Você está na página 1de 11

Efek operasi dan pilihan anestesi terhadap imunosupresi dan

kambuhnya kanker
Ryungsa Kim*

Abstrak
Latar belakang: Hubungan antara pembedahan dan imunosupresi yang diinduksi anestesi dan
kambuhnya kanker masih belum terselesaikan. Pembedahan dan anestesi menstimulasi aksis
hipofisis-adrenal (HPA) di hipotalamus dan sistem saraf simpatis (SNS) yang menyebabkan
immunosupresi melalui beberapa faktor yang larut dalam tumor. Dampak potensial dari
pembedahan dan anestesi pada kekambuhan kanker ditinjau untuk memberikan panduan pada
perawatan bedah kanker.

Metode: PubMed ditelusuri hingga 31 Desember 2016 dengan menggunakan istilah pencarian
seperti, "teknik anestesi dan kambuhnya kanker," "anestesi regional dan kambuhnya kanker,"
"anestesi lokal dan kambuhnya kanker," "teknik anestesi dan penekanan kekebalan," dan " teknik
anestesi dan operasi onkologis. "

Hasil: Respons stres yang diinduksi oleh pembedahan dan manipulasi bedah meningkatkan
metastasis tumor melalui pelepasan faktor angiogenik dan penekanan sel-sel pembunuh alami (NK)
dan imunitas yang diperantarai sel. Agen intravena seperti ketamin dan thiopental menekan
aktivitas sel NK, sedangkan propofol tidak. Ketamin menginduksi apoptosis T-limfosit tetapi
midazolam tidak memengaruhi limfosit T sitotoksik. Anestesi yang mudah menguap menekan
aktivitas sel NK, menginduksi apoptosis T-limfosit, dan meningkatkan angiogenesis melalui aktivitas
hipoksia inducible factor-1α (HIF-1α). Opioid menekan aktivitas sel NK dan meningkatkan regulatori
sel T.

Kesimpulan: Anestesi lokal seperti lidokain meningkatkan aktivitas sel NK. Obat anestesi seperti
propofol dan anestesi lokoregional, yang menurunkan respons neuroendokrin yang diinduksi oleh
operasi melalui aksis HPA dan SNS, dapat menyebabkan lebih sedikit imunosupresi dan kekambuhan
jenis kanker tertentu dibandingkan dengan anestesi dan opioid yang mudah menguap.

Kata kunci: Operasi kanker, agen anestesi, teknik anestesi, imunosupresi, kekambuhan kanker
PENDAHULUAN

Gambar. 1 Periode perioperatif dan keseimbangan imun. a Periode perioperatif meliputi periode pra operasi, periode
intraoperatif, dan periode pasca operasi. Selama periode ini, beberapa agen dan teknik anestesi dapat mempengaruhi
respon imun dan kekambuhan kanker setelah operasi. b Keseimbangan kekebalan tubuh selama periode perioperatif
dicapai melalui kontrol efek positif dari anestesi regional, propofol, dan anestesi lokal, dengan efek negatif dari anestesi
volatil, thiopental, dan opioid. Keseimbangan imun perlu digeser ke arah efek positif untuk mengurangi imunosupresi, yang
mempromosikan metastasis kanker

Reseksi bedah adalah metode yang paling efektif untuk mengangkat tumor primer dan kelenjar
getah bening karena metastasis. Namun, beberapa sel kanker mungkin menetap setelah operasi,
dan mikro-metastasis atau tumor yang terlepas selama manipulasi bedah dapat menyebar melalui
pembuluh limfovaskular [1]. Selama periode perioperatif, respon stres yang diinduksi operasi dan
imunosupresi dapat memainkan peran penting dalam pembentukan dan pertumbuhan lesi
metastasis [2-5]. Karena respons imun diatur oleh axis hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) dan
sistem saraf simpatis (SNS), aktivasi yang diinduksi oleh karena operasi ataupun yang diinduksi
anestesi dari kedua sistem ini dapat memfasilitasi metastasis melalui beberapa faktor yang larut
yang berasal dari tumor [6].

Aktivasi HPA-axis dan SNS menekan imunitas yang diperantarai sel (CMI) serta pelepasan
katekolamin dan prostaglandin E2 (PGE2). Faktor-faktor ini, pada gilirannya, meningkatkan sitokin
imunosupresif, faktor terlarut (mis. Interleukin 4 [IL-4], IL-10, mengubah faktor pertumbuhan beta
[TGF-β], dan faktor pertumbuhan endotel vaskular [VEGF]), dan sitokin proinfammatory (misalnya,
IL-6 dan IL-8), yang mempromosikan angiogenesis tumor dan metastasis [7-11]. Lebih lanjut,
anestesi yang mudah menguap dan opioid menekan CMI dan mempromosikan proliferasi sel kanker
dan angiogenesis, sedangkan propofol menghambat angiogenesis tumor namun tidak menekan CMI
[12, 13]. Anestesi regional (RA) mempertahankan CMI dan mengurangi respons neuroendokrin yang
diinduksi oleh operasi dengan melemahkan aktivasi transmisi neural aferen pada aksis HPA dan
respons SNS. Namun, pengurangan opioid dan penggunaan anestesi yang mudah menguap dapat
mengurangi kekambuhan kanker [14].

Secara klinis, pertanyaan kunci apakah pilihan anestesi mempengaruhi hasil kanker tetap belum
terselesaikan. Studi retrospektif dan meta-analisis menunjukkan bahwa teknik anestesi tertentu
dapat mengurangi mortalitas dan kekambuhan terkait kanker dengan mengurangi imunosupresi
setelah perawatan bedah untuk jenis kanker tertentu [15]. Beberapa uji coba terkontrol acak
prospektif (RCT) menunjukkan bahwa untuk mengurangi efek anestesi pada kekambuhan kanker
saat ini sedang berlangsung [15]. Penelitian ini mengandalkan kajian praklinis untuk menentukan
efek potensial dari operasi dan pilihan anestesi pada imunosupresi dan hasil kanker untuk
membantu memandu pilihan pengobatan oleh dokter dan ahli bedah kanker.

Periode perioperatif dan fungsi kekebalan tubuh


Periode perioperatif dibagi menjadi tiga fase: periode pra operasi (beberapa jam sebelum operasi),
periode intraoperatif, dan periode pasca operasi (beberapa hari setelah operasi) (Gambar 1a).
Selama periode intraoperatif, anestesi umum terdiri dari pemberian anestesi intravena (mis.,
Thiopental atau propofol) untuk induksi, diikuti oleh relaksan otot dan intubasi endotrakeal,
kemudian anestesi volatil (mis., Sevofurane) dan opioid untuk pemeliharaan dan kontrol nyeri.
Sebaliknya, RA menggunakan anestesi lokal (mis., Lidokain atau bupivakain) untuk memblokir
transmisi saraf perifer atau spinal untuk menghasilkan blok paravertebral atau epidural. Anestesi
lokal mencegah nyeri bedah dan mengurangi stres neuroendokrin yang disebabkan oleh operasi
dengan menekan transmisi saraf yang berbeda ke sistem saraf pusat. Dengan demikian, respons HPA
axis dan SNS dihindari. Pilihan anestesi selama operasi kanker secara positif atau negatif
mempengaruhi fungsi kekebalan selama periode perioperatif, dan keseimbangan kekebalan ini
mungkin memainkan peran kunci dalam penyebaran dan kekambuhan kanker (Gbr. 1b). Tumor
melepaskan faktor terlarut ke dalam lingkungan mikro mereka untuk memblokir pengawasan CMI
dan memfasilitasi pertumbuhan tumor dan metastasis [16].

Faktor terlarut mempengaruhi sel kanker residual dan mikro-metastasis yang sudah ada sebelumnya
untuk mempromosikan metastasis baru, yang merupakan penyebab utama kematian terkait kanker
jika tidak dihilangkan oleh sel imun [17-19]. Dalam situasi ini, periode perioperatif sangat penting
dalam menentukan hasil kanker setelah perawatan bedah primer. Pembedahan, anestesi, analgesia,
dan agen spesifik semua mempengaruhi fungsi kekebalan tubuh dan tumor metastasis [19].
Imunosupresi muncul dalam beberapa jam operasi dan berlangsung selama beberapa hari,
sebanding dengan tingkat trauma bedah. Meskipun sistem kekebalan biasanya melindungi terhadap
perkembangan tumor, operasi menginduksi stres menangkal efek anti-metastasis CMI untuk
memungkinkan penyebaran dan metastasis sel kanker selama dan setelah operasi [12]. Periode
perioperatif mungkin penting untuk penyebaran sel kanker residual, dengan imunosupresi yang
diinduksi anestesi mempengaruhi kekambuhan kanker dan prognosis jangka panjang [13, 14].

Efek pembedahan pada fungsi kekebalan tubuh dan tumor metastasis


Meskipun reseksi bedah merupakan komponen utama dari perawatan kanker, operasi itu sendiri
menekan kekebalan; dengan demikian, metastasis dipromosikan melalui fasilitasi pertumbuhan
mikro-metastasis yang sudah ada sebelumnya dan diseminasi sel kanker selama reseksi lesi primer
[20]. Deteksi sel-sel tumor dalam darah dan cairan peritoneum setelah operasi telah dikaitkan
dengan kelangsungan hidup bebas penyakit yang secara signifikan lebih singkat pada pasien dengan
kanker kolorektal [1, 21]. Mengingat bahwa moda operasi neural, endokrin, metabolik, inflamasi,
dan lingkungan mikro imunologis [22], respons stres yang diinduksi oleh operasi dapat mengaktifkan
angiogenesis dan meningkatkan vaskularisasi untuk mendorong pertumbuhan tumor [2-5].

Selain itu, reseksi bedah dapat meningkatkan pertumbuhan tumor dan metastasis melalui
peningkatan matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) dan ekspresi VEGF, seperti pada salah satu model
kanker payudara [23]. Kadar VEGF plasma meningkat akibat stres yang diinduksi oleh operasi selama
laparotomi dan mastektomi [2], sedangkan kadar plasma TGF-β menurun sebagai respons terhadap
metastasis paru pada model hewan [24]. Akselerasi metastasis setelah reseksi bedah melalui
proliferasi mikro metastasis yang jauh dan tidak aktif telah diamati pada pasien dengan kanker
payudara [25].

Reseksi tumor primer dapat secara langsung merangsang penyebaran sel kanker melalui
pertumbuhan lesi metastasis. Setelah reseksi bedah tumor primer, penurunan kadar endostatin dan
angiostatin memungkinkan pertumbuhan pembuluh darah baru, yang mendorong pertumbuhan
atau lesi metastasis dan proliferasi yang tidak terkontrol [26]. Setelah reseksi tumor kolorektal
primer, penurunan kadar angiostatin dan endostatin dalam urin dan plasma berhubungan dengan
peningkatan aktivitas metabolisme pada metastasis hati [27]. Tus, tampaknya bahwa tumor primer
menghambat angiogenesis untuk metastasis jauh, tetapi bahwa reseksi tumor primer
memungkinkan untuk neovaskularisasi dan peningkatan aktivitas metabolisme dalam metastasis
[25]. Jika imunosupresi yang diinduksi oleh pembedahan terjadi, pembedahan mungkin gagal
memperpanjang kelangsungan hidup pada pasien dengan kanker. Pembedahan mengurangi kadar
faktor antiangiogenik endogen seperti endostatin dan angiostatin sambil melemahkan pengawasan
kekebalan yang diperlukan untuk menghambat pertumbuhan lesi metastasis [28].

Perubahan aktivitas sel NK tergantung pada tingkat perawatan bedah dan intensitas respon stres
bedah [29] yang mengaktifkan sumbu HPA dan SNS untuk melepaskan katekolamin dan
prostaglandin [30]. Laparotomi meningkatkan retensi tumor paru (LTR), sedangkan kombinasi
antagonisme β adrenergik dan penghambatan siklooksigenase (COX) menurunkan LTR dan
mengembalikan fungsi sel NK pada model hewan percobaan [31]. Secara klinis, operasi mengurangi
sel NK dan T yang bersirkulasi melalui jalur kematian-1 (PD-1) yang diprogram dan jalur kematian-
ligan 1 (PD-L1) yang diprogramkan, karena peningkatan aktivitas caspase-3 sehubungan dengan
ekspresi PD-1 pada sel imun [32]. Stres bedah meningkatkan sel T2 dan menurunkan sel T1, yang
menurunkan rasio T1 / T2 dan akhirnya menekan CMI [33]. Selama stres bedah, tingkat sitokin yang
merangsang kekebalan seperti IL-2, IL-12, dan interferon-γ (IFN-γ) menurun, sedangkan sitokin anti-
inflamasi seperti IL-10 meningkat [33]. Besarnya imunosupresi sebanding dengan tingkat perawatan
bedah. Efek keseluruhan dari operasi pada fungsi kekebalan tubuh dan tumor metastasis kemudian
dirangkum dalam tabel 1.

Efek agen anestesi pada fungsi kekebalan tubuh


Anestesi intravena dan volatile
Tabel 1 Efek Efek pembedahan terhadap fungsi imun dan metastasis tumor
Anestesi intravena seperti ketamin dan thiopental menghasilkan banyak efek pada komponen sistem
kekebalan tubuh. Tidak seperti propofol, ketamin dan thiopental menekan aktivitas sel NK [34, 35].
Sedangkan ketamin menginduksi apoptosis limfosit manusia melalui jalur mitokondria [36] dan
menghambat pematangan fungsional sel dendritik (DC) [37], sedangkan tiopental melindungi
terhadap apoptosis limfosit T melalui induksi protein heat shock [38]. Namun, kedua anestesi
intravena ini menekan sistem kekebalan dengan cara lain: ketamin menurunkan produksi sitokin
pro-inflamasi seperti IL-6 dan tumor necrosis factor-α (TNF-α), dan tiopental menghambat fungsi
neutrofil dan menekan aktivasi faktor nuklear kappa B (NF-κB). Supresi NF-κB oleh thiopental
dikaitkan dengan penghambatan aktivitas gen reporter yang digerakkan NF-κB, yang meliputi
aktivasi nT-limfosit serta ekspresi IL-2, IL-6, IL-8, dan IFN-[[39] . Tiopental juga menghambat produksi
IL-1β, TNF-α, dan IL-6 yang diinduksi lipopolysaccharide oleh monosit [40]. Meskipun injeksi
midazolam intraperitoneal merusak fungsi monosit dan neutrofil, ia tidak mempengaruhi aktivitas
sitotoksik T-limfosit (CTL) dalam model tikus [41].

Berbeda dengan anestesi intravena lainnya, propofol meningkatkan aktivitas CTL, menurunkan
sitokin pro inflamasi, dan menghambat fungsi COX-2 dan PGE2 [41-43]. Lebih lanjut, propofol tidak
memengaruhi rasio sel T1 / T2, IL-2 / IL-4, atau CD4 / CD8, sehingga imunosupresi yang diinduksi
oleh operasi dapat dikurangi [44].

Tabel 2 Efek agen anestesi terhadap fungsi imun

Opioid dan inhibitor COX-2


Opioid biasanya menghambat proliferasi limfosit T[51]. Morfin menekan aktivitas sel NK dan
perbedaan sel T, mempromosikan apoptosis limfosit, dan menurunkan ekspresi toll-like receptor 4
(TLR4) pada makrofag [51-54]. Demikian juga, fentanyl dan sufentanil menurunkan aktivitas sel NK
tetapi meningkatkan sel T regulatori [55, 56]. Sufentanil juga menghambat migrasi leukosit [57].
Alfentanil mengurangi aktivitas sel NK [52], dan remifentanil telah menunjukkan penekanan aktivitas
sel NK dan proliferasi limfosit dalam model tikus [58]. Perbandingan sufentanil dan remifentanil
menggunakan infus target-dikendalikan selama reseksi kanker kolorektal laparoskopi menunjukkan
bahwa kortisol dan IL-6 meningkat lebih banyak pada kelompok remifentanil dan bahwa proporsi
himpunan sel T menurun lebih banyak pada kelompok sufentanil [59].

Induksi COX-2, yang sering diamati pada kanker berperan dalam penghindaran kekebalan tubuh dan
resistensi terhadap respons imun. Inhibitor COX-2 meningkatkan sitotoksisitas NK dan antagonisme
β-adrenergik sambil mengurangi LTR pasca operasi [31]. Selain itu, antagonisme β-adrenergik
gabungan dan penghambatan COX-2 telah terbukti menghilangkan LTR dan mengurangi metastasis
pada model hewan [60]. Inhibitor COX-2 selektif dapat menekan pelepasan PGE2 dan
mempromosikan respon imun CTL yang menyebabkan regresi tumor ovarium [61]. Lebih lanjut,
model murine telah menunjukkan bahwa celecoxib, penghambat COX-2 yang mengurangi kadar
PGE2, mengurangi dan menekan sel penekan turunan myeloid (MDSCs); hal ini pada gilirannya
mengurangi spesies oksigen reaktif dan tingkat oksida nitrat (NO) dan membalikkan toleransi sel T
[62]. Perawatan pra operasi dengan obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) meningkatkan infltrasi sel
imun yang diaktifkan ke dalam jaringan kanker kolorektal [63]. Yang menarik, sebuah penelitian
baru-baru ini menunjukkan bahwa lidokain pada konsentrasi klinis yang khas meningkatkan aktivitas
sel NK terhadap sel kanker secara in vitro melalui pelepasan butiran litik [64]. Efek keseluruhan dari
agen anestesi pada fungsi kekebalan diringkas dalam Tabel 2.

Efek agen anestesi pada perkembangan tumor


Anestesi intravena dan volatile

Tabel 3 Efek agen anestesi terhadap perkembangan tumor


Pengobatan dengan anestesi intravena seperti ketamin dan thiopental merangsang metastasis paru
dan hati pada model hewan, dengan satu penelitian menunjukkan bahwa ketamin dan thiopental
meningkatkan LTR atau metastasis paru melalui penekanan sel NK pada model tikus [66]. Demikian
pula, halothane anestesi yang mudah menguap dapat merangsang metastasis paru dan hati [65].
Sebaliknya, sevofurane menekan pertumbuhan yang diinduksi hipoksia dan metastasis sel kanker
paru dengan menghambat HIF-1α, yang terlibat dalam jalur pensinyalan protein kinase (MAPK)
mitogen teraktivasi p38 [67]. Studi lain telah menunjukkan bahwa sevofurane meningkatkan
proliferasi, migrasi, dan invasi sel kanker payudara positif yang reseptor estrogen (ER), serta
proliferasi dan migrasi sel ER negatif [68]. Selain itu, serum dari pasien yang menerima sevofurane
dan opioid untuk operasi kanker payudara tidak menghambat proliferasi sel kanker payudara ER-
negatif, tetapi serum dari mereka yang menerima propofol dan anestesi paravertebral memang
terbukti menghambat proliferasi [69].

Paparan sevofuran namun bukan total anestesi intravena (TIVA) oleh propofol menghasilkan
peningkatan protein prosurvival seperti sitoplasma HIF-2α dan pAP MAPK nuklir di karsinoma sel
skuamosa kepala dan leher [70]. Isofurane dikaitkan dengan peningkatan kadar HIF-1α dan
peningkatan proliferasi dan migrasi sel kanker prostat [71]. Sebaliknya, aktivasi HIF-1α yang diinduksi
isofuran dicegah oleh propofol, yang dikaitkan dengan pengurangan parsial aktivitas ganas oleh sel-
sel kanker [71]. Selain itu, pertumbuhan tumor pada tikus yang diinokulasi ditekan oleh propofol,
yang mungkin memiliki efek antitumor yang dimediasi kekebalan [41]. Isofurane meningkatkan
potensi ganas sel kanker ovarium melalui peningkatan regulasi insulin-like growth factor (IGF) -1 dan
reseptornya IGF-1R, serta VEGF, angiopoietin-1, MMP-2, dan MMP-9 [72] . Selain itu, paparan
isofuran menyebabkan resistensi apoptosis pada sel kanker usus manusia melalui mekanisme
caveolin-1-dependent [73]. Nitrous oxide (N2O) merusak sintesis DNA, purin, dan timidilat, yang
dengan sendirinya dapat menyebabkan onkogenesis [74]. Model tikus tumorbearing telah
menunjukkan bahwa N2O menekan kemotaxis, yang mungkin merupakan stimulator yang paling
kuat dari perkembangan metastasis paru dan hati pascabedah [18, 65]. Namun, tidak mungkin
bahwa N2O meningkatkan risiko kekambuhan kanker dibandingkan dengan nitrogen setelah operasi
kolorektal [75].

Opioid dan agen lain


Analgesik opioid yang umum digunakan dapat mempengaruhi perkembangan tumor melalui
modulasi proliferasi sel dan kematian sel [76-78]. Telah disarankan bahwa opioid menekan respon
imun karena berbagai sel kompeten imun mengekspresikan reseptor opioid dan menginduksi
apoptosis selama pengobatan alkaloid opioid. Promosi pertumbuhan tumor dimediasi melalui AKT
dan kaskade pensinyalan signal-regulated kinase (ERK), sedangkan efek peningkatan kematian
dimediasi melalui penghambatan NF-κB, peningkatan ekspresi Fas, stabilisasi p53, aktivasi p38, dan
terminal-c-Jun-N-terminal kinase (JNK) [79]. Kemungkinan proliferasi sel yang diinduksi opioid dan
kematian sel tergantung pada konsentrasi opioid atau durasi paparan. Promosi pertumbuhan tumor
terjadi dengan konsentrasi rendah atau dosis tunggal opioid, sedangkan penghambatan
pertumbuhan terjadi dengan penggunaan opioid kronis atau konsentrasi obat yang relatif tinggi [80].

Sel-sel kanker payudara yang diobati dengan konsentrasi morfin rendah menginduksi sensitif
nalokson (NX), peningkatan konsentrasi tergantung pada aktivitas GTPase, dengan sinyal morfin
yang ditransmisikan oleh reseptor opioid melalui protein G [81]. Sebaliknya, efek morfin anti-
proliferatif tidak dihilangkan dengan NX. Fosforilasi dan stabilisasi p53 yang diinduksi morfin dalam
sel kanker payudara yang mengekspresikan tipe liar p53 menyebabkan peningkatan produksi protein
yang bergantung pada p53, termasuk p21, Bax, dan Fas [81]. Temuan ini menunjukkan bahwa morfin
dapat mengurangi pertumbuhan sel kanker tertentu melalui aktivasi p53. Selain itu, morfin telah
terbukti menghambat ekspresi dan sekresi MMP-2 dan MMP-9 dalam sel kanker payudara dengan
cara yang tergantung waktu dan tergantung konsentrasi. Aktivitas MMP ini tidak dapat dibalikkan
dengan NX, menunjukkan bahwa pelemahan sekresi MMP oleh morfin tidak dimediasi oleh reseptor
opioid, tetapi dikendalikan oleh sistem NO [82].

Berdasarkan studi praklinis dan klinis, perbedaan tingkat kekambuhan untuk kanker tertentu
mungkin karena penekanan kekebalan dan efek langsung dari anestesi volatil dan opioid pada
pertumbuhan kanker. Ekspresi berlebih dari reseptor μ-opioid (MOR), yang mendorong
pertumbuhan tumor dan metastasis, diamati pada beberapa kanker manusia [83]. Aktivasi AKT dan
mTOR, proliferasi sel, dan ekstravasasi semua terkait dengan ekspresi berlebih MOR dalam model
tikus telanjang kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) [84]. Selain itu, efek langsung opiat yang
potensial telah diamati pada model hewan yang menunjukkan MOR yang mengatur tumorigenisitas
pada Lewis lung carcinoma (LLC) [85]. Demikian pula, sebuah penelitian telah menunjukkan efek
langsung opioid potensial pada MOR melalui faktor pertumbuhan yang menandakan proliferasi,
migrasi, dan transisi epitel-mesenkimal selama perkembangan kanker paru-paru [86]. Pengobatan
dengan methylnaltrexone (MNTX), suatu antagonis opioid perifer, menghambat invasi LLC dan
pertumbuhan yang bergantung pada penjangkaran, sedangkan infus MNTX terus menerus
menurunkan pertumbuhan tumor LLC primer dan metastasis paru [85]. Lebih lanjut, MNTX
menghambat proliferasi yang diinduksi opioid dan migrasi sel endotel mikrovaskuler paru melalui
efeknya pada fosforilasi dan transaktivasi reseptor VEGF dan penghambatan aktivasi Rho A [87].
Secara klinis, pengobatan MNTX dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup secara
keseluruhan pada pasien dengan kanker stadium lanjut; temuan ini mendukung hipotesis bahwa
MOR terlibat dalam perkembangan tumor dan bahwa MNTX dapat menargetkan MOR [88]. Karena
morfin secara reseptual mentransaktivasi reseptor MOR dan VEGF, tikus yang gagal roboh tidak
menumbuhkan tumor kanker paru yang signifikan; Pengobatan MNTX secara nyata mengurangi
pertumbuhan tumor pada model tikus percobaan [89].

Morfin pada konsentrasi darah klinis merangsang proliferasi dan angiogenesis sel endotel
mikrovaskuler dengan mengaktifkan fosforilasi MAPK / ERK menggunakan reseptor protein G / Go-
coupled G dan NO. Efek termasuk penghambatan apoptosis apoptosis melalui aktivasi AKT dan
promosi perkembangan siklus sel melalui peningkatan cyclin D1 [76]. Morfin pada dosis yang
berguna secara klinis mempromosikan neovaskularisasi dan perkembangan tumor dalam model
xenograft dari tumor payudara manusia [76]. Demikian pula, dosis klinis morfin meningkatkan
angiogenesis dan perkembangan tumor pada sel kanker payudara ER-negatif secara in vitro dan in
vivo [90]. Morfin juga mampu merangsang proliferasi sel endotel vaskular in vitro, yang dimediasi
oleh jalur MAPK [91]. Sangat mungkin bahwa MOR memiliki peran penting dalam angiogenesis dan
penyaluran sinyal onkogenik.

Pemberian morfin sebelum operasi dan pasca operasi untuk analgesia menurunkan efek bedah
promosi tumor pada model tikus [92]. Pengobatan morfin sebelum operasi dan pasca operasi pada
tikus secara signifikan mengurangi peningkatan kortikosteron yang diinduksi oleh operasi [93].
Temuan ini menunjukkan bahwa morfin pra operasi dapat memainkan peran kunci dalam
melindungi sel terhadap metastasis yang diinduksi oleh operasi. Penggunaan opioid intraoperatif
telah dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada pasien dengan
stadium I tetapi tidak pada stadium II atau III NSCLC [94].

Fentanyl telah menunjukkan efek seperti antitumor dalam sel kanker kolorektal secara in vitro.
Penggunaannya dikaitkan dengan penurunan pembentukan klon sel, dan penghambatan migrasi sel
dan invasi melalui penghambatan regulasi negatif dari transformasi E26-specifc urutan-1 pada
protein serine / treonine kinase kinase B-raf (BRAF) - lncRNA yang teraktivasi [95]. Studi lain
menunjukkan bahwa fentanyl menghambat pertumbuhan tumor dan invasi sel pada kanker
kolorektal dengan menurunkan regulasi ekspresi miR-182 dan MMP-9 menggunakan β-catenin [96].
Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa sufentanil tidak mempengaruhi laju apoptosis atau
sel distribusi siklus sel kanker usus besar dan pankreas pada konsentrasi klinis in vitro [97].

Meskipun manfaat menggunakan RA untuk menghindari opioid telah disarankan melalui uji klinis,
tidak jelas apakah manfaat hasil dari menahan opioid atau menambah RA. Pemberian morfin
mungkin bermanfaat untuk pengendalian nyeri, tetapi MOR terlibat dalam perkembangan tumor
untuk jenis sel kanker tertentu. Opioid mungkin memainkan peran penting dalam metastasis kanker
dan rekurensi, tetapi efek ini bervariasi berdasarkan jenis sel kanker [98]. Prostaglandin E2, faktor
angiogenik yang diturunkan dari tumor, terkait dengan angiogenesis independen VEGF. Produksi
PGE2 dalam model kanker payudara dan usus praklinis dikendalikan oleh ekspresi COX-2, dan
penghambatan COX-2 meningkatkan blokade VEGF untuk menghambat angiogenesis, pertumbuhan
tumor, dan metastasis untuk meningkatkan kelangsungan hidup keseluruhan [99]. Studi-studi kasus
kontrol sebelumnya menunjukkan bahwa selektif penghambat COX-2 mengurangi risiko kanker
payudara dan kanker kolorektal [100, 101], dengan ketorolak analgesik NSAID dikaitkan dengan
pengurangan lipat-lipat dalam kekambuhan kanker pada beberapa tahun setelah operasi payudara
[102]. Karena peradangan sementara dan sistemik setelah pembedahan mungkin terlibat dalam
pembenihan tumor metastatik dan angiogenesis, agen antiinflamatori perioperatif dapat digunakan
untuk memblokir efek tersebut.

Anestesi lokal
Meskipun anestesi lokal menekan proliferasi beberapa jenis sel kanker, mekanismenya tidak
diketahui. Anestesi lokal memblokir saluran natrium tegangan-gerbang (VGSC), yang merupakan
protein transmembran yang terdiri dari satu unit pembentuk pori-α dan satu atau lebih unit-bantu β.
Sel-sel kanker mengekspresikan susunan saluran ion yang tidak dibedakan oleh rekan-rekan mereka
pada akhirnya [103]. VGSC sangat diekspresikan dan aktif pada kanker payudara, usus besar, dan
paru-paru, dan anestesi lokal yang menyebabkan blokade saluran dapat menghambat pertumbuhan
tumor. Faktanya, lidocaine, ropivacaine, dan bupivacaine, yang menghambat proliferasi dan
diferensiasi, bersifat sitotoksik terhadap sel punca mesenchymal (MSCs) secara in vitro, dan memiliki
fungsi kunci untuk pertumbuhan tumor dan pembentukan metastasis pada sel kanker [104].

Lidokain yang diberikan secara lokal secara langsung menghambat reseptor faktor pertumbuhan
epidermal (EGFR), yang merupakan target potensial untuk obat antikanker. Konsentrasi klinis
lidokain telah terbukti menghambat proliferasi yang diinduksi serum dan EGF dalam sel kanker lidah
manusia dalam kaitannya dengan aktivitas tirosin kinase EGFR [105]. Satu studi yang menilai efek
langsung anestesi lokal menunjukkan bahwa konsentrasi lidokain dan bupivakain yang berguna
secara klinis menginduksi apoptosis dalam sel kanker payudara secara in vitro dan in vivo,
menunjukkan potensi manfaat anestesi lokal untuk operasi kanker payudara [106]. Lidocaine dan
tetracaine, yang keduanya menghambat protein motor kinesin, mengurangi pembentukan dan
fungsi tubulin mikro-tentakel; dengan demikian, obat ini mungkin memiliki kemampuan baru untuk
mengurangi penyebaran metastasis dalam sel kanker payudara [107]. Penggunaan Lidocaine pada
konsentrasi klinis menghasilkan demetilasi DNA dari sel kanker payudara ER-positif dan ERegatif in
vitro [108]. Meskipun anestesi infltratif memiliki aktivitas menstabilkan membran yang sama seperti
lidokain, mereka secara efektif menghambat kemampuan invasif sel kanker manusia pada
konsentrasi 5 mM hingga 20 mM yang digunakan dalam operasi [109]. Lidocaine juga memblokir
invasi sel kanker manusia melalui modulasi konsentrasi Ca2 + intraseluler dan penghambatan
ectodomain shedding dari growth factor epidermis yang mengikat heparin dari permukaan sel [109].
Lebih lanjut, lidocaine, ropivacaine, dan bupivacaine semuanya mengurangi proliferasi MSC pada
konsentrasi 100 μM dengan menyebabkan penundaan atau penghentian siklus sel pada fase G0 / 1-
S; fitur ini adalah alasan mengapa anestesi lokal digunakan secara perioperatif untuk pengobatan
pasien dengan kanker [96]. Sebaliknya, ropivacaine dan bupivacaine memang menyebabkan
apoptosis dan distribusi siklus sel pada konsentrasi klinis untuk sel kanker usus besar dan pankreas
secara in vitro; satu-satunya aktivitas pertumbuhan antitumor terjadi pada konsentrasi tinggi [97].
Berdasarkan temuan ini, tidak mungkin bahwa efek perlindungan yang diamati dari RA pada CMI
dihasilkan dari efek langsung pada sel kanker. Efek keseluruhan dari agen anestesi pada
perkembangan tumor dirangkum dalam Tabel 3.

Potensi untuk kambuhnya kanker yang disebabkan oleh pembedahan dan imunosupresi yang
diinduksi oleh anestesi

Gambar. 2 Hipotesis untuk menjelaskan metastasis kanker dan kekambuhan yang disebabkan oleh imunosupresi yang
diinduksi oleh anestesi pada periode perioperatif. Pembedahan, anestesi, dan analgesia merangsang sumbu HPA dan SNS
selama periode perioperatif. Mediator neuroendokrin teraktivasi menyebabkan peningkatan beberapa faktor terlarut
imunosupresif yang meningkatkan perkembangan tumor dan metastasis, menghasilkan peningkatan kekambuhan kanker.
Kombinasi anestesi regional dengan propofol mengurangi imunosupresi yang diinduksi anestesi dan menghindari anestesi
volatile dan opioid, yang dapat meningkatkan risiko kekambuhan kanker.

Secara umum, kanker dianggap sebagai penyakit sistemik dengan sel-sel tumor yang bersirkulasi dan
mikro-metastasis hadir pada diagnosis awal. Pembedahan dan imunosupresi yang diinduksi anestesi
mengaktifkan respons aksis HPA dan SNS, yang pada gilirannya meningkatkan mediator
neuroendokrin. Mediator-mediator ini mempromosikan metastasis ke kelenjar getah bening regional
dan tempat-tempat yang jauh dari sel-sel tumor residu atau yang bersirkulasi, dan merangsang
pertumbuhan mikrometastasis dorman yang sudah ada sebelumnya melalui imunosupresi (Gbr. 2).
Selama proses ini, sel-sel kanker harus melarikan diri dari immunoediting oleh sel-sel NK dan CTL
untuk membangun diri mereka di lokasi yang jauh dan berlanjut ke angiogenesis.

Dormansi tumor, sering digambarkan sebagai "kanker tanpa penyakit," adalah fenomena yang
kurang dipahami di mana sel-sel kanker terdiam atau dorman namun tidak menghasilkan penyakit
secara klinis [110]. Rekurensi yang muncul jauh berbulan-bulan atau bertahun-tahun setelah reseksi
bedah digambarkan sebagai metastasis aktif, yang secara klinis tidak terdeteksi, fokus penyakit yang
sudah ada sebelumnya yang kemudian dapat dideteksi secara klinis. Dua penjelasan potensial untuk
dormansi tumor adalah 1) kurangnya aktivitas angiogenik; dan 2) keseimbangan imunologis antara
tumor dan imunitas inang, yang mencegah pertumbuhan tumor lebih lanjut dalam lingkungan mikro.
Karena mediator neuroendokrin mengatur biologi perkembangan tumor dan bertindak sebagai
modulator angiogenesis endogen dari reaktivasi dari dormansi, sumbu neuroendokrin HPA-axis dan
SNS mungkin bertanggung jawab atas hilangnya dormansi tumor [6]. Maka dari itu, imunosupresi
yang diinduksi oleh operasi dan yang diinduksi oleh anestesi dapat meningkatkan kekambuhan
kanker melalui aksis HPA dan aktivasi SNS selama periode perioperatif pada pasien dengan kanker.

Kesimpulan
Studi praklinis yang tersedia saat ini menunjukkan bahwa imunosupresi yang diinduksi anestesi
dapat meningkatkan kekambuhan kanker pada pasien dengan jenis kanker tertentu. Agen anestesi
yang mudah menguap dan opioid morfin atau sintetis menghasilkan efek beragam pada sel kanker
yang bergantung pada dosis, durasi, dan waktu penggunaan. Namun demikian, anestesi lokoregional
dan anestesi berbasis propofol tampaknya mengurangi stres bedah, imunosupresi perioperatif, dan
angiogenesis dibandingkan dengan anestesi umum dengan anestesi volatil dan opioid. Meskipun
hubungan sebab akibat antara anestesi, fungsi kekebalan tubuh, kelangsungan hidup, dan penyakit
residual masih harus dijelaskan, beberapa RCT prospektif yang sedang berlangsung harus
memberikan informasi yang lebih definitif tentang efek anestesi pada kekambuhan kanker setelah
operasi.