1.

3 Forças de ligação intermolecular

Existem vários tipos de interações de ligação intermolecular, que diferem em suas forças de ligação. O número e
tipos dessas interações dependem da estrutura da droga e os grupos funcionais que estão presentes (seção 13.1 e
apêndice 7). Assim, cada droga pode usar uma ou mais das seguintes interações, mas não necessariamente todos eles.

1.3.1 Ligações eletrostáticas ou iônicas

Uma ligação iônica ou eletrostática é a mais forte das ligações intermoleculares (20-40 kJ mol - 1) e ocorre entre
grupos que têm cargas opostas, como um íon carboxilato e um íon amínio (Fig. 1.5). A força da interação é
inversamente proporcional ao a distância entre os dois átomos carregados e é depende também da natureza do
ambiente, sendo mais forte em ambientes hidrofóbicos do que em ambientes polares. Normalmente, os locais de
ligação de macromoléculas são mais hidrofóbicos na natureza do que a superfície e assim isso aumenta o efeito de um
iônico interação. O drop-off na força de ligação iônica com a separação é menor do que em outras interações
intermoleculares, por isso, se uma interação iônica é possível, é provável que seja a mais importante inicial interação
como a droga entra no sítio de ligação.

1.3.2 Títulos de hidrogênio

Uma ligação de hidrogênio pode variar substancialmente em força e normalmente ocorre entre um heteroátomo
rico em elétrons e um hidrogénio deficiente em electrões (Fig. 1,6) . o heteroátomo rico em elétrons tem que ter um
par solitário de elétrons e é geralmente oxigênio ou nitrogênio. O hidrogênio deficiente de elétrons é geralmente
ligado por uma ligação covalente a um átomo eletronegativo, como oxigênio ou azoto. Como o átomo eletronegativo
(X) tem uma maior atração por elétrons, a distribuição de elétrons na ligação covalente (X-H) é ponderada para o mais
átomo eletronegativo e assim o hidrogênio ganha a sua ligeira carga positiva. O grupo funcional contendo esse recurso
é conhecido como um doador de ligação de hidrogênio (HBD) porque fornece o hidrogênio para a ligação de
hidrogênio. O grupo funcional que fornece o átomo rico em elétron para receber a ligação de hidrogênio é conhecido
como o hidrogênio aceitador de ligação (HBA). Alguns grupos funcionais podem agir tanto como doadores de ligação
de hidrogênio e ligação de hidrogênio aceitadores (por exemplo OH, NH2). Quando tal grupo está presente em um site
de ligação, é possível que ele possa se ligar a um ligando como um doador de ligação de hidrogênio e para outro como
um aceitador de ligação de hidrogênio. Para a característica é dada a termo flip-flop de ligação de hidrogênio.
As ligações de hidrogênio foram vistas como uma forma fraca de interação eletrostática porque o heteroátomo
é ligeiramente negativo e o hidrogênio é ligeiramente positivo. Entretanto, há mais na ligação de hidrogênio do
que atração entre cobranças parciais. Ao contrário de outros materiais intermoleculares interações, uma interação de
orbitais leva lugar entre as duas moléculas (Fig. 1,7). O orbital contendo o par solitário de elétrons em heteroátomo
(Y) interage com os orbitais atômicos normalmente envolvidos ligações covalentes entre X e H. Isso resulta em
uma forma fraca de ligação sigma (σ) e tem uma importante consequência direcional que não é evidente em
eletrostáticas títulos. O ótimo orientação é onde o Pontos de ligação X – H diretamente ao par solitário em Y, de forma
que o ângulo formado entre X, H e Y é de 180 °. Th i s é observado em ligações de hidrogênio muito fortes. No
entanto, o ângulo pode variar entre 130 ° e 180 ° para moderadamente ligações de hidrogênio fortes, e pode ser tão
baixo quanto 90 ° para fraco ligações de hidrogênio. O orbital de pares solitários de Y também tem propriedade
direcional dependendo da sua hibridação. Para por exemplo, o nitrogênio de um anel de piridina é sp 2 hibridizado e
assim o par solitário aponta diretamente para longe do anel e no mesmo plano (Fig. 1,8). A melhor localização para
um doador de ligações de hidrogênio seria a região do espaço indicado na figura.
A força de uma ligação de hidrogênio pode variar muito, mas a maioria das ligações de hidrogênio nas interações
droga-alvo são moderada em força, variando de 16 a 60 kJ mol-1 aproximadamente 10 vezes menos que uma ligação
covalente. E de títulos distância ref. l ECTS a isso; ligações de hidrogênio são tipicamente 1.5–2.2 Å comparado com
1.0–1.5 Å para uma covalente ligação. A força de uma ligação de hidrogênio depende de como forte o aceitador de
ligação de hidrogênio e o hidrogênio doador de títulos são. Uma boa ligação de hidrogênio aceitador tem de ser
eletronegativo e ter um par solitário de elétrons. Nitrogênio e oxigênio são os átomos mais comuns envolvidos como
aceitadores de ligação de hidrogênio em sistemas biológicos. O nitrogênio tem um par solitário de elétrons e pode
atuar como um aceitador para uma ligação de hidrogênio; o oxigênio tem dois pares solitários de elétrons e pode atuar
como um aceptor para dois ligações de hidrogênio (Fig. 1,9).
Várias drogas e alvos macromoleculares contêm um Átomo de enxofre, que também é
eletronegativo. Contudo, O enxofre é um receptor de ligação de hidrogênio fraco porque o seu solitário pares estão em
orbitais de terceira casca que são maiores e mais difuso.

Isso significa que os orbitais envolvidos interagem menos eficientemente com os pequenos orbitais 1s de átomos
de hidrogênio.
O flúor, presente em vários medicamentos, é mais eletronegativa do que oxigênio ou nitrogênio. Ele também
tem três pares solitários de elétrons, o que pode sugerir que faria um bom aceitador de ligação de hidrogênio. Na
verdade, é um receptor de ligação de hidrogênio fraco. Isso foi sugerido que o flúor é tão eletronegativo que se agarra
firmemente aos seus pares solitários de elétrons, tornando-os incapazes de interações de pontes de hidrogênio. Isto
está em contraste com o flúor íons que são aceitadores de ligação de hidrogênio muito fortes.
Qualquer característica que afete a densidade eletrônica do aceitador de ligações de hidrogênio é susceptível de
afetar a sua capacidade de atuar como um aceitador de ligação de hidrogênio; quanto maior o elétron densidade do
heteroátomo, maior a sua força como aceitador de ligação de hidrogênio. Por exemplo, o oxigênio de um o íon
carboxilato carregado negativamente é um hidrogênio mais forte aceitador de ligação do que o oxigênio do carboxílico
não carregado ácido (Fig. 1,10). Íons de fosfato também podem agir como bons aceitadores de ligações de
hidrogênio. A maioria dos aceitadores de ligações de hidrogênio presentes em drogas e locais de ligação são
funcionais neutros grupos, tais como éteres, álcoois, fenóis, amidas, aminas e cetonas. Esses grupos se formarão
moderadamente fortes ligações de hidrogênio.
Foi proposto que os sistemas pi (π) presentes no alcinos e anéis aromáticos são regiões de alto elétron densidade e
pode atuar como aceitadores de ligação de hidrogênio. Contudo, a densidade de elétrons nestes sistemas é o uso diff e
assim a interação hidrogênio ligação é muito mais fraca do que aqueles envolvendo oxigênio ou nitrogênio. Como
resultado, anéis aromáticos e alcinos só são susceptíveis de ser hidrogênio significativo aceitadores de ligação se eles
interagem com um hidrogênio forte dador de ligação, tal como um i alquilamio (NHR3 + ) .
Efeitos mais sutis podem influenciar se um átomo é um bom aceitador de ligações de hidrogênio ou não. Por
exemplo, o átomo de nitrogênio de uma amina terciária alifática é um melhor aceitador de ligação de hidrogênio do
que o nitrogênio de uma amida ou uma anilina (Fig. 1,11). Nos últimos casos, o par solitário do nitrogênio pode
interagir com sistemas π vizinhos para formar várias estruturas de ressonância. Como resultado, é menos
provavelmente tomar parte em uma ligação de hidrogênio.
 Da mesma forma, a capacidade de um grupo carbonil para atuar como um aceitador de ligações de hidrogênio
varia dependendo do funcional grupo envolvido (Fig. 1,12).
Também foi observado que um oxigênio híbrido sp 3 átomos ligado a um átomo de carbono sp 2 raramente atua
como um HBA. Isso inclui o alcoxi oxi-ésico de ésteres e o átomo de oxigênio presente em éteres ou furanos
aromáticos.
Bons doadores de ligações de hidrogênio contêm um próton deficiente de elétrons ligado ao oxigênio ou ao
nitrogênio. O mais deficiência de elétrons do próton, melhor ele atuará como um doador de pontes de hidrogênio. Por
exemplo, um próton anexado para um átomo de nitrogênio carregado positivamente atua como um mais forte doador
de ligação de hidrogênio do que o próton de um primário ou amina secundária (Fig. 1,13). Porque o nitrogênio
é carregado, ele tem uma atração maior nos elétrons isso, tornando os prótons ligados ainda mais deficientes em
elétrons.

1.3.3 Interações de Van der Waals

Interações de Van der Waals são interações muito fracas que são tipicamente 2-4 kJ mol-1 em
força. Envolvem interações entre regiões hidrofóbicas de diferentes moléculas, tais como substituintes alifáticos ou
o esqueleto de carbono. A distribuição eletrônica em neutro, regiões não-polares nunca são totalmente iguais ou
simétricas, e há sempre áreas transitórias de elétrons altos e baixos densidades levando a dipolos temporários. Os
dipolos em uma molécula podem induzir dipolos em um vizinho molécula, levando a interações fracas entre as
duas moléculas (Fig. 1,14). Assim, uma área de alta densidade eletrônica em uma molécula pode ter uma atração para
uma área de baixa densidade eletrônica em outra molécula. A força dessas interações cai rapidamente quanto mais
longe as duas moléculas estão separadas, diminuindo para o sétimo poder de a separação. Portanto, a droga tem que
estar perto do site de ligação de destino antes que as interações se tornem importantes. As interações de Van derem
Waals também são referidas como Forças de London. Embora as interações sejam individualmente fracas, pode haver
muitas interações entre uma droga e sua meta, e assim a contribuição global de interações de van der Waals é
frequentemente em crucial para ligação. Forças hidrofóbicas também são importantes quando as regiões de moléculas
interagem (seção 1.3.6).

1.3.4 Dipolo – dipolo e íon – dipolo interações

 Muitas moléculas têm um momento de dipolo permanente das diferentes eletronegatividades dos átomos e grupos
funcionais presentes. Por exemplo, uma cetona tem um momento de dipolo devido às diferentes eletronegativa- o
carbono e o oxigênio formando a ligação carbonila. o site de ligação também contém grupos funcionais, por isso é
inevitável que também terá vários momentos locais de dipolo. É possível que os momentos de dipolo da droga e
do sítio de ligação para interagir à medida que uma droga se aproxima, alinhando droga tal que os momentos dipolo
são paralelos e em direções opostas (Fig. 1,15). Se isso posiciona a droga tal que outras interações intermoleculares
podem levar lugar entre ele e o alvo, o alinhamento é benéfico tanto para a ligação quanto para a atividade. Se não,
ligue e atividade pode ser enfraquecida. Um exemplo de tal efeito pode ser encontrado em medicamentos
antiulcerosos (seção 25.2.8.3). a força das interações dipolo-dipolo reduz com o cubo da distância entre os dois
dipolos.

Isso significa que as interações dipolo-dipolo desaparecem mais rapidamente com distância do que interações
eletrostáticas, mas menos rapidamente do que as interações de van der Waals.
Uma interação íon-dipolo é onde uma carga ou iônica grupo em uma molécula interage com um dipolo em uma
segunda molécula (Fig. 1,16). Isso é mais forte do que uma interação dipolo-dipolo e cai menos rapidamente com a
separação (diminuindo em relação ao quadrado da separação).
Interações envolvendo um momento de dipolo induzido foram propostas. Há evidências de que um
aromático anel pode interagir com um grupo iônico, como um quaternário íon de amônio. Tal interação é viável se a
carga positiva do grupo de amônia quaternária distorce a nuvem de elétrons π do anel aromático para produzir um
momento dipolar onde a face do aromático anel é rica em elétrons e as bordas são deficientes em
elétron (FIG.1,17). Isso também é chamado de interação cation-pi. A importante neurotransmissor chamado formas de
acetilcolina este tipo de interação com seu local de ligação (seção 22.5).

1.3.5 Interações repulsivas

Até agora, nos concentramos em forças atraentes, que aumentar a força quanto mais perto as moléculas se
aproximam entre si. Interações repulsivas também são importantes.
 Caso contrário, não haveria nada para impedir que as moléculas tentassem para se fundir um com o outro! Se as
moléculas chegarem perto demais, seus orbitais moleculares começam a se sobrepor e isso resulta em repulsa. Outras
formas de repulsão estão relacionadas tipos de grupos presentes em ambas as moléculas. Por exemplo, dois grupos
carregados de carga idêntica são repelidos.

1.3.6 O papel da água e da hidrofobia interações

Uma característica crucial que é frequentemente negligenciada quando se considera a interação de uma pdroga
com seu alvo é o papel da água. Os alvos macromoleculares no corpo existem em um ambiente aquoso e a droga tem
que viajar através esse ambiente, a fim de atingir o seu alvo; assim sendo, a droga e a macromolécula são solvatadas
com moléculas de água antes de se encontrarem. A água moléculas que cercam a droga e a ligação ao alvo site tem
que ser removido antes das interações descrito acima pode ocorrer (Fig. 1,18). Isto exige energia e se a energia
necessária para solvatar tanto o droga e local de ligação é maior do que a estabilização energia ganha pelas interações
de ligação, então a droga pode ser ineficaz. Em certos casos, provou mesmo benéfico para remover um grupo de
ligação polar de uma droga a fim de diminuir sua energia de solvatação. Por exemplo, isso foi realizado durante o
desenvolvimento do antiviral medicamento ritonavir (seção 20.7.4.4).
Às vezes, grupos polares são adicionados a um medicamento para aumentar a sua solubilidade em água. Se este
for o caso, é importante que tais grupos são posicionados de tal maneira que se projetam do local de ligação quando o
fármaco se liga; em outras palavras, eles são solventes ou solventes expostos. Desta forma, a água que resolve isso
altamente grupo polar não tem que ser retirado e lá não há penalidade de energia quando a droga se liga ao seu
alvo seção 21.6.2.1 e estudo de caso 5).
Não é possível que a água resolva as regiões não polares ou hidrofóbicas de um fármaco ou o seu local de ligação
ao alvo. Em vez disso, as moléculas de água circundantes formam interações mais fortes do que as usuais, resultando
em uma camada de água mais ordenada próxima à superfície não polar.
Isso representa uma entropia negativa devido ao aumento de ordem. Quando a região hidrofóbica de um
medicamento interage com uma região hidrofóbica de um local de ligação, estas as moléculas são liberadas e se
tornam menos ordenadas (Fig. 1,19) . Isso leva a um aumento na entropia e um ganho na ligação
energia. * As interações envolvidas são pequenas em 0,1-0,2 kJ mol −1 para cada Å 2 de superfície hidrofóbica,
mas no geral, eles pode ser substancial. Às vezes, uma região hidrofóbica
o fármaco pode não estar suficientemente próximo de uma substância hidrofóbica região no local de ligação e a
água pode ficar presa entre as duas superfícies. O aumento de entropia não é tão substancial nesse caso e há um
benefício em projetar uma droga melhor que se encaixa mais confortavelmente.

PONTOS CHAVE
• Drogas atuam em alvos moleculares localizados na membrana celular de células ou dentro das próprias células.
• alvos de drogas são macromoléculas que têm um local de ligação em que a droga se encaixa e se liga.
• A maioria dos medicamentos se liga a seus alvos por intermolecular títulos.
• Farmacodinâmica é o estudo de como as drogas interagem com seus alvos e produzir um efeito farmacológico.
• Interações eletrostáticas ou iônicas ocorrem entre grupos de carga oposta.
• Ligações de hidrogênio ocorrem entre um heteroátomo rico em elétrons e um hidrogênio deficiente em elétrons.
 • O grupo funcional que fornece o hidrogênio para um hidrogênio Bond é chamado o doador de ligação de
hidrogênio. O funcional grupo que interage com o hidrogênio em uma ligação de hidrogênio é chamado o aceitador de
ligação de hidrogênio.
• As interações de Van der Waals ocorrem entre as regiões não polares regiões de moléculas e são causadas por
interações dipolo-dipolo transitórias.
• As interações íon-dipolo e dipolo-dipolo são uma forma fraca de interação eletrostática.
• Interações hidrofóbicas envolvem o deslocamento de ordenou camadas de moléculas de água que cercam
hidrofóbica regiões de moléculas. O aumento resultante na entropia contribui para a energia global de ligação.
• Os grupos polares têm que ser dessolvatados antes de intermolecular interações ocorrem. Isso resulta em uma
penalidade de energia.
• A farmacocinética de um medicamento relaciona-se com a sua absorção, distribuição, metabolismo e excreção
no corpo.

QUESTÕES
1. O hormônio adrenalina interage com proteínas localizadas na a superfície das células e não atravessa a
membrana celular. No entanto, moléculas esteroides maiores, como a estrona, membranas celulares e interagir com
proteínas localizadas em o núcleo da célula. Porque é uma grande molécula do esteróide capaz t o atravessar a
membrana celular quando uma molécula mais pequena, tal como a adrenalina não pode?

Resposta
1- A capacidade de uma molécula de atravessar a membrana da célula gordurosa tem pouco a ver com o seu
tamanho, mas mais com o seu caráter hidrofóbico. Oestrona é mais hidrofóbico do que a adrenalina, uma vez que tem
um esqueleto de carbono maior e apenas dois grupos funcionais polares. Assim, a molécula é de caráter hidrofóbico e
pode dissolver-se através da membrana celular gordurosa. A adrenalina tem quatro grupos funcionais polares e um
esqueleto de carbono muito menor. Assim, os grupos funcionais polares dominam na determinação do caráter da
molécula, tornando-a muito polar e dificilmente passará pela membrana celular.
Há outro fator que dificulta a passagem da adrenalina pela membrana celular. Em solução aquosa, os quatro
grupos polares serão altamente solvatados com moléculas de água. Para atravessar a membrana celular, essas
moléculas de água precisam ser "removidas" e isso envolve uma penalidade de energia. A energia de dessolvatação
para estrona seria menor, uma vez que tem apenas dois grupos funcionais polares solvatados.