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USO PRUDENTE Y RACIONAL DE ANTIMICROBIANOS EN

AVES
A. ANADÓN, M.R. MARTÍNEZ-LARRAÑAGA, V. CASTELLANO

Departamento de Toxicología y Farmacología, Facultad de Veterinaria,

Universidad Complutense de Madrid,
28040 Madrid, España
E-mail: anadon@vet.ucm.es

INTRODUCCION
En las aves domésticas, la anatomía y la fisiología del tracto gastrointestinal difieren de
las especies de mamíferos (Anadón et al., 1993) (Figura 1). A diferencia de los
mamíferos el esófago de las aves esta dividido en dos partes, cervical y torácica. En
muchas especies aviares, pero no en todas, el esófago cervical se ensancha a un
buche. La absorción de fármacos en el buche prácticamente no existe o es mínima.
Además, dependiendo de la consistencia del pienso, el vaciamiento del buche en los
pollos puede variar de 2 hasta 18 y 20 horas. El buche presenta una contracción cada
minuto y medio, movimientos que se correlacionan con el proventrículo y la molleja y
que influyen en la velocidad de paso de un determinado medicamento a través del
tracto digestivo, lo que tiene un impacto importante sobre el modelo de absorción de los
medicamentos que se administran por vía oral (Dorrestein y Van Miert, 1988). La
velocidad de paso a través del tracto digestivo de un medicamento en primer lugar
puede estar influenciada, según la constitución de la sustancia que se ingiere, por el
volumen de saliva segregada (en gallinas adultas es de unos 20 ml/hora) y por la
cantidad de agua consumida (se conoce la correlación que existe entre el agua
consumida y la velocidad de paso de los alimentos). Es común admitir que en 12 horas
la mayoría de los medicamentos pueden haber pasado por el tubo digestivo y haber
sido absorbidos, incluso en aquellos casos que se piensen desfavorables.

Algunos investigadores sugieren que la presencia de flora en el buche podría interferir

la absorción de los antibióticos macrólidos (De Vriesee et al., 1984). El estómago de las
aves esta constituido de dos cámaras (proventrículo y molleja). La molleja o estomago
muscular hace que las formas de dosificación sólidas orales (tabletas y capsulas de
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gelatina dura) se desintegren rápidamente con la consiguiente liberación rápida de la

sustancia activa. Como en los mamíferos, la absorción oral en las aves se realiza
principalmente en el duodeno. En la mayoría de las especies animales la microflora
intestinal puede inactivar ciertos medicamentos antes de que se lleve a cabo la
absorción. Sin embargo, se conoce que la presencia de microflora bacteriana puede
variar considerablemente dependiendo de las especies aviares. Por ejemplo, se sabe
que en las avestruces existe una microflora variada e importante que coloniza todo el
tracto gastrointestinal, en pollos principalmente el colon contiene grandes cantidades de
bacterias, mientras que en la paloma la flora intestinal es mas bien mínima. Aparte de la
biotransformación intestinal, la presencia o ausencia de sistemas de bomba de exoflujo
en diferentes especies de aves, también tiene un importante impacto sobre la
biodisponibilidad de fármacos que se administran oralmente. En los mamíferos ya se
han constatado las diferencias en el transporte mediado por la p-glicoproteina
(Suzuyama et al., 2007) y se presupone lo mismo ocurra para las diferentes especies
aviares.

Puesto que la mayoría de los medicamentos son moléculas de carácter ácido o básico
débiles, el pH en el lugar de absorción puede influir en que estén o no ionizados. Para
el caso específico de las aves el pH de las diferentes regiones del tubo digestivo
depende principalmente de la cantidad de ácido clorhídrico segregado en el
proventrículo y de la acción de la bilis y el jugo pancreático. En las aves todas las partes
del canal alimenticio son ácidas. Los pH más bajos registrados son en la molleja (2-2,5)
y los más altos en la mitad inferior del intestino delgado (5,59-6,87). El intestino grueso
es en muchos casos ligeramente alcalino. La bilis en las aves tiene un pH de 5-6,8 en
comparación con los mamíferos donde es alcalina (pH, 7,5-8,5) diferencia que podrá en
parte explicar el pH mas alto en el tracto intestinal de los mamíferos en comparación
con las aves (Anadón et al., 1993).

Otro factor a estudiar es la velocidad de paso a través del duodeno, ésta se viene
valorando como un parámetro indicativo de la afluencia de los alimentos en el estómago
y suele alcanzar cifras de 40-44 ml/hora inmediatamente después de la ingestión de los
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alimentos, disminuyendo paulatinamente a continuación. El duodeno constituye una

porción digestiva importante en los fenómenos de digestión y absorción de las aves. A
nivel intestinal el mayor grado de absorción se lleva a cabo en intestino delgado
destacándose los aminoácidos por su rapidez.

La absorción en el intestino grueso de las aves es más intensa que en mamíferos

aunque de todas formas es escasa y a veces nula, sin embargo a nivel de ciego y recto
si es destacable la absorción de agua sobre todo en ciego.

Figura 1.- Esquema del aparato digestivo de la gallina ponedora.

Esofago

Ileon Buche

Divertículo Meckel
Higado
Proventr iculus
Istm o Vesicular biliar

Molleja

Duodeno distal
D uodeno
Pan creas
proximal
Union ileo-
Colon cecal

Ciego Ciego
Cloaca
Bolsa
Fabricius

Como en los mamíferos, los fármacos en las aves se eliminan principalmente por
biotransformación (principalmente hepática) y excreción renal (Vermeulen et al., 2002).
Con respecto a la excreción, de todos es conocido que las aves tienen riñones y
uréteres que transportan la orina a la cloaca, desde donde se evacuan junto con las
heces. La excreción renal se efectúa a través de las nefronas. El riñón de las aves tiene
fundamentalmente tres tipos de nefronas (de asa larga, de asa corta y la llamada
“reptiliana”) con valores en la depuración o eliminación urinaria más bajos en
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comparación con los mamíferos; así mismo la eliminación de iones (cifra muy variable
en las distintas aves) también es más baja en las aves que en los mamíferos.

En las aves, únicamente el 20-30% de todas las nefronas poseen asas de Henle. Si
consideramos la circulación sanguínea, en la mayoría de las aves el 50% del flujo
sanguíneo procede del sistema arterial y la otra mitad del sistema portal renal. También
la sangre que procede de la vena iliaca externa puede ir directamente a la vena portal
renal. Como resultado de ello, una gran cantidad de fármacos se eliminan directamente
por vía renal sin entrar en el compartimiento sistémico. Este mecanismo de “by-pass” no
está presente en las especies de mamíferos. Para las especies aviares generalmente
se acepta que el índice de filtración glomerular es la mitad que en las especies de
mamíferos. La filtración glomerular no es constante en las aves como ocurre en los
mamíferos. Las potenciales diferencias que se evidencian en los mecanismos de
aclaramiento se deben a la diferencia anatómica entre los mamíferos y las aves (Frazier
et al., 1995). La función renal también varía con el ciclo reproductivo, complicando el
proceso de selección de la dosis (Frazier et al., 1995).

En las aves, no existe o es baja la reabsorción tubular de los fármacos. Entre las
especies aviares la función renal es similar por lo que cuando aplicamos sustancias
polares como los antibióticos aminoglucósidos se observan pocas diferencias en su
índice de excreción y vida media de eliminación.

En lo que se refiere a la biotransformación de fármacos se ha documentado que esta

posee vías similares en las diferentes especies animales y que el índice de las
reacciones de biotransformación varía sustancialmente debido a las grandes
variaciones en las propiedades catalíticas. Mientras que se ha reportado en las aves
que las actividades del citocromo P450, su expresión y papel en las psitácidas son
desconocidas, el metabolismo tiene un papel mayor en las aves que en los mamíferos
(Dorrestrain et al., 1984). Se conoce que la vascularización hepática es parecida entre
las aves y los mamíferos. El flujo sanguíneo portal medio es de 32 ml/kg/min con un
flujo sanguíneo hepático medio de 42 L/kg/min. En los pollos el output cardiaco medio
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es de 218 ml/kg/min; esto da lugar en esta especie a un output cardiaco del 6,7% para
el hígado. Este porcentaje del output cardiaco es unas tres veces mas bajo que en ratas
o perros (Purton, 1975).

En las aves, se han identificado las reacciones de Fase I y de Fase II, y para ciertos
tipos de fármacos las vías o rutas metabólicas pueden diferir totalmente. Hasta hace
pocos años en aves se han caracterizado muy pocas formas de enzimas del citocromo
P450 (Walter, 1998). Para las reacciones de Fase II, se conoce que en las anseriformes
(pato, oca) y galliformes (pollo, pavo) la reacción con ornitina es mas importante que la
vía de acido glucurónido. Por el contrario, la conjugación con ornitina parece no existe
en la paloma mientras que la conjugación con glicina es predominante en esta especie
aviar (Williams, 1959).

Por ultimo, las diferencias principales en la unión de fármacos a proteínas plasmáticas

en las especies aviares puede ser una variante en la respuesta a la medicación. Es
conocido que las variaciones en la capacidad de unión a proteínas plasmáticas afecta al
aclaramiento, al volumen de distribución y a la fracción de la dosis que está disponible
para interactuar con los receptores.

ANTIMICROBIANOS EN AVES

El término ingles de “Poultry” define colectivamente a las aves domésticas que incluyen
a su vez a los pollos, patos, ocas, pintadas, faisanes y pavos, entre otras. Los
antibacterianos y coccidiostáticos representan las mayor proporción de antimicrobianos
utilizados en las aves domésticas. Desde hace más de diez años, se está observando
en avicultura un cambio global en la vía en que los antibióticos se usan, aunque quizás
más en la Unión Europea (UE).

Los antimicrobianos en aves representan aproximadamente el 10,8% del mercado

mundial y los medicamentos que se administran por vía oral representan más del 90%
de la administración total de los medicamentos usados en avicultura, por lo que la
absorción y la biodisponibilidad oral son factores importantes. En aves, las causas más
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comunes de las enfermedades bacterianas y protozoarias controladas por los

medicamentos antimicrobianos son principalmente: colibacilosis, enteritis necrótica e
infecciones por clostridios, disbacteriosis, cólera aviar, coriza infecciosa, micoplasmosis
y coccidiosis.

Los antimicrobianos se usan en avicultura para tratar o prevenir enfermedades y

también para promover el crecimiento y la eficacia alimentaria (pollos, pavos, y gallinas
ponedoras). La UE ha prohibido los antibióticos promotores del crecimiento adicionados
a los piensos tales como avoparcina, ardacina, bacitracina de zinc, virginiamicina,
tilosina fosfato, espiramicina, monensina sódica, salinomicina sódica, avilamicina y
flavofosfolipol; debido al hecho de que el uso de estas sustancias puede conducir a la
selección de cepas resistentes en el animal y esta forma de resistencia antibiótica
puede presentar problemas en el uso de antibióticos en terapia humana (White, 1998;
Anadón y Martínez-Larrañaga, 1999; Anadón, 2006; Smith et al., 2005).

Los tratamientos terapéuticos se destinan a los animales que están enfermos. En aves,
se pueden tratar los animales de forma individual (es decir, por inyección o
administración oral), pero a menudo es más eficiente tratar parvadas enteras mediante
la aplicación masiva en el agua de bebida (principal vía de administración) o pienso
(usado sobre una base limitada). Ciertos procedimientos de medicación masiva,
denominados de metafilácticos, tienen como objeto el tratar animales enfermos
mientras que se medican otros animales en el lote para prevenir la enfermedad
(Tanner, 2000; Anadón et al., 2009).

Los antimicrobianos (incluyendo los coccidiostáticos) pueden administrarse en el pienso

o en el agua. Para fines terapéuticos, la incorporación de antimicrobianos en el pienso
es menos eficaz debido a que es común que exista inapetencia en las aves enfermas.
Los factores medioambientales tales como las temperaturas altas pueden reducir
también la ingesta de alimento. La medicación en agua es más efectiva para el
tratamiento de brotes de enfermedad clínica pero también puede usarse en la profilaxis
a corto plazo. Las ventajas principales de la medicación en agua de bebida son la
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respuesta rápida en un tiempo relativamente corto y la conveniencia de la

administración. Por el contrario el consumo de agua puede variar considerablemente
debiendo tener en cuenta el ritmo de incorporación del fármaco para evitar una mala
dosificación.

Los problemas de palatabilidad pueden aparecer con cualquier fármaco, siendo el sabor
más evidente en el agua que en el pienso. Además existe una variabilidad inter-
individual durante el tratamiento profiláctico o metafiláctico de la manada debida
principalmente a la competición entre las aves para el acceso al pienso o la variabilidad
en el consumo del agua medicada.

La elección de los agentes antimicrobianos debe basarse sobre juicios clínicos y

diagnóstico de laboratorio, conocimiento veterinario y experiencia, consideraciones
económicas, antecedentes epidemiológicos y la información sobre el lote o parvada. En la
elección de los antimicrobianos apropiados existen dos consideraciones: la razón costo-
beneficio y el tiempo de espera o período de retiro del fármaco. El período de retiro es un
factor crítico en la medicación de todos los animales productores de alimentos (Anadón y
Martínez-Larrañaga, 1999; San Martín et al., 2007; Anadón et al., 2008; Anadón et al,
2008a).

Los regimenes de dosificación de los antimicrobianos están basados en el conocimiento de

las características anatómicas y fisiológicas y la patología, incluyendo las condiciones de
enfermedad y esas que difieren entre animales y especies de aves (Anadón et al., 2009).
Estas diferencias son también debidas a la relación farmacocinética / farmacodinamia. Los
datos integrados de la farmacocinética y farmacodinamia en aves proporcionan regímenes
de dosificación con eficacia optimizada y minimizan el desarrollo de resistencia
antimicrobiana.

En las aves, los regímenes de dosificación o pautas posológicas se han diseñado a

menudo usando la extrapolación linear (es decir basado en las dosis mg/kg) a partir de las
dosis aprobadas en especies aviares domésticas tales como los pollos. En la UE el
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veterinario prescriptor puede utilizar, de forma excepcional, bajo su responsabilidad

personal directa y para evitar sufrimientos inaceptables, un medicamento de uso
veterinario autorizado por la Directiva 2004/28/CE del Parlamento Europeo y del Consejo
de 31 de marzo de 2004 que modifica la Directiva 2001/82/CE por la que se establece un
código comunitario sobre medicamentos veterinarios (OJ No L 136, 30.4.2004) o del
Reglamento (CE) nº 726/2004 Reglamento (CE) No 726/2004 del Parlamento Europeo y
del Consejo de 31 de marzo de 2004 por el que se establecen procedimientos
comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y
veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos (OJ No L 136,
30.4.2004), en el propio Estado miembro, para su uso en otra especie o para tratar otra
enfermedad de la misma especie (off-label). Si el medicamento anterior no está disponible
en la UE se pude aplicar la “cascada de prescripción”: como primera opción se prescribe
un medicamento de uso humano autorizado o como segunda opción un medicamento
veterinario autorizado en otro Estado miembro; si el medicamento anterior no existe, y
dentro de los límites de la legalidad, como tercera opción se prescribe un medicamento
veterinario preparado extemporáneamente por una persona autorizada para ello. En los
EE.UU. se dispone de la norma AMDUCA (“Animal Medicinal Drug Use Clarification Act”),
con la que el veterinario práctico puede usar medicamentos de uso humano y de uso
veterinario y extrapolar su uso para especies animales no aprobadas, a menudo con datos
científicos limitados para soportar tal decisión.

PRINCIPALES ANTIMICROBIANOS USADOS EN AVES: Los agentes antimicrobianos

usados en avicultura incluyen los antimicrobianos y los coccidiostáticos. Los
antimicrobianos más importantes usados en avicultura están incluidos en la Tabla 1
(Anadón et al., 2009).
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Tabla 1. – Clases de Antimicrobianos usados en aves

Clase Antimicrobiano Nombre del fármaco Propiedades

Aminoglucósidos Apramicina, gentamicina, Bactericidas

neomicina, (concentración-
espectinomicina, dependiente), bases fuerte
estreptomicina, o polar, principalmente
dihidroestreptomicina, Gram (-).
kanamicina,
paromomicina

Penicilinas Bencilpenicilina Bactericidas (tiempo-

dependiente), ácidos
fuertes, muchos Gram (+).

Cefalosporinas Ceftiofur, cloxacilina, Bactericidas (tiempo-

dicloxacilina dependiente), ácidos
fuertes, muchos Gram (+) y
Gram (-).

Aminopenicilinas Ampicilina, amoxicillin Bactericidas

(concentración-
dependiente), ácidos
fuertes

Fenicoles Florfenicol, tianfenicol Bacteriostáticos (tiempo-

dependiente), lipofilicidad
alta, muchos Gram (+) y
Gram (-).

Quinolonas Danofloxacina, Bactericidas

difloxacina, (concentracion-
enrofloxacina, dependiente, lipofilicidad
flumequina, alta, Gram (+) y Gram (-).
sarafloxacina, acido
oxolinico,
Lincosamidas Lincomicina Bacteriostáticos (tiempo-
dependiente), bases
débiles, Gram (+),
Mycoplasma.

Macrólidos Eritromicina, Bacteriostáticos (tiempo-

espiramicina, tilosina, dependiente), bases
tilmicosina débiles, lipofilicidad alta
(espiramicina) Gram (-),
Mycoplasma.
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Pleuromutilinas Tiamulina Bacteriostáticos

(concentración-
dependiente), ácidos
débiles

Polipeptidos Colistina Bactericidas (concentration-

dependiente), bases fuertes
o polares, Gram (-).

Tetraciclinas Clortetraciclina, Bacteriostáticos (co-

doxiciclina, dependiente), compuestos
oxitetraciclina, tetraciclina anfóteros, lipofilicidad alta
(doxiciclina), Gram (+) y
Gram (-).

Sulfonamidas Sulfadimidina, Bacteriostáticos (tiempo-

sulfamerazina, dependiente),
sulfadiazina, coccidiostaticos, ácidos
sulfametoxazol, débiles, Gram (+) y Gram (-
sulfadoxina, ).
sulfadimetoxina,
sulfaclorpirazina,
sulfaquinoxalina,
sulfametoxipiridazina

Diaminopirimidina Trimetoprim Bactericidas (tiempo-

derivados (sulfamidas dependiente), bases
potenciadas) débiles, lipofilicidad alta,
Gram (+) y Gram (-).

Ionoforos poliéteres Monensina, lasalocid, Gram (+), coccidiostáticos,

maduramicina, narasina, lipofilicidad alta, ácidos
salinomicina, débiles.
semduramicina

Ortosomicinas Avilamicina Gram (+) (i.e. Clostridium

perfringens).

Antimicrobianos tales como trimetoprim, danofloxacina, difloxacina, enrofloxacina,

flumequina, danofloxacina, ácido oxolínico, tilmicosina, florfenicol, tianfenicol,
doxiciclina, kanamicina, paromomicina, espectinomicina, apramicina, avilamicina,
lasalocid no están permitidos para su uso en aves en las que los huevos se producen
para consume humano.
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Los antimicrobianos indicados en Tabla 1, tienen fijado un Límite Máximo de Residuos

comunitario (LMR) de acuerdo con el Reglamento (CEE) No 90/2377 por el que se
establece un procedimiento comunitario de fijación de los límites máximos de residuos
de medicamentos veterinarios en los alimentos de origen animal, DO No L 224,
12.8.90). El Reglamento (CEE) No 90/2377 ha sido recientemente derogado por el
Reglamento (CE) 470/2009, de 6 de mayo, que establece los procedimientos
comunitarios para la fijación de los límites de residuos de sustancias
farmacológicamente activas (DO L 152, 16.06.2009).

El Reglamento (CEE) No 90/2377 contiene 4 anexos. El anexo I contiene las sustancias

farmacológicamente activas para las que se ha fijado un LMR, el anexo II contiene las
sustancias para las que no es necesario fijar un LMR, el anexo III contiene las
sustancias para las que se ha fijado un LMR provisional y el anexo IV, las sustancias
para las que no puede establecerse límite máximo alguno porque sus residuos, sea
cual sea su límite, constituyen un riesgo para la salud humana.

Como consecuencia de la Publicación del Reglamento (CE) 470/2009 ha entrado en

vigor el Reglamento (UE) No 37/2010 de la Comisión de 22 de diciembre de 2009
relativo a las sustancias farmacológicamente activas y su clasificación por lo que se
refiere a los límites máximos de residuos en los productos alimenticios de origen animal
(L 15, 20.1.2010), en el que todas las sustancias farmacológicamente activas se
enumeran en un anexo por orden alfabético y se establecen dos cuadros distintos: uno
para las sustancias autorizadas, que figuran en los anexos I, II y III del Reglamento
(CEE) no 2377/90, y uno para las sustancias prohibidas, enumeradas en el anexo IV del
mismo Reglamento.

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS Y VARIABLES: El objetivo de cualquier forma

medicamentosa de un antibacteriano de administración oral bajo el punto de vista
farmacotécnico es el que el organismo responda al máximo al medicamento que se le
ha administrado (es decir, obtenga del medicamento su máxima "biodisponibilidad").
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Biodisponibilidad se define como la fracción o porcentaje de dosis de medicamento

administrado que el organismo absorbe en la forma de dosificación en que está
formulado, y se incluye su estudio dentro de la farmacocinética (describe los procesos
de absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos en el organismo).
Tanto la biodisponibilidad como los estudios farmacocinéticos con antimicrobianos se
han llevado a cabo en distintas especies animales sobre todo en las consideradas como
experimentales: ratón, rata, perro y conejo. No cabe duda que cada especie animal
tiene unos condicionantes fisiológicas en la cinética de los antibióticos y más
concretamente las aves que poseen amplias diferencias en las constantes fisiológicas
en comparación con los mamíferos. Por ello cada vez más es necesario conocer la
biodisponibilidad además de otros parámetros farmacocinéticos como por ejemplo el
Tmax o tiempo que tarda el fármaco en alcanzar en sangre un nivel máximo, las
constantes de absorción y de eliminación, entre otros en las distintas formas galénicas
de administración oral.

La farmacocinética es la ciencia que describe los cambios cuantitativos en la

concentración del fármaco en el organismo en el tiempo como una función de la dosis
administrada. Generalmente, está basada en los datos concentración en suero/plasma
frente al tiempo en modelos matemáticos, que nos proporcionarán posteriormente datos
sobre la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco y sus metabolitos
(Anadón et al., 2001; 2002). Sin embargo, es necesario considerar la farmacocinética
plasmática y tisular en relación a los residuos en especies productoras de alimentos.
Debe de hacerse una diferenciación entre parámetros farmacocinéticos y variables.
Cuando un fármaco es administrado intravenosamente, es decir directamente en el
compartimiento central farmacocinético, no existe una fase de absorción y el perfil
concentración plasma/sangre-tiempo puede usarse para derivar tres propiedades:
aclaramiento, volumen de distribución y vida media de eliminación, por ajuste de
regresión lineal de los datos usando programas informáticos apropiados (por ejemplo,
WinNonLin) (Anadón et al., 2008, 2008a). Estas propiedades se describen como
parámetros porque son propiedades del fármaco en los animales sanos.
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Existen muchas más propiedades farmacocinéticas las cuales son variables

dependiendo del fármaco, por ejemplo para solo un fármaco, pueden tener diferentes
valores en función de factores tales como la vía de administración, la forma
medicamentosa del medicamento y las circunstancias de la administración, por empleo
por ejemplo en animales que se encuentran o no en ayunas. Desde la perspectiva de
los residuos, las variables farmacocinéticas importantes son Cmax , Tmax , AUC (área bajo
la curva), vida media de absorción, vida media de la fase terminal de eliminación y
biodisponibilidad. En relación a los residuos tisulares, los parámetros, aclaramiento,
volumen de distribución y vida media también tienen una importancia especial. Se
puede observar para una dosis dada que si el aclaramiento total es alto, el AUC será
bajo y éste tendrá impacto en los residuos así como el AUC plasmático estará
relacionado con las concentraciones tisulares (aunque posiblemente en una manera
compleja). El aclaramiento es el parámetro farmacocinético que determina la cantidad
de dosis. La semivida de eliminación de la fase terminal, determina por otra parte el
intervalo entre dosis. Esto es claro, cuando se considera la concentración plasmática
umbral requerida para la eficacia de un antimicrobiano, una vida media de eliminación
larga originará un tiempo más largo para que las concentraciones plasmáticas declinen
a la concentración umbral.

En relación a los residuos de fármacos antimicrobianos, los estudios farmacocinéticos

llevados a cabo en animales de laboratorio y en especies-diana, requeridos por las
autoridades reguladoras. se diseñan para establecer los perfiles concentración-tiempo
del fármaco inalterado y sus metabolitos biológicamente activos e inactivos en fluidos
corporales (normalmente sangre, suero o plasma) (Anadón et al., 2001, 2002, 2008,
2008a). Además, se determinan los perfiles concentración tisular-tiempo tras la
administración del régimen de dosificación recomendado del medicamento en la forma
farmacéutica para su uso clínico. En el caso de recomendaciones de dosis variables, se
necesitan datos farmacocinéticos y estudios de metabolismo para cada especie animal
diana, para cada vía de administración y a las dosis mínima y máxima, En esta última
circunstancia, los requerimientos mínimos son los estudios de residuos llevados a cabo
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con la dosis más alta recomendada y administrada durante el periodo mas largo
recomendado.

DIRECTRICES REGULADORAS SOBRE LA SELECCIÓN DE DOSIS: Las Directrices

(Guidelines) para la selección de dosis de un fármaco antimicrobiano varian entre
jurisdicciones pero todas necesitan demostrar en estudios pre-clínicos el perfil
farmacocinético en las especies animales-diana y el perfil farmacodinámico frente a
microorganismos. Este ultimo comprende el espectro de actividad, bien sea el fármaco
bacteriostático o bactericida (a dosis clínicamente efectivas) o bien si el tipo de acción
es concentración-, tiempo- o co-dependiente. La farmacodinamia de los fármacos
antimicrobianos puede cuantificarse usando diferentes índices, el más importante es la
concentración inhibitoria mínima (MIC, por su sigla en Inglés) y la concentración
bactericida mínima (MBC, por su sigla en Inglés), mientras que las curvas del tiempo de
inhibición del crecimiento se usan para definir el tipo de acción bactericida y la relación
concentración-efecto. Los tipos de efecto bactericida son tres: concentración-
dependiente, tiempo-dependiente y co-dependiente, cuando la concentración y la
duración de exposición determinan el perfil bactericida.

El indicador de eficacia y potencia mas ampliamente utilizado es la MIC. Cuando se ha

determinado la MIC frente a un suficiente número de cepas (usualmente “cientos”
debido a la variabilidad entre-estirpe en potencia) de cada especie microbiana sensible,
se determinan la media aritmética o geométrica de los MIC50 y MIC90 . Así es posible
elegir una dosis provisional a través de la integración de los datos farmacocinéticos y
farmacodinámicos, usando uno o más de los índices: Cmax :MIC90 (para algunas clases
de fármacos concentración-dependiente, por ejemplo aminoglucósidos); AUC:MIC90
(para la mayoría de fármacos concentración y co-dependientes, por ejemplo
fluoroquinolonas, macrólidos y tetraciclinas); y T>MIC90 (para la mayoría de fármacos
beta-lactámicos). Este ultimo índice (T>MIC90) es la proporción del intérvalo entre la
dosis para la que la concentración plasma/suero excede a la MIC90 y expresada como
porcentaje del intervalo entre-dosis (Toutain, 2002). La literatura científica describe
numerosos estudios con valores numéricos de estos índices, por ejemplo Cmax :MIC90
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≥10:1 para aminoglicósidos, AUC:MIC90 ≥125 h para fluoroquinolonas, y T>MIC90 ≥50%

para beta-lactámicos. De hecho, estos valores solo proporcionan una guía de una dosis
potencial clínicamente eficaz por diversas razones: (a) los valores numéricos-diana en
la práctica son específicos "microorganismo y fármaco"; (b) la dosis requerida es
dependiente de la carga bacteriana y del nivel de competencia inmune del animal; y (c)
la dosis requerida depende del punto critico (end-point) que representa la curación
clínica, la curación bacteriológica o el evitar la emergencia de resistencia.

La determinación del régimen de dosificación final tras determinar los principios PK-PD
descritos varía entre los países. Un ejemplo puede ser la directriz de la UE (EMEA-
CVMP), que recomienda el uso de modelo de enfermedad clínicamente relevante en las
especies-diana y estudios de titulación/determinación de la dosis. Estos pueden ser
llevados a cabo separadamente para cada vía de administración, dosis propuesta e
indicación de enfermedad. El índice que proporciona la mejor respuesta a la dosis más
baja siguiente, pero no a la dosis más alta siguiente; es el que se selecciona para un
posterior estudio que confirme la dosis realizándose de nuevo en un modelo de
enfermedad o en parámetros clínicos.

INTEGRACION FARMACOCINETICA / FARMACODINAMIA: Según la actividad y la

duración del efecto bactericida de los antibióticos, estos se clasifican en dos grupos:

1) Antibióticos concentración-dependientes. Son aquellos cuya eficacia se relaciona

con las concentraciones séricas produciendo un efecto persistente o prolongado.
Cuanto mayor es la concentración, mayor es el efecto bactericida. En este grupo se
encuentran las quinolonas y los aminoglucósidos.

2) Antibióticos tiempo-dependientes. Son aquellos cuya eficacia se relaciona con el

tiempo en que sus concentraciones superan la concentración mínima inhibitoria (MIC).
Precisan concentraciones mantenidas en el tiempo ligeramente superiores a la MIC. En
este grupo se incluyen los siguientes antibióticos: β-lactámicos, eritromicina,
clindamicina, azitromicina, tetraciclinas y glucopétidos, entre otros.
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Existen diferentes parámetros farmacodinámicos que permiten predecir la eficacia

terapéutica de los fármacos.

Cociente inhibitorio. Es el resultado de dividir la concentración sérica máxima (Cmax)

del antibiótico por la MIC del microorganismo (Cmax/ MIC). Este parámetro predice la
eficacia terapéutica de las fluoroquinolonas y los aminoglucósidos (antibióticos
considerados concentración-dependiente).

Área bajo la curva del antibiótico: En general, en un período de 24 horas, dividido por
la MIC del microorganismo (AUC/ MIC). Este parámetro es el que más se relaciona con
la eficacia de los siguientes antibióticos: fluoroquinolonas, aminoglucósidos,
azitromicina, tetraciclinas, glucopéptidos (antibióticos concentración-dependientes)

Tiempo por encima de la MIC (T > MIC). Tiempo durante el cual la concentración del
antibiótico supera la MIC del microorganismo. En este caso, este parámetro predice la
eficacia de los β-lactámicos, los macrólidos (excepto la azitromicina), la clindamicina y
las oxazolidinonas (antibiótico tiempo-dependientes).

Un concepto interesante de incluir en este apartado es la concentración preventiva de

mutantes (CPM) que consiste en la mínima concentración de antibiótico que impide el
crecimiento de mutantes resistentes. Esta concentración es superior a la MIC. El área
comprendida entre ambas concentraciones, MIC y CPM, se conoce como “ventana de
selección de mutantes”. Sería deseable que ambas concentraciones estuviesen muy
próximas con el fin de impedir la selección de mutantes.

En conclusión, en orden para establecer un régimen de dosificación eficiente y seguro

para un fármaco en una determinada especie aviar seria conveniente llevar a cabo si es
posible, estudios específicos sobre formulación, farmacodinamia y farmacocinética.
Confiar en los datos obtenidos a partir de experimentos llevados a cabo en mamíferos y
 17

otras especies de aves no es la vía mas apropiada para establecer una terapia
adecuada.

USO PRUDENTE Y RACIONAL DE ANTIMICROBIANOS EN AVES

Existen muchas directrices sobre el uso de antimicrobianos, éstas tienden a ser de

naturaleza genérica, aunque enfatizan en los principales usos que son efectivos.
Obviamente, las directrices no toman en consideración las diferencias nacionales en lo
referente al registro y los tiempos de espera o período de retiro, que están regulados
por la legislación nacional. Los agentes antimicrobianos se categorizan en primera,
segunda y tercera elección:

Antimicrobianos de primera elección: - son productos que no se usan o tienen un

uso mínimo/limitado en medicina humana.

Antimicrobianos de segunda elección: - son productos que se usan en medicina

humana, pero que no son productos de primera elección para humanos.

Antimicrobianos de tercera elección: - son antimicrobianos importantes en medicina

humana, y que deben ser observados como antimicrobianos de reserva para el
tratamiento de parvadas de aves.

Se han desarrollado directrices para el uso prudente de los antibióticos terapéuticos

para proporcionar información al veterinario práctico con respecto a las estrategias de
intervención para las enfermedades bacterianas comunes que afectan a los pollos y
pavos. En la Tabla 2 se presentan los principios del uso prudente de antimicrobianos
terapéuticos aprobados por la “American Veterinary Medical Association Executive
Board” (AVMA, 2005) que se usan como un marco para las directrices recomendadas y
desarrolladas para las aves. Este es un documento de trabajo y es actualizado
anualmente por la “American Association of Avian Pathologists Committee on Drugs
and Therapeutics” con participación del “National Chicken Council and National Turkey
Federation”.
 18

Tabla 2. Clasificación de Antimicrobianos basados en la importancia y uso en

el hombre y Aves domésticas

Clase I Importante en medicina humana; mantenerlos en reserva para

el tratamiento en aves;

Clase II Uso en medicina humana donde existen alternativas; la

exposición en aves es moderada (eritromicina, penicilina,
gentamicina, sulfonamidas, ceftiofur, clase tetraciclina)

Clase III No usados o de uso mínimo/limitado en medicina humana o

exposición baja en aves (bacitracina, estreptomicina, tilosina,
lincomicina, espectinomicina, neomicina);

Los antimicrobianos de la clase III usados según las instrucciones señaladas en el

material de acondicionamiento deben considerarse como primera opción si lo indica la
historia de la granja, la sensibilidad in vitro y las garantías del juicio clínico. El uso
“extra-label” de los antimicrobianos de la Clase III debe considerarse si el uso señalado
en la etiqueta de los antimicrobianos de la Clase III ha fallado, siempre teniendo en
cuenta la historia de la granja y/o los preceptos de la sensibilidad in vitro, o la
experiencia clínica del veterinario que atiende la granja. El uso “extra-label” del fármaco
se llevará a cabo adecuadamente con base en la relación veterinario-cliente-paciente.

Cuando la historia de la granja, la sensibilidad in vitro y/o juicio clínico garantiza el uso
de antimicrobianos de la Clase II, su utilización deberá estar de acuerdo con las
instrucciones señaladas en el material de acondicionamiento antes de considerar
cualquier uso “extra-label”.

En el caso de que se hayan considerado cuidadosamente los antimicrobianos de las

Clases II o III y hayan fallado todas las otras estrategias de intervención, se puede
considerar el uso de la Clase I de acuerdo con las instrucciones señaladas en el
material de acondicionamiento y una apropiada información.
 19

Con cualquier régimen de tratamiento con las Clases II o III, se recomienda el uso de
antimicrobianos de espectro reducido y evitar el uso excesivo de antimicrobianos de
amplio espectro.

En las aves, se debe considerar cuidadosamente el uso de los antimicrobianos

bacteriostáticos cuando se tratan infecciones crónicas, debido a que existe una
disminución de las defensas primarias, por lo que se puede disminuir la eficacia de los
antimicrobianos bacteriostáticos en estas infecciones. Asimismo, cuando están
implicados agentes inmunosupresores tales como el virus de la infección de la bursa de
Fabricio y el virus de la anemia infecciosa aviar, pueden no ser eficaces clínicamente
los antimicrobianos bacteriostáticos.

Cuando se usan los antibióticos del grupo de las tetraciclinas y la eritromicina en la

proporción adecuada, la adición de acido cítrico para disminuir el pH de la solución
stock, puede incrementar su estabilidad y biodisponibilidad. Cuando se usan
sulfonamidas y penicilinas en la proporción adecuada, la adición de amonio eleva el pH
de la solución stock y se incrementa su estabilidad y disponibilidad.

Cuando existen múltiples galpones en una granja con una enfermedad, cada parvada
en cada galpón o caseta debe evaluarse individualmente para definir el estado de la
enfermedad. Solo deben tratarse las aves de cada galpón afectado. También debe
evaluarse estrechamente la morbilidad y mortalidad para determinar los protocolos de
tratamiento. Se debe tratar el número de aves enfermas más pequeño y las aves “de
riesgo”.

Lo indicado anteriormente son guías de uso general para la intervención antimicrobiana

en aves para que se utilicen como ayuda al veterinario para tomar decisiones
informadas sobre el uso de los antimicrobianos terapéuticos.
 20

Con respecto al necesario uso terapéutico de antimicrobianos en animales productores

de alimentos, se han acordado códigos de práctica por varias Asociaciones
Veterinarias. Aunque tales códigos de prácticas no están ligados a la legislación y son
voluntarios, estos han tenido un gran impacto sobre el uso terapéutico de los
antimicrobianos en medicina veterinaria (Ungemach et al., 2006). La mayoría de estas
directrices comparten principios comunes. Un buen ejemplo es la “Directriz para el uso
prudente de antimicrobianos en animales” que ha sido publicada por la Asociación
Federal de Veterinarios Alemanes (BTK) y el Grupo de Trabajo de Veterinarios Seniors
(Arge Vet) (BTK, 2000). El alcance de estas directrices es minimizar el impacto por el
uso de antimicrobianos en el desarrollo de resistencias en animales; éstas deben
observarse como un requerimiento mínimo que debe siempre ser seguido por los
veterinarios cuando administran antimicrobianos en animales. Las directrices
constituyen las reglas de la ciencia veterinaria (“good veterinary practice”), que deben
cumplirse durante el uso de cualquier antimicrobiano en animales, y que deben
observarse en cada tiempo y en cada animal (o parvada de aves) tratado
adecuadamente de acuerdo con la legislación de medicamentos de uso veterinario.

El uso de antimicrobianos solo está justificado en la terapia si se han tomado medidas

de diagnóstico apropiadas que justifiquen que los animales están infectados por un
patógeno susceptible al antimicrobiano que se va a administrar. En la práctica
veterinaria, la profilaxis solo es admisible en casos excepcionales (es decir, animales
inmunodeprimidos, cirugía larga o facultativa, entre otros). Como se ha señalado
previamente, las guías de uso prudente de antimicrobianos están aceptadas en
medicina aviar. Los veterinarios especialistas en avicultura constituyen un grupo de
personas altamente cualificadas, que se han esforzado en el diagnóstico microbiológico
y clínico mas preciso. Mientras que en el pasado, en algunos países, el uso de
antimicrobianos ha sido observado como una herramienta para el control de infecciones
bacterianas zoonóticas como Salmonella en aves, se han aceptado otras medidas para
usarse en el control de bacterias patógenas zoonóticas de los alimentos. El Reglamento
(CE) No 1177/2006 de la Comisión de 1 de agosto de 2006 por el que se aplica el
Reglamento (CE) No. 2160/2003 del Parlamento Europeo y del Consejo con respecto a
 21

los requisitos de uso de métodos específicos de control en el marco de los programas

nacionales de control de Salmonella en las aves de corral (DO L 212, 2.8.2006), indica
en el articulo 2.1 que no se utilizarán antibióticos como método especifico de control de
esta bacteria en las aves de corral) y en su artículo 2.2 señala que los antibióticos
autorizados podrán utilizarse en una serie de circunstancias excepcionales.

En cuanto a las Buenas Practicas Veterinarias para el uso de antimicrobianos en aves

señalaremos que la elección racional de los agentes antimicrobianos debe basarse en
el juicio clínico y en el diagnóstico de laboratorio, incluyendo el aislamiento bacteriano y
las pruebas de sensibilidad (cuando es posible), el conocimiento médico y la
experiencia, las consideraciones económicas, los antecedentes epidemiológicos y la
información a nivel del grupo de aves. Los antimicrobianos nunca deben reemplazar las
deficiencias en la producción de aves tales como las medidas de seguridad y la higiene
propia (Ungemach et al., 2006; EPRUMA, 2008).

El uso de antimicrobianos debe de reunir los requerimientos de una buena relación

entre veterinario - cliente - paciente:

- El veterinario asume la responsabilidad en iniciar la terapia antimicrobiana y el

acuerdo con el granjero para seguir sus instrucciones.

- El veterinario está familiarizado con la granja a través de sus visitas regulares.

- El veterinario está dispuesto a repetir las visitas de evaluación y de emergencia.

A menos que el cuadro clínico (signos y lesiones microscópicas) sea patognomónico,

se debe confirmar el diagnóstico de la parvada mediante diagnóstico de laboratorio. En
situaciones de urgencia, no puede esperarse una confirmación de laboratorio antes de
que se inicie una terapia antimicrobiana. En este caso, el veterinario estará guiado por
su conocimiento profesional y experiencia en situaciones similares. Es una práctica
común en medicina aviar, el llevar a cabo un ensayo de susceptibilidad del
 22

microorganismo causante de las enfermedades en una muestra de aves representativa

(normalmente, las aves enfermas y los cadáveres de muertes recientes) previo o
concomitantemente con el comienzo de la medicación.

Al contrario del uso en pacientes humanos individuales y la práctica de grandes

animales, el veterinario especialista en medicina aviar tiene que usar los
antimicrobianos por ejemplo para la medicación de la parvada en bloque, donde solo un
pequeño porcentaje de aves pueden demostrar síntomas clínicos.

Otros principios relacionados con el uso responsable de antimicrobianos incluyen:

- Usar los antimicrobianos tan pronto como aparecen los signos premonitorios de
enfermedad. En explotaciones intensivas de aves, es vital minimizar la propagación
posterior de la enfermedad a parvadas adyacentes y granjas vecinas.

- Minimizar la morbilidad y mortalidad de las aves con una terapia seleccionada y a

tiempo; el veterinario deberá también apoyar la mejora del bienestar animal. Se
justificará el anticipo de la medicación para evitar el aumento de mortalidad y el daño de
la enfermedad principal para minimizar el sufrimiento de las aves así como mejorar el
rendimiento.

- En algunos casos, además de la medicación de la parvada, muchas aves enfermas,

que no beben suficiente agua medicada, pueden ser sacrificadas (pollo de engorde,
pollitas de puesta) o ser tratadas individualmente (Ej. reproductores de valor).

- El uso cuidadoso de antimicrobianos para prevenir el desarrollo de la enfermedad en

un lote de aves nunca debe ser confundido con, o servir de una excusa para el uso no
prudente de antimicrobianos en parvadas que gozan de salud para cubrir las
deficiencias en la higiene y el manejo. Los medicamentos antimicrobianos deben ser
administrados de acuerdo con las indicaciones que vienen en el material de
acondicionamiento establecidas por el fabricante y aprobadas por la autoridades
 23

reguladoras. Las indicaciones de la etiqueta incluyen las recomendaciones

terapéuticas y posología (dosis, intervalo y duración). El antimicrobiano debe usarse
siempre de acuerdo a una dosis adecuada y nunca reducir la dosis con el fin de ahorrar
dinero. Lo mejor para la dosificación de un antimicrobiano es que se calcule sobre la
base de mg de sustancia activa /kg de peso vivo. Las granjas modernas tienen
medidores de agua, así que la cantidad de agua a consumirse puede ser tomada a
partir del día anterior. Por último, hay que hacer consideraciones sobre el efecto del
balance de la temperatura sobre el patrón de consumo de agua en parvadas de aves.

ANTIMICROBIANOS USADOS EN EL CONTROL DE LA COCCIDIOSIS.-

La coccidiosis es una enfermedad de producción que causa a menudo morbilidad por la

presencia de parásitos protozoarios intestinales altamente específicos para el
hospedador y que pertenecen al género Eimeria (phylum Apicomplexa). Cada especie
aviar puede estar infectada con diferentes especies de Eimeria (E. necatrix, E. tenella,
E. acerbulina, E. brunette, E. maxima y E. mivati en pollos de engorde; E. meleagrimitis,
E. gallopavonis, E. adenoids y E. dispersa en pavos; E. duodenalis, E. colchici y E.
phasiani en faisanes) (Anadón et al., 2009). La coccidiosis afecta a todas las aves
domésticas y salvajes. Aunque no existen datos exactos de prevalencia e incidencia
sobre la coccidiosis subclínica y clínica en la avicultura comercial, se reconoce de una
forma general, que estos parásitos están presentes en todos los lotes de aves
domésticas comerciales. La naturaleza de la infestación parasitaria es tal que la
coccidiosis está presente en todas las granjas de aves, incluso en presencia de altos
estándares sanitarios y buen manejo, con un alto impacto potencial sobre el bienestar
animal. La estrategia de las medicaciones para las gallinas ponedoras es diferente ya
que la mayoría de los coccidiostáticos usados en terapéutica deben dejarse de
administrar en el tiempo de la puesta para evitar la distribución potencial de sus
residuos en huevos. El objetivo es prevenir la coccidiosis mientras aún se estimula el
desarrollo de una inmunidad activa durante las primeras 14-20 semanas de vida
(Tanner, 2000).
 24

La producción intensiva de aves domésticas comerciales durante los últimos años ha

estado basada en la introducción de coccidiostáticos en el pienso. Estos productos
interfieren con diferentes estadio(s) del desarrollo intestinal de los coccidios. Al
principio, se usaron sulfamidas como coccidiostáticos, que están registradas para su
uso bajo prescripción. En los años 80, se introdujo un nuevo grupo de coccidiostáticos
los ionóforos poliéteres. La diana principal y el objetivo de los ionóforos es el control de
la coccidiosis, pero este grupo también tiene una limitada actividad antibacteriana,
especialmente frente a Clostridium. Los ionóforos poliéteres no están percibidos como
antimicrobianos por la mayoría de autoridades de salud pública, ya que no se usan en
medicina humana. Los antibióticos poliéteres ionóforos son compuestos que forman
complejos con cationes, reversibles dinámicamente y liposolubles y por este motivo
facilitan el transporte iónico específico a través de 1as membranas biológicas. Los
poliéteres ionóforos carboxílicos (monensina, narasina, salinomicina, maduramicina)
forman complejos catiónicos (Na+, K+ , Ca++) lo que aumenta su transporte a través de
las membranas lipídicas bimoleculares. Los ionóforos incrementan la permeabilidad de
las bicapas lipídicas por dos mecanismos diferentes: (l) formando canales o poros
acuosos de dimensiones iónicas, "ionóforos formadores de canales o poros" y (2) por
un mecanismo de transporte, "ionóforos portadores o transportadores" (Anadón y
Reeve-Johnson, 1999).

La coccidiosis está generalmente bien controlada usando ionóforos poliéteres, pero la

susceptibilidad de las especies Eimeria varía considerablemente, con E. maxima, E.
acervulina, y E. tenella considerada la especie más difícil de controlar. Los brotes de
coccidiosis clínica generalmente ocurren cuando los coccidiostáticos se suprimen del
pienso durante la terapia antibacteriana, alrededor de las 3-4 semanas de edad. Las
combinaciones de antibacterianos con coccidiostáticos ayudan a prevenir este tipo de
brotes. Además, las sulfonamidas potenciadas (por ejemplo, sulfadimetoxina y
ormetoprim en una relación de 5:3, pueden ser de utilidad pues poseen eficacia
coccidiostática y antibacteriana.

El uso intensivo de la mayoría de los coccidiostáticos está acompañado por el

desarrollo de tolerancia o una reducción en la susceptibilidad de la población diana. Los
 25

coccidiostáticos son sustancias destinadas a destruir o inhibir protozoos. Se han

desarrollado un número de estrategias para prolongar la vida útil de los coccidiostáticos,
mientras aún se controla la coccidiosis. Los programas usados para los coccidiostáticos
son los siguientes: (a) continuo, (b) “shuttle” o programa dual y (c) rotación. En algunos
casos, a las aves se les da un coccidiostático de forma continua a través de las
sucesivas manadas, pero se pueden administrar dos o más coccidiostáticos (por
ejemplo programas “shuttle”) durante la vida de la manada siendo conveniente
proporcionar un coccidiostático particular durante un período en que se da un tipo de
pienso (Chapman, 2001). Los programas duales (“shuttle”) y de “rotación” se pueden
usar para impedir el desarrollo de resistencia a fármacos. Un programa dual
normalmente implica un cambio de coccidiostaticos durante un único periodo de
crecimiento (entre raciones de arranque o iniciación y de crecimiento) mientras que un
programa de “rotación” tiene como objetivo el rotar los fármacos (es decir cada cierto
periodo de tiempo) entre períodos de crecimiento. Estos programas tienen la ventaja de
que las diferentes propiedades de los coccidiostáticos con diferentes modos de acción
(por ejemplo, entre ionóforos poliéteres que comparten un similar modo de acción y no-
ionóforos), presentan espectro de actividad, potencia y costo frente al riesgo de
infección, mientras desciende el índice de desarrollo de resistencia. Está aceptado que
los programas de “rotación” proporcionan un incremento en la eficacia del fármaco en
el tiempo de cambio permitiendo a la coccidia recuperar la sensibilidad durante el
tiempo que no tiene contacto con cada fármaco (Tanner, 2000).

La alternancia de programas de fármacos coccidiostáticos se practica mucho e implica

cambios de uso desde un único fármaco en raciones de arranque y en raciones de
crecimiento principalmente salinomicina a programas duales abarcando a un agente
no-ionóforo (p.e. nicarbazina) seguido de uno o dos ionóforos.

Los medicamentos de uso veterinario están regulados en la UE por la Directiva

2001/82/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la
que se establece un código comunitario sobre medicamentos veterinarios (DO Nº L 311,
28.11.2001) y como tal, sólo se ha aprobado un número limitado de productos, es decir
toltrazuril, amprolio, y sulfamidas (sulfamerazina, sulfadimetoxina, trimetoprim asociado
 26

con sulfadimetoxina o sulfametoxipiridazina). Estos son eficaces para tratar animales

con brotes de coccidiosis esporádica que suelen ocurrir si no se usan coccidiostaticos
en el pienso, o en el caso de desarrollo de resistencia, o incluso cuando el uso de
vacunas no es eficaz.

De acuerdo con el Reglamento (CE) No. 1831/2003 del Parlamento Europeo y del
Consejo de 22 de septiembre de 2003 sobre los aditivos en la alimentación animal (DO
No. L 268, 18.10.2003). El presente Reglamento no se aplicará a los medicamentos
veterinarios, tal como se definen en la Directiva 2001/82/CE, excepto los
coccidiostáticos y los histomonóstatos usados como aditivos para piensos. Los
coccidiostáticos y los histomonostatos son una categoría de aditivos para alimentación
animal y son sustancias destinadas a eliminar o inhibir protozoos. En la actualidad
existen varios coccidiostaticos antimicrobianos para especies de pollos y pavos y bajo
ciertas condiciones de uso. Estos coccidiostáticos se pueden agrupar en dos tipos
principales. En el primer grupo están los ionóforos poliéteres que están producidos por
fermentación con varias estirpes de Streptomyces spp and Actinomadura spp)
comprendiendo las siguientes sustancias: monensina sódica, lasalocid sódico,
maduramicina de amonio, narasina, salinomicina sódica y semduramicina sódica. Este
grupo de ionóforos poliéteres pueden interaccionar con otros grupos de antibióticos
cuando se administran al mismo tiempo (Anadón y Reeve-Johnson, 1999). El segundo
grupo incluye otros productos sintéticos no-ionóforos: decoquinato (compuesto que
pertenece al grupo químico de las quinolonas), robenidina clorhidrato (grupo químico
guanidinas), halofuginona (grupo químico quinazolinonas), diclazurilo (grupo químico
benceno acetonitrilos) y nicarbazina. Actualmente no existen productos autorizados
como histomonostatos y usados como aditivos alimentarios en la UE.

CONTAMINACIÓN CRUZADA DE COCCIDIOSTÁTICOS: En las fábricas de pienso,

se pueden retener cantidades residuales de piensos medicados en varios puntos a lo
largo de la línea de producción, contaminando lotes subsiguientes de harina a medida
que son procesados. En estas industrias se suelen producir un amplio tipo de piensos
compuestos destinados a diferentes especies y categoría de animales. Por ello, en una
 27

misma línea de producción, se tienen que fabricar distintos piensos compuestos que
tienen que ser elaborados uno después del otro. Cuando un producto entre en contacto
con el siguiente, es inevitable que trazas del primero permanezcan en la línea de
producción y en el inicio de la elaboración del producto siguiente. Esta transferencia de
un lote de producción al siguiente se denomina “contaminación cruzada o carry-over /
cross-over” (Strauch, 2002a, 2000b, 2003). Así, los piensos compuestos pueden
contener trazas de contaminación de otras sustancias debido a una “contaminación
cruzada” durante la producción. Las propiedades de un aditivo o premezclas para la
alimentación animal como el poder adhesivo (adhesión a las paredes, tamaño de
partícula y densidad, “carrier”, sustancia) y las propiedades electrostáticas de algunos
fármacos, particularmente los que se usan en forma de polvo, agravan el problema del
comportamiento de la “contaminación cruzada” haciendo difícil la limpieza del equipo
entre lotes. La contaminación de piensos es dependiente de un número de factores
incluyendo los errores humanos, las prácticas de producción y los procedimientos de
manejo en la fábrica de piensos, durante el transporte, y en la granja (Anadón et al.,
2009).

La dosis y el equipo de molienda y mezclado tienen una influencia importante en el nivel

de “contaminación cruzada”. También el transporte y las condiciones de
almacenamiento son un factor importante en la “contaminación cruzada”.

Son pasos obvios que pueden reducir la contaminación cruzada del pienso, el uso de
formas farmacéuticas granulares menos electrostáticas y equipos más modernos para
la fabricación de piensos (que tienen menos espacios muertos para la acumulación de
cantidades residuales de pienso medicado). Son medidas preventivas importantes en
camiones y en granjas el vaciamiento de las tolvas de pienso y la separación estricta
del pienso medicado y no medicado (Strauch, 2003).

De acuerdo con el Reglamento (CE) Nº 124/2009 de la Comisión Europea de 10 de

febrero de 2009 que establece los contenidos máximo de coccidiostáticos e
histomonóstatos presentes en los alimentos como resultado de la transferencia
 28

inevitable de estas sustancias en los piensos a los que no están destinados (DOUE L
40/7, 11.2.2009), estas sustancias activas cuando están presentes en piensos a los que
estos aditivos no están destinados debido a la transferencia inevitable deben
considerarse como sustancias indeseables en la alimentación animal conforme a la
Directiva 2002/32/CE. La existencia de una transferencia inevitable de coccidiostáticos
e histomonóstatos en piensos a los que no están destinadas estas sustancias, aún en
cantidades inferiores a los contenidos máximos establecidos en el marco de la Directiva
2002/32/CE, puede resultar en la presencia de residuos de estas sustancias en los
alimentos de origen animal. Por eso, con el objeto de proteger la salud pública, y en la
medida en que todavía no se haya fijado ningún límite máximo de residuos para el
alimento en cuestión en el marco del Reglamento (CEE) Nº 2377/90 del Consejo, de 26
de junio de 1990, por el que se establece un procedimiento comunitario de fijación de
los límites máximos de residuos de medicamentos veterinarios en los alimentos de
origen animal (DOCE L 224, 18.8.1990) recientemente derogado por el Reglamento
(CE) 470/2009, o en el marco del Reglamento (CE) Nº 1831/2003 del Parlamento
Europeo y del Consejo de 22 de septiembre de 2003 sobre los aditivos en la
alimentación animal (L 268/29, 18.10.2003), se han establecido “tolerancias máximas”
para las sustancias activas de los coccidiostáticos y los histomonóstatos en los
alimentos de origen animal (lasalocid sódica, narasina, salinomicina sodica, monensina
sódica, semduramicina, maduramicina, robenidina, decoquinato y halofuginona. Sin
embargo, otros antimicrobianos usados como premezclas medicamentosas para
piensos aún no han sido evaluados para cumplir con estos objetivos (Anadón, 2009).

A petición de la Comisión Europea, la EFSA (Autoridad Europea para la Seguridad

Alimentaria) ha emitido varios dictámenes sobre los riesgos que entraña para la salud
animal y la salud humana la transferencia inevitable de estos aditivos (Tabla 3). Para
cada coccidiostático o histomonóstato autorizado como aditivo en la alimentación
animal, la evaluación de la EFSA se basó en unos índices de transferencia hipotéticos
del 2 %, 5 % y 10 % de los piensos producidos con la dosis máxima autorizada de
coccidiostáticos o histomonóstatos en los piensos fabricados en una fase posterior, a
los que no están destinadas estas sustancias. Los “contenidos máximos fijados” en el
 29

anexo del presente Reglamento deben adaptarse permanentemente a los cambios

introducidos en los LMR establecidos para los alimentos específicos en cuestión en el
marco del Reglamento (CEE) no 2377/90 derogado por el Reglamento (CE) 470/2009,
o en el marco del Reglamento (CE) no 1831/2003.

Tabla 3: Datos Científicos que la Comisión Europea solicita a EFSA

Sanidad Animal - Evaluar el riesgo sobre la sanidad animal para las especies
animales no-diana (animales de granja productoras de
alimento.
Efectos adversos - Evaluar los efectos adversos de la contaminación cruzada
Contaminación- del coccidiostático en el pienso para las especies no-diana.
cruzada
Niveles de - Estimar los niveles de residuos que se originan en las
Residuos en los especies no-diana por la contaminación cruzada.
alimentos
Salud Humana - Evaluar los posibles riesgos para la salud humana por la
presencia de residuos en los alimentos de origen animal
(huevos, leche, carne, vísceras comestibles) procedentes de
las especies animales no-diana.

Habida cuenta de los dictámenes de la EFSA y de los distintos enfoques actuales

aplicados en los Estados miembros para abordar la “contaminación cruzada inevitable”,
se han propuesto establecer unos “contenidos máximos” para los productos
alimenticios, con el fin de asegurar el correcto funcionamiento del mercado interior y
proteger la salud pública y que han sido debidamente reglamentados por la Comisión
Europea. Las disposiciones previstas en el anexo del Reglamento (CE) 124/2009 deben
revisarse el 1 de julio de 2011 a más tardar a fin de tener en cuenta el progreso
científico y técnico.
 30

Agradecimientos.-
Este trabajo ha sido soportado por el Ministerio de Educación y Ciencia, Proyecto
Consolider-Ingenio 2010 CSD/2007/00063 (FUN-C-FOOD), Madrid, Spain.

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