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© Editora Manole Ltda.

, 2009, por meio de contrato com a Fundação


Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP).
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Logotipos © Hospital das Clínicas – FMUSP


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da Editora Manole
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Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)


(Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil)

Clínica médica, volume 5: doenças endócrinas e metabólicas,


doenças ósseas, doenças reumatológicas. – Barueri, SP: Manole,
2009. – (Clínica médica)

Vários autores.
Vários editores.
ISBN 978-85-204-2496-4 (obra completa)
ISBN 978-85-204-2956-3

1. Clínica médica. 2. Diagnóstico e tratamento 3. Sinais e sintomas


I. Série.

CDD-616.07
09-02653 NLM-WB 100

Índices para catálogo sistemático:


1. Clínica médica: Medicina 616.07

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Sumário

Prefácio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XIX 10 Doença de Cushing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121


Introdução. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXI Maria Candida B. Villares Fragoso, Daniella de Jesus
Conteúdo Interativo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXIII Patrick Carminatti Romanholi, Márcio Carlos Machado,
Luiz Roberto Salgado

■ Doenças Endócrinas e Metabólicas 11 Adenomas Hipofisários Clinicamente


Editora: Berenice Bilharinho de Mendonça Não-funcionantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
Malebranche Berardo Carneiro da Cunha Neto,
1 Abordagem dos Pacientes com Endocrinopatias . . . . . . . . 4 Andrea Glezer, Andrea Cecilia Toscanini
Maria Adelaide Albergaria Pereira
12 Doenças da Hipófise Posterior . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
2 Distúrbios do Desenvolvimento Sexual . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Mirta Knoepfelmacher, Madson Queiroz Almeida
Sorahia Domenice, Elaine Maria Frade Costa,
Berenice Bilharinho de Mendonça
13 Hipertireoidismo e Tireotoxicose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
Nicolau Lima Neto
3 Distúrbios da Puberdade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Vinicius Nahime Brito, Ana Claudia Latronico
14 Oftalmopatia de Graves . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162
Walter Bloise
4 Crescimento Normal e Baixa Estatura de Causa
Hormonal ou Genética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
15 Hipotireoidismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
Alexander Augusto de Lima Jorge
Meyer Knobel
5 Regulação Hipotálamo-hipofisária . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
Andrea Glezer, Marcello Delano Bronstein 16 Hipotireoidismo Subclínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
Gilbert Alexandre Sigal
6 Tumorigênese Hipofisária . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
Emilia Modolo Pinto, Marcello Delano Bronstein 17 Hipertireoidismo Subclínico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188
Gilbert Alexandre Sigal
7 Hipopituitarismo e Síndrome da Deficiência
de GH em Adultos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 18 Tireoidites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
Vinicius Nahime Brito, Mirta Knoepfelmacher Gilbert Alexandre Sigal

8 Hiperprolactinemia e Prolactinomas. . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 19 Tumores da Tireóide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206


Nina Rosa de Castro Musolino, Diane Belchior Paraíba Rosalinda Y. Asato de Camargo, Eduardo Kiyoshi Tomimori

9 Acromegalia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 20 Doença Poliglandular Auto-imune . . . . . . . . . . . . . . . . . 230


Raquel Soares Jallad, Marcello Delano Bronstein Suemi Marui
XVI CLÍNICA MÉDICA

21 Tumores Corticais Supra-renais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239 35 Neoplasias Endócrinas Múltiplas . . . . . . . . . . . . . . . . . . 388


Daniel Soares Freire, Maria Adelaide Albergaria Pereira Rodrigo de Almeida Toledo, Delmar Muniz Lourenço Jr.,
Sergio Pereira de Almeida Toledo
22 Hiperaldosteronismo Primário . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246
Débora Lucia Seguro Danilovic, Maria Adelaide Albergaria 36 Conduta nas Urgências em Endocrinologia . . . . . . . . . 405
Pereira, Antonio Marmo Lucon Sharon Nina Admoni, Patrícia Helena Zanoni,
Guilherme Figueiredo Marquezine, Tatiana Silva Goldbaum
23 Incidentaloma Adrenal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251
Maria Adelaide Albergaria Pereira, Daniel Soares Freire, 37 Diagnóstico por Imagem
Antonio Marmo Lucon nas Doenças do Hipotálamo-hipófise . . . . . . . . . . . . . . . . . 413
Sergio Keidi Kodaira
24 Feocromocitoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259
Maria Adelaide Albergaria Pereira, Daniel Soares Freire, 38 Estudo por Imagem das Glândulas Supra-renais. . . . . 428
Antonio Marmo Lucon Sergio Keidi Kodaira, Ronaldo Hueb Baroni,
Maria Adelaide Albergaria Pereira
25 Hiperplasia Supra-renal Congênita . . . . . . . . . . . . . . . . 270
Tânia Aparecida Sartori Sanchez Bachega 39 Avaliação por Imagem da Glândula Tireóide . . . . . . . . 435
Maria Cristina Chammas, Osmar de Cássio Saito,
26 Insuficiência Adrenal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282 Adriana Gonçalves Juliano, Giovanni Guido Cerri
Milena Gurgel Teles Bezerra, Tânia Aparecida Sartori
Sanchez Bachega
40 Avaliação por Imagem das Glândulas Paratireóides . . . . 446
Osmar de Cássio Saito, Maria Cristina Chamas,
27 Síndromes Hiperandrogênicas e Hirsutismo. . . . . . . . . 289
Giovanni Guido Cerri
José Antonio Miguel Marcondes, Sylvia Asaka Yamashita
Hayashida, Cristiano Roberto Grimaldi Barcellos, Michelle
Patrocínio Rocha
■ Doenças Ósseas
Editor: Pedro Henrique Silveira Corrêa
28 Diabetes Mellitus Tipo 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301
Karla F. S. de Melo, Elaine Davini, Márcia Nery,
1 Metabolismo Ósseo e Mineral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 454
Maria Elizabeth Rossi da Silva
Pedro Henrique Silveira Corrêa, Regina Matsunaga Martin
29 Diabetes Mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310
2 Osteoporose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 460
Maria Elizabeth Rossi da Silva, Maria Rosária Cunha,
Rosa Maria Rodrigues Pereira, Pedro Henrique Silveira Corrêa,
Márcia Nery, Rosa Ferreira dos Santos
Regina Matsunaga Martin
30 Complicações do Diabetes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330
Suzana Maria de Souza Vieira, Claudia Sztejnsznajd, 3 Hiperparatireoidismo Primário . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 474
Maria Lúcia Corrêa-Giannella, Maria Elizabeth Rossi da Silva, Pedro Henrique Silveira Corrêa
Márcia Nery
4 Hipoparatireoidismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 481
31 Hipoglicemias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343 Regina Matsunaga Martin
Madson Queiroz Almeida, Maria Adelaide Albergaria
Pereira, Marcel Cerqueira César Machado 5 Defeitos da Mineralização Óssea:
Raquitismo e Osteomalacia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 489
32 Obesidade no Adulto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350 Regina Matsunaga Martin, Pedro Henrique Silveira Corrêa
Marcio Corrêa Mancini, Alfredo Halpern,
Daniela Fernandes Telo 6 Doença de Paget. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 496
Edson Luis Arioli
33 Obesidade em Crianças e Adolescentes. . . . . . . . . . . . 364
Sandra Villares, Christiane Nicolau, Mariana Del Bosco 7 Hipercalcemia nas Neoplasias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501
Rodrigues, Danilo Marcelo Leite do Prado Regina Matsunaga Martin, Pedro Henrique Silveira Corrêa

34 Distúrbios do Metabolismo Lipídico. . . . . . . . . . . . . . . . 375 8 Displasia Fibrosa e Osteogenêse Imperfeita. . . . . . . . . . 507


Edna Regina Nakandakare, Marisa Passarelli, Eder C. R. Quintão Edson Luis Arioli
SUMÁRIO XVII

9 Diagnóstico por Imagem nas Doenças Ósseas . . . . . . . 513 15 Miopatias Inflamatórias Idiopáticas . . . . . . . . . . . . . . . . 663
Marcelo Bordalo Rodrigues, Luiz Fernando Vitule Claudia Tereza Lobato Borges, Mauricio Levy Neto,
Deborah Pereira Gonçalves, Cezar Augusto Muniz Caldas

■ Doenças Reumatológicas 16 Síndrome de Sjögren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 671


Editores: Natalino Hajime Yoshinari, Eloísa Silva Dutra Cláudia Tereza Lobato Borges, Romy Beatriz Christmann
de Oliveira Bonfá de Sousa, Deborah Pereira Gonçalves, Cezar Augusto
Muniz Caldas
1 Estrutura e Função do Tecido Conjuntivo . . . . . . . . . . . . 528
Walcy Paganelli Rosolia Teodoro, Natalino Hajime Yoshinari 17 Febre Reumática . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 683
Cláudia Goldenstein-Schainberg
2 Testes Diagnósticos para Doenças Reumatológicas . . . 537
Vilma dos Santos Trindade Viana, Jozélio Freire de Carvalho, 18 Vasculites Sistêmicas Primárias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 691
Eloísa Silva Dutra de Oliveira Bonfá Ari Stiel Radu Halpern, Mauricio Levy Neto,
Rosa Maria Rodrigues Pereira
3 Abordagem do Paciente com Doença Reumatológica . . . 549
Fernanda Rodrigues Lima, Samuel Katsuyuki Shinjo 19 Vasculites Associadas aos Anticorpos
Anticitoplasma de Neutrófilos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 705
4 Doença Mista do Tecido Conjuntivo . . . . . . . . . . . . . . . . 560 Ari Stiel Radu Halpern, Mauricio Levy Neto,
Maria Teresa Correia Caleiro Rosa Maria Rodrigues Pereira

5 Tendinopatias, Bursopatias e Alterações 20 Arterite Temporal e Polimialgia Reumática . . . . . . . . . 711


Estruturais do Aparelho Locomotor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 573 Mauricio Levy Neto, Rosa Maria Rodrigues Pereira
Ana Lúcia de Sá Pinto, Fernanda Rodrigues Lima
21 Osteoartrite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 715
6 Síndrome Miofascial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581 Ricardo Fuller
Fernanda Rodrigues Lima, Lais Verderame Lage
22 Artrite Infecciosa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 730
7 Fibromialgia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 585 Natalino Hajime Yoshinari
Lais Verderame Lage, Fernanda Rodrigues Lima
23 Doenças por Deposição de Cristais . . . . . . . . . . . . . . . . 739
8 Lombalgias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 591 Ricardo Fuller
Ari Stiel Radu Halpern
24 Amiloidose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 752
9 Cervicalgias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 604 Eduardo Ferreira Borba Neto
Ari Stiel Radu Halpern, Sandra Gofinet Pasoto
25 Manifestações Reumatológicas
10 Artrite Reumatóide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 613 das Doenças Sistêmicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 757
Iêda Maria Magalhães Laurindo Ana Cristina de Medeiros Ribeiro

11 Artrite Psoriásica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 628 26 Síndrome Antifosfolípide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 766


Cláudia Goldenstein-Schainberg Jozélio Freire de Carvalho

12 Espondiloartropatias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 632 27 Osteomalacia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 773


Célio Roberto Gonçalves, Cláudia Goldenstein-Schainberg Jussara de Almeida Lima Kochen

13 Lúpus Eritematoso Sistêmico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 642


Eduardo Ferreira Borba Neto, Eloísa Silva Dutra Clínica Médica: Seção de Conhecimento Interativo. . . . . . 785
de Oliveira Bonfá Índice Remissivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 801

14 Esclerose Sistêmica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 652


Claudia Tereza Lobato Borges, Romy Beatriz Christmann
de Souza
XVIII CLÍNICA MÉDICA

Volumes da obra Clínica Médica

Volume 1 Volume 4

■ Atuação da Clínica Médica ■ Doenças do Aparelho Digestivo


Editor: Mílton de Arruda Martins Editor: Flair José Carrilho

■ Sinais e Sintomas de Natureza Sistêmica ■ Nutrição e Doenças Nutricionais


Editor: Mílton de Arruda Martins Editor: Flair José Carrilho

■ Medicina Preventiva
Editor: Euclides Ayres de Castilho Volume 5

■ Saúde da Mulher ■ Doenças Endócrinas e Metabólicas


Editores: Edmund Chada Baracat, Marcelo Zugaib Editora: Berenice Bilharinho de Mendonça

■ Envelhecimento e Geriatria ■ Doenças Ósseas


Editor: Wilson Jacob Filho Editor: Pedro Henrique Silveira Corrêa

■ Medicina Laboratorial na Prática Médica ■ Doenças Reumatológicas


Editor: Marcelo Nascimento Burattini Editores: Natalino Hajime Yoshinari,
Eloísa Silva Dutra de Oliveira Bonfá

Volume 2
Volume 6
■ Doenças Cardiovasculares
Editores: Carlos V. Serrano Jr., José Antonio Franchini Ramires ■ Doenças dos Olhos
Editores: Pedro C. Carricondo, Newton Kara José
■ Doenças Respiratórias
Editores: Gustavo Faibischew Prado, Francisco S. Vargas ■ Doenças dos Ouvidos, Nariz e Garganta
Editor: Ricardo Ferreira Bento
■ Emergências e Terapia Intensiva
Editores: Herlon Saraiva Martins, Fabiano Pinheiro da Silva, ■ Neurologia
Irineu Tadeu Velasco Editores: Paulo Euripedes Marchiori, Milberto Scaff

■ Transtornos Mentais
Volume 3 Editores: Carmita Helena Najjar Abdo, Helio Elkis

■ Doenças Hematológicas
Editor: Dalton de Alencar Fischer Chamone Volume 7

■ Oncologia ■ Alergia e Imunologia Clínica


Editores: Miriam Hatsue Honda Federico, Editores: Fábio Fernandes Morato Castro,
Ricardo Renzo Brentani Jorge Elias Kalil Filho

■ Doenças Renais e Geniturinárias ■ Doenças da Pele


Editores: Luis Yu, Roberto Zatz Editor: Evandro A. Rivitti

■ Doenças Infecciosas
Editor: Marcos Boulos
Prefácio

O Hospital das Clínicas e a Faculdade de Medicina da A obra abrange aspectos epidemiológicos, com ênfase
Universidade de São Paulo sentem-se orgulhosos com mais em dados brasileiros; normatiza condutas, com ênfase nas
um produto de seu Projeto Editorial, o livro de Clínica Mé- recomendadas em nossos serviços; e atualiza os dados fisio-
dica. patológicos, imunológicos, diagnósticos e clínicos.
Depois do Clínica Cirúrgica, sucesso absoluto devido a Muitas pessoas, além dos Colaboradores, foram funda-
sua qualidade editorial, sua abrangência temática e expo- mentais para chegarmos aqui: os Editores, Professores Míl-
sição didática, lançamos o Clínica Médica, com a mesma ton de Arruda Martins, Flair José Carrilho, Venâncio Avan-
qualidade e uma dimensão ainda maior, incorporando o cini Ferreira Alves, Euclides Ayres de Castilho, Giovanni
aprendizado do primeiro. Guido Cerri e Chao Lung Wen, que tiveram a dura missão
Além de o Clínica Médica estar atualizado com todos os de rever os artigos, sugerir modificações e harmonizar a
conhecimentos médicos, retrata a experiência acumulada escrita; Amarylis Manole e equipe da Editora Manole, por
pelos Serviços do Hospital das Clínicas nesses 65 anos de dar todo suporte aos Editores; e o Núcleo Editorial do Sis-
existência, os avanços científicos lá realizados, além dos tema Faculdade de Medicina – Hospital das Clínicas, por
projetos extramuros na comunidade. tornarem possível a concretização de mais este projeto ins-
Dezenas dos mais renomados e experientes médicos e titucional.
professores brasileiros se debruçaram para transformar esta A todos, muito obrigado.
edição num projeto de grande alcance médico e social bus- Confio que esta obra será referência brasileira e consul-
cando atender o estudante, o residente, o médico em ativi- ta obrigatória para todos aqueles que se preocupam com o
dade clínica e o professor. conhecimento e a atenção médica em nosso país.

MARCOS BOULOS
Diretor da FMUSP
Presidente do Conselho
Deliberativo do HCFMUSP
Introdução

Clínica Médica faz parte de um projeto da Faculdade fico e a competência técnica do médico devem estar asso-
de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) e do ciados a uma profunda visão humanista, ética e de compro-
Hospital das Clínicas da FMUSP de editar livros que reú- misso com o paciente.
nam o conhecimento e a experiência dos médicos, pesqui- Neste livro, procuramos combinar a abordagem geral
sadores e professores dessas instituições. Tem por objetivo do paciente com o conhecimento profundo de Epidemio-
ser um livro de Clínica Médica dedicado a estudantes de logia, Fisiopatologia, diagnóstico, tratamento e prognóstico
Medicina, médicos residentes e médicos que atuam nas áreas de cada doença ou síndrome relevante para a prática do clí-
gerais de atendimento a adultos. Pode servir, também, de nico.
Temos editores das áreas de Epidemiologia, Imageno-
consulta para especialistas que necessitam aprofundar co-
logia e Patologia, para atingir três objetivos de nosso proje-
nhecimentos em áreas da Clínica Médica fora de sua espe-
to editorial. Consideramos importante que os leitores co-
cialidade.
nheçam dados epidemiológicos brasileiros, fundamentais
Nos últimos anos, houve um extraordinário avanço em para o raciocínio clínico. Pretendemos, também, uma es-
várias áreas da Medicina, tanto no entendimento da fisio- treita integração com os métodos de diagnóstico histológi-
patologia como nos métodos de diagnóstico e no tratamen- cos e por imagem, fundamentais para uma boa prática mé-
to de diversas doenças. A Aids deixou de ser uma doença dica. Temos, também, um editor da área de Telemedicina,
invariavelmente fatal e passou a ser uma doença crônica que para incorporar ao livro novas formas de aprendizado uti-
exige acompanhamento rigoroso. Houve grande aumento lizando algumas novas tecnologias.
de sobrevida, com os novos tratamentos de vários tipos de Para facilitar a leitura, dividimos o livro em sete volu-
câncer. Os métodos de diagnóstico por imagem oferecem mes, todos coerentes com o mesmo projeto editorial.
informações cada vez mais detalhadas. Esse projeto só foi possível porque tivemos grande apoio
Todavia, a Medicina continua a ser, e provavelmente da direção da Faculdade de Medicina e do Hospital das Clí-
sempre será, uma profissão em que o conhecimento cientí- nicas e uma grande parceria com a Editora Manole.

OS EDITORES
Conteúdo Interativo

Ao adquirir o Clínica Médica, o leitor ganha acesso a Visite o website www.cmhc.com.br e utilize a senha im-
duas complementações em versão eletrônica: o website pressa no verso da capa do livro para acessar o conteúdo
www.cmhc.com.br e um DVD-ROM diferente em cada vo- on-line. A senha poderá ser utilizada somente uma vez, pa-
lume do livro. ra efetuar seu cadastro no website.
O conteúdo do website Clínica Médica inclui: Os sete DVD-ROMs desenvolvidos para o Clínica Mé-
■ acesso ao conteúdo desenvolvido pela equipe de Tele- dica são complementares entre si e fornecem ao leitor:
medicina do Departamento de Patologia da FMUSP (maio- ■ coletânea das entrevistas em áudio e vídeo de Cola-

res informações em “Clínica Médica: Seção de Conhecimen- boradores e Editores (sinalizadas com ícones nas páginas
to Interativo”, no final deste volume); de abertura dos capítulos e nos créditos, respectivamente);
■ capítulo exclusivo “Métodos e valores de referência ■ títulos do Projeto Homem Virtual, desenvolvidos pe-

dos exames laboratoriais no HCFMUSP”, de Marcelo Nas- la equipe de Telemedicina do Departamento de Patologia
cimento Burattini; da FMUSP;
■ biblioteca de figuras (todas as imagens da versão im- ■ vídeos de discussão de casos anatomopatológicos de

pressa); autópsias;
■ questões para estudo dos capítulos da versão im- ■ jogo interativo exclusivo do volume 1.

pressa; Mais informações sobre o conteúdo dos DVD-ROMs


■ transcrições de todas as entrevistas em áudio e vídeo estão disponíveis em “Clínica Médica: Seção de Conheci-
dos DVD-ROMs. mento Interativo”, no final deste livro.
Doenças Endócrinas
e Metabólicas
Editora:
Berenice Bilharinho de Mendonça
1 Abordagem dos Pacientes 21 Tumores Corticais Supra-renais
com Endocrinopatias 22 Hiperaldosteronismo Primário
2 Distúrbios do Desenvolvimento 23 Incidentaloma Adrenal
Sexual 24 Feocromocitoma
3 Distúrbios da Puberdade 25 Hiperplasia Supra-renal Congênita
4 Crescimento Normal e Baixa 26 Insuficiência Adrenal
Estatura de Causa Hormonal 27 Síndrome Hiperandrogênica
ou Genética e Hirsutismo
5 Doenças da Hipófise Anterior: 28 Diabetes Mellitus Tipo 1
Regulação Hipotálamo-hipofisária 29 Diabetes Mellitus Tipo 2
6 Tumorigênese Hipofisária 30 Complicações do Diabetes
7 Hipopituitarismo e Síndrome da 31 Hipoglicemias
Deficiência de GH em Adultos 32 Obesidade no Adulto
8 Hiperprolactinemia 33 Obesidade em Crianças
e Prolactinomas e Adolescentes
9 Acromegalia 34 Distúrbios do Metabolismo
10 Doença de Cushing Lipídico
11 Adenomas Hipofisários 35 Neoplasias Endócrinas Múltiplas
Clinicamente Não-funcionantes 36 Conduta nas Urgências
12 Doenças da Hipófise Posterior em Endocrinologia
13 Hipertireoidismo e Tireotoxicose 37 Diagnóstico por Imagem nas
14 Oftalmopatia de Graves Doenças do Hipotálamo-hipófise
15 Hipotireoidismo 38 Estudo por Imagem das Glândulas
16 Hipotireoidismo Subclínico Supra-renais
17 Hipertireoidismo Subclínico 39 Diagnóstico por imagem
18 Tireoidites da Tireóide
19 Tumores da Tireóide 40 Avaliação por Imagem das
20 Doença Poliglandular Auto-imune Glândulas Paratireóides
1 Abordagem dos Pacientes
com Endocrinopatias

Maria Adelaide Albergaria Pereira

timulando a produção de um hormônio efetor, que, por


SUMÁRIO
sua vez, inibe a produção do hormônio liberador. Por
Introdução, 4
outro lado, um sinal não-hormonal pode controlar a
Abordagem clínica, 4
produção e a secreção hormonal, por exemplo, as con-
Abordagem bioquímica, 5
centrações plasmáticas de glicose e cálcio que contro-
Avaliação por imagem, 5 lam a produção de insulina e hormônios das paratireói-
Avaliação anatomopatológica, 5 des, respectivamente.
Diagnóstico molecular, 5 As doenças endócrinas podem ser decorrentes de hi-
Considerações finais, 5 per ou hipofunção glandular. O substrato anatomopato-
lógico para tal disfunção glandular pode ser neoplasia,
hiperplasia, hipoplasia, doença inflamatória etc. Esta
disfunção pode ser primária, secundária ou terciária,
Introdução isto é, ela pode decorrer, respectivamente, de doença na
glândula-alvo, na glândula produtora do hormônio tró-
A endocrinologia é o estudo das doenças do sistema fico estimulador ou na glândula produtora do fator de
endócrino, que compreende os órgãos endócrinos clás- estimulação do hormônio trófico. Assim, encontram-se:
sicos, como tireóide, hipófise, córtex supra-renal, ilho- doença primária da tireóide, como as tireoidites auto-
tas de Langerhans etc., e o sistema endócrino difuso, imunes; doença secundária, decorrente de alterações hi-
que são células endócrinas amplamente difundidas no pofisárias; ou terciária, decorrente de doenças hipotalâ-
organismo. Os hormônios, produzidos pelo sistema en- micas. Sempre que houver uma disfunção glandular
dócrino são substâncias químicas (aminas, proteínas, primária de qualquer origem (inflamatória ou neoplási-
esteróides etc.) responsáveis pela comunicação celular, ca) há alteração no hormônio trófico da glândula, de tal
que pode ser feita de forma endócrina (hormônio se- forma que se houver hipo ou hiperfunção, haverá eleva-
cretado atinge o tecido-alvo por via circulatória), pará- ção ou bloqueio desse hormônio, respectivamente. As-
crina (hormônio atinge o tecido-alvo na vizinhança de sim, no hipertireoidismo e na insuficiência supra-renal
sua secreção) e autócrina (hormônio atua na mesma primários, há diminuição e elevação nas concentrações
célula que o libera). Os hormônios interagem com re- plasmáticas de TSH e ACTH, respectivamente.
ceptores localizados na membrana ou no interior das A abordagem dos pacientes com doenças endócri-
células-alvo e geram sinais intracelulares que resultam nas requer conhecimentos básicos da anatomia (macro
em uma determinada ação. O avanço no conhecimento e microscópica), fisiologia, bioquímica e, muitas vezes,
da biologia molecular tem estendido bastante o campo da biologia molecular do sistema em questão. Ela deve
de interesse da endocrinologia, assim como de todas as ser feita em várias etapas, descritas a seguir.
especialidades médicas que hoje incorporam o estudo
dos genes. Abordagem clínica
As glândulas endócrinas podem ser controladas por
hormônios produzidos em outras glândulas, por meio As doenças podem se manifestar por sinais e sinto-
de mecanismos de retroalimentação negativa ou positi- mas, às vezes bastante típicos e característicos, como a
va. Na retroalimentação negativa, que é o tipo de con- síndrome de Cushing, acromegalia, hipertireodismo
trole mais comum, um hormônio trófico, produzido etc. e, às vezes, inespecíficos, como alguns casos de insu-
em uma glândula endócrina, atua na glândula-alvo es- ficiência supra-renal. O paciente pode ter doença sub-
1 ABORDAGEM DOS PACIENTES COM ENDOCRINOPATIAS 5

clínica ou mesmo não apresentar nenhuma disfunção Avaliação anatomopatológica


hormonal; nesses casos, o diagnóstico é feito por meio
de exames laboratoriais ou radiológicos. Exemplos des- O diagnóstico histológico das lesões endócrinas
ta natureza são diabetes mellitus assintomático, inciden- também é fundamental, tanto para a confirmação do
taloma supra-renal e neoplasia de tireóide. Doenças en- diagnóstico clínico, bioquímico e radiológico como
dócrinas também podem ser detectadas em decorrência para nortear o tratamento. Dessa forma, a citologia as-
da história familiar, como as neoplasias endócrinas pirativa do nódulo de tireóide dita a abordagem – ex-
múltiplas (NEM); nesses pacientes, o diagnóstico e o pectante ou cirúrgica –, dos nódulos de tireóide. O
tratamento podem ser feitos em pacientes completa- diagnóstico histológico de um tumor supra-renal ou de
mente assintomáticos e com bioquímica negativa, por pâncreas também visa estabelecer a forma de seguimen-
meio do rastreamento genético molecular ou clínico. to do paciente, por exemplo a freqüência da realização
de imagens nos pós-operatório e a necessidade de pro-
Abordagem bioquímica filaxia com quimioterápico ou radioterapia. O estudo
imuno-histoquímico do tumor também pode estabele-
As determinações das concentrações séricas hor- cer o diagnóstico final e fornecer informações sobre sua
monais podem confirmar o diagnóstico clínico ou esta- funcionalidade, p. ex., imuno-histoquímica positiva
belecer o diagnóstico subclínico das doenças endócri- para ACTH em um tumor de hipófise confirma que
nas. Em alguns casos, não existe hipo ou hiperprodução esse tumor é um corticotrofinoma.
hormonal, como nos casos de tumores tireoidianos e
tumores supra-renais não-funcionantes. Ocasional- Diagnóstico molecular
mente, determinações bioquímicas devem ser feitas em
amostras de sangue colhidas em locais especiais, por O diagnóstico molecular de uma doença pode esta-
exemplo, no cateterismo de seio petroso, procedimento belecer a forma de seguimento do paciente acometido e
no qual o sangue é colhido no seio petroso inferior para orienta para a investigação da doença em questão nos ou-
o diagnóstico da doença de Cushing. tros membros da família. A detecção de um familiar aco-
metido com a mesma mutação determina a necessidade
Avaliação por imagem de avaliação clínica e, muitas vezes, uma conduta profilá-
tica, como a tireoidectomia nos pacientes com mutação
A avaliação radiológica, como ultra-sonografia da no proto-oncogene RET em casos de NEM tipo 2 a.
tireóide, ressonância magnética da hipófise, tomografia
das supra-renais etc., tem papel fundamental na abor- Considerações finais
dagem dos pacientes com doenças endócrinas. Além de
identificarem a topografia da lesão, esses exames podem As investigações clínica, laboratorial, radiológica,
indicar o prognóstico da doença, como nos casos de tu- patológica e molecular são essenciais no estudo dos pa-
mores supra-renais, nos quais a imagem na TC ou RM cientes com doenças endócrinas. Neste capítulo, discu-
podem indicar benignidade ou malignidade. A utiliza- timos as principais doenças endócrinas tendo como
ção de compostos marcados com substâncias radioati- base a experiência do Serviço de Endocrinologia e Me-
vas, como o 131I, 131MIBG, octreoscan, 18-FDG etc., tabologia do HCFMUSP, procurando orientar o clínico
pode ser útil tanto no diagnóstico (131MIBG e feocro- a respeito de qual a melhor abordagem diagnóstica e te-
mocitoma) como no tratamento (131I e câncer de tireói- rapêutica para cada uma delas.
de) das doenças endócrinas. Métodos de detecção de
tumor metastático, como PET–FDG e octreoscan, têm
papel cada vez maior na avaliação da extensão da doen-
ça, bem como no eventual tratamento.
2 Distúrbios do Desenvolvimento
Sexual

Sorahia Domenice
Elaine Maria Frade Costa
Berenice Bilharinho de Mendonça

SUMÁRIO No sexo feminino, 29


Em ambos os sexos, 29
Introdução, 6 Tratamento dos distúrbios do desenvolvimento sexual, 30
Embriologia do desenvolvimento gonadal, 6 Tratamento psicológico, 30
Desenvolvimento da gônada masculina, 7 Tratamento hormonal, 30
Desenvolvimento da gônada feminina, 7 Tratamento cirúrgico, 30
Embriologia do desenvolvimento genital, 7 Considerações finais, 30
Desenvolvimento da genitália interna, 7 Referências bibliográficas, 31
Desenvolvimento da genitália externa, 8
Classificação das anomalias do desenvolvimento sexual, 9
Distúrbios do desenvolvimento sexual no período pré-natal
associados a anormalidades do sexo cromossômico, 9
Síndrome de Turner e suas variantes, 9
Disgenesia gonadal 45,X/46,XY e outros mosaicismos, 12
Disgenesia dos túbulos seminíferos: síndrome de Klinefelter, 13 Introdução
DDS ovário-testicular 46,XX/46,XY, 13
Distúrbios do desenvolvimento sexual 46,XY (DDS 46,XY), 13
A expressão distúrbio do desenvolvimento sexual
DDS 46,XY por distúrbios do desenvolvimento gonadal, 13
(DDS) foi estabelecida recentemente em consenso in-
Disgenesia gonadal 46,XY: formas completa e parcial, 14 ternacional sobre as anomalias do desenvolvimento ge-
Disgenesia gonadal 46,XY associada a quadros sindrômicos, 14 nital, para definir as condições congênitas nas quais o
Distúrbios da produção, ação ou metabolização dos hormônios desenvolvimento do sexo cromossômico, gonadal ou
testiculares, 15 anatômico é atípico1.
DDS 46,XY por defeito no receptor de LH (LHCGR) (hipoplasia Didaticamente, o desenvolvimento sexual humano
das células de Leydig), 15 no período pré-natal é dividido em duas etapas distintas
Características clínicas e diagnósticas, 16 e consecutivas: determinação e diferenciação sexuais.
Defeitos na síntese de testosterona, 17 A determinação sexual compreende os processos
Defeitos que afetam a esteroidogênese adrenal e testicular, 18 envolvidos no desenvolvimento do sexo gonadal, isto é,
Defeitos que afetam a esteroidogênese testicular, 19 os eventos que induzem o desenvolvimento da crista
Defeitos em proteínas doadoras de elétrons, 21 genital embrionária em gônada bipotencial e seqüen-
DDS 46,XY por defeito na metabolização da testosterona, 23
cialmente em testículo ou ovário.
Distúrbios do desenvolvimento sexual 46,XX (DDS 46,XX), 24
A diferenciação sexual refere-se aos processos que
Distúrbios do desenvolvimento gonadal 46,XX, 24
DDS 46,XX induzido por excesso de andrógenos, 26
se seguem à organogênese gonadal e que resultam no
DDS 46,XX induzido por excesso de andrógenos de origem
desenvolvimento da genitália interna e externa. A de-
fetal, 26 terminação e diferenciação sexuais ocorrem pela ex-
DDS 46,XX induzido por excesso de andrógenos de origem pressão de vários genes localizados nos cromossomos
fetoplacentária, 28 sexuais e em autossomos que atuam em cascata2-4.
DDS 46,XX por excesso de andrógenos maternos, 29
DDS 46,XX indeterminado, 29 Embriologia do desenvolvimento gonadal
Formas não-classificadas, 29
No sexo masculino, 29 Embora a expressão de um grande número de ge-
nes tenha sido demonstrada na gônada fetal, o papel
2 DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO SEXUAL 7

que cada um desses genes desempenha no desenvolvi- Embriologia do desenvolvimento genital


mento gonadal normal e na etiologia das patologias go-
nadais ainda não está completamente definido2 (Tabela Desenvolvimento da genitália interna
I).
Até a 8a semana de gestação, o trato genital interno
Desenvolvimento da gônada masculina primitivo é indistinguível entre os sexos. Os ductos pa-
ramesonéfricos (ductos de Müller) e os ductos mesoné-
O início do desenvolvimento testicular é marcado fricos (ductos de Wolff) constituem os dois sistemas de
pelo aparecimento das células precursoras das células de ductos internos presentes no feto (Figura 1). A secreção
Sertoli. Estas células se originam da diferenciação de cé- de testosterona pelos testículos fetais se inicia a partir da
lulas do cordão sexual primitivo e, terminado o proces- oitava semana de gestação, e induz à masculinização das
so de diferenciação celular, elas proliferam e se agregam estruturas da genitália interna por uma ação predomi-
ao redor das células germinativas primitivas ou gonóci- nantemente local da testosterona nos ductos de Wolff. A
tos, alinhando-se em estruturas semelhantes a cordões. diferenciação da genitália interna masculina a partir
Os cordões sexuais irão adquirir uma luz dando origem dos ductos de Wolff ocorre entre a 8a e 13a semanas, e se
aos túbulos seminíferos somente na puberdade. As célu- completa com a formação do epidídimo, ductos defe-
las germinativas permanecem dentro dos cordões se- rentes e vesículas seminais. O tecido prostático se origi-
xuais até o início da puberdade, quando entram em pro- na do seio urogenital a partir de evaginações da uretra
cesso de meiose, iniciando-se a espermatogênese. As prostática que penetram no mesênquima circundante.
células de Sertoli são responsáveis pelo processo organi- A inibição do processo de feminização dos ductos in-
zacional que ocorre durante o desenvolvimento da gô- ternos ocorre da 8a a 10a semanas. A regressão dos duc-
nada masculina. tos de Müller é determinada pela ação local do hormô-
A diferenciação das células de Leydig a partir das nio antimülleriano (AMH) secretado pelas células de
células mesenquimais presentes entre os cordões se- Sertoli.
xuais ocorre cerca de uma semana após o aparecimento A ausência dos hormônios testiculares (testostero-
das células de Sertoli. Ações parácrinas das células de na e hormônio anti-mülleriano) determina a involução
Sertoli, provavelmente via hormônio antimülleriano, dos ductos de Wolff e permite o desenvolvimento dos
parecem ser as responsáveis pela indução da diferencia-
ção das células precursoras mesenquimais nas células
de Leydig6,7. A secreção de testosterona pelas células de
Leydig inicia-se a partir da oitava semana de vida intra-
uterina. Gônada indiferenciada

Camada medular Camada cortical


Desenvolvimento da gônada feminina
A presença das células germinativas é fundamental
Testículo Ovário
para o processo de desenvolvimento ovariano normal, AMH
diferentemente da gônada masculina. A ausência destas Testosterona
células no primórdio gonadal feminino impede a for- Ductos de Wolff Ductos de Müller Ductos de Müller
mação ovariana, resultando em um tecido fibroso e não DHT Trompa
funcional. Vesícula
de Falópio
Epidídimo
Somente a partir da décima semana de gestação, seminal
com o desenvolvimento de uma segunda geração de
cordões sexuais, que a estrutura ovariana começa a ser Útero
reconhecida. Os cordões sexuais corticais secundários Canal Terço superior
da vagina
constituem as estruturas de suporte para as células ger- deferente

minativas que migraram. Por volta da 16a semana, esses


cordões se decompõem e circundam as células germi-
nativas primordiais. As células germinativas, então, se ■ Figura 1. Esquema da diferenciação embrionária da genitália in-
terna feminina e masculina. A genitália interna é bipo-
diferenciam em ovogônios, e as células dos cordões se- tencial com a presença dos ductos de Müller e ductos de
xuais, em células foliculares, formando os folículos ova- Wolff. No sexo masculino, pela ação da testosterona, os
rianos primordiais na porção cortical ovariana. Os folí- ductos de Wolff se diferenciam em epidídimo, ducto de-
culos primordiais contendo os oócitos diplóides vão ferente e vesícula seminal, enquanto a presença do
permanecer quiescentes até a puberdade. As células fo- AMH determina a atrofia dos ductos de Müller. No sexo
liculares e as células de Sertoli se originam das mesmas feminino, devido à ausência do AMH os ductos de Mül-
ler se diferenciam em trompas e útero. A porção supe-
linhagens precursoras, assim como as células da teca e
rior da vagina se forma a partir dos ductos de Müller e
as células de Leydig6,7. dos ductos de Wolff atróficos.
8 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

■ Tabela I. Etiopatogenia molecular dos distúrbios de desenvolvimento sexual

Gene Lócus Proteína Ação da proteína Fenótipo em humanos portadores de mutações


AMH 19p13.3 AMH Regressão dos ductos de Müller Síndrome da persistência dos ductos müllerianos
AMHR tipo II 12q12-13 AMH R Receptor do AMH Síndrome da persistência dos ductos müllerianos
AR Xq11-12 AR Receptor androgênico DDS 46,XY por insensibilidade aos andrógenos:
formas parcial e completa
ATRX Xq13 ATRX (ou XNP) Fator de transcrição DG 46,XY, malformações corporais, alfa-talassemia
CXORF6 Xq28 CXORF6 Desconhecida Hipospádia e micropênis
CYPB5 18q23 Citocromo b5 Co-fator doador de elétrons DG 46,XY, meta-hemoglobinemia tipo IV
CYP11A1 15q23- P-450 scc Enzimática DDS 46,XY – HAC lipoídica
CYP11B1 8q24 11-beta-hidroxilase Enzimática DDS 46,XY – HAC virilizante
CYP17 10q24-25 17-alfa-hidroxilase; Enzimática DDS 46,XY
17-20-liase DDS 46,XX
CYP19 15q21.1 P-450 aromatase Enzimática DDS 46,XX
CYP21A2 6q21.3 21-alfa-hidroxilase Enzimática DDS 46,XX – HAC virilizante
DHH 12q12-13.1 DHH Fator de transcrição DG 46,XY, polineuropatia minifascicular
DMRT1 9p24.3 DMRT1 Fator de transcrição DG 46,XY (deleções da região 9p)
DSS lócus Xp21.3 DAX1 (ou NR0B1A) Fator de transcrição DG 46,XY, face dismórfica, palato fendido, retardo
(DAX1) mental facultativo (duplicação do lócus DDS)
FOXL2 3q23 FOXL2 Fator de transcrição Falência ovariana prematura, síndrome da
blefarofimose-ptose-epicanto-inverso
GATA4 8p23.1-22 GATA binding Fator de transcrição Defeito septal atrial, nenhum caso descrito de
protein 4 anormalidade genital
GR 5q31 GR Receptor de glicocorticóide DDS 46,XX – insensibilidade aos glicocorticóides
HSD17B3 9q22 17-beta-hidroxiesteróide Enzimática DDS 46,XY
desidrogenase 3
HSD3B2 1p13.1 3-beta-hidroxiesteróide Enzimática DDS 46,XY – HAC
desidrogenase tipo II DDS 46,XX – HAC
LHCG R 2p21 LHCG R Receptor hCG/LH DDS por hipoplasia das células de Leydig
P450-OR 7q11.2 P-450 oxidorredutase Fator doador de elétrons DDS 46,XY – deficiência múltipla das enzimas
mitocondriais P450
DDS 46,XX – deficiência múltipla das enzimas
mitocondriais P450
SF1 9q33 SF1 (ou NR5A1) Fator de transcrição DG 46,XY com ou sem insuficiência adrenal
SOX9 17q24.3-25.1 SOX9 Fator de transcrição DG 46,XY e displasia campomélica
SRD5A2 2p23 5-alfa-redutase tipo II Enzimática DDS 46,XY
SRY Yp11.3 SRY Fator de transcrição DG 46,XY
StAR 8p11.2 Proteína reguladora Proteína transportadora DDS 46,XY – HAC lipoídica
da esteroidogênese
aguda
WNT4 1p35 WNT4 Fator de sinalização Síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser, agenesia
extracelular renal, hiperandrogenismo (inativação gênica)
DG 46,XY (duplicação gênica)
WT1 11p13 WT1 Fator de transcrição DG 46,XY – síndrome de Frasier, de
Denys-Drasher e WAGR

DDS = distúrbios do desenvolvimento sexual; DG = disgenesia gonadal; HAC = hiperplasia adrenal congênita.

ductos de Müller. O desenvolvimento da genitália inter- Desenvolvimento da genitália externa


na feminina (Figura 1): útero, trompas uterinas e por-
ção superior da vagina ocorre a partir da diferenciação A partir de estruturas precursoras comuns aos dois
dos ductos de Müller. A porção inferior da vagina se sexos, a genitália externa se desenvolve. Esta estrutura
forma a partir do seio urogenital. comum (na 4a semana de gestação) é constituída pelo
2 DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO SEXUAL 9

tubérculo genital, por duas pregas medianas, pregas


uretrais que flanqueiam o seio urogenital, e por duas Tubérculo
genital
pregas maiores, pregas lábioescrotais que estão dispos- Lâminas
uretrais
tas lateralmente às pregas uretrais (Figura 2).
A testosterona secretada pelo testículo fetal a partir Testosterona
da oitava semana de gestação é convertida periferica-
mente pela ação da enzima 5-alfa-redutase tipo 2 em DHT
diidrotestosterona (DHT), que age nos tecidos precur-
Glande Eminências
sores da genitália externa. Sob a ação da DHT, o tubér- lábio-escrotais Clitóris
culo genital origina a glande peniana e as pregas ure-
trais fundem-se ventralmente, formando o corpo Uretra Pequenos
peniano. As pregas lábioescrotais crescem unindo-se na peniana lábios
linha mediana, formando a bolsa escrotal, enquanto a
uretra prostática se origina a partir do seio urogenital
(Figura 2). O processo de formação da genitália externa
Escroto Grandes
masculina se completa por volta da 12a semana de ges- lábios
tação, enquanto o crescimento peniano ocorre, princi-
palmente, nos dois últimos trimestres da gestação. ■ Figura 2. Esquema da diferenciação da genitália externa. No sexo
A migração dos testículos da sua posição original, masculino, sob a ação da DHT o tubérculo genital se di-
na região lombar, até o anel inguinal interno acima da ferencia na glande do pênis, as pregas urogenitais ou lâ-
minas uretrais se fundem formando o corpo peniano e
bolsa escrotal, ocorre entre a 12a e a 24a semanas de ges-
as eminências lábio-escrotais crescem unindo-se na li-
tação pela ação da testosterona e da DHT. A descida dos nha mediana, originando a bolsa escrotal. A partir do
testículos através do canal inguinal até o escroto inicia- seio urogenital formam-se a uretra prostática e a prós-
se na 28a semana e se completa antes do nascimento na tata. No sexo feminino, na ausência da ação androgêni-
maioria dos fetos a termo. ca, o tubérculo genital se diferencia em clitóris, as pre-
O desenvolvimento da genitália externa feminina gas urogenitais, em pequenos lábios e as eminências
ocorre no intervalo entre a 7a e a 12a semana de gestação lábio-escrotais, em grandes lábios. O seio urogenital
permanece aberto e um septo vesicovaginal é formado
na ausência de ação androgênica (Figura 2)6,7. O tubér- entre as porções genital e uretral do seio separando o
culo genital alonga-se levemente, formando o clitóris. O orifício vaginal do uretral.
seio urogenital permanece aberto e um septo vesicovagi-
nal é formado entre as porções genital e uretral do seio
urogenital, isolando o intróito vagina (posterior) da ure- Turner é a causa mais freqüente de falência gonadal pri-
tra (anterior). As pregas uretrais desenvolvem-se consti- mária no sexo feminino.
tuindo os pequenos lábios, enquanto as pregas labioes- A constituição genética da síndrome de Turner é al-
crotais aumentam dando origem aos grandes lábios. tamente variável e está associada a anomalias dos cro-
mossomos sexuais (X ou Y), com perda parcial ou total
Classificação das anomalias do do segundo cromossomo sexual ou com a presença de
desenvolvimento sexual mosaicismos com duas ou mais linhagens celulares.
Os cariótipos mais freqüentes na síndrome de Tur-
A classificação dos distúrbios do desenvolvimento ner são: 45,X (monossomia completa do X), 46,Xi(Xq)
sexual no período pré-natal foi recentemente revista pe- (isocromossomo do braço longo do X), 46,Xi(Xp) (iso-
las sociedades americana e européia de endocrinologia, cromossomo do braço curto do X), 46,X del(X) (dele-
o que gerou a publicação de um consenso1 cujas dire- ção parcial do X), 46,X,r (X) (cromossomo X em anel),
trizes propostas serão utilizadas neste capítulo (Tabela 45,X/46,XX (mosaicos) e cariótipos contendo um cro-
II). mossomo Y inteiro ou parte dele8.

Distúrbios do desenvolvimento sexual Etiologia


no período pré-natal associados a A causa da constituição 45,X pode ser atribuída a
anormalidades do sexo cromossômico vários erros mitóticos, como a não-disjunção cromos-
sômica ou a perda cromossômica durante a gametogê-
Síndrome de Turner e suas variantes nese materna ou paterna, resultando num óvulo ou es-
permatozóide sem cromossomo sexual.
A síndrome de Turner (ST) é uma das anormalida- A presença de material do cromossomo Y em pa-
des cromossômicas mais freqüentes na população, com cientes com síndrome de Turner detectada por técnicas
uma incidência de 25-50 casos por 100.000 meninas moleculares varia de 10 a 15%. O risco aumentado para
nascidas vivas. A taxa de abortamento dos fetos afetados o desenvolvimento de tumores gonadais, especialmente
por essa anormalidade cromossômica é estimada em 7 o gonadoblastoma em gônadas disgenéticas com pre-
a 10% de todos os abortos espontâneos. A síndrome de sença de material do cromossomo Y, é claramente ob-
10 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

■ Tabela II. Classificação dos distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS)

Distúrbios do desenvolvimento sexual associados a DDS 46,XY por defeito na síntese ou ação do hormônio inibidor
anormalidades do sexo cromossômico dos ductos de Müller (AMH e AMHR) (síndrome da
45,X: Disgenesia gonadal 45,X e suas variantes (síndrome de Turner) persistência dos ductos müllerianos)
45,X/46,XY: Disgenesia gonadal mista DDS 46,XY associado ao baixo peso ao nascer
47,XXY: Disgenesia dos túbulos seminíferos (síndrome de Klinefelter) DDS 46,XY decorrente da exposição materna a estrógenos e
46,XX/46,XY: DDS ovário-testicular progestogênios
Distúrbios do desenvolvimento sexual 46,XY (DDS 46,XY) DDS 46,XY indeterminado
Distúrbios do desenvolvimento gonadal Distúrbios do desenvolvimento sexual 46,XX (DDS 46,XX)
Agenesia testicular Distúrbios do desenvolvimento gonadal
Disgenesia gonadal 46,XY: formas completa e parcial associada ou Disgenesia gonadal 46,XX
não à mutação/deleção do SRY Formas completa e parcial
Disgenesia gonadal 46,XY associada a quadros sindrômicos DDS ovário-testicular 46,XX
Duplicação gênica: lócus DSS e WnT4 DDS testicular (associado à presença do SRY ou duplicação
Haploinsuficiência dos genes: WT1, SOX9, DMRT, ATRX, DHH, SF1 do SOX9)
DDS ovário-testicular 46,XY Induzido por excesso de andrógenos
Distúrbios da produção, ação ou metabolização dos hormônios Origem fetal
testiculares Hiperplasia adrenal congênita virilizante
Defeitos na produção de testosterona – Deficiência da 21 hidroxilase (CYP21A2)
Defeito no receptor de LH (LHCGR) (hipoplasia das células de – Deficiência da 11-beta-hidroxilase (CYP11B1)
Leydig) – Deficiência da 3-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo II
Defeitos na síntese de testosterona (HSD3B2)
Defeitos afetando a esteroidogênese adrenal e testicular Resistência aos glicocorticóides (GR)
– Deficiência da proteína reguladora da esteroidogênese (StAR) Origem fetoplacentária
– Deficiência da P450 scc (CYP11A) Deficiência da P450 oxidorredutase (POR)
– Deficiência da 3-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo II Deficiência da aromatase (CYP19)
(HSD3B2) Origem materna
– Deficiência da 17-alfa-hidroxilase e 17-20 liase (CYP17) Andrógenos de origem materna (luteoma, tumores virilizantes,
Defeitos afetando a esteroidogênese testicular exógeno)
– Deficiência da 17-20 liase (CYP17) DDS 46,XX indeterminado
– Deficiência da 17-beta-hidroxiesteróide desidrogenase 3 Formas não-classificadas
(17-beta-HSD3) No sexo masculino
Defeitos em proteínas doadoras de elétrons Micropênis de origem indeterminada
– Deficiência da P450 oxidorredutase (POR) Hipospádia de origem indeterminada
– Defeito no citocromo b5 (CYPB5) No sexo feminino
Defeito na ação da testosterona Ausência congênita da vagina – síndrome de
Defeito no receptor androgênico (AR) (síndrome de Rokitansky-Küster-Hauser (inativação do WnT4)
insensibilidade aos andrógenos): formas completa e parcial Em ambos os sexos
Defeito na metabolização da testosterona Ambigüidade genital associada a malformações intestinais e urinárias
Deficiência da 5-alfa-redutase 2 (SRD5A2) Disforia de gênero

servado (ver item “Tumores gonadais e gônadas disge- apresentam com freqüência alterações renais como
néticas”). anormalidades de rotação renal, rim em ferradura, du-
plicação da pelve ou ureteral e hidronefrose secundária
Aspectos clínicos e diagnósticos (Tabela III) à obstrução do sistema ureteral. Malformações cardio-
As pacientes com apresentação típica da síndrome vasculares, incluindo valva aórtica bicúspide e coartação
de Turner são portadoras de fáscies característica: mi- da aorta, são características da síndrome. A coartação da
crognatia, epicanto, ptose palpebral e estrabismo, ore- aorta está presente em 10-20% das pacientes, e em qua-
lhas com defeitos de rotação ou deformidades e com im- se todos os casos observa-se concomitantemente a pre-
plantação baixa, boca em forma de peixe e palato ogival. sença de pescoço alado. A dilatação da aorta pode ser
Podem apresentar pescoço curto e alado, implantação progressiva e provocar aneurisma dissecante, ruptura da
baixa de cabelos e em forma de tridente. O tórax em es- aorta e morte. Outra alteração comumente encontrada
cudo com mamilos afastados também é observado. As na síndrome é a otite de repetição, que pode evoluir com
anormalidades esqueléticas como cúbito valgo, deformi- perda auditiva. Essas anormalidades do aparelho uriná-
dade de Madelung no punho, quarto metacarpo curto, rio e cardiológico devem ser pesquisadas rotineiramen-
geno valgo e escoliose podem estar presentes. Nevos pig- te por métodos de imagem e acompanhadas quando al-
mentados em grande número, formação de quelóide e terações forem diagnósticas8. No sistema gastrintestinal,
unhas hipoplásicas podem ocorrer, bem como linfede- podem ocorrer teleangiectasias e hemangiomas que ra-
ma congênito de mãos e pés8 (Figura 3). Essas pacientes ramente causam hemorragias digestivas.
2 DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO SEXUAL 11

■ Tabela III. Distúrbio do desenvolvimento sexual associado a anormalidades do sexo cromossômico

Síndrome de Klinefelter Síndrome de Turner Disgenesia gonadal mista


Cariótipo 47,XXY; outros: 48,XXYY, 45,X; outros: 46,Xi(Xq); 46,Xi(Xp); 45,X/46,XY; outros: 45,X/47,XYY,
48,XXXY, 46,XY/47,XXY, 46,X del(X); 46,X,r (X); 45,X/46,XX, 45,X/46,XY/47XYY
45,X/46,XY/47,XXY 45,X/46,XX/47,XXX
Herança Esporádica Esporádica Esporádica
Genitália externa Masculina Feminina Feminina, ambígua ou masculina
Derivados dos Ausentes Presentes Presença de útero e trompas ipsilateral
ductos de Müller a gônada em fita
Derivados dos ductos Normais Ausentes Desenvolvimento variável do ducto de
de Wolff Wolff ipsilateral ao testículo disgenético
Gônadas Testículos pequenos, consistência Estroma fibroso com ausência de Gônada em fita, testículo disgenético
firme. Túbulos seminíferos folículos primordiais (gônada Maior risco de neoplasias
hialinizados e fibróticos, em fita) (gonadoblastoma)
azoospermia, hiperplasia relativa
das células de Leydig
Características clínicas Estatura elevada com proporções Baixa estatura, infantilismo sexual, Baixa estatura, estigmas característicos
eunucóides estigmas somáticos da disgenesia gonadal 45,X
Virilização puberal normal ou Malformações cardíaca e renal
parcial. Ginecomastia
Diagnóstico hormonal Nível de T normal ou freqüentemente ↓ Níveis basais de gonadotrofinas Nível de T ↓; LH e FSH ↑ com
LH e especialmente FSH ↑ pós-puberal com um padrão bifásico – do predomínio do FSH
nascimento até 4 anos LH e
FSH ↑; entre 5 e 10 anos normais
para a faixa etária; no início da
puberdade ↑↑ com predomínio
de FSH sobre LH
Identificação Masculina Feminina Feminina ou masculina
Tratamento Reposição androgênica Incremento na estatura final (uso Correção da genitália ambígua e
de GH). Reposição com gonadectomia profilática das gônadas
estrógenos e progestagênios em fita e testículos criptorquídicos.
Reposição hormonal

A B C

■ Figura 3. Síndrome de Turner. A: Paciente apresenta implanta-


ção baixa de cabelo e orelhas, além de nevus em face.
B: Linfedema dos pés. C: Encurtamento do quarto me-
tacarpo visualizado na radiografia de mão.

A baixa estatura é a característica clínica mais fre- baixa estatura não é atribuída à deficiência de hormô-
qüentemente observada na síndrome de Turner, poden- nio de crescimento (GH) ou dos seus mediadores insu-
do manifestar-se já ao nascimento, em decorrência de lin-like (IGF-I e IGF-II). A haploinsuficiência do gene
um discreto retardo de crescimento intra-uterino. A SHOX (short stature homeobox-containing gene; locali-
12 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

zado em Xp22 e Yp11.3) está relacionada à presença da insulinemia e lipidograma. O acompanhamento labora-
baixa estatura e das várias deformidades ósseas encon- torial da função tireoidiana e da presença de anticorpos
tradas na síndrome de Turner. antitireoidianos é obrigatória, considerando a maior in-
A intolerância a carboidratos com resistência insu- cidência de tireoidite e hipotireoidismo.
línica e doenças auto-imunes, como tireoidite e artrite
reumatóide, também são freqüentes na síndrome de Disgenesia gonadal 45,X/46,XY e outros
Turner8,9. mosaicismos
A falência ovariana primária determina o infantilis-
mo sexual que caracteriza a síndrome. As pacientes Aspectos clínicos e diagnósticos (Tabela III)
apresentam genitália interna e externa feminina e in- A presença de mosaicismo dos cromossomos se-
fantil. Desenvolvimento mamário pode ocorrer em xuais, com conteúdo do Y em algumas linhagens celula-
graus variados em 20 a 30% das meninas com síndrome res, determina modificações na apresentação feminina
de Turner, e a menarca espontânea pode ocorrer em 2- típica da síndrome de Turner, causando um grau variá-
5% dos casos. Os mosaicismos como 45,X/46,XX, vel de diferenciação masculina do trato genital. Nesse
45,X/47,XXX ou 45,X/46,XX/47,XXX estão associados grupo de pacientes, o fenótipo é extremamente variável
com tais variações fenotípicas, de acordo com a locali- e pode apresentar-se como feminino ou masculino, po-
zação e extensão da perda de material genético. rém a presença de genitália ambígua é freqüente. Graus
As pacientes apresentam ao redor dos 9 anos uma variados de masculinização da genitália externa e inter-
elevação do nível das gonadotrofinas com predomínio na são observados. Baixa estatura e estigmas somáticos
dos níveis de FSH, padrão semelhante ao das mulheres semelhantes aos encontrados na síndrome de Turner são
em menopausa. freqüentemente observados nesses pacientes.
O diagnóstico da síndrome de Turner deve ser con- A secreção de andrógenos na puberdade, com con-
siderado em todas as pacientes com fenótipo feminino, seqüente virilização, pode ocorrer inclusive nos pacien-
baixa estatura e atraso puberal. O cariótipo alterado as- tes com fenótipo feminino. Essa secreção androgênica é
sociado ao nível elevado de gonadotrofinas confirma o atribuída às células de Leydig presentes na gônada dis-
diagnóstico. genética ou a tumores gonadais virilizantes. O desen-
volvimento mamário espontâneo, na puberdade ou
Patologia mais tardiamente, pode estar associado à presença de
As gônadas são disgenéticas, apresentando-se ma- neoplasias gonadais, especialmente gonadoblastoma. A
croscopicamente como uma estrutura fibrosa (streak) maioria dos pacientes apresenta nível elevado das gona-
de tecido conjuntivo. Essas gônadas consistem em um dotrofinas, com predomínio de FSH em relação ao LH
estroma fibroso com um arranjo celular semelhante ao e níveis baixos de testosterona.
do estroma ovariano normal, porém com ausência de
folículos primordiais. Patologia
Ao nascimento, é possível a visualização de folícu- O desenvolvimento gonadal varia de gônadas em
los nas gônadas disgenéticas de pacientes com síndrome fita a testículos disgenéticos. O risco dos pacientes com
de Turner, porém estes tendem a desaparecer durante a mosaicismos 45,X/46,XY desenvolverem neoplasias go-
infância. nadais é bem conhecido (20%), e a remoção profilática
da gônada em fita ou testículo criptorquídico está indi-
Tratamento cada. Se o testículo está localizado na bolsa escrotal, ele
O tratamento na síndrome de Turner visa aumentar pode ser mantido, porém o acompanhamento da gôna-
a estatura final, induzir os caracteres sexuais secundários da é fundamental (ver item “Tumores gonadais e gôna-
e menstruações, e corrigir anormalidades somáticas8,9. das disgenéticas”).
A abordagem terapêutica com GH para obtenção
de incremento na estatura final das pacientes com sín- Tratamento
drome de Turner. A decisão do sexo de criação dos pacientes com am-
A indução do desenvolvimento puberal é feita pela bigüidade genital deve basear-se no potencial para uma
introdução de estrógenos conjugados em baixas doses (25 função normal da genitália externa.
ng/kg/dia ou 0,07 mg/dia) por volta dos 12 anos de idade Nos pacientes registrados no sexo feminino, as gô-
óssea. Quando a idade óssea atingir 14 anos, as doses de nadas devem ser removidas e a genitália externa, corri-
estrógenos devem ser aumentadas gradualmente. gida. A reposição estrogênica deve ser iniciada na idade
A morbidade e a mortalidade na síndrome de Tur- puberal normal para a indução do desenvolvimento dos
ner estão aumentadas. O acompanhamento das pa- caracteres sexuais secundários femininos.
cientes com essa síndrome deve incluir a avaliação de Nos pacientes registrados no sexo masculino, ape-
malformações cardíacas e renais, e a auditiva. Anorma- nas as gônadas histologicamente normais e situadas na
lidades metabólicas são freqüentes nessas pacientes e, bolsa escrotal podem ser preservadas. Em outras cir-
muitas vezes, se manifestam já na adolescência, o que cunstâncias as gônadas e os derivados müllerianos de-
requer a investigação periódica dos níveis glicêmicos, de vem ser removidos, a hipospádia corrigida e próteses
2 DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO SEXUAL 13

testiculares inseridas na bolsa escrotal. A reposição an- deficiência androgênica pode ser discreta ou estar au-
drogênica deve ser introduzida na idade puberal, de sente, assim como a ginecomastia. Nesses pacientes, os
acordo com a capacidade residual de produção hormo- testículos podem ter tamanhos normais com esperma-
nal das gônadas preservadas. togênese conservada.
A síndrome de Klinefelter pode estar associada a ou-
Disgenesia dos túbulos seminíferos: síndrome tras anormalidades, como doença valvar aórtica, aneuris-
de Klinefelter mas, carcinoma de mamas nos pacientes com ginecomas-
tia, leucemia aguda, linfomas e tumores malignos de
A síndrome de Klinefelter ou disgenesia dos túbulos células germinativas mediastinais, além de diabetes melli-
seminíferos é a causa mais comum de insuficiência gona- tus tipo II e doenças da tireóide11,12.
dal primária no sexo masculino, com uma prevalência de Na avaliação hormonal, observamos nos indivíduos
1:500 – 1:1.000 meninos nascidos vivos10. O genótipo pré-púberes níveis basais de LH e FSH dentro dos limi-
mais freqüentemente observado é o 47,XXY (80-90% dos tes da normalidade para a faixa etária. No adulto, os ní-
pacientes). Porém, uma grande variedade de cariótipos veis basais de LH e especialmente de FSH estão elevados,
(48,XXXY, 48,XXYY, 49,XXXXY, 46,XY/47,XXY, e os níveis basais de testosterona tendem a ser baixos. Os
46,XY/47,XYY, 45,X/46,XY/47,XXY) com e sem mosaicis- níveis de inibina B são baixos ou indetectáveis.
mo pode ser observada.
Patologia
Etiologia A biópsia testicular realizada antes da puberdade
A presença de um cromossomo X adicional é resul- apresenta geralmente aspecto histológico normal com
tado de uma não-disjunção dos cromossomos sexuais redução progressiva do número de espermatogônias.
durante a primeira ou segunda divisão meiótica ou de Classicamente no adulto, observa-se ausência de células
uma não-disjunção mitótica no zigoto após a fertiliza- germinativas, atrofia completa dos túbulos seminíferos
ção. A idade materna avançada parece ser o fator de ris- ou fibrose com hialinização dos túbulos, além de hiper-
co mais importante ligado à etiologia da síndrome de plasia relativa das células de Leydig. Ocasionalmente,
Klinefelter. aparecem áreas de espermatogênese normal.

Aspectos clínicos e diagnósticos (Tabela III) Tratamento


Os pacientes com síndrome de Klinefelter usual- Nos indivíduos que apresentam redução na secreção
mente são investigados após a idade puberal. Na idade de testosterona, a reposição androgênica é necessária.
pré-puberal podem apresentar micropenis e/ou crip- A correção cirúrgica da ginecomastia deve ser indi-
torquidia. Eles tendem a apresentar uma estatura eleva- cada.
da, secundariamente à presença de pernas despropor-
cionalmente longas, característica já observada no DDS ovário-testicular 46,XX/46,XY
período pré-puberal. Na maioria dos pacientes, os está-
gios iniciais da puberdade ocorrem normalmente, po- A expressão distúrbios do desenvolvimento sexual
rém o grau de virilização pode variar amplamente. A (DDS) ovário-testicular substitui o termo “hermafrodi-
síndrome é caracterizada pela presença de testículos pe- tismo verdadeiro”, anteriormente utilizado (ver item
quenos (geralmente menores que 3 cm) com consistên- “Distúrbios do desenvolvimento sexual 46,XX”)13.
cia firme e endurecida. A maioria dos pacientes é infér- O DDS ovário-testicular 46,XX/46,XY pode ter sua
til por causa da azoospermia. A genitália interna é origem na presença de mosaicismo cromossômico ou
masculina normal, e o desenvolvimento de ginecomas- de quimerismo. Os mosaicismos dos cromossomos se-
tia puberal, comum. xuais se originam de erros mitóticos ou meióticos, en-
Estes pacientes apresentam proporções eunucóides, quanto os quimerismos são decorrentes da dupla ferti-
características secundárias à deficiência androgênica e lização ou de uma possível fusão de dois óvulos
ao conseqüente atraso no fechamento das epífises ós- fertilizados normalmente. Os indivíduos com quime-
seas. A estatura elevada também é relacionada à presen- rismos possuem duas populações celulares distintas
ça de cópias em excesso do gene SHOX (short stature com origens genéticas diferentes.
homeobox-containing gene) localizado nas regiões Xp22
e Yp11. Distúrbios do desenvolvimento sexual
O nível de inteligência nos pacientes com síndrome 46,XY (DDS 46,XY)
de Klinefelter é muito variável, porém o retardo mental
importante é raro. Podem apresentar redução do desen- DDS 46,XY por distúrbios do desenvolvimento
volvimento intelectual, especialmente na linguagem, e gonadal
alterações de comportamento. A osteoporose é freqüen-
te nos indivíduos adultos não-tratados. O DDS 46,XY por distúrbios do desenvolvimento
Nas formas com mosaicismo, dependendo da ex- gonadal inclui as doenças relacionadas a anormalidades
tensão das células afetadas pela linhagem anômala, a da determinação testicular.
14 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

Agenesia testicular ça do cromossomo Y. A reposição hormonal com estróge-


A agenesia testicular caracteriza-se pela ausência total nos deve ser iniciada no período puberal. Nos pacientes
de tecido gonadal confirmada pela laparoscopia em indiví- com identificação sexual masculina, a masculinização da
duos 46,XY com genitálias externa e interna feminina14,15. genitália está indicada, com a colocação de próteses testi-
A etiologia dessa patologia permanece desconheci- culares e reposição androgênica na idade puberal.
da, no entanto a hipótese mais provável é um defeito em
um dos genes essenciais para a determinação gonadal. Disgenesia gonadal 46,XY associada a quadros
sindrômicos (Tabela I)
Disgenesia gonadal 46,XY: formas completa e
parcial Diferentes formas de disgenesia gonadal 46,XY des-
critas são associadas a quadros sindrômicos.
Disgenesia gonadal 46,XY As alterações gênicas relacionadas ao processo de de-
A disgenesia gonadal 46,XY (OMIM 306100) com- senvolvimento de gônadas disgenéticas nas diferentes sín-
preende: a forma completa (DGC) e a forma parcial dromes incluem as duplicações gênicas como a do lócus
(DGP)16. Dosage Sensitive Sex reversal (DSS) e do gene Wingless
type mouse mammary tumor virus integration site member
Características clínicas e diagnósticas 4 (WNT4) e a haploinsuficiência gênica (como do gene
A disgenesia gonadal completa é definida pela au- do fator esteroidogênico 1 (SF1/NR5A1), do gene supres-
sência de testículos com presença de ambas as gôna- sor do tumor de Wilms (WT1), associado à displasia cam-
das em fita, estruturas müllerianas bilaterais e um fe- pomélica (SOX9), do gene DNA binding Motif domain
nótipo feminino normal. Os pacientes se apresentam (DMRT1 e DMRT2), do gene da alfa-talassemia ligada ao
com infantilismo sexual e hábito eunucóide, porém X (ATRX) e do gene Desert hedgehog (DHH). Os fenóti-
com ausência de estigmas corpóreos. Reconhecem-se pos dos portadores desses quadros sindrômicos estão des-
três padrões de transmissão genética da doença: he- critos na Tabela I19-30.
rança autossômica recessiva, autossômica dominante
ligada ao sexo e ligada ao X (Tabela IV). Tumores gonadais e gônadas disgenéticas
A disgenesia gonadal parcial é caracterizada por di- Os pacientes portadores de disgenesia gonadal e pre-
ferenciação testicular parcial com presença de gônadas sença de material do cromossomo Y na sua constituição
disgenéticas, um misto de derivados müllerianos e apresentam incidência aumentada de tumores gonadais,
wolffianos e genitália externa ambígua. especialmente gonadoblastoma e disgerminoma.
Laboratorialmente, os pacientes com disgenesia go- O tumor gonadal mais freqüente é o gonadoblasto-
nadal apresentam níveis elevados de LH e principal- ma. Esse tumor é composto por ninhos de células germi-
mente de FSH, além de níveis baixos de testosterona sé- nativas intimamente mescladas a cordões de células se-
rica basal e após estímulo com gonadotrofina coriônica xuais, além de calcificações difusas ou focais. Os
humana (hCG). gonadoblastomas podem estar associados a outros tu-
Para uma investigação adequada da função das célu- mores como disgerminomas (50%) e a outros elementos
las de Leydig nos pacientes pré-púberes, o estímulo exó- malignos de células germinativas (carcinomas embrioná-
geno com hCG é necessário, visto que, nesse período de rios, tumores endodérmicos, coriocarcinomas e terato-
vida, a secreção de testosterona não se encontra natural- mas malignos). Os gonadoblastomas não apresentam
mente estimulada. comportamento metastático, porém os outros tumores
No diagnóstico diferencial desses pacientes, altera- de células germinativas têm esse potencial de malignida-
ções estruturais do cromossomo Y ou a presença de de. O prognóstico clínico está relacionado à presença ou
mosaicismos 45,X/46,XY devem ser excluídas. não desses outros elementos. O desenvolvimento desses
tumores geralmente ocorre após a idade puberal. Os go-
Etiologia nadoblastomas podem sintetizar estrógeno ou testoste-
A disgenesia gonadal XY é decorrente de distúrbios rona, provocar o desenvolvimento de ginecomastia ou
da organogênese testicular. Inúmeros genes participam determinar a virilização desses pacientes.
das diferentes etapas da formação da gônada masculina, O estudo de pacientes portadores de gonadoblasto-
e alterações nesses genes estão envolvidas na malforma- ma sugere que o gene GBY, que predisporia estas gôna-
ção gonadal. A presença de mutações do gene SRY (fre- das a sofrerem malignização, esteja localizado próximo
qüência de 15%) constitui uma das etiologias molecu- à região centromérica no braço curto ou no braço lon-
lares da disgenesia gonadal 46,XY17,18. go do cromossomo Y31.
A detecção do cromossomo Y íntegro ou parcial
Tratamento tem sido utilizada para indicar o tratamento cirúrgico.
A maioria dos pacientes apresenta sexo social femini-
no, por causa do aspecto feminino da genitália externa. A DDS ovário-testicular 46,XY - OMIM 235600
gonadectomia está indicada pelo risco aumentado de de- A presença de tecido testicular e ovariano em indi-
senvolvimento tumoral no tecido disgenético com presen- víduos 46,XY é rara13.
2 DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO SEXUAL 15

■ Tabela IV. DDS 46,XX e 46,XY por distúrbios do desenvolvimento gonadal

Disgenesia gonadal Disgenesia gonadal


DDS ovário-testicular DDS testicular de forma completa de forma completa

Cariótipo 46,XX (mais freqüente), 46,XX 46,XX 46,XY


outros: 46,XX/46,XY; 46,XY
Herança Raros casos familiares, Raros casos familiares de DDS Autossômica recessiva Ligada ao X, autossômica
transmissão autossômica testicular e ovário-testicular (associada à surdez dominante limitada ao sexo
recessiva ou dominante neurossensorial) ou masculino ou autossômica
esporádica recessiva
Genitália externa Freqüentemente ambígua, Freqüentemente masculina e Feminina Feminina
criptorquidia comum ambigüidade em 10% dos
Gônada palpável assimétrica casos
suspeita de ovotéstis
Derivados dos Desenvolvimento de estruturas Presentes nos casos com Presentes Presentes
ductos de femininas ipsilateral ao ambigüidade genital
Müller ovário
Derivados dos Desenvolvimento de estruturas Presentes Ausentes Ausentes
ductos de masculinas ipsilateral ao
Wolff testículo
Gônadas Ovotéstis é a mais freqüente, Testículos Disgenéticas (gônadas Disgenéticas (em fita), risco
testículo ou ovário em fita) aumentado de tumores
gonadais (gonadoblastoma)
Características Desenvolvimento mamário é Desenvolvimento mamário Estatura normal, ausência de Infantilismo sexual, alta
clínicas comum freqüente estigmas somáticos e estatura, o desenvolvimento
Menstruações ou hematúria infantilismo sexual de ginecomastia é sugestivo
periódica podem ocorrer de tumor gonadal
Diagnóstico Geralmente a secreção de Geralmente a secreção de Níveis ↑ de FSH e LH, Níveis ↑ de FSH e LH, níveis ↓
hormonal testosterona ↓ e a de testosterona ↓ com estradiol ↓ de T basal e pós-estímulo
estradiol é normal gonadotrofinas ↑ com hCG
Identificação A maioria é registrada no Masculina Feminina Feminina
sexual sexo masculino
Defeito molecular Aproximadamente 10% dos Pacientes com genitália Mutações inativadoras nos Deleções e mutações
pacientes 46,XX são SRY masculina geralmente são genes FSHR ou FOXL2 inativadoras no gene SRY
positivos SRY positivos; a maioria dos em 15% dos casos
pacientes com ambigüidade
genital é SRY negativo
Tratamento Adequação da genitália Adequação da genitália Reposição de estrógenos e Reposição de estrógenos e
externa e interna ao sexo externa e interna ao sexo progesterona na puberdade progesterona na puberdade
social. Reposição hormonal, social nos pacientes com
se isso for necessário na ambigüidade. Correção de
idade puberal ginecomastia, se presente.
Reposição hormonal, quando
necessária
Evolução Casos de gestações são Infertilidade Infertilidade, comportamento Infertilidade, comportamento
descritos após a retirada social feminino social feminino
do tecido testicular e
preservação do tecido
ovariano

Distúrbios da produção, ação ou rona e seus precursores em resposta ao estímulo pelo


metabolização dos hormônios testiculares hCG ou LH, por causa de um defeito no receptor trans-
membrânico desses hormônios (LHCGR)32-34.
DDS 46,XY por defeito no receptor de LH A síntese e secreção de testosterona pelas células de
(LHCGR) (hipoplasia das células de Leydig) Leydig fetais são reguladas inicialmente pela gonado-
trofina coriônica (hCG) e, posteriormente, pelo LH hi-
A hipoplasia das células de Leydig é uma doença pofisário fetal. A falha na resposta ao estímulo por hCG
autossômica recessiva. Nessa doença, as células de Ley- ou LH resulta na deficiência da produção de testostero-
dig apresentam uma incapacidade de secretar testoste- na e de seu metabólito ativo DHT. A deficiência da pro-
16 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

dução de testosterona determina a falência da viriliza- Etiologia


ção intra-uterina e puberal do indivíduo afetado. No Os hormônios hCG e LH agem estimulando o
entanto, a função da célula de Sertoli está preservada mesmo receptor transmembrânico de LH, um recep-
nesses pacientes, ocorrendo, assim, uma produção nor- tor acoplado à proteína G. Mutações no gene do re-
mal do hormônio antimülleriano, o que determina a ceptor de hCG/LH (gene LHCGR) foram descritas em
involução dos ductos de Müller. pacientes que apresentaram um amplo espectro de
apresentação da doença, desde micropênis até fenóti-
Características clínicas e diagnósticas (Tabela V) po feminino. Em alguns pacientes com diagnóstico
clínico e laboratorial de hipoplasia de células de Ley-
Os pacientes apresentam fenótipo feminino, alguns dig, mutações no gene do LHCGR não foram identi-
com discreta virilização da genitália externa (fusão de ficadas, o que confirmou a heterogeneidade genética
pequenos lábios e hipertrofia de clitóris), orifício peri- da doença35.
neal único ou intróito vaginal isolado do orifício ure-
tral, testículos inguinais ou intra-abdominais (Algorit- Patologia
mo 1). O diagnóstico é geralmente feito na puberdade Os achados histológicos revelam túbulos seminífe-
por ausência de desenvolvimento puberal e amenorréia ros relativamente preservados e ausência ou diminuição
primária. Os derivados müllerianos estão ausentes e os significativa das células de Leydig maduras. As células de
derivados wolffianos geralmente estão presentes. Sertoli estão presentes, e as células germinativas apre-
Nos pacientes pós-púberes, observam-se níveis sentam-se nos estágios iniciais da espermatogênese.
elevados de LH e valores de testosterona e de seus pre-
cursores baixos, que não se elevam após administração Tratamento
de hCG. Os níveis basais de FSH podem estar normais O tratamento cirúrgico consiste em orquiectomia e
ou discretamente elevados. Nos pacientes pré-púberes, correção da genitália externa, quando isso for necessá-
a falta de incremento nos níveis de testosterona após rio. Dilatação vaginal e reposição hormonal com estró-
estímulo com hCG sugere o diagnóstico. A confirma- genos complementam o tratamento nos pacientes com
ção diagnóstica baseia-se nos achados de estudos his- sexo social feminino.
tológicos da gônada e no estudo molecular, com iden- Nos pacientes que apresentam genitália externa
tificação de uma mutação inativadora no receptor do masculina hipodesenvolvida e sexo social masculino, a
LH. reposição androgênica deve ser realizada.

■ Tabela V. DDS 46,XY por hipoplasia das células de Leydig

Forma completa Forma parcial

Herança Autossômica recessiva Autossômica recessiva


Genitália externa Feminina, clitoromegalia discreta ou fusão labial Ambígua ou masculina com micropênis
ocasional
Derivados dos ductos Ausentes Ausentes
de Müller
Derivados dos ductos Ausentes ou rudimentares Rudimentares ou normais
de Wolff
Testículo Inguinal ou intra-abdominal, com o tamanho Tópico, nas pregas labiais ou inguinais; tamanho
discretamente diminuído normal ou apenas discretamente diminuído
Puberdade Ausência de virilização ou feminização espontânea Virilização parcial sem ginecomastia, discrepância
entre o hipodesenvolvimento peniano e o
crescimento testicular normal
Diagnóstico hormonal LH ↑, FSH normal ou discretamente ↑ e níveis ↓↓ LH ↑, FSH normal ou discretamente ↑ e níveis ↓ de T,
de T, níveis normais dos esteróides precursores níveis normais dos esteróides precursores de T
de T
Defeito molecular Mutações no gene do LHCGR (inativação Mutações no gene LHCGR (inativação parcial)
completa); em algumas famílias não foram
identificadas anormalidades no gene LHCGR
Identificação sexual Feminina Masculina
Tratamento Reposição estrogênica na idade puberal, Correção da hipospádia e reposição de testosterona
orquiectomia bilateral e dilatação vaginal na idade puberal
Evolução Infertilidade, sexo social e comportamento Possível fertilidade com tratamento, sexo social e
feminino comportamento masculino
2 DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO SEXUAL 17

Defeitos na síntese de testosterona síndrome da hiperplasia adrenal, a síntese de cortisol ou


de cortisol e aldosterona está bloqueada por alterações
Na esteroidogênese testicular (Figura 4), a síntese na função das enzimas que participam da esteroidogê-
normal de testosterona pode ser bloqueada pela presen- nese adrenal. Nesses casos, as manifestações clínicas são
ça de defeitos das enzimas que participam de cinco eta- decorrentes da falta de cortisol, em alguns casos asso-
pas desse processo. Três desses defeitos enzimáticos es- ciada à falta de aldosterona, além do acúmulo dos hor-
tão associados à hiperplasia adrenal congênita. Na mônios precursores.

DDS 46,XY

■ Algoritmo 1. Roteiro do diagnóstico diferencial dos distúrbios do desenvolvimento sexual 46,XY (DDS 46,XY).

A B C

■ Figura 4. DDS 46,XY por defeito no receptor LHCG (hipoplasia de células de Leydig). A: Forma completa: Genitália externa feminina normal e gô-
nadas palpáveis no trajeto inguinal. B: Fotomicroscopia de histologia de testículo (coloração hematoxilina-eosina = HE) da paciente com
defeito do receptor LHCG revela a presença de túbulos seminíferos com espermatogênese incompleta e ausência de células de Leydig.
C: Fotomicroscopia de histologia de testículo normal (HE) mostra a presença de túbulos seminíferos com as células de Sertoli (S)
e células germinativas em diferentes estágios de desenvolvimento. Células de Leydig (L) no interstício adjacente aos túbulos.
18 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

As doenças descritas a seguir são decorrentes de Características clínicas e diagnósticas (Tabela VI)
defeitos enzimáticos da esteroidogênese gonadal. Todas Os pacientes que são fenotipicamente femininos
são doenças autossômicas recessivas, e um aconselha- apresentam perda de sal, o que pode ser fatal se essa
mento genético familiar deve ser realizado quando esses ocorrência não for precocemente tratada. Os afetados do
diagnósticos são confirmados. sexo masculino apresentam genitália externa feminina
ou discretamente virilizada, com ou sem criptorquidia e
Defeitos que afetam a esteroidogênese adrenal genitália interna masculina hipodesenvolvida34.
e testicular Os pacientes portadores de HAC lipídica apresen-
tam níveis elevados de ACTH e renina, além de níveis
■ Hiperplasia adrenal congênita lipoídica. baixos de glicocorticóides, mineralocorticóides e an-
■ Deficiência da StAR (steroidogenic acute regulato- drógenos.
ry protein).
■ Deficiência do gene da CYP11A. Etiologia
A doença pode ser decorrente de deficiência da en-
Deficiência da StAR (steroidogenic acute regulatory zima P450scc e da proteína StAR. Os estudos molecula-
protein) – OMIM – 600617 res realizados no gene que codifica a proteína StAR
A primeira etapa da conversão do colesterol para identificaram mutações na maioria dos afetados34.
pregnenolona é a hidroxilação do carbono 20 com sub-
seqüente clivagem da cadeia lateral na posição 20-22. O Tratamento
bloqueio dessa etapa inicial da esteroidogênese impede A reposição com glicocorticóides e mineralocorti-
a produção de cortisol, mineralocorticóides e andróge- cóides é necessária e segue o protocolo descrito no tra-
nos. Essa forma muito grave de hiperplasia adrenal con- tamento da deficiência de 21-hidroxilase com perda de
gênita foi descrita, em 1955, por Prader & Gurtner35 em sal. Nos pacientes 46,XY afetados e criados no sexo fe-
crianças com insuficiência adrenal e acúmulo de lipí- minino, indicam-se a orquiectomia e a reposição de es-
deos nas adrenais e gônadas. trógenos a partir do período puberal. As pacientes po-

■ Tabela VI. DDS 46,XY por defeitos na esteroidogênese adrenal e testicular

Deficiência de StAR Deficiência da Deficiência da


ou P45011A 3-beta-HSD tipo II 17-alfa-hidroxilase e 17,20-liase

Herança Autossômica recessiva Autossômica recessiva Autossômica recessiva


Genitália externa Feminina Ambígua Semelhante à feminina → ambígua
Derivados dos ductos Ausentes Ausentes Ausentes
de Müller
Derivados dos ductos Ausentes ou hipoplásticos Normal Hipoplásticos ou normais
de Wolff
Testículos Tamanho diminuído Geralmente tópicos e tamanho normal Intra-abdominais ou inguinais
Características Insuficiência adrenal precoce, sem Insuficiência adrenal presente ou Hipertensão arterial dependente de
clínicas desenvolvimento puberal, não na infância; virilização na mineralocorticóide; virilização
hipogonadismo hipergonadotrópico puberdade com ou sem ausente ou leve na puberdade;
ginecomastia ginecomastia
Diagnóstico hormonal Níveis ↑ de ACTH e renina; níveis de Nível ↑ de 17OHPREG basal e após Progesterona, DOCA e corticosterona ↑,
glicocorticóides, mineralocorticóides estímulo com ACTH atividade de renina no plasma ↓; e
e andrógenos ↓ nível de cortisol ↓ não estimulado
por ACTH
Identificação sexual Feminina Masculina; feminina → masculina Feminina na maioria dos pacientes
Defeito molecular Mutação inativadora no gene StAR Mutações inativadoras no gene Mutações no gene CYP17
Mutação inativadora no gene P45011A HSD3B2
Tratamento Reposição de glico e mineralocor- Reposição de glicocorticóides Reparo da ambigüidade sexual;
ticóides precoce; reposição de associados a mineralocorticóides reposição de dexametasona e
estrógeno em idade puberal na forma perdedora de sal; na estrógeno ou testosterona de acordo
puberdade, necessidade variável com o sexo social
de reposição de testosterona
Evolução Infertilidade, sexo social e Espermatogênese variável; fertilidade Infertilidade, sexo social e
comportamento feminino possível por meio de fertilização comportamento feminino
in vitro
2 DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO SEXUAL 19

dem apresentar o desenvolvimento puberal normal, em Características clínicas e diagnósticas (Tabela VI)
razão de uma esteroidogênese ovariana preservada. Os pacientes apresentam genitália externa feminina
ou discretamente virilizada, com vagina em fundo cego.
Deficiência da 3-beta-hidroxiesteróide desidrogenase Os testículos geralmente são criptorquídicos, e os geni-
tipo II OMIM 201810 tais internos masculinos, hipoplásicos. Esses pacientes
Essa deficiência enzimática descrita por Bongio- geralmente não apresentam sinais de insuficiência de
vanni36 em 1964 afeta as etapas iniciais da biossíntese glicocorticóides, por provável efeito da corticosterona.
dos esteróides adrenais e gonadais. Hipertensão arterial, geralmente associada à hipocale-
mia, é também característica da doença. No entanto,
Características clínicas e diagnósticas (Tabela VI) nas formas parciais, essas manifestações podem estar
Os pacientes masculinos portadores dessa deficiên- ausentes36.
cia apresentam insuficiência supra-renal associada à Os níveis plasmáticos de progesterona, corticoste-
presença de genitália externa ambígua. Geralmente, o rona e 18-OH-corticosterona estão elevados, enquanto
pênis é hipodesenvolvido com presença de hipospádia os de aldosterona, 17-OH-progesterona, cortisol, an-
perineal, bolsa escrotal bífida e vagina em fundo cego. drógenos e estrógenos estão diminuídos.
Formas parciais de deficiência 3-beta-hidroxiesteróide A presença de hipertensão arterial e a ausência de
desidrogenase com perda de sal discreta ou ausente fo- desenvolvimento de pêlos pubianos após a puberdade
ram descritas. sugerem o diagnóstico da deficiência enzimática da
A deficiência enzimática tende a ser menos grave no 17-hidroxilase.
tecido testicular do que na glândula supra-renal. Assim,
na puberdade a secreção de testosterona gonadal assume Etiologia
valores próximos aos normais, permitindo o desenvolvi- As enzimas 17-20 liase e de 17-hidroxilase são codi-
mento espontâneo dos caracteres sexuais secundários. A ficadas pelo gene da CYP17, que é membro da família
grande maioria dos pacientes desenvolve ginecomastia do citocromo P450. A associação de deficiência de 17-
na puberdade. 20 liase e de 17-hidroxilase é descrita na literatura. Di-
Os pacientes portadores de HAC por deficiência de versas mutações foram descritas no gene CYP17 em pa-
3-beta-hidroxiesteróide desidrogenase apresentam ní- cientes portadores de deficiência da 17-20 liase e de
veis sericos elevados de delta-5-esteróides (pregnenolo- 17-hidroxilase34.
na, 17-OH pregnenolona, deidroepiandrosterona e sul-
fato de deidroepiandrosterona). A secreção de cortisol Tratamento
está diminuída na condição basal e em resposta ao estí- A reposição hormonal, com baixas doses de glico-
mulo com ACTH exógeno. corticóide, corrige a hipertensão e a hipopotassemia des-
ses pacientes.
Etiologia Os pacientes 46,XY criados no sexo feminino são
Diferentes mutações foram descritas no gene submetidos a gonadectomia e recebem reposição de es-
HSD3B2 em pacientes portadores de HAC. O fenótipo trógenos na idade puberal. A reposição androgênica é
da deficiência da 3-beta-HSD2 correlaciona-se com o necessária nos pacientes mantidos no sexo masculino.
genótipo encontrado no estudo molecular, ou seja, as
mutações mais graves são identificadas nas formas per- Defeitos que afetam a esteroidogênese testicular
dedoras de sal34.
Dois defeitos da esteroidogênese testicular não as-
Tratamento sociados à deficiência da produção hormonal supra-re-
O tratamento hormonal consiste na reposição com nal foram descritos: deficiência do CYP17 (atividade
glicocorticóides e mineralocorticóides. 17-20 liase) e deficiência da 17-beta-hidroxiesteróide
A correção cirúrgica da genitália externa deve ser desidrogenase 3.
realizada precocemente, quando necessária. Nos pa- O diagnóstico dos pacientes portadores de defeitos
cientes 46,XY afetados e criados no sexo feminino, indi- de síntese de testosterona na idade pós-puberal é feito
cam-se a orquiectomia e a reposição de estrógenos a pela dosagem basal dos esteróides gonadais. Nessa ida-
partir da idade correspondente ao início da puberdade. de, o nível de testosterona basal é baixo, acompanhado
por valores aumentados dos precursores hormonais
Deficiência da 17-alfa-hidroxilase e da 17-20 liase – acima do bloqueio enzimático. Esse padrão pode ser
OMIM 202110 confirmado pelo teste de estímulo com hCG, que exa-
A 17-hidroxilação não participa da via dos mine- cerba o acúmulo dos precursores ante um discreto au-
ralocorticóides, assim somente a produção de cortisol mento dos valores de testosterona. Nos pacientes pré-
e de andrógenos está prejudicada nesse defeito enzi- púberes, o teste de estímulo com hCG é fundamental
mático37. para o diagnóstico.
20 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

Deficiência da 17-20 liase OMIM 309150 Deficiência da 17-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo


Apesar de as atividades de 17-20 liase e 17-hidroxi- 3 – OMIM #264300
lase serem catalisadas por uma única enzima da família Essa doença resulta de um defeito enzimático na
do citocromo P450 (P450c17), casos raros de deficiência última etapa da esteroidogênese, na qual a androstene-
isolada de deficiência da 17-20 liase foram descritos34. diona é convertida em testosterona e a estrona em es-
tradiol39.
Características clínicas e laboratoriais (Tabela VII)
Os pacientes apresentam genitália externa ambí- Características clínicas e laboratoriais (Tabela VII)
gua caracterizada por micropênis, hipospádia peri- Os pacientes apresentam genitália externa feminina
neal e criptorquidismo. Ginecomastia pode ocorrer na ou ambígua ao nascimento, criptorquidia e presença de
puberdade. vagina em fundo cego. Na puberdade, ocorre uma viri-
Observam-se níveis aumentados de 17-hidroxipro- lização significativa da genitália externa, associada ou
gesterona e 17-hidroxipregnenolona, acompanhados por não ao desenvolvimento de ginecomastia. A existência
níveis diminuídos de androstenediona, deidroepiandros- de outras 17-beta-HSD isoenzimas ativas em tecidos
terona e testosterona. O teste de estímulo com hCG re- extragonadais possibilitaria a conversão periférica de
sulta em elevação discreta dos níveis de androstenediona androstenediona para testosterona e conseqüente virili-
e testosterona, e em aumento dos níveis dos precursores zação na puberdade.
17-hidroxiprogesterona e 17-hidroxipregnenolona. O diagnóstico laboratorial é baseado na presença
O diagnóstico diferencial inclui a forma incomple- de níveis elevados de androstenediona e estrona, e ní-
ta de deficiência de receptor androgênico, deficiência da veis baixos de testosterona e estradiol. As relações an-
17-beta-hidroxiesteróide desidrogenase 3 e deficiência drostenediona/testosterona e estrona/estradiol au-
da 5-alfa-redutase 2. mentadas indicam a dificuldade na conversão dos
17-cetoesteróides em 17-hidroxiesteróides pela presen-
Tratamento ça da deficiência enzimática. Na puberdade, alguns pa-
Nos pacientes com sexo social masculino, é neces- cientes apresentam níveis elevados de LH acompanha-
sária a realização da correção da genitália externa, dos por níveis de testosterona próximos dos limites
além da reposição de andrógenos na puberdade. Nos normais. Nos pacientes pré-púberes, o teste de estímu-
casos registrados no sexo feminino, indicam-se a or- lo com hCG deve ser realizado para confirmar o diag-
quiectomia bilateral e a reposição de estrógenos na nóstico, visto que os valores hormonais basais não se
idade puberal. apresentam alterados.

■ Tabela VII. DDS 46,XY por defeitos na esteroidogênese testicular

Deficiência da 17,20 liase Deficiência da 17-beta-HSD 3

Herança Autossômica recessiva Autossômica recessiva


Genitália externa Ambígua (hipospádia perineal, escroto bífido, seio Ambígua, freqüentemente semelhante à feminina
urogenital) no nascimento
Derivados dos ductos de Müller Ausentes Ausentes
Derivados dos ductos de Wolff Hipoplásticos → normais Normais
Testículos Geralmente criptorquídicos, tamanho diminuído Criptorquidia freqüente, tamanho normal
Características clínicas Virilização discreta na puberdade, ginecomastia variável Virilização na puberdade,
ginecomastia variável
Diagnóstico hormonal Níveis ↑ de 17OHP e da relação 17OHP/A após Nível ↓ de T e nível ↑ de A e da relação A/T (basal
estimulo com hCG; níveis ↓ de DHEA, A e T e após estímulo com hCG)
Identificação sexual Masculina ou feminina A maioria dos pacientes registrados no sexo
feminino mantém o sexo social
Defeito molecular Mutações no CYP17 no local de ligação do co-fator Mutação inativadora do gene 17-beta-HSD 3
b5, parceiro redox da enzima CYP17

Tratamento Correção da hipospádia e ginecomastia; reposição Correção da ambigüidade sexual; reposição de


de estrógeno ou testosterona de acordo com o estrógeno ou testosterona de acordo com o
sexo social sexo social
Evolução Comportamento masculino ou feminino Comportamento masculino ou feminino; em
homens a fertilidade é possível por meio de
fertilização in vitro
2 DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO SEXUAL 21

Etiologia DDS 46,XY por defeito na ação de testosterona – OMIM


Essa doença decorre de mutações em homozigose 300068
ou heterozigose composta no gene que codifica a isoen- O DDS 46,XY decorrente da síndrome de insensibi-
zima 17-beta-HSD334. lidade androgênica se caracteriza por pacientes porta-
dores de cariótipo 46,XY, que apresentam testículos
Tratamento com desenvolvimento normal e capacidade de secreção
Nos pacientes com sexo social masculino, realiza-se androgênica normal. No entanto, esses pacientes pos-
a correção da genitália externa, assim como a reposição suem ausência da virilização genital normal intra-útero,
de testosterona nos casos necessários. Nos casos regis- durante e após a puberdade, decorrente de um bloqueio
trados no sexo feminino, indicam-se a orquiectomia e a da ação androgênica.
reposição de estrógenos e na puberdade. A síndrome de insensibilidade androgênica é classi-
ficada em forma completa (CAIS), quando existe au-
Defeitos em proteínas doadoras de elétrons sência total de ação androgênica, e forma parcial
(PAIS), quando ocorrem graus variáveis de bloqueio da
Deficiência da citocromo P450 oxidorredutase – OMIM ação hormonal. A forma completa representa um
+124015 exemplo clássico de resistência à ação hormonal. Muta-
O citocromo P450 redutase (P450-OR) é uma fla- ções no gene do receptor androgênico são responsáveis
voproteína doadora de elétrons para todas as enzimas pela maioria dos casos de insensibilidade androgênica
mitocondriais P450, incluindo P450c17, P450c21 e nas formas completa e parcial34,41,42.
P450aro. A deficiência da P450-OR causa ambigüidade
genital em pacientes 46,XY e 46,XX40. Síndrome de insensibilidade androgênica forma
completa (CAIS)
Características clínicas e laboratoriais Características clínicas e diagnósticas (Tabela VIII)
A deficiência combinada de P450c17 e P450c21 é Os pacientes apresentam genitália externa feminina
uma variante rara de hiperplasia adrenal congênita. Afe- com vagina em fundo cego e gônadas intra-abdominais
tados de ambos os sexos nascem com genitália ambígua, ou inguinais (Figura 5). No período puberal, ocorre o
indicando que na vida intra-uterina ocorreu excesso an- desenvolvimento normal de mamas e amenorréia pri-
drogênico nas mulheres e deficiência androgênica nos mária. Os pelos pubianos e axilares são esparsos ou au-
homens. Malformações ósseas semelhantes às apresen- sentes.
tadas por portadores da síndrome de Antley-Bixler são Após a puberdade, o nível de testosterona apresen-
observadas em alguns pacientes. A avaliação hormonal ta-se normal ou elevado e as gonadotrofinas, principal-
desses pacientes revela acúmulo dos metabólitos este- mente o LH, apresentam-se elevadas ou normais. Em
roídicos urinários indicativos de deficiência parcial das pacientes pré-púberes o teste de estímulo com hCG é
enzimas esteroídicas P450c17 e P450c21. necessário. Os pacientes apresentam como resposta ao
teste estimulatório um incremento normal dos valores
Etiologia de testosterona sem acúmulo dos seus precursores. Nos
Um defeito no co-fator P450-OR, que interage com indivíduos adultos, os precursores hormonais da testos-
as enzimas P450c17 e P450c21, foi identificado nesses terona encontram-se normais e os níveis de DHT po-
pacientes. O estudo de uma ampla casuística de pacien- dem ser diminuídos, secundariamente à deficiência de
tes portadores de fenótipo da síndrome de Antley-Bixler ação da enzima 5-alfa-redutase-2, não estimulada pela
identificou nos pacientes com genitália ambígua e este- falta de ação da testosterona.
roidogênese alterada mutações no gene P450-OR, en-
quanto nos pacientes com esteroidogênese normal mu- Etiologia
tações foram identificadas no gene FGFR 240. A forma de transmissão da doença segue um pa-
drão de herança ligada ao cromossomo X. Na maioria
Tratamento dos pacientes com forma completa de insensibilidade
O tratamento cirúrgico visa à correção da ambigüi- androgênica são identificadas mutações no gene do re-
dade genital, com a adequação da genitália ao sexo social. ceptor androgênico (RA)41,42.
O tratamento hormonal inclui a reposição de glicocorti-
cóides e a introdução de testosterona ou estrógenos de Tratamento
acordo com o sexo social, a partir do período puberal. Os pacientes com CAIS por apresentarem um fenó-
tipo feminino normal são criados como meninas e
DDS 46,XY com metemoglobinemia tipo IV apresentam identidade sexual feminina. A gonadecto-
O citocromo b5 é um co-fator doador de elétrons mia deve ser realizada devido a maior incidência de de-
para a enzima P450c17. Uma mutação no citocromo b5 senvolvimento de tumores testiculares nestes pacientes,
foi identificada num paciente com DDS 46,XY e mete- especialmente após a puberdade. A reposição hormonal
moglobinemia tipo IV. nestes pacientes se faz com o uso de estrogênios.
22 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

■ Tabela VIII. DDS 46,XY por defeitos na ação ou metabolização da testosterona

Insensibilidade androgênica – Insensibilidade androgênica –


forma completa forma parcial Deficiência da 5-alfa-redutase 2

Herança Recessiva ligada ao X Recessiva ligada ao X Autossômica recessiva


Genitália externa Feminina Amplo espectro: feminino com discreta Ambígua, falo pequeno, hipospádia
clitoromegalia ao masculino com perineal, escroto bífido, vagina em
micropênis e/ou hipospádia fundo cego
Derivados dos ductos Ausentes Ausentes Ausentes
de Müller
Derivados dos ductos Ausentes ou vestigiais Amplo espectro, de ausente ao Normais
de Wolff masculino
Testículo Inguinal ou intra-abdominal, tamanho Tópico, inguinal ou intra-abdominal, Na região inguinal ou intra-abdominal,
discretamente diminuído tamanho normal ou discretamente tamanho normal
diminuído
Puberdade Desenvolvimento de mamas sem Desenvolvimento de mamas com Virilização na puberdade, ausência de
virilização virilização parcial ginecomastia
Diagnóstico Níveis de LH e T normais ou ↑, FSH Níveis de LH e T normais ou ↑, FSH ↑ da relação T/DHT em condições
hormonal normal ou discretamente ↑ normal ou discretamente ↑ basais e após estímulo com hCG em
indivíduos pré-púberes
Identificação sexual Feminina Feminina ou masculina; feminina → Feminina → masculina na maioria dos
masculina em raros casos casos
Defeito molecular Mutações ou deleções no gene do AR Mutações no gene do AR Mutação no gene da SRD5A2
Tratamento Gonadectomia, reposição estrogênica Sexo social feminino: feminização Correção da hipospádia e da bolsa
na puberdade, dilatação vaginal da genitália, gonadectomia, escrotal bífida; altas doses de T ou
(se necessário) reposição estrogênica na DHT para aumentar o tamanho
puberdade, dilatação vaginal peniano
(se necessário)
Sexo social masculino: correção
da hipospádia e da bolsa escrotal
bífida; altas doses de T ou DHT
para aumentar o tamanho
peniano
Evolução Infertilidade Fertilidade possível por meio de Fertilidade possível por meio de
fertilização in vitro fertilização in vitro

Colesterol

St AR
Colesterol na membrana mitocondrial interna
CYP11A1
Pregnenolona 17OH-Pregnenolona DHEA Androstenediol

3-beta-HSD I e II C 17
Y
Progesterona C 17OH-Progesterona P Androstenediona β Testosterona
Y 17 H
CYP21A2(POR) P + C S C
17 POR Y
Deoxicorticosterona + 11-Deoxicortisol D Y
+b5 P P
(POR) 19 3
CYP11B1 19
+ +
Corticosterona POR POR
Cortisol
CYP11B2
Estroma Estradiol
Aldosterona

■ Figura 5. Principais vias da biossíntese dos esteróides supra-renais e gonadais.


2 DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO SEXUAL 23

Síndrome de insensibilidade androgênica de forma temporais, acne e aumento da próstata, estão hipode-
parcial (PAIS) senvolvidas. A ausência de desenvolvimento de gineco-
Características clínicas e diagnósticas (Tabela VIII) mastia é característica do quadro clínico do DDS 46,XY
Os pacientes com PAIS apresentam graus variáveis por deficiência da 5-alfa-redutase 2 (Figura 6).
de ambigüidade genital, desde uma genitália masculini- Nos indivíduos pré-púberes, os valores basais de
zada com hipospádia ou micropenis com uretra tópica DHT são semelhantes aos dos indivíduos normais, no
até uma genitália feminina com um discreto aumento entanto, após um estímulo com hCG, a elevação da
do clitóris. Os testículos, geralmente, estão localizados DHT é menor e a relação testosterona/DHT é maior nas
no canal inguinal ou nas pregas lábio-escrotais ou, me- crianças afetadas em relação às normais. Nos pacientes
nos freqüentemente, são intra-abdominais. O desenvol- pós-púberes em condições basais, os níveis de testoste-
vimento espontâneo de mamas na puberdade também rona são normais ou elevados, os valores de DHT dimi-
é observado nos pacientes com forma parcial de insen- nuídos e a relação testosterona/DHT elevada34,43.
sibilidade androgênica (Figura 5)34,41,42. O estudo da relação dos metabólitos urinários 5-
Na avaliação hormonal dos pacientes pós-púberes, beta/5-alfa reduzidos é um método preciso para avaliar
observa-se nível de LH e de testosterona normais ou a atividade da enzima 5-alfa-redutase 2.
elevados. Os precursores hormonais da testosterona en- O diagnóstico diferencial inclui a deficiência da 17-
contram-se normais e os níveis de DHT podem ser di- beta-HSD3 e a síndrome da insensibilidade androgêni-
minuídos. ca parcial. No entanto, nessas duas entidades a presença
de ginecomastia é muito comum, o que pode ser um
Tratamento dado importante no exame clínico para sugerir o diag-
A correção cirúrgica da ambigüidade genital dos nóstico.
pacientes com forma parcial de insensibilidade andro-
gênica deve ser realizada na infância, adequando a geni- Etiologia
tália à identidade sexual da criança. A gonadectomia e a Os indivíduos afetados são portadores de mutações
feminização da genitália são realizadas nos casos de inativadoras no gene SRD5A2 em homozigose ou hete-
identidade feminina, complementando-se o tratamento rozigose composta.
com a reposição estrogênica, que deve ser iniciada no
período puberal. Nos casos registrados no sexo mascu- Tratamento
lino, a correção da genitália externa também deve ser A maioria dos pacientes é criada no sexo social fe-
realizada na infância. Nestes pacientes é realizada uma minino em razão das características da genitália externa
suplementação androgênica com doses elevadas de tes- pouco virilizada ao nascimento. Na puberdade, os pa-
tosterona no período correspondente ao da puberdade. cientes que não foram submetidos a orquiectomia so-
Geralmente a resposta ao tratamento com doses eleva- frem um processo de virilização importante e podem
das de testosterona é limitada nestes pacientes. assumir o sexo social masculino.
Nos pacientes mantidos no sexo masculino, além da
DDS 46,XY por defeito na metabolização da correção cirúrgica da genitália externa, correção de
testosterona criptorquidia e hipospádia, altas doses de testosterona
injetável ou de DHT tópica devem ser utilizadas. Com o
Deficiência da 5-alfa-redutase tipo 2 – OMIM *264600 tratamento hormonal ocorrem uma melhora do de-
Essa forma rara de DDS 46,XY é causada por uma sempenho sexual dos pacientes e um aumento de pilifi-
deficiência na enzima que determina a conversão de cação corporal, porém sem a obtenção da normalização
testosterona em seu metabólito ativo diidrotestosterona do tamanho peniano. Nos pacientes com identificação
(DHT)43. Duas enzimas 5-alfa-redutase catalisam essa sexual feminina, estão indicadas a orquiectomia, a cor-
reação. A doença, de caráter autossômico recessivo, é se- reção da genitália externa e a reposição hormonal com
cundária a alterações no gene que codifica a enzima 5- estrógenos na puberdade.
alfa-redutase 2 (SRD5A2).
DDS 46,XY por defeito na síntese ou ação do hormônio
Características clínicas e diagnósticas (Tabela VIII) antimülleriano (síndrome da persistência dos ductos de
Os pacientes apresentam genitália externa ambígua Müller) – OMIM – 261550
e micropênis. A genitália interna masculina é normal, O desenvolvimento de uma genitália interna femi-
porém a próstata é hipoplásica. Os testículos, geralmen- nina em indivíduos geneticamente masculinos ocorre
te localizados na região inguinal, apresentam uma dife- pela incapacidade das células de Sertoli de sintetizar ou
renciação normal com a espermatogênese normal ou re- secretar o hormônio antimülleriano no testículo fetal. A
duzida. Na puberdade ocorre virilização, porém as falta de ação do hormônio antimülleriano nos tecidos-
características dependentes da ação de DHT, como de- alvo por alterações no receptor do hormônio é também
senvolvimento de pêlos corpóreos e faciais, entradas causa da doença44.
24 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

A B C

■ Figura 6. DDS 46,XY por insensibilidade androgênica. A: Forma completa (CAIS) – genitália feminina adulta normal. B e C: Forma parcial
(PAIS) – genitália ambígua com diferentes graus de virilização e pêlos pubianos rarefeitos.

Características clínicas e diagnósticas 46,XY. No entanto, o desenvolvimento de DDS 46,XY


Os pacientes apresentam genitália externa masculina decorrente do uso de estrogênios durante a gestação
normal quase sempre associada a criptorquidia bilateral e não está confirmado34.
hérnia inguinal. A função das células de Leydig é preser-
vada, porém a azoospermia é comum e secundária à mal- DDS 46,XY indeterminado
formação dos ductos deferentes e epidídimos. Geralmen- A observação da presença de genitália ambígua em
te é no momento da correção cirúrgica que se verifica a crianças do sexo masculino, sem alterações hormonais
presença de útero, trompas e da parte superior da vagina. ou cromossômicas e para as quais não se estabelece a
Pacientes com a síndrome de persistência dos duc- causa da anormalidade genital, não é uma ocorrência
tos de Müller apresentam níveis baixos de hormônio tão rara na prática clínica.
antimülleriano desde o nascimento, enquanto nos pa-
cientes com alterações no gene do receptor desse hor- Distúrbios do desenvolvimento sexual
mônio os níveis hormonais são aumentados. 46,XX (DDS 46,XX)
Etiologia
Distúrbios do desenvolvimento gonadal 46,XX
O fenótipo da síndrome de persistência dos ductos
de Müller pode ser determinado por uma mutação no Disgenesia gonadal 46,XX de formas completa e parcial
gene que codifica o hormônio antimülleriano ou por Disgenesia gonadal 46,XX refere-se a pacientes com
uma mutação no receptor deste44. fenótipo feminino e cariótipo 46,XX que apresentam
gônadas rudimentares.
Tratamento
O tratamento inclui a correção cirúrgica da criptor- Aspectos clínicos e diagnósticos (Tabela IV)
quidia. Nos pacientes em que a orquipexia não é possí- A disgenesia gonadal 46,XX é caracterizada por es-
vel, deve ser realizada a orquiectomia, em razão da tatura normal, infantilismo sexual com hábito eunucói-
maior incidência de tumores em testículos criptorquí- de, genitais internos e externos femininos normais na
dicos. A retirada dos genitais internos femininos deve presença de gônadas disgenéticas bilateralmente. As pa-
ser realizada, porém com preservação dos deferentes cientes apresentam amenorréia primária ou secundária
para evitar a perda de fertilidade nos pacientes férteis. causada por hipogonadismo hipergonadotrófico. Ca-
racteristicamente nessa doença não se observam os es-
DDS 46,XY associado ao baixo peso ao nascer tigmas somáticos presentes na síndrome de Turner.
Cerca de 30-40% dos casos de DDS 46,XY perma- Os níveis de LH e FSH apresentam-se elevados an-
necem sem diagnóstico etiológico. A presença de retar- tes dos 40 anos de idade, com predomínio dos níveis de
do de crescimento intra-uterino sem evidência de FSH decorrentes da redução da produção estrogênica
endocrinopatia ou malformações associadas é um acha- pela gônada rudimentar.
do clínico freqüente (20-30%) nas formas não-genéti- A falência ovariana prematura pode resultar de
cas de DDS 46,XY45. múltiplas causas. A disgenesia gonadal é a forma mais
comum de falência ovariana prematura. Nesse diagnós-
DDS 46,XY decorrente da exposição materna a tico diferencial, a síndrome de Turner deve ser sempre
estrogênios e progestogênios descartada. Outras causas de falência ovariana prema-
O uso de progestogênios sintéticos e de seus análo- tura incluem: doenças auto-imunes, processos destruti-
gos tem sido envolvido no desenvolvimento de hipos- vos dos ovários secundários a causas infecciosas, a dro-
pádia de diferentes graus em vários pacientes com DDS gas (quimioterápicos) ou radioterapia, e outras doenças
2 DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO SEXUAL 25

como galactosemia, deficiências na síntese dos estrogê- fenótipo masculino normal ao nascimento e são diag-
nios (deficiência da 17-alfa-hidroxilase) e a resistência à nosticados habitualmente após a puberdade pela pre-
ação das gonadotrofinas no seu receptor celular. sença de ginecomastia, hipogonadismo ou infertilidade.
Os portadores de DDS testicular 46,XX são classifi-
Etiologia cados em duas categorias, de acordo com seu fenótipo:
Na maioria dos casos, a falência ovariana prematu- DDS testicular clássico, caracterizado por genitália exter-
ra apresenta-se de forma esporádica. Nos casos familia- na masculina normal, e DDS testicular 46,XX, com am-
res, a herança é autossômica recessiva e pode apresentar bigüidade genital. Quanto à genitália interna, geralmente
diferentes expressões clínicas nos afetados. A associação ocorre o desenvolvimento normal dos ductos de Wolff e
com deficiência auditiva neurossensorial é relatada nos involução das estruturas müllerianas nos pacientes DDS
casos familiares. testicular clássicos, enquanto aqueles com ambigüidade
A causa da disgenesia gonadal 46,XX é desconheci- genital externa podem apresentar um misto de derivados
da na maioria dos casos, mas pode ser resultado de um müllerianos e wolffianos. A maioria dos pacientes apre-
defeito em genes que participam no processo de migra- senta desenvolvimento puberal espontâneo normal, a gi-
ção e/ou manutenção das células germinativas ovarianas necomastia ocorre em aproximadamente um terço dos
durante a vida intra-uterina. Se as células germinativas casos, e a azoospermia está sempre presente47,48.
estão ausentes na gônada 46,XX, os folículos ovarianos, Na faixa etária pós-puberal, os níveis séricos de tes-
que constituem as unidades funcionais do ovário, não se tosterona estão geralmente diminuídos e as gonadotro-
formam. Em pacientes com falência ovariana prematura finas, elevadas.
isolada, foram encontradas mutações no gene Foxl2, que O fenótipo masculino dos pacientes com DDS testi-
é essencial para a diferenciação apropriada das células da cular 46,XX pode ser decorrente de, pelo menos, três me-
granulosa durante a foliculogênese. canismos diferentes:
Mutações inativadoras do gene do receptor do FSH, 1) translocação de material genético do cromosso-
que impedem o seu funcionamento e, portanto, interfe- mo Y para um cromossomo X ou um autossomo;
rem com a atividade biológica da gonadotrofina, foram 2) uma mutação em um gene autossômico ou liga-
relatadas, caracterizando uma nova causa de falência do ao X na via determinante testicular;
ovariana prematura46. 3) presença de um mosaicismo críptico do cromos-
somo Y48.
Patologia Na forma clássica de DDS testicular 46,XX, a pre-
Os ovários podem ser completamente disgenéticos sença do gene SRY é identificada em 90% dos pacientes,
ou hipoplásicos, com diferentes graus de função. Nas enquanto o DDS testicular com ambigüidade genital
pacientes com comprometimento gonadal parcial, pode usualmente não apresenta material de Y detectável. A
ocorrer desenvolvimento dos caracteres sexuais secun- presença de desenvolvimento testicular na ausência do
dários e menstruações por períodos variáveis. SRY reforça a participação de outros genes na determi-
nação testicular48.
Tratamento
O tratamento se faz com reposição de estrógenos e Patologia
progestogênios. Nessas pacientes, não há indicação profi- O aspecto gonadal revela testículos imaturos ou
lática para a retirada das gônadas, pois, diferentemente disgenéticos com aplasia germinativa e células de Serto-
da disgenesia gonadal 46,XY, a incidência de degeneração li normais ou hiperplásicas e hiperplasia das células de
maligna das gônadas disgenéticas com conteúdo cro- Leydig. O diagnóstico diferencial desses pacientes deve
mossômico 46,XX não está aumentada. Somente na pre- ser feito com DDS ovário-testicular, no qual é freqüen-
sença de sinais de virilização e/ou níveis de andrógenos te o cariótipo 46,XX. Apenas o estudo anatomopatoló-
aumentados, está indicada a realização de gonadectomia. gico (com biópsia da gônada em três pontos distintos)
estabelece o diagnóstico.
DDS testicular 46,XX – OMIM 278850
A freqüência dessa síndrome é estimada em 1 para Tratamento
20.000 meninos recém-nascidos. O tratamento consiste na reposição androgênica
A expressão distúrbio do desenvolvimento sexual para os pacientes que apresentam redução na secreção
testicular (DDS testicular) 46,XX refere-se aos pacientes de testosterona. A correção da genitália interna e exter-
anteriormente classificados como homens XX. na nos pacientes com ambigüidade deve ser realizada
precocemente.
Aspectos clínicos e diagnósticos (Tabela IV)
Os indivíduos com esse distúrbio apresentam as- DDS ovário-testicular 46,XX – OMIM 235600
pectos clínicos e hormonais semelhantes aos dos pa- O diagnóstico de DDS ovário-testicular é estabele-
cientes com síndrome de Klinefelter, no entanto dife- cido pela presença num mesmo indivíduo de tecido tes-
rem destes por possuírem estatura normal ou baixa e ticular com túbulos seminíferos e de tecido ovariano
cariótipo 46,XX. A maioria dos pacientes apresenta um contendo folículos de Graaf. Os dois tecidos podem es-
26 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

tar presentes na mesma gônada (ovotéstis) ou em gôna- é rara e pode ser observada nos casos com testículos iso-
das separadas. O diagnóstico dessa doença é exclusiva- lados, embora esses pacientes apresentem oligospermia.
mente histológico. A freqüência da doença está estimada
em 1:20.000 indivíduos. Tratamento
O diagnóstico de DDS ovário-testicular num recém-
Aspectos clínicos e diagnósticos (Tabela IV) nascido com genitália ambígua deve ser sempre lembra-
Um amplo espectro de apresentação fenotípica é ob- do. Nesses casos, o encaminhamento adequado na elu-
servado. O achado clínico mais freqüente é de ambigüi- cidação diagnóstica, acompanhado pela orientação e pelo
dade genital, e na avaliação da genitália interna são apoio multidisciplinar da família, pode permitir a opção
identificadas estruturas müllerianas e wolffianas13,49,50. de feminização da criança, o que possibilita, na maioria
Um paciente com a genitália externa masculina normal dos casos, a preservação de fertilidade do indivíduo.
é fato raro. A maior parte dos pacientes é registrada no Nos pacientes que são avaliados mais tardiamente,
sexo masculino por apresentar um bom desenvolvimen- os procedimentos cirúrgicos de adequação da genitália
to peniano, porém a presença de hipospádia de diferen- devem ser realizados após a avaliação da identidade se-
tes graus é usual. A criptorquidia é comum, porém a pal- xual do indivíduo. A reposição hormonal complementar
pação de pelo menos uma gônada na região inguinal ou deve ser iniciada na idade puberal, quando necessária.
labioescrotal é freqüente. A apresentação da genitália in-
terna em geral reflete a natureza funcional predominan- DDS 46,XX induzido por excesso de andrógenos
te da gônada ipsilateral. Praticamente em todos os casos
observa-se a presença de útero, mesmo que rudimentar. A expressão DDS 46,XX induzido por excesso de
O ovotéstis é a gônada mais freqüentemente encontrada andrógenos refere-se aos pacientes que apresentam ca-
nesse grupo de pacientes, seguido pelos ovários e menos riótipo 46,XX, gônadas femininas e virilização da geni-
freqüentemente por testículos isolados. tália externa. Esse grupo era anteriormente classificado
O padrão de desenvolvimento puberal reflete a fun- como portadores de pseudo-hermafrodismo feminino.
ção das gônadas. Desenvolvimento mamário é freqüen- A exposição do feto feminino à ação androgênica
te após a puberdade, e menstruações ocorrem em apro- determina a virilização da genitália externa, porém não
ximadamente 50% dos pacientes. interfere na formação da genitália interna e no desen-
Na faixa etária pós-puberal, os níveis séricos de tes- volvimento gonadal. O período da gestação em que
tosterona estão geralmente diminuídos, enquanto a se- ocorre a exposição aos andrógenos vai determinar o
creção estrogênica geralmente é preservada. grau de virilização dos genitais externos. Assim, se a ex-
O padrão cromossômico encontrado mais freqüen- posição aos andrógenos acontecer nas primeiras sema-
temente, seja no sangue periférico, seja em outros teci- nas de gestação, a genitália externa poderá se apresentar
dos avaliados, é o de uma única linhagem celular 46,XX completamente masculinizada. No entanto, após a 12a
(70% dos casos). Quimera ou mosaicismo e o padrão semana de vida, a ação androgênica determinará apenas
cromossômico 46,XY também são descritos. hipertrofia do clitóris.
O diagnóstico diferencial desses pacientes deve ser
feito com todas as situações de ambigüidade genital. DDS 46,XX induzido por excesso de
andrógenos de origem fetal
Etiologia
A etiologia do DDS ovário-testicular não foi ainda Hiperplasia adrenal congênita virilizante – OMIM 201910
completamente esclarecida. A doença pode ter sua ori- A hiperplasia adrenal congênita (HAC) reúne um
gem na presença de mosaicismo cromossômico ou de grupo de doenças autossômicas recessivas decorrentes
quimerismos (DDS ovário-testicular 46,XX/46,XY). Se-
qüências do cromossomo Y translocadas, incluindo o
gene SRY, são identificadas em DDS ovário-testicular A B
46,XX, porém num pequeno número de pacientes, o
que sugere uma outra etiologia molecular51.

Patologia
Apenas o estudo anatomopatológico estabelece o
diagnóstico de DDS ovário-testicular, pois este se baseia
na identificação de folículos ovarianos e de túbulos se-
miníferos no mesmo indivíduo (Figura 7).
O aspecto histológico do tecido ovariano é normal,
em contraste com o aspecto disgenético do tecido testi-
■ Figura 7. DDS 46,XY por deficiência da 5-alfa-redutase 2. A: Geni-
cular, que apresenta habitualmente fibrose intersticial e tália ambígua pré-púbere (micropênis e bolsa escrotal
esclerose tubular independente da sua origem, de um bífida). B: Genitália pós-púbere com virilização, hipospá-
ovotéstis ou de um testículo isolado. A espermatogênese dia perineal e bolsa escrotal bífida.
2 DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO SEXUAL 27

de alterações da atividade das enzimas que participam Síndrome da resistência generalizada aos
da esteroidogênese da glândula supra-renal52. As mani- glicocorticóides – OMIM 1 38040
festações podem ser causadas pela deficiência do corti- A resistência generalizada aos glicocorticóides re-
sol, associado em alguns casos à falta de aldosterona, e sulta da incapacidade dos glicocorticóides exercerem
pelo acúmulo de precursores hormonais. Seis tipos de seus efeitos nos tecidos-alvos. É uma doença rara, po-
deficiências enzimáticas da esteroidogênese supra-renal dendo ser familiar ou esporádica53.
são conhecidos, três dos quais podem determinar virili-
Características clínicas e diagnósticas (Tabela IX)
zação da genitália externa: deficiência da 21-hidroxila-
Hipertensão arterial acompanhada por alcalose
se, da 11-beta-hidroxilase e da 3-beta-hidroxiesteróide
metabólica e/ou sinais de virilização na mulher são ob-
desidrogenase. servados. A presença de ambigüidade genital em meni-
A hiperplasia adrenal congênita virilizante é a cau- nas e o desenvolvimento de pubarca precoce também
sa mais comum de DDS 46,XX e de ambigüidade geni- foram descritos. No homem, podem ocorrer alterações
tal (Tabela IX). da espermatogênese e infertilidade.

■ Tabela IX. DDS 46,XX induzido por excesso de andrógenos de origem fetal

Resistência aos
21-hidroxilase 11-beta-hidroxilase 3-beta-HSD II glicocorticóides
Herança Autossômica recessiva Autossômica recessiva Autossômica recessiva Autossômica recessiva ou
dominante
Genitália externa Ambígua (graus variáveis Ambígua (graus variáveis Feminina ou levemente Feminina ou ambígua
de virilização, de de virilização, de virilizada (clitoromegalia)
clitoromegalia a genitália clitoromegalia a genitália
masculina) masculina)
Derivados dos Presentes Presentes Presentes Presentes
ductos de Müller
Derivados dos Geralmente ausentes; Ausentes Ausentes Ausentes
ductos de Wolff raramente podem ser
hipotróficos
Ovários Normais Normais Normais Normais
Características Virilização e insuficiência Virilização e hipertensão Insuficiência adrenal presente Hipercortisolismo com ACTH
clínicas adrenal precoce na forma arterial ou não na infância. Pubarca elevado e ausência de
perdedora de sal precoce. Graus variáveis de sinais clínicos da síndrome
virilização na puberdade de Cushing; hipertensão
(hirsutismo, acne e arterial e virilização
irregularidade menstrual)
Diagnóstico Nível basal de 17OHP Nível basal de Nível de 17OHPREG basal Nível ↑ de cortisol e ACTH
hormonal e ACTH ↑↑ 11 deoxicortisol e ACTH ↑↑ e após estímulo ↑ não supressível com 1 mg
Andrógenos ↑ Andrógenos ↑ ACTH ↑↑ de dexametasona,
Andrógenos ↑ mineralocorticóides e
andrógenos ↑
Defeito molecular Mutação inativadora do Mutação inativadora do Mutação inativadora do Mutação inativadora do GR
CYP21A2 CYP11B1 HSD3B2
Puberdade Normal Normal Normal ou parcial Normal, acne, hirsutismo,
oligomenorréia
Identificação Feminina na maioria dos Feminina na maioria dos Feminina Feminina
pacientes pacientes
Tratamento Correção da ambigüidade Correção da ambigüidade Reposição de glicocorticóide. Correção da ambigüidade
sexual e reposição de sexual e reposição de Associação de mineralocor- sexual e reposição com
glicocorticóide. Associação glicocorticóide ticóide na forma perdedora altas doses de
de mineralocorticóide na de sal. Na puberdade, glicocorticóide
forma perdedora de sal necessidade variável de
reposição de estrógenos e
progestágenos
Evolução Fertilidade preservada Fertilidade preservada Fertilidade alterada ou Fertilidade preservada
normal
28 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

Os pacientes portadores da síndrome da resistência que o diagnóstico de hiperplasia adrenal congênita te-
generalizada aos glicocorticóides apresentam níveis ele- nha sido afastado54.
vados de cortisol basal não-supressível com dexameta-
sona, ACTH elevado e hipersecreção de mineralocorti- Características clínicas e diagnósticas (Tabela X)
cóides e andrógenos adrenais, porém não se observam A deficiência da aromatase leva a uma menor con-
os sinais clínicos da síndrome de Cushing. versão dos andrógenos fetais com conseqüente masculi-
nização da genitália externa do feto feminino, a partir do
Etiologia segundo trimestre da gestação. As alterações hormonais
A resistência generalizada aos glicocorticóides é ca- ao nascimento caracterizam-se por níveis aumentados de
racterizada pela resistência dos tecidos ao cortisol, in- testosterona, androstenediona e gonadotrofinas. A histó-
cluindo o tecido hipotalâmico e o hipofisário, secundá- ria clínica de virilização materna durante a gestação com
rio a anormalidades funcionais do receptor dos aumento nos níveis de testosterona, androstenediona,
glicocorticóides (GR). DHEAS e diidrotestosterona, acompanhados por baixos
níveis de estriol plasmático e urinário materno, confirma
Tratamento o diagnóstico. Ausência de desenvolvimento puberal e
O tratamento desses pacientes é realizado com do- presença de ovários multicísticos são decorrentes da pre-
ses elevadas de dexametasona (1-3 mg/dia). sença de níveis elevados de LH e FSH e da incapacidade
de conversão de testosterona e androstenediona em es-
DDS 46,XX induzido por excesso de trógenos. A deficiência estrogênica determina ainda um
andrógenos de origem fetoplacentária atraso na maturação esquelética desses pacientes.
No sexo masculino, a diferenciação sexual não é
Deficiência da P450-oxidorredutase – OMIM +124015 afetada, nem o início do desenvolvimento puberal. Po-
A deficiência da P450-oxidorredutase já foi descrita rém, o fechamento das cartilagens epifisárias é prejudi-
nas etiologias de DDS 46,XY. cado, e osteoporose, macrorquia e infertilidade são ma-
nisfestações que ocorrem no homem adulto portador
Deficiência da aromatase placentária – OMIM +107910 de deficiência da aromatase.
A deficiência da aromatase placentária determina
virilização materna durante a gestação, além da mascu- Etiologia
linização da genitália externa no feto feminino. O diag- A deficiência da aromatase placentária é causada
nóstico de deficiência da aromatase placentária deve ser por uma mutação do gene CYP19, que codifica a enzi-
suspeitado em recém-nascidos com DDS 46,XX, em ma aromatase54.

■ Tabela X. DDS 46,XX induzido por excesso de andrógenos de origem fetoplacentária

Deficiência da aromatase placentária Deficiência da P450 oxidorredutase

Herança Autossômica recessiva Autossômica recessiva


Genitália externa Ambígua ou feminina com clitoromegalia Ambígua
Derivados dos ductos de Müller Presentes Normais
Derivados dos ductos de Wolff Ausentes Ausentes
Ovários Policísticos Normais
Características clínicas Ambigüidade genital Ambigüidade genital
Virilização materna durante a gestação Virilização materna durante a gestação
Diagnóstico hormonal Níveis ↓ de estradiol e níveis basais ↑ de LH Níveis ↓ de estradiol e cortisol nl/↓ e níveis
e FSH, T e A até os 6 meses de vida basais ↑ de 17OHP, progesterona, pregnenolona
e após puberdade e andrógenos
Defeito molecular Mutação inativadora do gene CYP19 Mutação inativadora do gene P450-OR
Puberdade Ovários policísticos, virilização com ausência do Desconhecida
desenvolvimento mamário, alta estatura e
atraso na maturação óssea, osteopenia
Identificação sexual Feminina Desconhecida
Tratamento Correção da ambigüidade sexual e reposição de Correção da ambigüidade sexual, reposição de
estrógeno glicocorticóide e estrógeno ou testosterona de
acordo com o sexo social
Evolução Fertilidade provavelmente preservada Desconhecida
2 DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO SEXUAL 29

Tratamento Hipospádia
O tratamento desses pacientes com estrógenos re- A hipospádia é uma ocorrência comum, e 40% dos
sulta em rápida maturação esquelética, ocorrendo o es- casos são associados a outros defeitos do aparelho uro-
tirão de crescimento e o aumento de densidade mineral genital.
óssea, além da regressão dos cistos ovarianos, o desen- Embora a maioria dos pacientes portadores de hi-
volvimento mamário e a menarca. pospádia apresente fertilidade e masculinização na pu-
berdade, a função testicular deve ser avaliada para des-
DDS 46,XX por excesso de andrógenos cartar outras causas de DDS 46,XY55.
maternos
No sexo feminino
Produção ou ingestão materna de substâncias virilizantes
A virilização da genitália externa feminina pode Agenesia de útero e vagina
ocorrer após a ingestão materna de testosterona ou pro- Aspectos clínicos e diagnósticos
gesteronas sintéticos com ação androgênica durante o A agenesia de vagina pode ocorrer de uma forma
primeiro semestre da gestação. isolada, mas geralmente está associada a malforma-
Em ocasiões mais raras, a virilização do feto decor- ções ou agenesia uterina. A incidência de anormalida-
re de doenças maternas com excesso de produção de des renais associadas também é comum. As pacientes
andrógenos, como tumores virilizantes (arrenoblasto- apresentam cariótipo 46,XX, com função ovariana
mas, tumores de supra-renal) ou hiperplasia adrenal normal, e sua queixa principal é de amenorréia pri-
congênita virilizante não-tratada. Os luteomas, pseudo- mária.
tumores ovarianos que se desenvolvem durante a gesta- Alterações no WNT4 identificadas em pacientes
ção e regridem após o parto, estão associados também com síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser re-
com virilização fetal. forçam o papel desse gene no desenvolvimento e na ma-
nutenção do fenótipo feminino56.
DDS 46,XX indeterminado
Tratamento
Ocasionalmente, ocorre o aparecimento de genitália A ampliação do canal vaginal é realizada com o uso
ambígua em crianças do sexo feminino sem alterações de moldes de acrílico na época do início da atividade se-
hormonais ou cromossômicas, e para as quais não se es- xual. Nos casos em que a dilatação não é possível, reali-
tabelece a causa da anormalidade genital. za-se a construção cirúrgica de uma neovagina.

Formas não-classificadas Em ambos os sexos


DDS 46,XX associado a malformações
No sexo masculino
Anomalias dos genitais externos simulando viriliza-
Micropênis ção induzida por andrógenos foram descritas associa-
O pênis de tamanho inferior a -2 DP da média para das a ânus imperfurado, malformações intestinais e uri-
a idade do paciente é definido como micropênis e pode nárias e principalmente agenesia renal.
fazer parte do quadro clínico de diversas patologias re-
lacionadas à deficiência na produção ou ação da testos- DDS 46,XY associado a malformações
terona. Por esse motivo, na presença de micropênis, a A ambigüidade genital está associada a várias sín-
função testicular deve ser avaliada com o objetivo de dromes que apresentam malformações múltiplas, espe-
afastar as causas apontadas. cialmente das vias urinárias e intestinais.

trompa
A B ovário C testículo D
testículo f. atrésico

útero f. primordial
ovotéstis

ovário

■ Figura 8. DDS ovário-testicular. A: Paciente com DDS 46,XX ovário-testicular com a presença de derivados müllerianos (útero e trompa de
Falópio). B: A presença de um ovotéstis foi identificada macroscopicamente. C: Fotomicroscopia de histologia de um ovotéstis (co-
loração hematoxilina-eosina). C: Ovotéstis apresentando estroma ovariano à esquerda e testículo à direita com hialinização par-
cial dos túbulos seminíferos e hiperplasia das células de Leydig. D: Tecido ovariano com folículos primordiais e atrésicos.
30 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

A síndrome de Smith-Lemli-Opitz, causada pela Quando o diagnóstico é feito mais tardiamente e a


deficiência da enzima 7-deidrocolesterol redutase, ca- paciente não apresenta retardo de crescimento, inicia-se
racteriza-se pela presença de malformações congênitas a terapêutica com 0,625 mg de estrógenos conjugados
múltiplas e ambigüidade da genitália externa57. por 6 meses e em seguida associa-se a progesterona no
mesmo esquema. Durante o tratamento de reposição
Disforia de gênero hormonal, todas as pacientes devem ser acompanhadas
Disforia de gênero ou transexualismo é uma ano- anualmente com exame ginecológico de rotina, ultra-
malia da identificação sexual. Os pacientes têm con- sonografia de mamas e densitometria óssea.
vicção de pertencer ao sexo oposto e demonstram,
consistentemente, desejo e necessidade de adequação Sexo social masculino
do corpo ao sexo psíquico. Quando o diagnóstico é realizado em idade pré-pu-
O transexualismo é mais freqüente no sexo mascu- beral, inicia-se a reposição de testosterona entre os 10 e
lino, com uma prevalência de 1:11.900 homens e 11 anos, o que dependerá da avaliação psicológica da
1:30.400 mulheres58. A etiologia do transexualismo per- criança, simulando a puberdade normal. Aplica-se a
manece desconhecida. dose mensal de 25 a 50 mg de ésteres de testosterona.
As primeiras manifestações ocorrem muito precoce- Geralmente, dobra-se a dose a cada 6 meses, acompa-
mente na infância. Os pacientes não apresentam nenhu- nhando a evolução da idade óssea anualmente. A dose
ma alteração da genitália externa ou interna, bem como de manutenção no paciente adulto é de 200 a 250 mg de
nenhuma alteração hormonal. O diagnóstico de transe- ésteres de testosterona a cada 2 semanas.
xualismo é realizado exclusivamente por meio de testes
psicológicos aplicados por profissional especializado. Tratamento cirúrgico
Tratamento Esse tratamento deve ser realizado de preferência
O objetivo do tratamento é adequar o fenótipo à antes dos 2 anos de idade, época em que a criança toma
identidade sexual do paciente. O tratamento só deve ser consciência dos seus genitais e do seu sexo social.
iniciado após um longo e cuidadoso estudo clínico e O tratamento cirúrgico visa corrigir os genitais ex-
psiquiátrico do paciente e após pelo menos 2 anos de ternos e retirar as estruturas internas antagônicas ao
psicoterapia, selecionando os pacientes que realmente sexo social. Porém, o tratamento cirúrgico indicado vai
devem ser submetidos ao tratamento cirúrgico59. depender de vários fatores, incluindo basicamente o
grau de desenvolvimento do falo, o desejo da família e
Tratamento dos distúrbios do o diagnóstico etiológico do paciente. Atualmente, a ci-
desenvolvimento sexual rurgia por via laparoscópica tem sido utilizada com a
vantagem de permitir uma boa visualização dos genitais
Tratamento psicológico internos e das gônadas e não deixar cicatrizes.
Na intervenção cirúrgica para correção da ambigüi-
O acompanhamento psicológico da família e do dade genital no caso de sexo social feminino, realizam-se
paciente deve ser iniciado no momento do diagnóstico. a clitoroplastia, mantendo-se a glande clitoriana que é
Nenhuma decisão de mudança do sexo social poderá implantada no períneo, e a abertura do seio urogenital,
ser tomada sem uma avaliação psicológica criteriosa da expondo o intróito vaginal. No sexo social masculino, a
identidade sexual do paciente e de sua aceitação pela cirurgia é feita em pelo menos duas fases com um inter-
família. valo de 6 meses entre cada uma delas. O tratamento ci-
rúrgico é em geral bem-sucedido, tanto do ponto de vis-
Tratamento hormonal ta estético quanto funcional, permitindo uma atividade
sexual satisfatória para a maioria dos pacientes60.
Sexo social feminino A infertilidade é muito freqüente nos casos de DDS
O tratamento hormonal visa ao desenvolvimento 46,XY. Atualmente, com o desenvolvimento das técnicas
dos caracteres sexuais femininos e menstruação. de fertilização in vitro, é possível a fertilização em alguns
No tratamento, simula-se uma puberdade normal e pacientes com DDS 46,XY. Nas pacientes com DDS 46,XX
introduzem-se baixas doses de estrógenos conjugados por hiperplasia adrenal congênita virilizante, a correção
(0,07 a 0,15 mg/dia) diariamente, entre os 10 e 11 anos do hiperandrogenismo permite fertilidade normal.
de idade, o que dependerá da avaliação psicológica da
paciente. Após o desenvolvimento completo das ma- Considerações finais
mas, mantém-se a dose de estrógeno conjugado de 0,3-
0,625 mg continuamente e associa-se acetato de medro- O diagnóstico e o tratamento dos DDS 46,XX e
xiprogesterona (5 a 10 mg do 1o ao 12o dias/mês) para 46,XY exigem uma equipe multidisciplinar adequada-
induzir a menstruação. Nas pacientes que não têm úte- mente preparada e apoiada numa estrutura laboratorial
ro, mantém-se apenas a reposição estrogênica. que permita um diagnóstico rápido e seguro. A agilida-
2 DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO SEXUAL 31

de e a eficiência desse tratamento se iniciam com um 29. Gibbons RJ, Higgs DR. Molecular-clinical spectrum of the ATR-X syndrome.
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3 Distúrbios da Puberdade

Vinicius Nahime Brito


Ana Claudia Latronico

Introdução
SUMÁRIO
A puberdade compreende o período de transição
Introdução, 32 entre a infância e a vida adulta, e é caracterizada pelo
Puberdade precoce, 33 aparecimento dos caracteres sexuais secundários e pela
Classificação, 33 aquisição das funções reprodutivas1. Os caracteres se-
Variantes do desenvolvimento puberal normal, 34 xuais secundários são decorrentes da ação dos esteróides
Puberdade precoce dependente de gonadotrofinas (PPDG), 34 sexuais sobre os tecidos periféricos e incluem principal-
Epidemiologia, 34 mente o desenvolvimento de mamas no sexo feminino,
Avaliação clínica, 34 o aumento do volume testicular no sexo masculino e o
Avaliação hormonal, 35 aparecimento de pêlos pubianos em ambos os sexos.
Imagens, 35 A puberdade ocorre em uma faixa etária amplamen-
Puberdade precoce dependente de gonadotrofinas secundária, 36 te variável, obedecendo a uma distribuição normal ou
Tratamento da puberdade precoce dependente de gaussiana, cujos limites foram definidos por estudos po-
gonadotrofinas, 37 pulacionais1,2. Os pontos extremos dessa distribuição,
Associação de hormônio do crescimento (GH), 38 correspondentes a ± 2 desvios-padrão (DP) em relação à
Puberdade precoce independente de gonadotrofinas (PPIG), 38 idade média do início puberal, definem os estados pato-
Etiologia, 38 lógicos: puberdade precoce e atrasada, respectivamen-
Tumores testiculares, 38 te1,2. Considera-se que o início do processo puberal nor-
Cistos foliculares autônomos, 38 mal geralmente se dá entre os 8 e 13 anos nas meninas e
Tumores ovarianos, 38 entre 9,5 e 14,5 anos nos meninos1,2. Logo, puberdade
Causas monogênicas de precocidade sexual, 38 precoce pode ser definida como o aparecimento dos ca-
Puberdade precoce familial limitada ao sexo masculino racteres sexuais secundários antes dos 8 anos no sexo fe-
(testotoxicose), 39 minino e antes dos 9,5 anos no sexo masculino1.
Síndrome de McCune-Albright, 39
Os estádios puberais descritos por Marshall e Tan-
Tratamento da PPIG, 39
ner3,4 para ambos os sexos são utilizados para caracterizar
Puberdade atrasada, 40
a progressão da puberdade (Quadros I e II). Nos meni-
Retardo constitucional do crescimento e desenvolvimento, 40
nos, o aumento do volume testicular acima de 4 m é o
Tratamento e prognóstico, 41
primeiro sinal de desenvolvimento puberal. Nas meni-
nas, a manifestação mais precoce de puberdade é a acele-
Hipogonadismo hipogonadotrófico (HH), 41
ração da velocidade de crescimento que precede o início
Deficiência isolada de gonadotrofinas, 41
da telarca. A menarca, ou seja, a ocorrência da primeira
Síndrome de Kallmann (SK), 42
menstruação, é o marcador tardio da puberdade femini-
Características clínicas e hormonais, 42
na. Dois eventos fisiológicos independentes constituem o
Hipogonadismo hipergonadotrófico, 42
desenvolvimento puberal: a adrenarca, definida como o
Síndrome de Klinefelter, 44
aumento de andrógenos adrenais, e a gonadarca, caracte-
Diagnóstico clínico e laboratorial, 44
rizada pela maturação hipotálamo-hipófise-gonadal1,2.
Tratamento hormonal, 44
O evento hormonal que determina o início do pro-
Considerações finais, 44 cesso puberal normal é o aumento da secreção pulsátil
Referências bibliográficas, 45 do hormônio hipotalâmico estimulador da secreção de
gonadotrofinas (GnRH) na circulação porto-hipofisá-
3 DISTÚRBIOS DA PUBERDADE 33

■ Quadro I. Estadiamento da puberdade feminina


ria, o qual atua na hipófise anterior, ligando-se ao seu
receptor específico no gonadotrofo, estimulando a sín-
Desenvolvimento mamário (M)
tese e a secreção das gonadotrofinas, hormônio luteini-
zante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH), na
M-1 – Pré-adolescente. Elevação apenas da papila
M-2 – Estádio de broto mamário: há elevação da mama e da papila,
circulação periférica5.
formando um pequeno monte, há aumento da aréola No sexo feminino, a ação do LH no ovário estimu-
M-3 – Aumento maior da mama e da aréola, sem separação dos la a produção de andrógenos que são aromatizados em
contornos estrógenos por ação do FSH nas células da granulosa.
M-4 – Aumento da mama, com projeção da aréola, esta formando No sexo masculino, a ação do LH nas células de Leydig
um monte secundário em relação ao restante da mama estimula a síntese e a secreção da testosterona. O FSH
M-5 – Estádio adulto. Projeção apenas da papila por causa da
recessão da aréola para o contorno da mama
atua principamente nas células de Sertoli, com ação pri-
mordial na espermatogênese.
Pêlos pubianos (PP)
PP-1 – Pré-adolescente. O velo sobre o púbis não é mais
A secreção de GnRH é coordenada por uma rede
desenvolvido que o da parede abdominal. Há ausência de pêlos neuronal complexa, constituída de neurônios secretores
pubianos de fatores estimulatórios (glutamato, glicina, norepine-
PP-2 – Crescimento esparso de pêlos longos, levemente frina, dopamina, serotonina) e/ou inibitórios (opióides
pigmentados, lisos ou discretamente turvos, principalmente sobre endógenos, ácido gama aminobutírico, neuropeptídeo
os grandes lábios (estádio difícil de visualizar em fotografias) Y, peptídeo intestinal vasoativo, CRH, melatonina) e
PP-3 – Pêlos mais grossos, escuros e encaracolados que confluem
pela ativação recíproca de mecanismos de comunicação
sobre a junção do púbis
PP-4 – O pêlo tem a característica do adulto, porém ainda cobre
glia-neurônio5. Recentemente, foi identificado um novo
área consideravelmente menor que na maioria dos adultos. Não há regulador da secreção de GnRH, a kisspeptina, que tem
pêlos sobre a raiz das coxas efeito estimulatório por meio da ligação ao seu receptor
PP-5 – Pêlos com características e quantidades iguais ao do adulto, GPR545. Evidências em modelos animais e em huma-
formando um triângulo invertido, no padrão feminino clássico. Os nos posicionam o complexo kisspeptina/GPR54 como
pêlos também atingem a face interna das coxas, mas não a linha regulador do início da puberdade5. Fatores metabólicos,
alba acima da base do triângulo invertido
nutricionais e genéticos também estão implicados, su-
gerindo que o mecanismo do início da puberdade hu-
mana é multifatorial1,2.
■ Quadro II. Estadiamento da puberdade masculina
Puberdade precoce
Genitais (G)
G-1 – Pré-adolescente. Testículos, bolsa escrotal e pênis apresentam
Considera-se puberdade precoce o aparecimento
aspecto infantil dos caracteres sexuais secundários antes dos 8 anos no
G-2 – Os testículos aumentam de volume (comprimento testicular sexo feminino e antes dos 9,5 anos no sexo masculino1,6.
entre 2 e 3,2 cm) e a pele escrotal muda de textura, tornando-se A menarca antes dos 9 anos no sexo feminino pode ser-
avermelhada vir como um critério adicional. No entanto, um estudo
G-3 – Ocorre crescimento do pênis, principalmente em comprimento, incluindo mais de 17.000 observou que, o desenvolvi-
mas também em largura. Maior crescimento testicular
mento mamário e/ou de pêlos pubianos ocorreu em
(comprimento testicular entre 3,3 e 4 cm) e da bolsa escrotal
G-4 – Maior crescimento do pênis em comprimento e largura, com
27,3% das meninas afro-americanas e em 6,7% das cau-
desenvolvimento da glande. Aumento do testículo (comprimento casianas aos 7 anos de idade7. Entretanto, um estudo eu-
testicular entre 4,1 e 4,9 cm) e da bolsa escrotal, que fica mais ropeu não foi observada modificação significativa na
pigmentada idade do início da puberdade8. Uma revisão de 223 pa-
G-5 – Genitália de forma e tamanho de adulto. Não ocorre aumento cientes com precocidade sexual entre 7 e 8 anos em me-
após este estádio. Comprimento testicular > 5 cm ninas brancas e entre 6 e 8 anos em meninas negras
Pêlos pubianos (PP) mostrou que 12% tinham uma forma de precocidade se-
PP-1 – Pré-adolescente. O velo sobre o púbis não é mais
xual não-idiopática. Isso sugere que a ocorrência de ca-
desenvolvido que o da parede abdominal. Há ausência de pêlos
pubianos
racteres sexuais nessa faixa etária não é necesariamente
PP-2 – Crescimento esparso de pêlos longos, levemente benigna e necessita de investigação, acompanhamento e,
pigmentados, lisos ou discretamente turvos, principalmente na muitas vezes, de intervenção terapêutica9.
base do pênis (estádio difícil de visualizar em fotografias)
PP-3 – Pêlos mais grossos, escuros e encaracolados que confluem
sobre a sínfise do púbis
Classificação
PP-4 – O pêlo tem a característica do adulto, porém ainda cobre
Denomina-se puberdade precoce dependente de go-
área consideravelmente menor que na maioria dos adultos. Não há
pêlos sobre a raiz das coxas
nadotrofinas (PPDG), também chamada puberdade
PP-5 – Pêlos com características e quantidades iguais aos do adulto, precoce verdadeira ou central, o desenvolvimento dos
formando um triângulo invertido, no padrão masculino clássico. Os caracteres sexuais secundários decorrente da ativação
pêlos também atingem a face interna das coxas prematura do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. Em
contrapartida, a puberdade precoce independente de
34 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

gonadotrofinas (PPIG) ou pseudopuberdade precoce se virilizante da hiperplasia adrenal congênita. Uma maior
deve a uma produção autônoma dos esteróides se- incidência de hirsutismo e síndrome de ovários policís-
xuais1,6. Além dessas duas formas distintas de precocida- ticos tem sido observada nessas pacientes na vida adul-
de sexual, as variantes do desenvolvimento puberal ca- ta. Recentemente, a associação de pubarca precoce iso-
racterizadas pelo aparecimento isolado e prematuro dos lada e baixo peso ao nascimento, prematuridade, ganho
caracteres sexuais secundários (telarca precoce, pubarca de peso e obesidade também tem sido descrita11.
precoce e menarca precoce) podem ocorrer. O diagnós-
tico diferencial entre PPDG e PPIG tem implicação di- Menarca precoce isolada
reta na opção terapêutica, devendo constituir o primei- A menarca precoce isolada é caracterizada por san-
ro passo ante o quadro clínico de precocidade sexual. gramento vaginal isolado, pode ocorrer antes dos 8 anos,
Do ponto de vista clínico, a PPDG mimetiza o desen- sem outros sinais puberais presentes e sem anormalida-
volvimento puberal fisiológico, porém em idade crono- des dos genitais. Tais episódios são mais freqüentes no in-
lógica inadequada. Nessa forma de precocidade sexual, verno e não apresentam caráter cíclico. Não há avanço da
os caracteres sexuais secundários são concordantes com idade óssea. Os valores de gonadotrofinas e de estradiol
o sexo do paciente (padrão isossexual). Em contraparti- são semelhantes aos das crianças pré-púberes normais. A
da, a PPIG pode levar ao padrão isossexual ou heteros- investigação clínica, incluindo uma história detalhada
sexual (feminização de meninos ou virilização de meni- para afastar possíveis traumatismos ou manipulações,
nas). Em ambas as formas de puberdade precoce, iso ou bem como exame da genitália externa, é recomendada.
heterossexual, as concentrações elevadas dos esteróides
sexuais determinam aceleração da velocidade de cresci- Puberdade precoce dependente
mento e da maturação esquelética, culminando com a de gonadotrofinas (PPDG)
fusão prematura das epífises ósseas e comprometimen-
to da estatura final. Epidemiologia

Variantes do desenvolvimento puberal normal A incidência estimada da PPDG é de 1:5.000-


1:10.0006. A ocorrência de puberdade precoce é mais fre-
Telarca precoce isolada qüente no sexo feminino (10 F:1 M), principalmente a
A telarca precoce isolada representa o aumento uni- forma idiopática, caracterizada por ausência de lesões or-
lateral ou bilateral das mamas, sem outros sinais de se- gânicas no sistema nervoso central (SNC)6. Na presença
creção estrogênica ou androgênica. Trata-se de uma de causas neurológicas, tais como tumores do SNC, de-
condição clínica benigna, geralmente autolimitada, que feitos do desenvolvimento cerebral e inflamações, a
ocorre desde o nascimento e antes dos 3 anos de idade, PPDG é denominada orgânica. No sexo masculino, as
podendo regredir espontaneamente ou permanecer até anomalias neurológicas são responsáveis por dois terços
o desenvolvimento puberal na idade normal. As dosa- dos casos de puberdade precoce, e os tumores do SNC re-
gens basais de gonadotrofinas e esteróides sexuais estão presentam aproximadamente 50% dos casos. As princi-
em valores pré-puberais. O ultra-som pélvico pode ser pais causas de PPDG são apresentadas no Quadro III6.
de utilidade na diferenciação entre puberdade precoce
completa e telarca precoce. A idade óssea, diferente- Avaliação clínica
mente das formas completas de precocidade sexual, não
está avançada. O tempo de aparecimento e o ritmo de evolução
O seguimento ambulatorial de pacientes com telar- dos caracteres sexuais secundários, o uso de medica-
ca precoce isolada é necessário, uma vez que 14% das mentos que contenham esteróides, relatos de traumas,
meninas com telarca precoce podem evoluir para um infecções do SNC e história familiar são informações
quadro de precocidade sexual completa10. O tratamen- úteis.
to da telarca precoce isolada consiste na orientação dos O exame físico inclui a descrição dos caracteres se-
pais e pacientes e na avaliação clínica periódica. xuais secundários, incluindo a medida dos testículos
nos meninos e o desenvolvimento mamário nas meni-
Pubarca precoce isolada nas, classificando-os de acordo com os critérios de
A pubarca precoce isolada consiste no aparecimen- Marshall e Tanner (estádios de 1 a 5) (Quadros I e
to isolado dos pêlos pubianos antes dos 8 anos nas me- II)3,4. Os pêlos pubianos devem ser avaliados em ambos
ninas e dos 9,5 anos nos meninos. A expressão adrenar- os sexos e classificados de acordo com os critérios de
ca precoce é utilizada para definir a elevação precoce Marshall e Tanner (estádios de 1 a 5)3,4. Os dados de
dos andrógenos adrenais. Podem-se também observar o peso e altura devem ser aferidos e avaliados, assim
aparecimento de pêlos axilares, aumento da velocidade como a idade estatural, utilizando curvas de cresci-
de crescimento e discreto avanço da idade óssea, porém mento adequadas e o cálculo do DP da altura e do peso
sem comprometimento da estatura final e da progres- para a idade cronológica, por meio de tabelas apro-
são da puberdade. Deve ser diferenciado do quadro de priadas. A presença de acne, oleosidade excessiva da
pubarca patológica decorrente da forma não-clássica pele e do cabelo, pêlos axilares, odor corporal, desen-
3 DISTÚRBIOS DA PUBERDADE 35

volvimento muscular e presença de massas abdominais Os valores de FSH, tanto em condição basal quanto
e pélvicas, devem ser avaliados. A presença de lesões após estímulo com GnRH, não são úteis para o diagnós-
cutâneas pode auxiliar no diagnóstico de condições es- tico diferencial das formas de precocidade sexual, exceto
pecíficas, como a síndrome de McCune-Albright ou quando estão suprimidos, indicando puberdade precoce
neurofibromatose. Nos meninos, o aumento testicular independente de gonadotrofinas12. A testosterona é um
bilateral sugere a presença de PPDG. excelente marcador de precocidade sexual no sexo mas-
culino, e valores pré-puberais desse hormônio excluem
Avaliação hormonal o diagnóstico de puberdade precoce isossexual nos me-
ninos12. Ao contrário, no sexo feminino, concentrações
O diagnóstico diferencial entre as formas de preco- baixas do estradiol não afastam o diagnóstico de puber-
cidade sexual baseia-se nas dosagens das gonadotrofi- dade precoce12. Concentrações elevadas de estradiol na
nas em condição basal e após estímulo com GnRH exó- presença de concentrações baixas ou suprimidas de go-
geno12. O teste de estímulo com GnRH exógeno é nadotrofinas sugerem PPIG. A dosagem da gonadotro-
realizado pela administração de 100 µg de GnRH, via fina coriônica humana (hCG) deve ser realizada com o
endovenosa, com coletas de LH e FSH nos tempos 0, objetivo de diagnosticar tumores gonadais e extragona-
15, 30, 45 e 60 minutos12. Para o método imunofluoro- dais produtores de hCG. Outras dosagens importantes
métrico (IFMA), uma concentração basal de LH > 0,6 incluem TSH, T4 livre e dos precursores dos andrógenos
U/L para ambos os sexos é suficiente para estabelecer o adrenais. O Algoritmo 1 apresenta um fluxograma de
diagnóstico de PPDG, dispensando, nesses casos, o tes- investigação laboratorial e diagnóstico diferencial das
te de estímulo com GnRH12. Valores de LH basal < 0,6 formas de precocidade sexual.
U/L indicam a necessidade do teste de estímulo com
GnRH exógeno, e um pico de LH > 9,6 U/L nos meni- Imagens
nos e > 6,9 U/L nas meninas representa resposta pube-
ral e conseqüente diagnóstico de PPDG12. Esses valores A radiografia de punho e mão não-dominante,
de corte foram estabelecidos a partir de uma população em ambos os sexos, permite a avaliação da idade ós-
de indivíduos brasileiros normais12. É sugerido que sea por meio dos diferentes métodos disponíveis
cada método empregado nos diferentes serviços tenha (Greulich-Pyle e Tanner)6, sendo ferramenta obriga-
seus valores de corte determinados. tória no diagnóstico e no seguimento da puberdade
Uma revisão dos valores de corte sugeridos para di- precoce. Nos casos de precocidade sexual, indepen-
ferentes métodos laboratoriais é apresentada no Qua- dentemente da etiologia, a idade óssea mostra-se
dro IV12-18. avançada em relação à idade cronológica, exceto na
condição de hipotireoidismo primário associado à
puberdade precoce.
No sexo feminino, a ultra-sonografia pélvica permi-
■ Quadro III. Etiologia da puberdade precoce dependente
de gonadotrofinas (PPDG)
te a verificação das dimensões do útero e dos ovários e a
detecção de cistos e processos neoplásicos nos ovários. A
Sem anormalidades do SNC avaliação anatômica do SNC, após a confirmação labora-
Idiopática torial de PPDG, é indicada em todos os pacientes, sendo
Genética (mutação ativadora no gene GPR54) realizada preferencialmente pelo exame de ressonância
Secundária à exposição crônica prévia a esteróides sexuais nuclear magnética (RNM)6. A tomografia computadori-
Tratamento tardio das formas de hiperplasia adrenal congênita zada (CT) de crânio poderá identificar lesões tumorais
Tumores secretores de esteróides sexuais do SNC, principalmente as calcificadas, porém com bai-
Testotoxicose
xa sensibilidade para detecção de hamartomas.
Síndrome de McCune-Albright
Os hamartomas hipotalâmicos representam a causa
Meninas adotadas de países em desenvolvimento orgânica mais comum de PPDG. O hamartoma hipota-
Exposição prévia a drogas interferentes do sistema endócrino
lâmico é uma malformação congênita, não-neoplásica,
(DDT) – Disruptores endócrinos
constituída por uma massa heterotópica de tecido hipo-
Com anormalidades do SNC
talâmico, localizada na base do cérebro, no assoalho do
Hamartoma hipotalâmico
Tumores: astrocitoma, craniofaringeoma, ependimoma, glioma
terceiro ventrículo, próximo ao túber cinerium ou dos
óptico ou hipotalâmico, adenoma secretor de LH, pinealoma, corpos mamilares6,19. Os hamartomas podem ser consti-
neurofibroma, disgerminoma tuídos por neurônios secretores de GnRH ou por fatores
Malformações congênitas: cisto aracnóideo, cisto supra-selar, de crescimento de fibroblastos (TGF) alfa e beta20.
hidrocefalia, espinha bífida, displasia septo-óptica, Os hamartomas hipotalâmicos são geralmente assin-
mielomeningocele, malformação vascular, duplicação hipofisária tomáticos; quando sintomáticos, a manifestação clínica
Doenças adquiridas: infecções e processos inflamatórios do SNC de precocidade sexual ocorre em aproximadamente 80%
(encefalite e meningite, granuloma de tuberculose e sarcoidose,
dos casos e caracteriza-se por início prematuro dos carac-
abscessos, radiação, quimioterapia, trauma craniano, asfixia
perinatal)
teres sexuais secundários, geralmente antes dos 4 anos de
idade cronológica19. Manifestações neurológicas podem
36 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

■ Quadro IV. Valores de corte do LH após teste de estímulo com GnRH para o diagnóstico de PPDG

Protocolo Método Valor de corte Autor


Pico de LH após 100 mcg de GnRH RIA > 15 U/L (meninas) Oerter et al.14
> 25 U/L (meninos)
Pico de LH após 100 mcg de GnRH ICMA > 5,0 U/L (meninas) Neely et al.15
> 9,2 U/L (meninos)
Pico de LH 30 min após 100 mcg de GnRH IRMA > 15 U/L Cavallo et al.16
LH 40 min após 100 mcg de GnRH ICMA > 8,0 U/L Eckert et al.17
Pico de LH IFMA > 6,9 U/L (meninas) Brito et al.12
> 9,6 U/L (meninos)
LH 2 horas após leuprolide depot 3,75 mg IFMA > 10 (sexo feminino) Brito et al.18

RIA = radioimunoensaio; ICMA = imunoquimioluminomético; IRMA = imunorradiométrico; IFMA = imunofluorométrico.

Início dos caracteres sexuais


antes dos 8 anos em meninas
e dos 9,5 anos em meninos

LH, FSH, Testo ou E2 basais

Testo ↑ ou E2 normal ou ↑

LH basal > 0,6 UI/L LH basal < 0,6 UI/L

PPDG Teste do GnRH

■ 6,9 U/L sexo F Pico LH e FSH


■ 9,6 U/L sexo M suprimidos ou pouco
responsivos

PPDG PPIG

■ Algoritmo 1. Investigação laboratorial para o diagnóstico diferencial da puberdade precoce (valores hormonais
correspondem ao método imunofluorométrico).

estar associadas à puberdade precoce, sendo a mais co-


Puberdade precoce dependente
mum a epilepsia gelástica, caracterizada por crises de riso
de gonadotrofinas secundária
imotivado. Outras manifestações neurológicas incluem:
alterações cognitivas, crises focais e tônico-clônicas. A exposição crônica aos esteróides sexuais resulta
O diagnóstico dos hamartomas hipotalâmicos ba- em aceleração do crescimento linear, da idade óssea e
seia-se nos achados obtidos na RNM do SNC (Figura 1). da maturação hipotalâmica. O tratamento da doença
3 DISTÚRBIOS DA PUBERDADE 37

primária pode ser seguido da ativação dos pulsos de


GnRH, caracterizando a PPDG secundária. Essa condi-
ção ocorre geralmente quando a idade óssea é de 10-13
anos6. Os principais exemplos dessa condição são a
PPDG que se segue ao tratamento tardio da hiperpla-
sia adrenal congênita virilizante, da puberdade precoce
familial limitada ao sexo masculino (testotoxicose) e da
síndrome de McCune-Albright6.

Tratamento da puberdade precoce


dependente de gonadotrofinas
O diagnóstico etiológico da puberdade precoce é
fundamental para definir a terapêutica. O tratamento
da puberdade precoce tem objetivos amplos que in-
cluem aspectos clínicos e psicológicos, tais como: detec-
tar e tratar lesões expansivas intracranianas, interrom-
per a maturação sexual até a idade normal para o início
da puberdade, regredir ou estabilizar os caracteres se-
xuais presentes, suprimir a aceleração da maturação es-
quelética, prevenir os problemas emocionais da criança,
aliviar a ansiedade dos pais, reduzir o risco de abuso se-
xual e o início precoce da atividade sexual, prevenir ges-
tações, preservar a fertilidade e diminuir o risco de cân-
cer de mama associado à menarca precoce.
Os análogos do GnRH de ação prolongada consti-
tuem o tratamento clínico de escolha da PPDG6. São
análogos sintéticos do decapeptídeo natural GnRH com
alterações químicas envolvendo os aminoácidos situa-
dos nas posições 6 e 10, resultando em maior potência
e ação mais duradoura, em razão da maior afinidade e
estabilidade de ligação ao seu receptor. O resultado da
administração crônica dos análogos de GnRH é avalia-
do clinicamente pela regressão ou estabilização dos ca-
racteres sexuais secundários, normalização da veloci-
dade de crescimento e redução do avanço da idade
óssea6,19. ■ Figura 1. Ressonância magnética do SNC (cortes coronal e sagi-
Os efeitos colaterais dos análogos de GnRH de ação tal), presença de massa isodensa homogênea e volumo-
sa (18 mm) em paciente com PPDG, compatível com o
prolongada incluem: sangramento vaginal após a pri- diagnóstico de hamartoma hipotalâmico.
meira dose, cefaléia, náuseas e sintomas vasomotores de-
correntes do hipoestrogenismo em 2-5% das pacientes1,6.
Reação alérgica local pode ser encontrada em até 10%
dos pacientes, bem como a formação de abscessos esté- utilizado e o valor de corte obtido, é de interesse na prá-
reis no local de aplicação da injeção em ambos os sexos, tica clínica e está resumido no Quadro V13,18,21-25.
e conseqüente falha da absorção do medicamento e da A idade óssea deve ser avaliada anualmente duran-
supressão hormonal desejada6,19. Nessas situações, o seu te o tratamento.
uso deve ser descontinuado, e outro tratamento, como A idade cronológica de suspensão do tratamento
acetato de medroxiprogesterona ou ciproterona, pode ser deve ser considerada, analisando conjuntamente a ida-
instituído. Os efeitos dos análogos de GnRH sobre ganho de óssea, o perfil psicológico e o desejo do paciente e
de peso são controversos6. dos familiares. Os melhores resultados são obtidos com
A avaliação hormonal, durante o tratamento da pu- a suspensão do tratamento com análogos de GnRH en-
berdade precoce com análogos de GnRH, inclui as do- tre os 12 e 12,5 anos de idade óssea nas meninas e entre
sagens dos esteróides sexuais e das gonadotrofinas ba- 13 e 13,5 anos nos meninos6. Nas meninas com puber-
sais e pós-estímulo com GnRH12. As dosagens basais, dade precoce, um ganho na estatura final em relação à
principalmente de LH e dos esteróides sexuais, são úteis altura predita antes do tratamento é demonstrado. No
para a avaliação da supressão do eixo hipotálamo-hipó- sexo masculino, os resultados são menos positivos, po-
fise-gonadal18. Um resumo dos principais protocolos rém confirmam o efeito benéfico do tratamento quan-
para monitorização do tratamento, incluindo o método do se compara o paciente tratado com os controles não
38 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

■ Quadro V. Ponto de corte (LH e estradiol) de diferentes métodos para monitorização do tratamento da PPDG com análogos de GnRH depot

Protocolo Método Valor de corte Autor


Pico de LH após 100 mcg de GnRH IRMA < 1,75 U/L Parker et al.21
Dosagem de LH noturno RIA < 3,0 U/L Cook et al.22
Gonadotrofinas urinárias de 24 horas DELFIA Indetectável Witchel et al.23
Estradiol avaliado por bioensaio Bioensaio < 0,07 a 6,3 pmol/L Klein et al.24
LH 40 minutos após teste clássico com 100 mcg de GnRH ICMA < 2,0 U/L Lawson et al.25
LH 30 a 120 minutos após leuprolide depot 7,5 mg ICMA < 0,83 U/L Bathia et al.13
LH 2 horas após leuprolide depot 3,75 mg IFMA < 6,6 U/L Brito et al.18
LH após teste clássico com 100 mcg de GnRH IFMA < 2,3 U/L Brito et al.18

tratados. Os métodos de previsão de estatura final, tamento maligno. Manifestam-se clinicamente com pu-
como o Bayley-Pinneau, mais utilizado na prática clíni- berdade precoce e aumento unilateral do testículo, às
ca, superestimam em até 13 cm a estatura final. A apli- vezes nodular. Uma única mutação ativadora
cação das tabelas de Bayley-Pinneau para idade óssea (Asp578His), do gene do receptor de LH, tem sido des-
média, em vez daquelas para idade óssea acelerada, re- crita em alguns pacientes com tumores de células de
sulta em uma previsão mais acurada da estatura final6. Leydig27. Concentrações elevadas de testosterona acom-
Uma completa reversibilidade da supressão do eixo panhadas por valores pré-puberais ou suprimidos de
hipotálamo-hipófise-gonadal após interrupção da tera- gonadotrofinas confirmam o diagnóstico de PPIG. A
pia com análogos de GnRH tem sido demonstrada6. A ultra-sonografia testicular é útil para detectar a presen-
menarca ocorre em tempo variável (6-18 meses) após a ça de nodulação. A ressecção cirúrgica do tumor é o tra-
suspensão do tratamento, sendo mais precoce nas me- tamento de escolha.
ninas que já haviam apresentado menarca pré-trata-
mento com análogos de GnRH. Cistos foliculares autônomos

Associação de hormônio do crescimento (GH) Os cistos foliculares secretam estrógenos de forma


transitória, causando desenvolvimento mamário ou até
A associação de GH pode ser útil em um subgru- mesmo hemorragia vaginal por supressão. Cistos foli-
po de crianças com PPDG que apresentam baixa velo- culares maiores podem apresentar rotação sobre o pe-
cidade de crescimento (abaixo do percentil 25 para a dículo e infarto, levando a um quadro de abdome agu-
idade cronológica ou < 4 cm/ano), com comprometi- do, e necessitar de intervenção cirúrgica. A natureza
mento da predição de altura final, durante o trata- episódica e transitória dessa patologia torna difícil a de-
mento com análogos de GnRH26. A dose de GH utili- tecção de valores elevados de estradiol, tornando difícil
zada é de 0,15 U/kg/dia. a documentação da progressão hormonal ou secreção
ovariana nas crianças.
Puberdade precoce independente
de gonadotrofinas (PPIG) Tumores ovarianos
Também denominada pseudopuberdade precoce Os tumores ovarianos são raros, porém de impor-
ou puberdade precoce periférica, a PPIG é o resultado tância reconhecida na idade pediátrica. Dor abdominal
da secreção autônoma de esteróides sexuais, indepen- é uma manifestação clínica freqüente. O valor de estra-
dentemente da ativação do eixo gonadotrófico. diol pode ser muito elevado quando seguido por níveis
suprimidos de gonadotrofinas. A ultra-sonografia pél-
Etiologia vica geralmente permite o diagnóstico. Tumores ovaria-
nos secretores de hCG apenas causam feminização
As principais causas de PPIG são listadas no Qua- quando existe secreção concomitante de estradiol. Mu-
dro VI. tações no gene da subunidade alfa da proteína Gs foram
descritas em alguns tumores ovarianos28.
Tumores testiculares
Causas monogênicas de precocidade sexual
Os tumores de células de Leydig representam 1-3%
de todos os tumores testiculares26. Eles são geralmente Diversas causas genéticas têm sido identificadas no
benignos, porém 10% deles podem apresentar compor- PPIG e estão resumidas no Quadro VI.
3 DISTÚRBIOS DA PUBERDADE 39

■ Quadro VI. Etiologia da puberdade precoce independente


tuição de um resíduo arginina na posição 201 por histi-
de gonadotrofinas (PPIG) dina ou cisteína31. Outras síndromes de hiperfunção
endócrina têm sido descritas e associadas a mutações
Uso exógeno de esteróides sexuais ativadoras do gene da proteína Gsa: adenomas hipofisá-
Causas tumorais rios secretores de GH e/ou prolactina, hipertireoidismo,
Tumores produtores de hCG: hepatoma, corioepitelioma gonadal ou hiperplasia adrenal autônoma e osteomalacia hipofos-
estragonadal, teratoma fatêmica. As glândulas endócrinas que são hiperativas
Tumor adrenal na SMA têm em comum uma resposta ao sinal extrace-
Tumor testicular
lular pela via do AMP cíclico.
Tumor ou hiperplasia de células de Leydig
Tumor ovariano
A SMA ocorre de modo esporádico e é mais co-
Tumor das células da granulosa e da teca mum no sexo feminino do que no sexo masculino.
Cistos ovarianos autônomos A puberdade precoce é independente do estímulo
Causas genéticas gonadotrófico, sendo diagnosticada nas meninas em
Mutações ativadoras no gene do receptor do LH (LHR) – idade precoce, geralmente antes dos 2 anos, com desen-
testotoxicose volvimento mamário e de pêlos pubianos, freqüente-
Mutações no gene CYP21 mente acompanhado de menarca, que pode eventual-
Mutações nos genes CYP11 e 3-beta-HSD 2 mente ser a primeira manisfestação. Cistos ovarianos
Mutações no gene da aromatase (CYP19)
Mutações no gene do receptor de glicocorticóides
são identificados no ultra-som, resultantes da hiperati-
Mutações no gene da subunidade alfa da proteína Gs – síndrome de vação folicular. Em todos os casos, a hiperatividade go-
McCune-Albright nadal autônoma é demonstrada pela elevada secreção
Outras dos esteróides sexuais com supressão da secreção de LH
Hipotireoidismo primário e de FSH, tanto em condição basal quanto após estímu-
Puberdade precoce ACTH-dependente lo com GnRH exógeno.
Insuficiência adrenal primária (mutação do DAX-1) A doença óssea da SMA resulta da produção local
aumentada de adenil-ciclase com produção elevada de
AMP cíclico32. No raio X de esqueleto, as lesões displá-
sicas têm um aspecto típico, acometendo preferencial-
Puberdade precoce familial limitada mente os ossos longos (Figura 2A). A cintilografia óssea
ao sexo masculino (testotoxicose) usualmente mostra uma captação aumentada do traça-
dor nas áreas afetadas (Figura 2B). Redução da dor ós-
A puberdade precoce familial limitada ao sexo mas- sea, mas sem controle do aparecimento de lesões, foi
culino é uma condição genética com herança autossô- observada em alguns pacientes com tratamento com
mica dominante, causada por mutações ativadoras pamidronato32.
constitutivas do gene do receptor de LH humano
(LHR)29,30. A doença geralmente surge em torno de 2 a Tratamento da PPIG
4 anos com os sinais de puberdade, virilização acelera-
da, velocidade de crescimento exacerbada e baixa esta- Tratamento cirúrgico
tura na idade adulta, em razão do fechamento precoce Tratamento reservado para os casos de neoplasias
das epífises ósseas. Os pacientes apresentam valores ele- previamente diagnosticadas cuja remoção cirúrgica re-
vados de testosterona apesar das baixas concentrações sulta em regressão do processo puberal. Radioterapia e
de gonadotrofinas basais e resposta pré-puberal no tes- quimioterapia podem ser utilizadas, o que dependerá
te de estímulo com GnRH exógeno. Estudos genéticos do tipo de tumor e da indicação clínica.
em meninos brasileiros com testotoxicose identificaram
cinco diferentes mutações ativadoras no LHR29,30. Tratamento clínico
No tratamento clínico, são utilizados medicamentos
Síndrome de McCune-Albright que atuam bloqueando a ação dos esteróides sexuais nos
seus receptores específicos ou na sua via de síntese, com
A síndrome de McCune-Albright (SMA) é uma base racional na fisiopatologia do distúrbio. As opções
condição clínica heterogênea caracterizada por uma terapêuticas estão resumidas no Quadro VII e incluem:
tríade clássica: puberdade precoce isossexual indepen- ■ Agentes progestacionais: o mecanismo de ação da

dente de gonadotrofinas, displasia fibrosa poliostótica e medroxiprogesterona inclui sua ação de supressão na libe-
manchas café-com-leite. Além da tríade clássica, um ração das gonadotrofinas, bem como efeito direto na este-
grande número de manifestações endócrinas tem sido roidogênese testicular por bloqueio de diversos passos en-
descrito. A mutação ativadora do gene GNAS1 que co- zimáticos (17 hidroxilase, 17-20 liase, 3-beta-HSD e
difica a subunidade alfa da proteína G estimulatória 17-beta-OHD). A dose utilizada é de 10 a 50 mg via oral
(Gsa) leva a uma atividade constitutiva da adenilciclase diária ou 50 a 100 mg por via intramuscular a cada duas
ativada. Essa mutação é do tipo missense, somática semanas, seguindo o ajuste das doses individualmente, de
(pós-zigótica) e quase sempre caracterizada pela substi- acordo com a resposta clínico-laboratorial. Os efeitos co-
40 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

A B

■ Figura 2. Displasia fibrosa poliostótica na síndrome de McCune-


Albright. A: Lesões com aspecto lítico em ossos longos
(1 = úmero; 2 = fêmur) demonstradas no raio X. B: Cinti-
lografia óssea de esqueleto com áreas de hipercaptação
em ossos longos (úmero, fêmur e tíbia).

laterais mais freqüentes incluem: edema, cefaléia, ganho início da puberdade na população, ou seja, após 13 anos
de peso, aparecimento de estrias violáceas e sinais de insu- nas meninas e 14 anos nos meninos (Figura 1)1,2. O
ficiência adrenal. Os sinais de hipoadrenalismo merecem atraso puberal deve ser também considerado naqueles
atenção especial, principalmente nas situações de estresse. indivíduos que iniciam a puberdade em idade normal,
■ Agentes antiandrogênicos: nesta categoria, in- mas não completam o desenvolvimento sexual. A pu-
cluem-se a espironolactona e o acetato de ciproterona. berdade atrasada pode ser classificada de acordo com os
O acetato de ciproterona tem atividade antiandrogêni- níveis de gonadotrofinas, indicando, dessa forma, a ori-
ca, competindo com a testosterona pelo seu receptor gem do distúrbio sexual. O retardo constitucional do
nos tecidos periféricos, e uma ação progestogênica na crescimento e desenvolvimento (RCCD) é a forma mais
hipófise, suprimindo parcialmente a secreção de gona- comum de atraso puberal. Duas outras formas de atra-
dotrofinas. so puberal são denominadas: a) hipogonadismo hipo-
■ Cetoconazol: derivado imidazólico que inibe a en- gonadotrófico, caracterizado pela diminuição da sínte-
zima P450c17 que converte 17-hidroxiprogesterona em se e secreção das gonadotrofinas, e b) hipogonadismo
androstenediona. hipergonadotrófico, definido pela disfunção gonadal
■ Tamoxifeno: esse modulador seletivo do receptor primária com conseqüente aumento da secreção de
de estrógeno representa uma atrativa opção terapêutica GnRH e gonadotrofinas. As causas de puberdade atra-
da puberdade precoce da SMA, mostrando uma dimi- sada são apresentadas no Quadro VIII.
nuição da freqüência de episódios de sangramento va-
ginal, redução da velocidade de crescimento e desacele- Retardo constitucional do crescimento
ração da maturação esquelética33. e desenvolvimento
■ Inibidores da aromatase: bloqueiam a conversão

periférica de andrógenos a estrógenos. Mais recente- O retardo constitucional do crescimento e desen-


mente, inibidores da aromatase mais potentes e seleti- volvimento (RCCD) é uma variação do normal e
vos, como o anastrozol e o letrozol, têm se mostrado ocorre quando indivíduos saudáveis entram esponta-
promissores no tratamento da PPIG em ambos os se- neamente na puberdade após os 13 anos para as me-
xos. A combinação de um antiandrogênico (ciprotero- ninas e 14 anos para os meninos. É mais freqüente nos
na ou espironolactona) com um inibidor da aromatase meninos com uma proporção de 10 M:1 F e é a causa
é de interesse, porém de alto custo, e a aderência ao tra- mais comum de puberdade atrasada (80-90%)1,2.
tamento pode ser comprometida. Classicamente, os pacientes apresentam baixa estatu-
■ Análogos de GnRH: indicados em todos os casos de ra, atraso do desenvolvimento sexual, adrenarca tar-
PPIG com ativação secundária do eixo gonadotrófico, dia e estirão puberal tardio e atenuado. Esses adoles-
com comprovada resposta puberal das gonadotrofinas, centes geralmente têm boa saúde e bom padrão
principalmente do LH, ao estímulo com GnRH exóge- nutricional, mas crescem lentamente desde a infância.
no. O protocolo de administração é o mesmo da PPDG. O RCCD é resultado do atraso na reativação do pulso
gerador de GnRH, determinando uma deficiência
Puberdade atrasada funcional da secreção desse hormônio e conseqüente-
mente de LH e FSH para a idade cronológica. É fre-
Puberdade atrasada é caracterizada pela ausência qüente o relato de atraso puberal em outros membros
dos caracteres sexuais secundários em indivíduos com da família (70-80%), sugerindo assim a influência de
idade superior a 2,0 DP, em relação à idade média do fatores genéticos1,2.
3 DISTÚRBIOS DA PUBERDADE 41

■ Quadro VII. Agentes farmacológicos utilizados no tratamento de PPIG

Dose Efeitos colaterais


Acetato de medroxiprogesterona 10-50 mg VO/dia Edema, cefaléia, ganho de peso, aparecimento de estrias
50-100 mg IM a cada 2 semanas violáceas e sinais de insuficiência adrenal
Tamoxifeno 10-20 mg/dia Hepatotoxicidade e mielotoxicidade
Derivados imidazólicos
Cetoconazol 200-400 mg/d Hepatotoxicidade e hipoadrenalismo
Antiandrogênicos
Acetato de ciproterona 50-100 mg/m2 Ginecomastia no sexo masculino, efeitos
Espironolactona 50-100 mg/d gastrintestinais e hipoadrenalismo laboratorial
Inibidores da aromatase
Anastrozole 1-6 mg/d Hepatotoxicidade
Letrozole 2,5 mg/d

A velocidade de crescimento antes do início da social e psicológica exigem uma intervenção terapêuti-
puberdade é reduzida para a idade cronológica e é ca. Nos meninos, iniciamos a terapêutica com 50-100
causada pela diminuição transitória e funcional da se- mg IM de ésteres de testosterona, a cada 30 dias por 3
creção de GH. Em circunstâncias normais, a produ- meses, e observamos se há progressão espontânea da
ção de GH aumenta de duas a quatro vezes em para- puberdade com aumento testicular e elevação dos valo-
lelo ao estirão puberal. A deficiência dos esteróides res séricos de testosterona. Geralmente, esse esquema
sexuais causa uma aparente deficiência de GH e uma resulta em virilização, porém raramente a repetição do
redução na secreção de IGF-1, que retornam ao nor- esquema se faz necessária. A indução da puberdade nos
mal com a evolução da puberdade. A adrenarca e a meninos é recomendada somente se a idade óssea for
gonadarca também ocorrem tardiamente, indicando maior do que 12 anos, para evitar o risco de avanço da
um atraso geral de maturação. maturação óssea inadequada e então comprometer a es-
Nesses pacientes, a idade óssea se correlaciona me- tatura final. Nas meninas, estrógenos conjugados na
lhor com a época do início do estádio puberal do que dose de 0,15 a 0,3 mg por via oral, diariamente por 3 a
com a idade cronológica; em geral, ao atingirem a ida- 6 meses, são suficientes para o início do desenvolvi-
de óssea de 12 a 14 anos para os meninos e de 11 a 13 mento mamário1. A falta de progressão espontânea da
anos para as meninas, os primeiros caracteres sexuais puberdade após a suspensão da terapêutica sugere hi-
secundários tornam-se evidentes. pogonadismo hipogonadotrófico.
Os valores dos esteróides sexuais e das gonadotrofi- O uso de inibidores da aromatase (anastrozol, le-
nas estão baixos para a idade cronológica, no entanto, à trozol) tem sido sugerido com o propósito de aumen-
medida que ocorre o avanço da maturação óssea, a se- tar a estatura final dos meninos com RCCD37.
creção pulsátil das gonadotrofinas e as concentrações
dos esteróides sexuais se elevam, refletindo a maturação Hipogonadismo hipogonadotrófico (HH)
espontânea do eixo gonadotrófico. A presença ou ausên-
cia de resposta das gonadotrofinas no teste de estímulo O hipogonadismo hipogonadotrófico (HH) carac-
com GnRH não contribui para o diagnóstico diferencial teriza-se pela deficiência da secreção de GnRH a partir
entre hipogonadismo hipogonadotrófico e RCCD. dos neurônios hipotalâmicos ou pela deficiência da se-
Algumas tentativas de melhorar o diagnóstico dife- creção hipofisária de LH e FSH. Quando a deficiência é
rencial entre RCCD e hipogonadismo hipogonadotrófico limitada ao setor gonadotrófico, os pacientes geralmen-
(HH) são encontradas na literatura. Foi demonstrado que te possuem estatura normal ou elevada para a idade, ao
a dosagem da subunidade alfa livre antes e após estímulo contrário dos pacientes baixos com RCCD. A idade ós-
com 100 mg de GnRH exógeno é útil no diagnóstico di- sea avança até a idade de início da puberdade e não pro-
ferencial entre HH e o RCCD35. Além disso, o teste de es- gride pela falta dos esteróides sexuais.
tímulo com hCG pode apresentar um poder discrimina- A deficiência das gonadotrofinas pode ser isolada
tório relativo entre HH e o RCCD, visto que os valores de ou associada a outras deficiências hormonais hipofisá-
testosterona obtidos após o hCG são mais elevados no rias (hipopituitarismo) e de origem genética ou adqui-
RCCD36. Porém, somente a evolução da puberdade dis- rida. As principais causas genéticas do hipogonadismo
tingue com precisão essas duas entidades clínicas. hipogonadotrófico estão listadas no Quadro IX.

Tratamento e prognóstico Deficiência isolada de gonadotrofinas


A conduta expectante é uma alternativa correta A deficiência isolada de gonadotrofinas é uma
para esses pacientes, no entanto problemas de ordem condição rara. Mutações foram recentemente identifi-
42 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

■ Quadro VIII. Etiologia da puberdade atrasada Síndrome de Kallmann (SK)


Atraso constitucional do crescimento e desenvolvimento
A síndrome de Kallmann é a forma mais comum de
Hipogonadismo hipogonadotrófico deficiência isolada de gonadotrofinas, com incidência
Tumores do SNC estimada em 1:10.000 homens e 1:50.000 mulheres.
Malformações congênitas
Essa síndrome consiste na associação de HH com alte-
rações do olfato (anosmia ou hiposmia) e é caracteriza-
Radioterapia
da por uma alteração na migração neuronal durante o
Processos inflamatórios
desenvolvimento fetal38. A associação do HH com anos-
Traumas mia ou hiposmia é o resultado da migração inadequada
Lesões vasculares dos neurônios produtores de GnRH e olfatórios, deter-
Deficiência isolada de gonadotrofinas (causas genéticas) minando, na maioria dos casos, a agenesia ou hipopla-
Síndrome de Kallmann sia dos bulbos e tratos olfatórios. Tanto a SK quanto o
Com hiposmia ou anosmia HH congênito sem anomalia do olfato podem ocorrer
Sem anosmia
sob a forma familiar ou esporádica, e a herança nas for-
Mutações no gene do receptor do GnRH
Hipoplasia adrenal congênita (mutação DAX-1)
mas familiais da SK pode ser autossômica dominante,
Deficiência isolada de LH recessiva ou ligada ao X38.
Deficiência isolada de FSH
Deficiência do pró-hormônio convertase 1 (PC1)
Características clínicas e hormonais
Formas genéticas de deficiência hipofisária múltipla (PROP1, HESX1,
LHX3, SOX3) O fenótipo dos pacientes com HH idiopático e SK é
Miscelânea heterogêneo, variando de hipogonadismo completo a
Doença crônica parcial. As mulheres apresentam amenorréia primária,
Anemia falciforme, fibrose cística, aids, doença renal crônica, a telarca pode ser espontânea ou ausente e os volumes
doenças gastrintestinais crônicas uterino e ovariano são reduzidos para a idade cronoló-
Desnutrição
Anorexia nervosa, bulimia
gica. Os homens apresentam micropênis (! -2 DP), au-
Exercícios extenuantes sência de pêlos faciais e pubarca tardia. Os testículos são
Amenorréia psicológica reduzidos para idade adulta, podendo ser compatíveis
Doenças endócrinas com o diâmetro pré-puberal (de 1,2 a 2,4 cm) ou intra-
Hipotireoidismo, diabetes mellitus, doença de Cushing, puberal (de 2,5 a 3,9 cm), dependendo do grau da defi-
hiperprolactinemia ciência de GnRH. A anosmia ou hiposmia está presente
Uso de drogas (maconha)
em todos os pacientes com SK, porém nem sempre é re-
Outras condições ferida pelo paciente38. Em nossa casuística, 25% dos pa-
Anormalidades anatômicas
cientes afetados não referiam alterações do olfato, por-
Síndrome de Prader-Willi
Síndrome de Lawrence-Moon
tanto a avaliação objetiva do olfato, por meio do teste
Síndrome de Bardet-Biedl olfatório específico, faz se necessária para caracterizar a
Síndrome ataxia-telangiectasia presença de alterações olfatórias nesses pacientes. Anor-
Síndrome cérebro-hepato-renal malidades renais podem ser encontradas em pacientes
Síndrome de Noonan com SK com herança ligada ao X (gene KAL1)38.
Hipogonadismo hipergonadotrófico A avaliação hormonal revela valores de testosterona
Síndrome de Turner e estradiol abaixo do normal para adultos e valores bai-
Síndrome de Klinefelter xos ou inapropriadamente normais de LH e FSH basais e
Falência gonadal bilateral após estímulo com GnRH, mesmo quando se utilizam
Anorquia métodos de dosagem altamente sensíveis (IFMA). A res-
Falência testicular primária sonância magnética identifica anormalidades nos sulcos
Falência ovariana primária e bulbos olfatórios, nos cortes coronais e axiais em T1
Radioterapia sem contraste desde o centro da órbita até o hipotálamo
Quimioterapia
(Figura 3). Uma ressonância normal não afasta o diag-
Trauma e cirurgias
Infecções
nóstico de SK, uma vez que 25% dos pacientes não apre-
Mutações inativadoras nos genes LHR e FSHR sentam anormalidades anatômicas do SNC38.
Defeitos na biossíntese dos esteróides testiculares e ovarianos As principais causas genéticas de hipogonadismo
hipogonadotrófico estão apresentadas no Quadro IX39.

Hipogonadismo hipergonadotrófico
cadas em genes que influenciam o início e a progres-
são da puberdade, contribuindo para a compreensão A insuficiência gonadal primária é caracterizada pela
dos aspectos etiológicos do infantilismo sexual de ori- deficiência primária dos esteróides sexuais gonadais, se-
gem congênita. guida por elevação das concentrações de gonadotrofinas.
3 DISTÚRBIOS DA PUBERDADE 43

■ Quadro IX. Causas genéticas de hipogonadismo hipogonadotrófico

Gene Lócus Herança Fenótipo predominante


KAL1 Xp22.3 Ligada ao X Hipogonadismo hipogonadotrófico e anosmia/hiposmia
FGFR1 8p11.2 AD Hipogonadismo hipogonadotrófico e anosmia/hiposmia
SF1 9q33 AR ou AD Sexo reverso XY, agenesia gonadal associada ou não à insuficiência adrenal
DAX1 Xp21.3 Ligada ao X Hipogonadismo e hipoplasia adrenal congênita; puberdade precoce independente
de gonadotrofinas em meninos
Leptina 7q31.3 AR Hipogonadismo hipogonadotrófico e obesidade
PC1 5q15 AR Hipogonadismo hipogonadotrófico, hipocortisolismo e obesidade
GPR54 19q AR Hipogonadismo hipogonadotrófico
GnRHR 4q21.2 AR Hipogonadismo hipogonadotrófico isolado
HESX1 3p21.2 AR/AD Hipopituitarismo, neuro-hipófise ectópica e displasia septo-óptica
LHX3 9q34.3 AR Hipopituitarismo e malformações esqueléticas cervicais
PROP1 5q35 AR Hipopituitarismo
SOX3 Xq26-27 AR/AD Hipopituitarismo
LH-beta 19q13.32 AR Hipogonadismo hipogonadotrófico seletivo
FSH-beta 11p13 AR Hipogonadismo hipergonadotrófico seletivo

AR = autossômica recessiva; AD = autossômica dominante.

A B

1 1

A B

2 2

■ Figura 3. Ressonância magnética do rinencéfalo, cortes coronais mostrando bulbos olfatórios normais (A1) e ausência de bulbos olfa-
tórios em um paciente com síndrome de Kallmann (B1). Planos sagitais mostrando sulcos olfatórios normais (A2) e ausência
de sulcos olfatórios em um paciente com SK (B2).
44 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

A síndrome de Turner é a causa mais comum de falência é um sinal característico, e os pacientes são freqüente-
gonadal primária no sexo feminino, caracterizada por dis- mente mais altos desde a infância. Além disso, podem
função ovariana, graus variáveis de desenvolvimento pu- apresentar redução do desenvolvimento intelectual e al-
beral, baixa estatura e estigmas somáticos típicos. O defei- terações de comportamento; quanto maior for o núme-
to genético é encontrado no cromossomo X, com perda ro de cromossomos X, maior será o grau de retardo
parcial ou completa do cromossomo. A incidência dessa mental e anormalidades do desenvolvimento genital41.
entidade é de 1:2.500 meninas40. Cerca de 50% das meni-
nas com síndrome de Turner apresentam cariótipo 45, X,
Diagnóstico clínico e laboratorial
enquanto as demais são mosaicos, com linhagens conten-
do alterações estruturais do cromossomo X40. O diagnós- A etiologia do atraso puberal deve ser investigada
tico de síndrome de Turner requer a presença de estigmas com base na história clínica e no exame físico. Os dados
físicos característicos acompanhados de ausência comple- referentes a crescimento linear, ganho de peso, atividade
ta ou parcial do segundo cromossomo sexual40. Os estig- física e história familiar devem ser questionados. A ca-
mas somáticos da síndrome de Turner são variados. A face pacidade olfatória e a presença de sintomas neurológicos
pode apresentar micrognatia, epicanto, ptose e orelhas também são relevantes. No exame físico, devem-se ob-
proeminentes. O pescoço é curto, alado e ocorre a im- servar altura, peso, envergadura, estatura sentada, pre-
plantação baixa dos cabelos. O tórax tem aspecto de escu- sença de estigmas físicos, estádios do desenvolvimento
do. As anormalidades esqueléticas são diversas, tais como segundo os critérios de Tanner e presença de anormali-
cúbito valgo, encurtamento do quarto metacarpo e meta- dades visuais. Na avaliação inicial, devem-se incluir he-
tarso, desvio medial da tíbia, osteoporose, palato arquea- mograma completo, exames bioquímicos, TSH, LH,
do, deformidade de Madelung e alteração da drenagem do FSH, testosterona ou estradiol, DHEAS, prolactina, IGF-
ouvido médio, resultando em otites de repetição e prejuí- 1 e idade óssea. A TC e a ressonância magnética do SNC
zo da audição. No sistema cardiovascular, coarctação da são exames de imagem úteis nos pacientes com HH. O
aorta e hipertensão arterial podem ser identificadas. Na cariótipo deve ser solicitado no hipogonadismo hiper-
pele, nevus, quelóides e linfedema40. Nos rins, anomalias gonadotrófico. Um fluxograma de investigação etiológi-
de rotação, rim em ferradura, duplicação ou hidronefrose. ca da puberdade atrasada é apresentado na Algoritmo 2.
Finalmente, o aumento da incidência das doenças auto-
imunes (incluindo tireoidite, artrite reumatóide e diabetes
Tratamento hormonal
mellitus) e dos distúrbios neuropsiquiátricos pode ser
identificado40. Por causa da falência ovariana primária, os O tratamento hormonal dos pacientes portadores
valores de gonadotrofinas, com predomínio do FSH, são de hipogonadismo consiste na reposição dos esteróides
elevados desde os primeiros anos de vida. As gonadotrofi- sexuais. Nos meninos, a reposição deve ser iniciada na
nas são normais durante o período de quiescência do eixo idade cronológica de 12-13 anos e antes dos 14 anos de
hipotálamo-hipófise-gonadal e atingem valores bastante idade óssea, por causa do pico de maturação óssea. Os
elevados em torno de 11-12 anos de idade. Os ovários são ésteres de testosterona (enantato ou cipionato) são pre-
disgenéticos e constituídos por tecido conjuntivo (estro- ferencialmente utilizados, por via intramuscular, na
ma ovariano). As características sexuais da puberdade dose inicial de 50 mg/mês, durante 6 a 12 meses. Após
aparecem em graus variados em 20 a 30% das meninas. A esse período, a dose deve ser aumentada gradualmente
menarca espontânea pode ocorrer em 15% das meninas até 200-250 mg a cada 15-21 dias, dependendo da con-
com síndrome de Turner, com menstruações regulares em centração de testosterona medida no dia anterior a uma
menos de 5% e gravidez em menos de 0,5%. nova aplicação.

Síndrome de Klinefelter Considerações finais


A síndrome de Klinefelter é a causa mais comum de A puberdade precoce é o aparecimento dos caracte-
insuficiência gonadal primária no sexo masculino, sen- res sexuais secundários antes dos 8 anos no sexo femini-
do caracterizada por uma anormalidade cromossômica no e antes dos 9 anos no sexo masculino. A puberdade
numérica, com um número extra variável de cromosso- precoce, de acordo com a etiologia, é classificada em de-
mo X. Apresenta uma freqüência de 1,5:1.000 homens41. pendente ou independente de gonadotrofinas. A história
O genótipo é tipicamente 46, XXY, mas o mosaicismo clínica e a investigação hormonal são importantes para o
genético pode ocorrer. O diagnóstico é geralmente reali- diagnóstico diferencial entre essas duas formas, permi-
zado na adolescência ou na idade adulta. Tipicamente, tindo a instituição do tratamento apropriado. O trata-
os pacientes apresentam hipogonadismo com valores mento de escolha da puberdade precoce dependente de
elevados de gonadotrofinas. Na maioria dos casos, al- gonadotrofinas são os análogos de GnRH de ação pro-
gum grau de desenvolvimento puberal ocorre, mas os longada. A forma independente de gonadotrofinas deve
testículos se tornam pequenos e fibróticos, a genitália ser tratada com drogas que atuam na síntese ou ação dos
externa não se desenvolve adequadamente e a presença esteróides sexuais. Puberdade atrasada é a ausência dos
de azoospermia é característica. A ginecomastia também caracteres sexuais secundários após 13 anos nas meninas
3 DISTÚRBIOS DA PUBERDADE 45

Ausência ou parada do desenvolvimento


puberal após 13 anos nas meninas e
14 anos nos meninos

LH, FSH normais LH e FSH


ou baixos elevados

Teste do GnRH

Cariótipo
Cariótipo
Resposta diminuída Resposta 45,X; 46,XXY
normal
ou ausente pré-puberal ou mosaicos

Hipogonadismo Indução de Falência Síndrome de


hipogonadotrófico puberdade, com gonadal Turner ou
doses baixas de primária Klinefelter
esteróides sexuais

Não evolução da Avanço espontâneo


puberdade após da puberdade
suspensão da
medicação

Atraso constitucional
do desenvolvimento

■ Algoritmo 2. Investigação do atraso puberal.

e 14 anos nos meninos, e o retardo constitucional do 6. Heger S, Sippell WG, Partsch CJ. Gonadotropin-releasing hormone analogue treat-
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Crescimento Normal e Baixa Estatura 4
de Causa Hormonal ou Genética

Alexander Augusto de Lima Jorge

envolve a interação de múltiplos fatores genéticos e am-


SUMÁRIO
bientais. O crescimento transcorre de forma não-linear,
Introdução, 47
com períodos de maior e menor crescimento, conforme
Fisiologia do crescimento normal, 47
um padrão previsível e semelhante entre diferentes indi-
Regulação do crescimento durante o período pré-natal, 48
víduos (Figura 1). O crescimento é um marcador sensí-
Regulação do crescimento durante o período pós-natal, 49 vel do estado de saúde da criança. Desvios em relação ao
Baixa estatura, 50 padrão de normalidade podem ser a primeira manifes-
Definição e critérios para investigação da baixa estatura, 50 tação de uma grande variedade de doenças.
Causas de baixa estatura, 50 Desde a vida intra-uterina até a fusão das cartila-
Investigação clínica e laboratorial da baixa estatura, 50 gens de crescimento, o crescimento ocorre em ritmo di-
Testes genéticos na investigação da baixa estatura, 54 ferente e característico de cada fase. Durante o período
Principais causas de baixa estatura, 55 pré-natal, espera-se uma velocidade de crescimento
Deficiência de GH, 55 (VC) média de 1,2 a 1,5 cm por semana, variando con-
Insensibilidade ao GH, 55 forme a idade gestacional1. Já no final da gestação, a VC
Crianças nascidas pequenas para idade gestacional, 56 inicia um processo de desaceleração que persiste até o
Deficiência ou insensibilidade isolada ao IGF-1, 56 início da puberdade. No primeiro e no segundo anos de
Síndrome de Silver-Russell, 56 vida pós-natal, a criança cresce em média 25 e 12
Hipotireoidismo, 57 cm/ano, respectivamente, desacelerando gradualmente
Hipercortisolismo (síndrome de Cushing), 57 ao longo dos anos subseqüentes para valores de 4 a 6
Raquitismo, 57 cm/ano nos períodos que antecedem o estirão puberal.
Osteodistrofia de Albright (pseudo-hipoparatireoidismo tipo 1a), 57
Durante a puberdade, observa-se uma aceleração da VC
Síndrome de Noonan, 58
atingindo ao redor de 12 cm/ano. O tempo para o iní-
Síndrome de Turner, 58
cio do estirão puberal é dependente da idade em que a
Síndrome de Leri-Weil (discondrosteose), 59
criança entra na puberdade. Nas meninas, a aceleração
Acondroplasia e hipocondroplasia, 59
Tratamento da baixa estatura, 60
do ritmo de crescimento acontece no início do desen-
Hormônio de crescimento recombinante humano (rhGH), 60
volvimento puberal, enquanto nos meninos o estirão
Bloqueio puberal com o uso de análogos do GnRH (aGnRH), 61
ocorre no final do processo puberal1.
Bloqueadores da aromatase, 61
IGF-1 recombinante humano, 62 Fisiologia do crescimento normal
Considerações finais, 62
Referências bibiográficas, 62 A formação de osso endocontral é responsável pelo
crescimento linear dos ossos longos e, assim, do cresci-
mento longitudinal da criança. A formação do osso en-
Introdução docontral ocorre na cartilagem de crescimento, que
apresenta três principais regiões: zona de repouso, zona
O crescimento é um processo comum a todos os or- proliferativa e zona hipertrófica2 (Figura 2). O processo
ganismos multicelulares e essencial para a formação de de proliferação e hipertrofia dos condrócitos das zonas
um indivíduo adulto saudável. Compreende a replicação proliferativa e hipertrófica, juntamente com a secreção
e a diferenciação de células de diferentes tecidos em um de matriz de cartilagem desses condrócitos, resulta em
processo dinâmico, não-homogêneo e complexo, que condrogênese e crescimento. Simultaneamente, a borda
48 CLÍNICA MÉDICA ■ DOEN ÇAS EN DÓ CRI NAS E ME TA BÓ LI CAS

190
P98
180 P98
P50
170
P16
160 P2

150

140

130
Altura (cm)

120

110

100

90

80

70

60

50

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Idade (anos)

■ Figura 1. Gráfico de altura de crianças em relação à idade.

cação da cartilagem é responsável pelo crescimento dos


Mineralização ossos. Diversos hormônios agem de forma endócrina,
Invasão vascular parácrina e autócrina nesse processo, porém o hormô-
Condrócitos terminais nio de crescimento (GH) e os fatores de crescimento se-
Zona hipertrófica melhantes à insulina (IGF-1 e IGF-2) são os principais
fatores endócrinos diretamente relacionados com a re-
gulação do crescimento.
Zona maturação
Regulação do crescimento
durante o período pré-natal
O crescimento pré-natal difere consideravelmente
Zona proliferativa do crescimento pós-natal, e no período pré-natal ocor-
re uma complexa interação de três sistemas distintos:
mãe, placenta e feto. O fator endócrino determinante
para o crescimento fetal é o sistema IGF3. O IGF-2 é
Zona de reserva produzido de forma constitutiva no início da gestação e
ou repouso age no receptor tipo 1 de IGF (IGF-1R), sendo impor-
tante para o crescimento na fase embrionária que de-
■ Figura 2. Organização da cartilagem de crescimento.
pende principalmente de fatores genéticos inerentes ao
próprio embrião. Quando a gestação está mais avança-
metafisária da cartilagem de crescimento é invadida por da e a função placentária passa a ser determinante para
vasos sangüíneos e células precursoras dos osteoblastos o crescimento fetal, o IGF-1 assume o papel de princi-
que remodelam a cartilagem recém-formada em osso2. pal regulador do crescimento. Os níveis de IGF-1 fetais
A sincronização do processo de condrogênese e ossifi- são regulados pela transferência de nutrientes maternos
4 CRES CI MEN TO NOR MAL E BAI XA ES TATU RA DE CAU SA HOR MO NAL OU GE NÉ TI CA 49

para o feto através da placenta, principalmente glicose, vias de sinalização, sendo a mais importante a que utili-
e subseqüente estímulo da secreção da insulina fetal3. za as proteínas citoplasmáticas STAT5a e STAT5b (signal
transducer and activators of transcription)4. Por meio de
Regulação do crescimento múltiplas vias de sinalização intracelular, o GH promo-
durante o período pós-natal ve proliferação celular diretamente e também induz a
síntese de IGF-1, da proteína ligadora da IGFs tipo 3
O crescimento pós-natal depende de uma interação (IGFBP-3) e da subunidade ácido-lábil (ALS).
complexa entre diversos fatores genéticos e ambientais. Muitas das ações promotoras de crescimento do
O sistema GH/IGF-1 é o principal determinante e regu- GH são mediadas pela ação do IGF-1. O fígado é o prin-
lador do crescimento linear pós-natal. cipal órgão responsável pela síntese do IGF-1 encontra-
do na circulação sangüínea. A produção local de IGF-1
Sistema GH/IGF-1 ocorre em diversos tecidos, mediando a suas ações au-
O GH é produzido na adenoipófise pelos somato- tócrina e parácrina. O IGF-1 presente na circulação e no
trofos, sob a regulação de dois principais peptídeos hi- fluido extracelular encontra-se ligado a uma família de
potalâmicos: o hormônio liberador de GH (GHRH) e a proteínas transportadoras de alta afinidade, as IGFBP
somatostatina (SST)4 (Figura 3). O GHRH estimula a (IGF-binding proteins). Atualmente, estão bem caracte-
produção de GH, que é estocado em grânulos secretores rizadas do ponto de vista molecular e bioquímico seis
nos somatotrofos. A secreção do GH é inibida pela SST, IGFBP que regulam a disponibilidade dos IGF para seus
que é secretada de forma episódica. A diminuição do tô- sítios de ação no receptor IGF-1R, além de terem fun-
nus somatostinérgico determina a liberação pulsátil do ções independentes dos IGF. No soro, 70-80% do IGF-1
GH pela hipófise em uma variedade de monômeros, encontra-se na forma de um complexo ternário com a
sendo o GH 22-kDa a isoforma mais abundante no plas- IGFBP-3, e a ALS, aproximadamente 20%, encontra-se
ma. O GH atua por meio de um receptor de membrana ligada a outras IGFBP e menos de 5% é encontrada na
pertencente à superfamília dos receptores de citocinas, o forma livre5. O IGF-1 presente no complexo ternário
GHR4. A ligação do GH promove a ativação de diversas (IGF-1/IGFBP-3/ALS) é incapaz de passar para o com-

Hipotálamo

GHRH SS

Cartilagem de
Hipófise crescimento

GH

IGF-1

Fígado

IGF-1

Complexo ternário
(IGF-1 + IGFBP-3 + ALS)
■ Figura 3. Representação esquemática do eixo GH/IGF-1.
50 CLÍNICA MÉDICA ■ DOEN ÇAS EN DÓ CRI NAS E ME TA BÓ LI CAS

partimento extravascular e de exercer a sua ação nos te- ■ Tabela I. Diagnóstico diferencial da baixa estatura
cidos-alvo, o que prolonga a meia-vida do IGF-1 e mo-
dula a sua atividade biológica5. Baixa estatura primária – Anormalidades esqueléticas
Os IGF exercem suas ações pela interação com dois Cromossômicas (síndrome de Turner)
tipos de receptores denominados IGFR tipo 1 e 2 (IGF- Gênicas (acondroplasia, hipocondroplasia e síndrome de Leri-
1R e IGF-2R). A grande maioria das ações conhecidas Weill)
do IGF-1 e IGF-2 é mediada via receptor tipo 1 (IGF- Baixa estatura secundária
1R)6. O IGF-1R apresenta estrutura semelhante ao re- Desnutrição
ceptor da insulina (IR), sendo membro da família dos Nanismo psicossocial
receptores de membrana com atividade tirosino-quina- Doenças crônicas
Renais (insuficiência renal, acidose tubular e síndrome
se6. Ao se ligar ao IGF1R, o IGF-1 estimula a cascata de
nefrótica)
sinalização dos mitógenos ativados por proteínas qui- Gastrintestinais (doença celíaca, insuficiência hepática e
nases (mitogen-activated protein kinase – MAPK), pro- doenças inflamatórias)
movendo atividade proliferativa. A ativação do IGF1R Hematológicas (anemias)
também estimula a cascata de sinalização via PI-3K Cardíacas
(Phosphatidylinositol 3-kinase), que promove síntese de Respiratórias
glicogênio e captação de glicose via GLUT4, efeitos me- Endócrinas (hipotireoidismo, defeitos no eixo GH/IGF-1,
hipercortisolismo, pseudo-hipoparatireoidismo e raquitismo)
tabólicos semelhantes aos promovidos pela insulina. Medicamentoso (glicocorticóides)
Baixa estatura por mecanismo não definido
Baixa estatura Retardo do crescimento intra-uterino
Baixa estatura familiar
Definição e critérios para Baixa estatura idiopática
Atraso constitucional do crescimento e do desenvolvimento
investigação da baixa estatura
Baixa estatura de causa genética
Por definição, uma criança apresenta baixa estatura
quando sua altura é inferior ao percentil 2,5 da popula-
ção de referência ou quando apresenta escore de desvio-
padrão da altura para idade e sexo (Z da altura) ≤ 2. ■ Tabela II. Características principais da anamnese voltada para in-
vestigação das alterações no crescimento
Crianças que possuem altura dentro da faixa de norma-
lidade, mas que apresentam desaceleração do cresci-
História do paciente do pré-natal até o momento, enfatizando a idade
mento e/ou altura incompatível com a sua altura fami-
de início do déficit de crescimento e eventos relacionados
liar, também devem ser avaliadas. A altura familiar é
Condição de gestação, nascimento e parto (peso, comprimento e
avaliada pela altura-alvo (AA), cálculo matemático que Apgar ao nascimento)
expressa o potencial genético da criança, determinado
Desenvolvimento neuropsicomotor (DNPM)
pela média aritmética da altura dos pais somando 6,5
cm quando se trata de AA de menino e subtraindo 6,5 Hábitos alimentares

cm se for AA de menina. Durante o crescimento, 90% Antecedentes familiares (como altura e idade do desenvolvimento
puberal dos familiares). Avaliar consangüinidade. Em casos de
das crianças apresentam Z da altura variando entre ±
familiares de baixa estatura, fazer heredograma
1,5 DP em relação ao Z da altura-alvo (AA).
ISDA dirigida para o diagnóstico diferencial da síndrome de baixa
estatura
Causas de baixa estatura
Diversas doenças (Tabela I), que envolvem diversos
sistemas e comprometem o crescimento de maneira dis-
tinta, podem ser responsáveis por desaceleração do logia da baixa estatura, é necessário descrever deta-
crescimento e conseqüente baixa estatura. Muitos destes lhadamente cada etapa do crescimento da criança, asso-
diagnósticos podem ser identificados através da anam- ciando desacelerações do crescimento com eventos
nese e exame físico do paciente. médicos adversos (medicação, internação, doenças etc).
A caracterização detalhada da gestação, das condições
Investigação clínica e laboratorial de nascimento e do parto auxilia na identificação de es-
da baixa estatura tados de retardo de crescimento intra-uterino, trauma-
tismos durante o parto e síndromes dismórficas, que
Avaliação clínica podem estar envolvidos na gênese da deficiência de
A avaliação clínica dos distúrbios do crescimento crescimento. De igual importância é o questionário de
inicia-se por uma anamnese minuciosa (Tabela II), se- investigação sobre os diversos aparelhos e sobre os an-
guida por exame físico completo, voltado para a iden- tecedentes pessoais, dando principal enfoque para a
tificação de causas de alterações do crescimento. O presença de quadros neurológicos (alterações no
exame físico deve incluir uma adequada avaliação DNPM), uso de medicações que possam interferir no
antropométrica. Para uma correta identificação da etio- crescimento (como glicocorticóides), doenças cardía-
4 CRES CI MEN TO NOR MAL E BAI XA ES TATU RA DE CAU SA HOR MO NAL OU GE NÉ TI CA 51

cas, doenças mal-absortivas, doenças renais e doenças deve ter, ao longo de todo seu processo de crescimento,
respiratórias. Na avaliação da altura e do crescimento visitas regulares ao pediatra para acompanhamento do
da criança, devem-se levar em conta os padrões familia- crescimento, permitindo assim a identificação precoce
res com a determinação da altura-alvo. de qualquer anormalidade.
O exame físico compreende as medidas antropo-
métricas e a procura de estigmas e sinais clínicos asso- Proporções corpóreas
ciados às principais síndromes dismórficas mais fre- Alterações da proporções copóreas são característi-
qüentemente associadas à baixa estatura. No lactente, as cas de certos distúrbios de crescimento. Medidas úteis in-
medidas físicas de rotina mais úteis são o perímetro ce- cluem o perímetro cefálico, a altura em pé e sentada, a
fálico, o comprimento e o peso, que são complementa- envergadura, púbis-chão e púbis-vértice. O púbis-chão é
das pela verificação do estado nutricional, do tamanho calculado medindo a distância da porção superior da sín-
ou das persistência das fontanelas e da dentição. Nas fise púbica até o chão, e calcula-se o púbis-vértice sub-
crianças maiores, as medidas de altura e peso devem ser traindo da altura o valor do púbis-chão obtido. Normal-
complementadas pela avaliação das proporções corpó- mente, a altura sentada representa 70% da altura total do
reas, medida da altura sentada e avaliação do desenvol- recém-nascido, 57% aos 3 anos e cerca de 52% no final
vimento puberal. da puberdade. A relação púbis-vértice: púbis-chão
(PV/PC), ou segmento superior/segmento inferior, é em
Altura e velocidade de crescimento média de 1,7 ao nascimento, 1,5 aos 2 anos; 1,2 aos 5
A adequada avaliação do crescimento começa pela anos e próximo a 1 ao redor dos 10-11 anos de idade. Em
aferição da altura de forma acurada e reprodutível. Em nosso ambulatório, temos utilizado, por sua maior preci-
crianças com menos de 2 anos, as medidas são feitas são, a relação da altura sentada/altura total avaliada em
na posição deitada sobre uma superfície rígida, esten- relação a idade cronológica e sexo9. Dessa forma, crianças
dendo as pernas e deixando a criança alinhada. Utili- que tenham essa relação aumentada para idade e sexo,
zando um antropômetro, realiza-se a medida da crian- apresentam baixa estatura desproporcional por compro-
ça encostando a borda fixa na cabeça da criança e a metimento do crescimento dos membros, enquanto
borda móvel nos pés que devem estar perpendiculares crianças com essa relação diminuída apresentam com-
à régua1. Quando a criança já possui 2 anos de idade e prometimento do segmento axial. A tabela normativa
capacidade para ser medida em pé, ela é encostada no para avaliação da relação altura sentada/altura total pode
estadiômetro apropriado, joelhos e pés juntos e cabe- ser encontrada no site http://www.growthanalyser.org.
ça no plano de “Frankfort” – linha imaginária ligando
o canto externo do olho e o meato auditivo externo Investigação laboratorial
perpendicular ao eixo do tronco1. Os pacientes devem A investigação laboratorial deve ser orientada pelos
ser medidos pelo menos 3 vezes consecutivas, sendo achados da anamnese e do exame físico. Nos casos em
considerada a média dos valores obtidos. Alturas obti- que a avaliação clínica não aponta para um diagnóstico,
das em balanças rotineiramente utilizadas em consul- os exames iniciais devem ser suficientemente abrangen-
tórios médicos não se prestam para a correta determi- tes para detectar doenças que tenham escapado à avalia-
nação da velocidade de crescimento em razão de sua ção clínica (Tabela III). Trata-se de exames de triagem
imprecisão. que visam orientar as próximas etapas da investigação
Os gráficos de crescimentos (Figura 1) definem os va- diagnóstica.
lores normais médios e os percentis 2,5 (ou 3), 10, 25, 50,
75, 90 e 97,5 (ou 97) para cada idade. Os limites da nor- Avaliação do eixo GH/IGF-1
malidade também podem ser definidos pelo escore do Crianças com baixa estatura, que não apresentem
desvio-padrão de altura da criança para idade e sexo (ou justificativas claras para a deficiência de crescimento,
Z da altura). A tabela mais utilizada é da National Center devem ser avaliadas para se investigar a possibilidade de
for Health Statistics (NCHS), baseada na população nor- defeitos no eixo GH/IGF-1. Dentre os defeitos que afe-
te-americana7. No entanto, preferimos a tabela de Tanner tam esse eixo (Tabela IV), a deficiência de GH (DGH) é
de 19668, porque a altura adulta é mais compatível com a o mais freqüente e também o único que apresenta tra-
realidade brasileira. Essas tabelas estão disponíveis nos se- tamento específico disponível. Mesmo assim, a DGH é
guintes endereços eletrônicos: http://www.growthanaly- uma condição pouco freqüente, sendo responsável por
ser.org/ e http://www.cdc.gov/growthcharts/. menos de 5% dos casos de baixa estatura. Por essa ra-
Para determinar a velocidade de crescimento (VC), zão, a avaliação hormonal deve ser realizada apenas em
um dos mais importantes parâmetros para avaliar a crianças que apresentem critérios clínicos sugestivos.
presença de desaceleração ou recuperação do cresci- A investigação laboratorial da DGH baseia-se na
mento, devemos obter medidas seriadas de altura, em análise direta da secreção do GH ou indiretamente pelas
intervalos mínimos de 4 a 6 meses. A VC deve ser ex- dosagens das proteínas IGF-1 e IGFBP-3, que apresen-
pressa em centímetros por ano (cm/ano) e, semelhante- tam as suas concentrações séricas dependentes da ação
mente à altura, deve ser analisada por meio de gráficos do GH. Como o GH é secretado de maneira pulsátil, com
apropriados e/ou pelo cálculo do Z da VC. Toda criança níveis extremamente baixos entre os pulsos, a dosagem
52 CLÍNICA MÉDICA ■ DOEN ÇAS EN DÓ CRI NAS E ME TA BÓ LI CAS

■ Tabela III. Exames rotineiramente utilizados na investigação da baixa estatura

Exame Objetivo
Hemograma Afastar a presença de anemias
Velocidade de hemossedimentação (VHS) Afastar doenças inflamatórias crônicas
Albumina e ferritina Avaliar o estado nutricional
Transaminases Afastar hepatopatias crônicas
Uréia, creatinina, Na+, K+, gasometria venosa e urina tipo I Afastar doenças renais
Cálcio, fósforo e fosfatase alcalina Afastar raquitismo e outras doenças do metabolismo ósseo
Anticorpo antiendomísio, antigliadina ou antitransglutaminase Afastar doença celíaca
Protoparasitológico Afastar verminose
TSH e T4L Avaliar a função tireoidiana
Raios X de mãos e punhos Determinar a idade óssea
GH, IGF-1 e IGFBP-3 Avaliar o eixo GH-IGF-1
Cariótipo Afastar a síndrome de Turner

de GH em amostra isolada geralmente é baixa e, portan- ■ Tabela IV. Principais defeitos no eixo GH/IGF-1
to, não discrimina pacientes com suficiência de pacientes
com deficiência deste hormônio. Por esse motivo, a se- Deficiência de GH
creção de GH deve ser avaliada por testes provocativos. Genética
Tumores hipotalâmicos/hipofisários
Protocolo de investigação Transecção de haste hipofisária
da deficiência de GH (Algoritmo 1) Doenças granulomatosas
A dosagem basal de IGF-1 e IGFBP-3 consistui o GH biologicamente inativo
exame de triagem para selecionar os pacientes com bai- Insensibilidade ao GH
xa estatura suspeitos de DGH, por refletir de maneira Primária (defeitos no receptor de GH ou pós-receptor)
mais estável a secreção pulsátil de GH10. A avaliação do Secundária (anticorpos anti-GH, desnutrição, hepatopatias,
diabetes, uremia etc.)
IGF-1 e IGFBP-3 deve levar em conta a idade e o sexo
dos pacientes10. Valores normais dessas proteínas em Deficiência isolada de IGF-1
crianças são forte evidência contra a presença de DGH, IGF-1 biologicamente inativo
dispensando a realização dos testes de estímulo. Em Excesso de IGFBP
crianças com DGH decorrente de tumores cerebrais e Insensibilidade ao IGF-1
irradiação craniana, assim como em adultos com DGH,
os valores de IGF-1 podem ser normais. Por sua vez, va-
lores baixos de IGF-1 ocorrem em outras condições clí- GH, por meio de ritmo de GH, não acrescenta vantagens
nicas, como síndrome de Laron (insensibilidade ao GH, adicionais quando comparados com os testes farmacoló-
GHI), desnutrição e doenças crônicas como hepatopa- gicos de liberação de GH10, não devendo ser empregados
tias, uremia e diabetes descompensado. na rotina de investigação da DGH. Outros testes de libe-
Em nosso serviço, observamos que a presença de ração de GH fisiológicos, como o exercício físico, apre-
valores inferiores a -2 DP de IGF-1 e IGFBP-3 prediz sentam alta incidência de falso-positivos para DGH, não
corretamente o diagnóstico de DGH severa com uma sendo mais empregados na prática clínica10. Os princi-
acurácia de 90% (sensibilidade e especificidade do IGF- pais testes farmacológicos rotineiramente empregados
1 95 e 55%, e do IGFBP-3 97 e 82%, respectivamente)11. (hipoglicemia, clonidina, arginina e glucagon) são com-
Por essa razão, utilizamos rotineiramente a determina- paráveis quanto à sensibilidade e à especificidade10, e a
ção de IGF-1 e IGFBP-3 para selecionar pacientes que escolha do teste a ser empregado depende da experiência
deverão ser submetidos a testes de estímulos para ava- de cada centro e da disponibilidade desses recursos.
liar a secreção de GH. É preciso considerar que 10 a 35% das crianças sem
DGH podem falhar em obter resposta adequada duran-
Testes de estímulo da secreção de GH te um teste de liberação de GH10. Por esse motivo, dois
Aqueles pacientes com níveis baixos de IGF-1 e/ou testes de estímulos (seqüenciais ou em dias separados)
IGFBP-3 para idade e sexo, nos quais foi afastada previa- devem ser realizados para comprovar a deficiência de
mente outra condição clínica patológica, devem ser sub- GH. Mesmo quando submetidos a dois testes distintos,
metidos a um teste de liberação de GH. Há grande varie- 3 a 10% das crianças normais podem falhar em demons-
dade de testes disponíveis para avaliar a secreção de GH trar resposta normal em ambos os testes10. Por essa ra-
(Tabela V). A determinação da secreção espontânea de zão, o diagnóstico de DGH é feito em pacientes com
4 CRES CI MEN TO NOR MAL E BAI XA ES TATU RA DE CAU SA HOR MO NAL OU GE NÉ TI CA 53

Quadro clínico compatível com DGH e/ou


IGF-1 ou IGFBP-3 baixos

Teste farmacológico de liberação de GH


Clonidina (100 mcg/m2 de superfície corpórea)

Pico de GH < 3,3 ng/mL Pico de GH entre 3,3 e 5 ng/mL Pico de GH ≥ 5 ng/mL no IFMA
no IFMA no IFMA é pouco provável haver DGH. afasta o diagnóstico de DGH
Reavaliar VC, IGF-1 IGFBP-3 basais
se necessário repetir teste de
liberação + imagem de RM
hipofisária

Segundo teste
farmacológico
de liberação de GH
(teste combinado)

Pico de GH < 3,3 ng/mL Pico de GH ≥ 3,3 ng/mL


no IFMA no IFMA afasta o
diagnóstico de DGH

Diagnóstico de DGH
Completar a investigação
com RM da
região hipofisária

■ Algoritmo 1. Protocolo de investigação de crianças com suspeita de DGH.

■ Tabela V. Principais testes farmacológicos de estímulo utilizados para avaliar a secreção do GH

Testes Descrição Comentários


Clonidina Clonidina VO, 0,1 mg/m2 de superfície corpórea Efeito colateral: sonolência e hipotensão. Bom teste inicial
Coletas -0’, 60’, 90’ e 120’
Hipoglicemia Insulina regular 0,05-0,1 U/kg de peso EV em bolus Teste de risco inerente à hipoglicemia. Normalmente
(ITT) Coletas nos tempos -30’, 0’, 15’, 30’, 45’, 60’ e 90’ utilizado como segundo teste confirmatório
Contra-indicado em crianças abaixo de 20 kg ou com história
de crises convulsivas ou sem acesso venoso adequado
Arginina Arginina 0,5 g/kg de peso (máximo de 30 g) Efeito colateral: náuseas e vômitos
infusão EV em 30’. Coletas 0’, 30’, 45’, 60’ e 90’
Glucagon Glucagon 0,03 mg/kg de peso EV em bolus ou IM Efeito colateral: náuseas, vômitos e dor abdominal
Coletas 0’, 30’, 60’, 90’, 120’, 150’ e 180’
54 CLÍNICA MÉDICA ■ DOEN ÇAS EN DÓ CRI NAS E ME TA BÓ LI CAS

quadro clínico compatível e que falhem em obter res-


posta normal em dois testes de estímulo. Uso crônico de
corticóides, deprivação psicossocial, obesidade e idade
peripuberal são condições que podem aumentar a taxa
de falso diagnóstico de DGH, quando o diagnóstico é
baseado apenas nos testes de estímulo10.

Interpretando um teste de estímulo


Existem poucos dados normativos quanto à resposta
normal do GH após estímulo farmacológico, causando
grandes dificuldades na interpretação dos resultados ob-
tidos. No passado, o valor de corte para diagnóstico da
deficiência de GH foi definido de forma arbitrária como
sendo entre 7 ng/mL ou 10 ng/mL, dependendo do ser-
viço, em uma época em que a dosagem de GH era feita
com ensaios que utilizavam anticorpos policlonais10.
Atualmente, são utilizados ensaios mais específicos que
empregam anticorpos monoclonais, direcionados apenas ■ Figura 4. Ressonância magnética da região hipotálamo-hipofisá-
ria de uma criança normal (A) e de um paciente com
para a detecção da forma 22 kDa do GH. Existe grande
DGH por transecção de haste hipofisária e neuro-hipófi-
discrepância nos resultados obtidos entre ensaios poli- se ectópica (B).
clonais e monoclonais ou mesmo entre dois diferentes
ensaios monoclonais10. Isso ocorre porque cada ensaio
utiliza um par de anticorpos específicos, que reconhecem Testes genéticos na investigação
dois epítopos próprios com diferentes afinidades, diver- da baixa estatura
gindo na sua capacidade de diferenciar as diferentes for-
mas de GH. Essa mudança também implicou alterações Nas últimas décadas, a genética e a biologia mole-
nos resultados obtidos nos diferentes ensaios de detecção cular passaram a desempenhar um papel essencial na
do GH, porém não ocorreu concomitantemente uma re- pesquisa básica em todos os campos da biologia. Essa
visão dos valores de referência utilizados para analisar os nova abordagem da medicina permitiu trazer para den-
níveis de GH durante os testes de estímulo. tro do consultório conceitos de genética e biologia celu-
Em nosso meio, foram determinados os valores de lar, que estão promovendo profundas mudanças na
resposta normal do GH após estímulo com clonidina conduta médica. Mas, como qualquer exame subsidiá-
(0,1 mg/m2). O GH foi dosado pelo método imunofluo- rio, os exames de biologia molecular apresentam limita-
rométrico (IFMA) (AutoDELFIATM, Wallac®, Turku, ções e devem sempre ser solicitados tendo como base
Finlândia), que utiliza dois anticorpos monoclonais es- um diagnóstico clínico e hormonal sólido.
pecíficos para a forma 22 kDa do GH. O valor de GH = O teste genético consiste no estudo do DNA, RNA ou
3,2 ng/mL foi o que melhor discriminou essas duas po- de proteínas humanas para identificar doenças que pos-
pulações (sensibilidade de 100% e especificidade de suem caráter hereditário, com propósito clínico. Os obje-
93%), e atualmente utilizamos este ponto de corte para tivos dessa nova tecnologia são amplos: permitir diagnós-
diagnóstico da deficiência de GH11. Pacientes que apre- tico mais preciso (diagnóstico genético), maior acurácia
sentam pico de GH ≤ 3,2 ng/mL no teste da clonidina são quanto à etiologia das diversas doenças, permitir com-
submetidos a um segundo teste confirmatório para preensão mais ampla da apresentação clínica, auxiliar no
DGH, geralmente o ITT. Durante o ITT, avaliam-se roti- prognóstico, orientar a escolha da melhor conduta tera-
neiramente, de forma direta, a secreção de outros hor- pêutica a fim de evitar efeitos adversos das doenças (far-
mônios hipofisários como LH, FSH, TSH, PRL (pela in- macogenômica), prevenir doenças e por fim permitir o
fusão concomitante de GnRH e TRH – teste combinado) tratamento pré-natal e o aconselhamento genético.
e, de forma indireta, o ACTH pela dosagem do cortisol Na área de investigação da baixa estatura, o estudo
(estimulado pela hipoglicemia). Apenas pacientes que de certos genes ganha crescente destaque e aplicação
apresentam dois testes de estímulo com todos os valores prática. É o caso da pesquisa de deleções e mutações no
de GH ≤ 3,2 ng/mL são diagnosticados como DGH. Uma gene SHOX (Short Stature Homeobox) para diagnóstico
vez estabelecido o diagnóstico hormonal, solicita-se res- da síndrome de Leri-Weil (discondrosteose). O estudo
sonância magnética (RM) da região hipotálamo-hipofi- desse gene em crianças com baixa estatura sem causa
sária para avaliação anatômica (Figura 4). Combinando aparente, ou idiopática, permite identificar um subgru-
os dados clínicos com os achados da avaliação hormonal po de crianças em que o único fenótipo causado pelo
(deficiência de GH isolada ou combinada) e dos exames defeito no SHOX é a baixa estatura12. O estudo dos ge-
de imagem, selecionamos os candidatos para estudo mo- nes PTPN11, SOS1 e KRAS permite a confirmação do
lecular, com o objetivo de identificar pacientes com cau- diagnóstico clínico da síndrome de Noonan e orienta-
sas genéticas de DGH. ção genética mais precisa, ao mesmo tempo que torna
4 CRES CI MEN TO NOR MAL E BAI XA ES TATU RA DE CAU SA HOR MO NAL OU GE NÉ TI CA 55

possível predizer a resposta ao tratamento com hGH13 e


o risco de neoplasisas associadas a essa síndrome14. Es-
tudos recentes implicaram polimorfismos no gene do
receptor de GH (GHR) na resposta ao tratamento com
hGH de crianças com diversas patologias, iniciando a
investigação da farmacogenômica aplicada ao trata-
mento da baixa estatura15.

Principais causas de baixa estatura


A baixa estatura e a baixa velocidade de crescimento
com freqüência são os sinais clínicos mais evidentes em ■ Figura 5. Fenótipo de paciente com deficiência congênita de GH.
inúmeras condições clínicas complexas. No auxílio da
identificação de condições clínicas que agregam vários
sintomas e sinais, dentre elas a deficiência de crescimento, clínicas menos evidentes ocorrem em crianças com
uma ferramenta útil é o site Online Mendelian Inheritan- DGH parcial e/ou de início mais tardio. Antecedentes
ce in Man (Omim) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/en- de pais consangüíneos apontam para a presença de cau-
trez/query.fcgi?db=OMIM). A busca pode ser feita por sas autossômicas recessivas de DGH; história de parto
diagnóstico (por exemplo: growth hormone deficiency, traumático está associada com DGH por transecção da
para DGH), por sinais e sintomas clínicos e/ou laborato- haste hipofisária (Figura 4B); alterações visuais e qua-
riais (por exemplo: short stature – baixa estatura) ou por dro de cefaléia podem indicar a presença de processos
gene (por exemplo: fibroblast growth factor receptor-3 expansivos da região hipotálamo-hipofisária. A defi-
(FGFR3), gene responsável pela acondroplasia e hipo- ciência de GH pode ser isolada ou combinada, com de-
condroplasia). O Omim retorna, para cada busca, uma ficiência de outros hormônios hipofisários, e, por essa
lista de páginas de internet atualizadas e organizadas por razão, é imperativa a pesquisa de sinais e sintomas clí-
especialistas sobre todos os assuntos correlacionados. nicos associados com diabetes insipidus, hipotireoidis-
A seguir, faremos uma breve sinopse dos principais mo, hipocortisolismo e hipogonadismo. A presença de
achados clínicos e laboratoriais associados a condições deficiências de outros hormônios hipofisários reforça o
que envolvam a baixa estatura. diagnóstico de DGH.
O diagnóstico de DGH baseia-se na demonstração
Deficiência de GH da secreção deficiente de GH. Recentemente, estudos
genético-moleculares têm ganhado destaque como fer-
A incidência estimada da deficiência de GH (DGH) ramenta complementar do diagnóstico e acompanha-
é de 1:10.000 crianças16. Não existe um único quadro mento de crianças com DGH. A deficiência isolada de
clínico que define DGH. Tipicamente, os pacientes GH (DIGH) hereditária pode ter herança autossômica
apresentam baixa estatura proporcional, baixa veloci- recessiva ou dominante17. Mutações em dois genes têm
dade de crescimento (VC) e atraso de idade óssea. A sido apontadas como responsáveis por 24% dos casos
magnitude desses achados pode variar, o que depende- de DIGH: gene do receptor do hormônio liberador de
rá da duração e da gravidade da DGH16. Os aspectos clí- GH (GHRHR) e gene do hormônio de crescimento pi-
nicos clássicos das formas graves de DGH são facilmen- tuitário (GH-1)18. Pacientes portadores de mutações do
te caracterizados: o recém-nascido apresenta tamanho GH-1, as quais provocam completa ausência do GH,
normal, pode apresentar hipoglicemia (agravada quan- deleções e mutações nonsense, podem apresentar res-
do à DGH se associam deficiências de ACTH e TSH) e posta transitória ao tratamento com hormônio de cres-
icterícia prolongada com hiperbilirrubinemia direta, cimento, seguida do desenvolvimento de altos níveis de
decorrente de colestase e hepatite de células gigantes. Os anticorpos anti-GH, que impedem o crescimento. Mu-
recém-nascidos podem ainda apresentar micropênis e tações em vários fatores de transcrição envolvidos na
criptorquidia, principalmente quando a DGH se associa organogênese da hipófise são implicados como causa-
com a deficiência de gonadotrofina. O retardo do cres- dores de hipopituitarismo hereditário, sendo as muta-
cimento não é expressivo logo após o nascimento, tor- ções no gene PROP-1 (Prophet of Pit-1) a causa genéti-
nando-se evidente após o segundo ano de vida, quando ca mais freqüente de hipopituitarismo.
pode atingir valores abaixo de -3 desvios-padrão (DP)
em relação à média para idade e sexo. Outras caracterís- Insensibilidade ao GH
ticas como obesidade truncal, desenvolvimento muscu-
lar diminuído, aparência facial infantil com fronte A apresentação clínica da síndrome de insensibilida-
proeminente e nariz em sela (Figura 5), atraso no fecha- de ao GH (IGH) varia num espectro que vai da insensi-
mento das fontanelas, atraso na dentição, cabelos finos bilidade completa ao GH à baixa estatura idiopática. O
e esparsos, voz aguda e infantil, idade óssea atrasada fenótipo clássico da IGH completa, descrita como sín-
para idade cronológica podem ser observadas10. Formas drome de Laron, consiste em baixa estatura grave asso-
56 CLÍNICA MÉDICA ■ DOEN ÇAS EN DÓ CRI NAS E ME TA BÓ LI CAS

ciada com características faciais típicas, também obser-


■ Tabela VI. Critérios para o diagnóstico da insensibilidade ao GH
vadas em pacientes com deficiência grave de GH (nariz forma clássica19
em sela, fronte olímpica, esclera azulada, hipoplasia de
face, cabelos finos e esparsos e voz aguda e infantil), obe- Parâmetro Critério Pontuação
sidade com distribuição centrípeta, micropênis nos me-
Z da altura < -3 DP 1
ninos e história de hipoglicemia nos primeiros meses de
GH basal aleatório (valor mínimo) > 4 mg/L 1
vida19. Com o desenvolvimento de exames laboratoriais
mais sensíveis e do diagnóstico molecular para a IGH, Z do IGF-1 basal < -2 DP 1
foi possível identificar formas atípicas de IGH que não Z do IGFBP-3 basal < -2 DP 1
apresentam o fenótipo clínico descrito por Laron. Re- Incremento de IGF-1 durante o < 15 mg/L 1
centemente, foram descritos pacientes com IGH causa- teste de geração
da por mutações inativadoras da STAT5b, molécula-cha- Incremento de IGFBP-3 durante o < 400 mg/L 1
ve na transdução do sinal via GHR, que, além das teste de geração
características clínicas dos pacientes com síndrome de GHBP Níveis baixos ou 1
Laron, também apresentavam grave imunodeficiência indetectáveis
que se manifesta como infecções pulmonares de repeti- Pacientes com 5 ou mais pontos são diagnosticados como portadores
ção (pneumonia viral, Pneumocystiscarinii etc.) e outros de IGH.
quadros infecciosos exacerbados20.
Toda criança com níveis baixos de IGF-1 e IGFBP-3,
sem causa aparente, e que apresente níveis elevados ou Deficiência ou insensibilidade isolada ao IGF-1
normais de GH basal, com ou sem hiper-resposta do
GH aos testes de estímulo, deve ser considerada suspeita Recentemente, foi caracterizado um grupo de pa-
de apresentar IGH. Duas linhas de abordagem podem cientes com mutações inativadoras no gene IGF122 ou
ser utilizadas para o diagnóstico da IGH: a avaliação bio- do seu receptor (IGF1R)23 que apresentaram retardo de
química e a análise molecular dos genes GHR e STAT5b. crescimento intra-uterino (RCIU), resultando em re-
Na ausência da análise molecular, o diagnóstico da IGH cém-nascido pequeno para idade gestacional e com im-
baseia-se em um sistema de escore baseado em critérios portante déficit de crescimento pós-natal. Além da bai-
clínico-laboratoriais (Tabela VI)19. O teste fundamental xa estatura, que não responde ao tratamento com hGH,
para diagnóstico de IGH é o teste de geração de IGF-1 e essas crianças apresentam outras características em co-
IGFBP-3 que se baseia na observação do aumento destes mum: microcefalia, surdez sensorial, variável grau de
peptídeos após o uso de GH exógeno. O teste de geração atraso no desenvolvimento, retromicrognatia e face
consiste em injeções subcutâneas de hGH na dose de 0,1 triangular. Muitos desses sinais também são comparti-
U/kg de peso (ou 33 mg/kg), em 4 noites consecutivas, e lhados por crianças que apresentam cromossomo 15 em
em coletas de sangue periférico para dosagem de IGF-1 anel e que sofreram perda em heterozigose do IGF1R24.
e IGFBP-3 na manhã antes da primeira aplicação e 12 Os pacientes com mutação do IGF1 caracterizam-se la-
horas após a última aplicação de hGH19. boratorialmente por níveis extremamente baixos de
IGF-1, GH normal ou elevado e IGFBP-3 normal. Níveis
Crianças nascidas pequenas elevados de IGF-1 foram descritos em pacientes com
para idade gestacional mutação missense no gene do IGF1, que origina uma
proteína sem atividade biológica22. Os pacientes com
O retardo no crescimento intra-uterino (RCIU) refe- mutação no IGF1R apresentam IGF-1 normal ou eleva-
re-se ao crescimento fetal atenuado que pode resultar no do para idade e sexo, níveis de GH e IGFBP-3 discreta-
nascimento de uma criança pequena para idade gestacio- mente elevados ou, mais freqüentemente, dentro da
nal (PIG), definido como peso e/ou comprimento ao nas- normalidade. A apresentação clínica e laboratorial é bas-
cimento 2 ou mais desvios-padrão abaixo da média para tante variável em portadores dessas alterações genéticas
idade gestacional e sexo21. De 3 a 10% dos nascimentos em heterozigose, podendo apresentar baixa estatura dis-
são de crianças PIG, que em longo prazo está relacionado creta pré e pós-natal sem outros comemorativos22,23.
a baixa estatura, alterações cognitivas, maior risco de
doenças cardiovasculares, resistência insulínica e síndro- Síndrome de Silver-Russell
me de ovários policísticos na vida adulta21. A maioria das
crianças nascidas PIG, prematuras ou a termo, apresenta A síndrome de Silver-Russell (SSR) é uma das causas
recuperação espontânea do crescimento na vida pós-na- de retardo de crescimento intra-uterino, que tem como
tal (conhecido como catch up growth), com normalização características principais a baixa estatura de início pré-na-
de sua estatura ao redor do segundo ano de vida21. Entre- tal e persistência pós-natal, perímetro cefálico preservado,
tanto, de 10 a 15% das crianças nascidas PIG permane- face triangular, com comissuras labiais voltadas para bai-
cem baixas. As causas da deficiência de crescimento pré- xo, micrognatia e malformações dentárias e assimetria
natal, e sua persistência na vida pós-natal, são múltiplas e corpórea25. Outras manifestações freqüentemente obser-
na maioria das vezes não esclarecidas. vadas são a dificuldade em ganhar peso e o apetite dimi-
4 CRES CI MEN TO NOR MAL E BAI XA ES TATU RA DE CAU SA HOR MO NAL OU GE NÉ TI CA 57

nuído. O diagnóstico é clínico e baseia-se na existência de arterial e diabetes, podem estar presentes em semelhan-
três sintomas principais e pelo menos um dos outros sin- ça ao que é observado em adultos. Quando associado a
tomas ou sinais associados25. A maioria dos casos é de tumores adrenais com produção hormonal mista, glico-
apresentação isolada, mas há descrição de formas familia- corticóides e andrógenos, observam-se avanço da idade
res. Aproximadamente 10% dos pacientes apresentam óssea e virilização28. A criança com baixa estatura, velo-
dissomia uniparental do cromossomo 7. Aproximada- cidade de crescimento reduzida e obesidade, sem uso de
mente 10% dos pacientes apresentam dissomia uni- glicocorticóides, deve ser investigada com cortisol uriná-
parental do cromossomo 7 e 50% do pacientes apresen- rio, depressão com baixas doses de dexametasona e/ou
tam um fenônemo epigenético (demitilação) da região cortisol salivar à meia-noite para afastar a possibilidade
que controla o imprinting dos genes H19 e IGF2, causado de hipercortisolismo como causa do déficit de cresci-
menor expressão desse hormônio e, assim, justificando a mento.
baixa estatura destes pacientes.
Raquitismo
Hipotireoidismo
O raquitismo é uma doença da placa de crescimento
A manifestação clínica do hipotireoidismo depende que ocorre quando a matriz óssea, recém-formada (os-
da gravidade e do período da vida em que a deficiência teóide), não sofre adequada mineralização por deficiên-
hormonal se inicia. O hipotireoidismo congênito ocorre cia de cálcio e/ou fósforo29. Nas placas de crescimento
em média em 1:3.500 nascidos vivos26, e atualmente, com epifisárias, os condrócitos e o osteóide não-mineralizado
os programas de rastreamento de hipotireoidismo congê- acumulam-se, comprometendo o crescimento, a densi-
nito, o diagnóstico é feito antes do aparecimento dos sin- dade mineral e a resistência dos ossos. A apresentação clí-
tomas26. No período perinatal, os sintomas e sinais mais nica e radiológica do raquitismo varia de acordo com
comuns são: icterícia prolongada, letargia, obstipação, hér- idade, etiologia e gravidade no defeito de mineraliza-
nia umbilical, dificuldade de alimentação, fontanelas lar- ção30. Na infância, observa-se atraso no fechamento das
gas, macroglossia e hipotonia. Depois dos primeiros anos fontanelas. Classicamente, ocorre um alargamento das
de vida, as crianças afetadas são diagnosticadas por apre- extremidades dos ossos longos e das junções costocon-
sentarem baixa velocidade de crescimento, baixa estatura drais (rosário raquítico). Deformidades esqueléticas,
ou pela presença de bócio. A desaceleração do crescimen- principalmente na tíbia e no fêmur (genu varum ou genu
to é mais marcante do que o ganho de peso27. Observa-se valgum), são encontradas em crianças com raquitismo de
atraso importante na maturação esquelética e odontológi- longa duração. O desenvolvimento dentário é prejudica-
ca. As manifestações clássicas do hipotireoidismo em adul- do, observando-se dentes hipoplásicos com cáries nume-
to, como queixas de letargia, intolerânica ao frio, obstipa- rosas e precoces. As alterações radiológicas mais caracte-
ção, pele seca e edema periorbital, reforçam a suspeita rísticas são observadas nas epífises: linha metafisária
clínica, mas muitas vezes estão ausentes. Piora no desem- distorcida e irregular, alargamento dos espaços entre a
penho escolar em geral não é observada, em contraste com metáfise e os núcleos de ossificação, e afilamento do osso
as graves e irreversíveis seqüelas neurointelectuais que cortical. Diversas doenças causam raquitismo (defeitos
ocorrem com o hipotireoidismo congênito não-tratado. no metabolismo da vitamina D, deficiência de cálcio, ra-
Em geral, a puberdade dessas crianças é retardada, porém quitismo hipofosfatêmico etc.). A investigação deve ser
casos de puberdade precoce têm sido relatados, geralmen- feita inicialmente com dosagens de cálcio, fósforo e fos-
te associados a níveis extremamente elevados de TSH em fatase alcalina sérica e dosagem de 25 hidroxicalciferol.
hipotireoidismo de longa duração não-tratado. Pacientes
com hipotireoidismo secundário e terciário tendem a ser Osteodistrofia de Albright
menos sintomáticos do que pacientes com hipotireoidis- (pseudo-hipoparatireoidismo tipo 1a)
mo primário. O diagnóstico do hipotireoidismo é confir-
mado por meio das dosagem de TSH e T4 livre. A osteodistrofia de Albright é uma doença autossô-
mica dominante, causada por mutações inativadoras em
Hipercortisolismo (síndrome de Cushing) heterozigose do gene GNAS1, que codifica a subunidade
αs da proteína G. A doença é caracterizada por baixa es-
O hipercortisolismo iatrogênico na criança é relati- tatura, obesidade, face arredondada, braquidactilia, ossi-
vamente comum pelo uso freqüente de glicocorticóides ficação subcutânea, hipoplasia dentária e retardo mental,
para tratamento da asma e de doenças alérgicas, ao con- associado à resistência a múltiplos hormônios que utili-
trário do hipercortisolismo endógeno que é raro na zam receptores acoplados à proteína G, principalmente o
criança. O hipercortisolismo é caracterizado por desace- PTH (pseudo-hipoparatireoidismo – PHP). Na mesma
leração importante da velocidade de crescimento, asso- família, pode haver pacientes sem algumas características
ciado a ganho de peso28. Outros dados clínicos, como clínicas típicas, como a resistência ao PTH (pseudopseu-
obesidade centrípeta, giba, preenchimento de fossa su- do-hipoparatireoidismo – PPHP). A variabilidade feno-
praclavicular, equimoses, pele atrófica, face característi- típica depende do gene GNAS1 mutado encontrar-se no
ca, hirsutismo, estrias violáceas, depressão, hipertensão alelo materno ou paterno, pois cada alelo é expresso de
58 CLÍNICA MÉDICA ■ DOEN ÇAS EN DÓ CRI NAS E ME TA BÓ LI CAS

forma diferenciada, dependendo do tecido, pelo fenôme- missenses em heterozigose em três genes envolvidos na
no de imprinting. O gene GNAS1 é de expressão exclusi- cascata de sinalização RAS-MAPK foram descritas em
vamente materna em alguns tecidos, como no rim; as- pacientes com SN: o gene PTPN11 (protein-tyrosine
sim, quando o alelo mutado é herdado da mãe, o phosphatase nonreceptor-type 11) em 50% dos casos, o
paciente apresenta resistência ao PTH (PHP) e, quando gene SOS1 (son of sevenless homolog 1) em 13% e o gene
o alelo mutado é herdado do pai, o paciente não apresen- KRAS (v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene ho-
ta tal fenótipo (PPHP)31. Recentemente, foi demonstrado molog)33. Essas descobertas possibilitam a confirmação
que o gene do GNAS1 também sofre imprinting nas célu- laboratorial do diagnóstico clínico da SN por meio de
las produtoras de GH32 e que 69% dos casos de PHP es- técnicas de biologia molecular.
tão associados com deficiência de GH31.
Síndrome de Turner
Síndrome de Noonan
A síndrome de Turner (ST) é uma importante cau-
A síndrome de Noonan (SN) é uma condição clíni- sa de baixa estatura em meninas, com incidência esti-
ca freqüente com incidência estimada de 1:1.000 a mada em 1:2.000 a 1:5.000 meninas nascidas vivas34. A
1:2.500, caracterizada por anormalidades congênitas ST é resultado da monossomia completa ou parcial do
múltiplas com alterações faciais típicas, baixa estatura, cromossomo X. Duas características mais freqüente-
deformidade torácica (pectus excavatum e/ou carinatum, mente levam ao diagnóstico desta síndrome durante a
hipertelorismo mamilar), cardiopatia congênita (este- infância e adolescência: baixa estatura de início pós-na-
nose valvar pulmonar, cardiomiopatia hipertrófica e de-
feitos septais), além de outras alterações observadas com
menor freqüência: déficit visual ou auditivo, discreto re-
tardo do desenvolvimento neuropsicomotor, alterações
do aprendizado, hepatoesplenomegalia, alterações de
coagulação e criptorquidia14. A face típica é caracteriza-
da por fronte ampla, hipertelorismo, ptose palpebral,
fenda palpebral direcionada para baixo (Figura 6A), mi-
crognatia, orelhas de implantação baixa anguladas pos-
teriormente com hélice espessada (Figura 6C) e pescoço
curto e largo (Figura 6B). Pacientes com SN também
apresentam maior predisposição a doenças mieloproli-
ferativas, em especial a leucemia mielomonocítica juve-
nil. O diagnóstico da SN é baseado nas características
clínicas (Tabela VII) e pode ser difícil de ser estabeleci-
do, especialmente em casos que apresentam menos es-
tigmas ou em idades mais avançadas, quando o fenótipo
é menos típico. Nos casos familiares, é observada a he- ■ Figura 6. Características clínicas de pacientes com síndrome de
rança autossômica dominante. Recentemente, mutações Noonan.

■ Tabela VII. Critérios de Burgt et al. para diagnóstico da síndrome de Noonan

Características Critérios
Maior Menor
1. Faciais Típica Sugestiva
2. Cardíacas Estenose valvar pulmonar Outras
Cardiomiopatia hipertrófica
3. Altura < 3o percentil < 10o percentil
4. Torácicas Pectus carinatum e/ou excavatum Alargado
o
5. História familiar Parente de 1 grau com diagnóstico de SN Parente de primeiro grau sugestivo de SN
6. Outros Retardo mental Todos os 3 Qualquer
Criptorquidia
Displasia linfática
Face típica: face triangular, fenda palpebral oblíqua com o ângulo externo voltado para baixo, hipertelorismo ocular, ptose palpebral, pavilhão
auricular malformado e de implantação baixa, micrognatia e pescoço alado.
Diagnóstico de SN: Face típica + 1 outro critério maior ou 2 menores.
Face sugestiva + 2 outros critérios maiores ou 3 menores.
4 CRES CI MEN TO NOR MAL E BAI XA ES TATU RA DE CAU SA HOR MO NAL OU GE NÉ TI CA 59

tal e digenesia gonadal causando hipogonadismo hiper- da ulna) (Figura 8)12. A discondrosteose apresenta amplo
gonadotrófico. A causa da baixa estatura na síndrome espectro de formas clínicas, que podem variar dentro de
de Turner é em grande parte explicada pela perda de uma mesma família, sendo discretas na infância, acen-
um dos alelos do gene SHOX, localizado na região tuando-se com a idade e tendendo a ser mais grave nas
pseudo-autossômica do cromossomo sexual34. Os acha- mulheres do que nos homens. Por esses motivos, um
dos clínicos associados com a ST são: presença de ede- atento exame físico do paciente e de seus familiares com
ma de mãos e pés, freqüentemente observado ao nasci- medidas das proporções corpóreas (altura sentada e en-
mento, excesso de pele na região da nuca, defeitos vergadura) auxilia na identificação de casos suspeitos12.
cardíacos de câmara esquerda (principalmente coarta- De 56 a 100% dos pacientes com discondrosteose e de 2
ção de aorta e defeitos em valva aórtica), baixa implan- a 14% das crianças com baixa estatura idiopática apre-
tação do cabelo em tridente, baixa implantação do pa- sentam mutações ou deleções do gene SHOX (Short sta-
vilhão auricular, epicanto, palato ogival, deformidades ture Homeobox – Containing gene). O gene SHOX encon-
torácicas, cúbito valgo, quarto metacarpo curto (Figura tra-se nos cromossomos sexuais (tanto no X como no Y),
7B), hipoplasia de unhas, múltiplos nevos e história de na região denominada pseudo-autossômica (PAR1), e
otites médias de repetição34. A maioria das crianças não traduz um fator de transcrição expresso em cartilagem
desenvolve puberdade espontaneamente, porém o mo- de crescimento12. O estudo molecular do SHOX permite
mento de instalação da falência ovariana pode variar de a confirmação da suspeita clínica e já se encontra dispo-
ausência completa de desenvolvimento de caracteres se- nível em alguns centros em nosso país.
xuais secundários a amenorréia secundária após desen-
volvimento puberal aparentemente normal. Assim sen- Acondroplasia e hipocondroplasia
do, toda menina com baixa estatura (Figura 7A) e/ou
com atraso puberal deve realizar cariótipo com bandea- A acondroplasia é uma displasia esquelética autos-
mento, analisando um número suficiente de células (50 sômica dominante, caracterizada por baixa estatura in-
células) para afastar a presença de monossomia do cro- tensa, desproporcional, de início precoce e que se acen-
mossomo X isolada ou em mosaico. tua com a idade, com encurtamento risomélico dos
membros (encurtamento do segmento proximal das ex-
Síndrome de Leri-Weil (discondrosteose) tremidades: coxa e braço), macrocefalia relativa com
fronte proeminente e hipoplasia de face. Outras carac-
A discondrosteose é uma forma freqüente de dis- terísticas adicionais são acentuação da lordose lombar,
plasia óssea (freqüência estimada de 1:2.000 a 1:4.000) mão pequena, braquidactilia com disposição dos dedos
autossômica dominante que apresenta baixa estatura em tridente (dedos sem diferença de tamanho), exten-
desproporcional caracterizada por encurtamento meso- são incompleta do cotovelo e estreitamento do canal es-
mélico dos membros (encurtamento do segmento médio pinhal, que pode comprimir a medula ou as raízes ner-
das extremidades: perna e antebraço), limitação da mo- vosas35. A hipocondroplasia é uma forma mais leve da
vimentação nas articulações do cotovelo e do punho e acondroplasia, com baixa estatura e outras manifesta-
uma deformidade típica do antebraço denominada de- ções clínicas menos pronunciadas e com grande varia-
formidade de Madelung (luxação dorsal da porção distal bilidade entre os pacientes. Em ambas as condições, a
radiografia de coluna lombar auxilia o diagnóstico pela
presença de estreitamento progressivo dos espaços in-
terpendiculares. Ambas as apresentações são causadas
por mutações em heterozigose no gene FGFR3 (fibro-

■ Figura 7. Paciente com síndrome de Turner (A) e raio X de mão e ■ Figura 8. Paciente com síndrome de Leri-Weil (A) e raios X de an-
punho da paciente (B). tebraço da paciente (B).
60 CLÍNICA MÉDICA ■ DOEN ÇAS EN DÓ CRI NAS E ME TA BÓ LI CAS

blast growth factor receptor-3)35, que codifica um recep- das37. No entanto, em pacientes com história de neo-
tor da família dos receptores tirosina-quinase, que apre- plasias prévias, o tratamento com rhGH deve ser inicia-
senta importante atividade mitogênica. A placa de cres- do apenas após 2 anos de controle da neoplasia de base.
cimento epifisária dos pacientes portadores dessas Também é recomendado, durante o tratamento com
mutações apresenta maturação de condrócitos de for- rhGH, manter os níveis de IGF-1 dentro dos limites da
ma aberrante, hipocelularidade e desorganização da sua normalidade, evitando a utilização de doses elevadas de
estrutura.Tais mutações levam a uma ativação constitu- rhGH que poderiam, em semelhança ao observado em
cional do receptor (mesmo na ausência de ligante), e o pacientes com acromegalia, aumentar os riscos de desen-
grau dessa ativação correlaciona-se com a gravidade da volvimento de neoplasias durante terapias prolon-
apresentação clínica. gadas37. Um único estudo investigou a incidência de neo-
plasias em um grupo de adultos que foram tratados
Tratamento da baixa estatura durante a infância com hormônio de crescimento pitui-
tário38. Esse estudo mostrou que esses pacientes apresen-
A correção correção da baixa estatura deve, sempre tavam risco aumentado de câncer colorretal e de doença
que possível, concentrar-se no tratamento da doença res- de Hodgkin em relação à população-controle38. Essa in-
ponsável pela desaceleração do crescimento. No entanto, formação, apesar de preliminar e necessitar de confirma-
para diversas causas de baixa estatura, o tratamento com ção, alerta-nos para possíveis implicações na idade adul-
hormônio de crescimento recombinante humano ta do uso do rhGH na infância.
(rhGH), análogos do GnRH (aGnRH) e, recentemente, A redução da sensibilidade à insulina é um efeito fi-
bloqueadores da aromatase têm sido empregados. siológico do GH que em teoria poderia favorecer o apa-
recimento de alterações no metabolismo da glicose. Em
Hormônio de crescimento grandes séries, não se observou aumento da incidência
recombinante humano (rhGH) de diabetes, tanto tipo 1 como tipo 2, em pacientes tra-
tados com hGH37. A grande maioria das crianças em
O rhGH é o principal tratamento hormonal da bai- tratamento com rhGH mantém uma adequada
xa estatura e o único hormônio com efeitos diretos so- homeostase da glicose, com valores normais de glicemia
bre o crescimento somático disponível comercialmente. e insulina. Mas, naquele subgrupo de pacientes que ap-
Nos pacientes com DGH, a reposição de doses fisiológi- resentam risco aumentado de ocorrência de diabetes
cas de GH permite a normalização do crescimento36. O (síndrome de Turner, síndrome de Prader-Willi e crian-
fato de os indivíduos normais e os pacientes com outras ças nascidas pequenas para idade gestacional), devemos
formas de baixa estatura apresentarem crescimento au- monitorizar com maior cuidado os níveis de glicemia
mentado quando são portadores de tumor produtor de durante o tratamento com rhGH37.
GH indica que doses farmacológicas de rhGH pode- O aparecimento de cefaléia após o início do uso do
riam ser usadas para o tratamento da baixa estatura não rhGH com alterações no fundo de olho caracteriza a
relacionada com DGH. hipertensão intracraniana benigna, condição rara iden-
O uso do rhGH é aceito como terapia segura e efi- tificada em 1:1.000 pacientes em tratamento com rhGH
ciente em promover crescimento, porém a resposta ao e reversível com a suspensão do tratamento37. Gineco-
tratamento é muito variável. Crianças com deficiência mastia em meninos e telarca em meninas, aparecimento
de GH apresentam melhor velocidade de crescimento ou desenvolvimento de nevos, edema transitórios de
nos primeiros anos de tratamento e maior ganho de al- membros inferiores, reações inflamatórias no local da
tura durante todo o tratamento, quando comparadas aplicação e aparecimento de traços acromegalóides39 são
com aquelas com outras causas de baixa estatura sem outras ações adversas relacionadas com o uso do hGH.
DGH. A resposta de crescimento com o uso de rhGH
também é diretamente proporcional à dose de hormô- Tratamento de crianças com DGH
nio utilizada, ao tempo de tratamento, à altura dos pais As crianças com diagnóstico de deficiência de GH
e à altura ao iniciar o tratamento. Recentemente, de- devem iniciar o tratamento com rhGH tão logo o diag-
monstrou-se a influência de fatores genéticos na varia- nóstico tenha sido estabelecido36. O objetivo primário é
bilidade de resposta ao tratamento com rhGH 15, e esse a normalização da altura durante a infância e a conse-
dado está em processo de investigação para determinar qüente obtenção de altura normal em idade adulta. O
sua importância e aplicação clínica. rhGH deve ser administrado por via subcutânea, à noi-
O hormônio de crescimento, assim como o IGF-1 es- te, diariamente na dose de 33 mg/kg de peso/dia ou 0,1
timulado pelo GH, é um potente hormônio com pro- U/kg/dia. A dose deve ser ajustada a cada 3 ou 4 meses,
priedade de estimular a proliferação celular e, por este conforme o ganho de peso da criança. No início do uso
motivo, muita atenção tem sido dada aos riscos de in- do rhGH, as crianças com DGH experimentam rápida
dução de neoplasias com o tratamento com rhGH. Di- retomada do crescimento, atingindo ritmos de cresci-
versos trabalhos têm demonstrado que o uso do rhGH mento acima do esperado para idade e sexo, ao redor de
na infância não aumenta os riscos de aparecimento37 11,5 ± 2,6 cm/ano. Com a continuidade do tratamento,
nem de recorrência de neoplasias adequadamente trata- a velocidade de crescimento tende a decrescer, adequan-
4 CRES CI MEN TO NOR MAL E BAI XA ES TATU RA DE CAU SA HOR MO NAL OU GE NÉ TI CA 61

do-se para a encontrada em crianças normais. Durante miliares afetados também é conhecida como baixa es-
a puberdade, utiliza-se, em geral, dose 50% maior (50 tatura familiar. O uso de rhGH para tratamento da baixa
mcg/kg/dia ou 0,15 U/kg/dia), para mimetizar a maior estatura nesse grupo de crianças é muito controverso. A
secreção de GH durante essa fase do crescimento. O tra- análise da maioria dos estudos indica que o rhGH, em
tamento com rhGH promove importante ganho de al- curto prazo, aumenta a velocidade de crescimento de
tura nessas crianças, em média +1,9 DP de altura em re- crianças com BEI e melhora discretamente a sua altura
lação à altura pré-tratamento40, sendo melhor naqueles final (4 a 6 cm em média)40,42. Porém, muitas considera-
casos em que o tratamento é iniciado com dose adequa- ções são feitas alertando contra o uso indiscriminado do
da e precocemente em idade pré-puberal. hGH na BEI, principalmente considerando a carência de
evidências quanto aos benefícios psicossociais do trata-
Uso do rhGH na síndrome de Turner (ST) mento e a existência de estudos que demonstram que a
Os benefícios do tratamento da baixa estatura com maioria das crianças com BEI serão adultos com altura
hGH em pacientes com ST já estão bem estabelecidos40. dentro da faixa de normalidade, mesmo sem tratamen-
Em geral, utiliza-se uma dose de 50 mg/kg/dia ou 0,15 to43. Adicionalmente, devemos lembrar que o tratamen-
U/kg/dia. Como a ST cursa com hipogonadismo, para to com rhGH em crianças com BEI é associado à grande
um adequado desenvolvimento puberal é necessário o variabilidade de resposta entre os indivíduos, apresenta
uso de estrógenos. O momento para a indução puberal altíssimo custo e não é isento de efeitos colaterais. Por es-
deve levar em conta altura e aspectos sociais e psíquicos sas razões, devemos restringir a terapia somente aos ca-
da paciente. Atrasar o início da reposição estrogênica sos com baixa estatura importante (Z da altura ≤ 3) e
pode otimizar o ganho da altura pelo tratamento com baixa velocidade de crescimento. O tratamento deve ser
hGH, mas pode ter impactos negativos no desenvolvi- considerado experimental nesse grupo de crianças, de-
mento social e na aquisição de massa óssea. Por este vendo estar sob a supervisão de grupos especializados.
motivo, é recomendado que a idução da puberdade seja
feita até os 13 anos de idade, época considerada limite Bloqueio puberal com o uso
entre a puberdade normal e a atrasada em meninas de análogos do GnRH (aGnRH)
saudáveis.
Na puberdade, devido a um aumento dos esteróides
Uso do rhGH em crianças com defeitos no gene SHOX sexuais, ocorrem aumento da velocidade de crescimento
Os pacientes com ou sem discondrosteose, com ha- e fusão progressiva das epífises dos ossos longos, que
ploinsuficiência do gene SHOX por mutação de ponto leva à desaceleração, culminando em parada do cresci-
ou deleção, apresentam baixa estatura de causa seme- mento. O uso de aGnRH para tratamento da puberdade
lhante à observada nas meninas com ST, e, por analogia, precoce mostrou que essas medicações são capazes de
podemos supor que apresentariam de forma semelhan- retardar a maturação óssea, atrasar a fusão da cartilagem
te os benefícios do uso do rhGH. Um trabalho recente de crescimento e aumentar a altura final. Informações
demonstrou que os pacientes com deficiência do SHOX obtidas da observação de crianças com hipogonadismo
apresentam resposta de crescimento ao tratamento com sugerem que prolongar o período de crescimento pré-
hGH semelhante àqueles com ST e com ganho significa- puberdade pode aumentar a altura final44. Com base
tivo da altura em relação aos pacientes não-tratados41. nesses dados, diversos estudos abordaram o uso do aG-
nRH, isoladamente ou em conjunto com rhGH, para o
Uso do rhGH em crianças nascidas pequenas tratamento de diversas causas de baixa estatura, como
para idade gestacional (PIG) DGH, BEI, PIG e discondrosteose. Estudos iniciais, que
A maioria das crianças nascidas pequenas para idade bloqueavam a puberdade por um período relativamente
gestacional experimenta rápida recuperação do cresci- curto (de 1 a 2 anos), foram incapazes de mostrar bene-
mento nos primeiros dois anos de vida (catch-up fício de tal abordagem com ou sem a associação com
growth). Porém, de 15 a 20% dessas crianças permane- rhGH. Porém, estudos recentes, que mantiveram o blo-
cem crescendo abaixo da faixa de normalidade e serão queio puberal por tempo igual ou superior a 3 anos, de-
adultos baixos21. Diversos estudos demonstram que o monstraram ganho discreto de altura final em crianças
tratamento com rhGH em doses adequadas, que variam com DGH45, BEI46 e nascidas PIG47. No entanto, além
de 33 a 67 mcg/kg/dia ou 0,1 a 0,2 U/kg/dia, promove re- dos efeitos ainda não avaliados sobre as relações psicos-
cuperação do déficit estatural de crianças nascidas PIG21. sociais da criança, esse tratamento acarreta significativa
O tratamento é principalmente efetivo quando iniciado diminuição na densidade mineral óssea46, com conse-
precocemente, em geral antes dos 5 anos de vida21. qüências em longo prazo não esclarecidas.

Uso do rhGH na baixa estatura idiopática Bloqueadores da aromatase


A baixa estatura idiopática (BEI) é um grupo hetero-
gêneo de crianças, aparentemente saudáveis, que apre- Os estrógenos regulam a velocidade de senescência da
sentam o déficit estatural por razão desconhecida. Esta cartilagem de crescimento e sua fusão, determinando a
condição quando associada com a presença de outros fa- parada do crescimento. Desta forma, o uso de medica-
62 CLÍNICA MÉDICA ■ DOEN ÇAS EN DÓ CRI NAS E ME TA BÓ LI CAS

mentos capazes de bloquear a atividade da enzima aro- inicialmente pela análise dos níveis de IGF-1 e IGFBP-3
matase, responsável pela conversão de testosterona para para sexo e idade. Nos casos em que esses peptídeos es-
estradiol, foram testados como tratamento de meninos tejam reduzidos, avaliação direta da secreção de GH por
com baixa estatura com resultados promissores48, porém meio de testes de estímulos deve ser realizada.
ainda deve ser considerado um tratamento experimental. ■ Toda criança com dois testes de estímulo de GH

não-responsivos é diagnosticada como DGH. Devem-se


IGF-1 recombinante humano avaliar o restante da função hipofisária e a anatomia da
região hipotálamo hipofisária por meio de ressonância
O tratamento de escolha para crianças com formas magnética.
primárias ou secundárias de insensibilidade ao GH é o ■ O tratamento com hGH é mais efetivo em crian-

uso do IGF-1 recombinante humano (rhIGF-1), ainda ças com DGH, mas também é uma opção terapêutica
não comercializada em nosso meio. O tratamento con- para correção da baixa estatura em crianças com sín-
siste em injeções subcutâneas. A resposta de crescimen- drome de Turner, defeito do SHOX, nascidas pequenas
to é inferior à observada com o uso do rhGH em crian- para idade gestacional e com baixa estatura idiopática.
ças com DGH, porém é capaz de corrigir parcialmente a ■ O tratamento é seguro, de alto custo e apresenta

grave baixa estatura observada nestes pacientes. A re- grande variabilidade de resposta entre os indivíduos
sposta ao tratamento é muito variável entre os indivídu- que não apresentam DGH.
os; em geral, a melhor VC é obtida no primeiro ano de
tratamento, diminuindo nos anos subseqüentes, porém Referências bibliográficas
sempre mantendo-se superior ao pré-tratamento49. Os
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■ É importante realizar a correta avaliação antropo- 15. Jorge AA, Marchisotti FG, Montenegro LR, Carvalho LR, Mendonca BB, Ar-
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métrica (medida de altura de pé e sentada, perímetro ce- exon 3 retention or deletion on first-year growth response and final height in
fálico e peso) e sempre avaliar a velocidade de crescimen- patients with severe GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:1076-80.
to e exame físico detalhado para identificar sinais clínicos 16. Sizonenko PC, Clayton PE, Cohen P, Hintz R, Tanaka T, Laron Z. Diagnosis and
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4 CRES CI MEN TO NOR MAL E BAI XA ES TATU RA DE CAU SA HOR MO NAL OU GE NÉ TI CA 63

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5 Regulação Hipotálamo-hipofisária

Andrea Glezer
Marcello Delano Bronstein

A adeno-hipófise é constituída em sua maioria por


SUMÁRIO
células secretoras, classificadas de acordo com sua pro-
Introdução e definicões, 64 dução hormonal em: células secretoras de hormônio de
Hormônio corticotrófico (ACTH), 64 crescimento (GH), de hormônios gonadotróficos (LH e
Deficiência de ACTH, 65 FSH), de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), de
Excesso de ACTH, 66 hormônio tireotrófico (TSH) e de prolactina (PRL). A
Hormônio tireotrófico (TSH), 67 secreção adeno-hipofisária está sob o controle dos hor-
Teste do TRH, 67 mônios hipotalâmicos estimuladores do GH (GHRH),
Hormônio de crescimento (GH), 68 das gonadotrofinas (GnRH), do ACTH (CRH), do TSH
Testes de estímulo na avaliação da suspeita de (TRH) e dos inibidores (dopamina e somatostatina),
deficiência de GH, 68
que atingem a adeno-hipófise pelo sistema vascular
Testes de supressão na avaliação da suspeita de
portal hipotálamo-hipofisário. A secreção hipotalâmica
excesso de GH, 69
hormonal basal é determinada por um ritmo de origem
Prolactina (PRL), 69
central, em geral pulsátil, cuja amplitude e freqüência
Hormônio luteinizante (LH) e folículo-estimulante (FSH), 70
Teste combinado, 71
dependem de uma série de outros fatores, como o ciclo
Problemas na avaliação hipofisária, 71
sono-vigília. Os ritmos de secreção hormonal podem
Considerações finais, 72
ser descritos como ultradianos (menores que um dia),
Referências bibliográficas, 72 circadianos (de aproximadamente 24 horas) e infradia-
nos (mais longos que 24 horas). Os hormônios libera-
dos pelas glândulas periféricas regulam a secreção hipo-
Introdução e definições fisária, através da chamada de alça regulatória curta, e
hipotalâmica, através da chamada alça regulatória lon-
As conexões entre o hipotálamo e a hipófise ante- ga. A própria secreção hipofisária pode interferir em
rior representam a interface entre o sistema nervoso sua função, através da alça regulatória ultracurta, bem
central e o sistema endócrino. O hipotálamo secreta fa- como outros fatores, como estresse, estado nutricional e
tores estimulatórios e inibitórios sobre a hipófise ante- doenças graves. O eixo hipotálamo-hipófise-glândula-
rior, a fim de regular o ritmo e a secreção dos hormô- alvo está representado na Figura 1.
nios hipofisários, que, por sua vez, são responsáveis A seguir, detalharemos os principais testes labora-
pelo controle de outras glândulas endócrinas, como a toriais utilizados para a avaliação de cada hormônio da
tireóide, as gônadas e as adrenais. A disfunção da se- hipófise anterior.
creção e da pulsatilidade dos hormônios hipofisários
pode ser avaliada por meio de dosagens hormonais e Hormônio corticotrófico (ACTH)
de testes estimulatórios e/ou inibitórios. O presente ca-
pítulo resume os principais testes diagnósticos para O ACTH é um hormônio peptídico secretado pelos
avaliação da função da hipófise anterior. corticotrofos cuja função é estimular a secreção de gli-
No ser humano, a hipófise, ou glândula pituitária, é cocorticóides, mineralocorticóides e esteróides andro-
composta por dois lobos de origem embrionária distin- gênicos no córtex adrenal.
ta: o lobo anterior ou adeno-hipófise, que representa A secreção do ACTH e do cortisol apresentam um
80% do volume total hipofisário, e o lobo posterior ou ritmo circadiano, com valores mais altos pela manhã, en-
neuro-hipófise. tre 6 e 9 horas, com queda progressiva ao longo do dia1.
5 REGULAÇÃO HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIA 65

Sistema Sistema Ritmo circadiano


nervoso central nervoso central Estresse
Ambiente
Estímulos sensoriais Hipotálamo
Hipotálamo

Alça regulatória
Alça regulatória longa
longa Fatores CRH
estimulatórios Fatores
inibitórios Vasopressina

ou

Alça regulatória Hipófise


Hipófise
Alça regulatória curta
curta ACTH
Hormônios
tróficos

Alça
regulatória Adrenalina
Cortisol
ultracurta
Hormônios da
glândula-alvo
Estimulação
Estimulação
Glândula-alvo Adrenal
Inibição
Inibição

■ Figura 1. Esquema representativo do eixo hipotálamo-hipófise-glân- ■ Figura 2. Esquema representativo do eixo hipotálamo-hipófise-
dula-alvo. adrenal.

A secreção do ACTH encontra-se sob o tônus esti- de cortisol sérico não distingue necessariamente indi-
mulatório do CRH, mas, além deste, há outros fatores víduos normais de pacientes com disfunção adrenal.
estimulatórios, como a vasopressina, o estresse de várias Níveis séricos menores do que 5 mcg/dL (140 nmol/L)
naturezas (p. ex., hipoglicemia aguda) e a depressão. A são diagnósticos de hipocortisolismo. Se houver sus-
regulação da secreção do ACTH ocorre através de alças peita clínica de insuficiência adrenal e os níveis de cor-
de retroalimentação negativa ultracurta, curta e longa, tisol estiverem entre 5 e 15 ou 18 mcg/dL, dependendo
ou seja, esse hormônio inibe a própria secreção e a do dos autores, deve-se utilizar testes de estímulo que ava-
CRH, e os glicocorticóides inibem a secreção de ACTH liem a reserva de secreção do cortisol na vigência de es-
induzida por CRH2. O eixo hipotálamo-hipófise-adre- tresse3. Na insuficiência adrenal secundária, os valores
nal está representado na Figura 2. de corte são um pouco diferentes: valores séricos de
As disfunções da secreção do ACTH caracterizam- cortisol de 3 mcg/dL (100 nmol/L) são diagnósticos e
se por hipersecreção, como no caso da doença de Cush- aqueles acima de 18 mcg/dL (500 nmol/L) excluem a
ing, ou por hipossecreção, como na insuficiência adre- condição.
nal secundária. Em pacientes criticamente doentes, o eixo hipotála-
mo-hipófise-adrenal encontra-se bastante ativado, e o
Deficiência de ACTH nível de corte para excluir insuficiência adrenal para um
valor sérico randômico de cortisol é de 25 mcg/dL (700
Na insuficiência adrenal secundária, os sintomas nmol/L), e valores inferiores na presença de suspeita clí-
de choque e crise adrenal raramente são vistos, uma nica indicam teste estimulatório4. Para outros autores, o
vez que o setor mineralocorticóide é preservado. Os valor basal de cortisol menor que 34 mcg/dL e o incre-
achados laboratoriais gerais são hiponatremia, por ve- mento menor que 9 mcg/dL no teste da cortrosina com
zes hipercalemia, hipoglicemia e níveis de TSH um 250 mcg identificam pacientes graves com insuficiência
pouco elevados. O diagnóstico laboratorial de insufi- adrenal relativa e alta mortalidade, que se beneficiam
ciência adrenal secundário caracteriza-se por cortisol com o tratamento com glicocorticóides5.
sérico baixo e ACTH sérico inapropriadamente normal
ou baixo. ACTH
O nível plasmático basal de ACTH deve ser dosado
Cortisol concomitante à dosagem de cortisol, e os cuidados na
A dosagem de cortisol deve ser realizada às 8 horas coleta são fundamentais para a credibilidade do valor
da manhã, quando a secreção é máxima e os valores dosado. Os valores normais de ACTH variam entre 20 e
normais variam de 5 a 25 mcg/dL. No entanto, o valor 80 pg/mL (de 4,5 a 18 pmol/L), e esse hormônio deve
66 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

ser dosado por ensaio imunorradiométrico com duplo mcg é extremamente potente, sobrepujando os maiores
anticorpo3. O ACTH deve ser dosado preferencialmen- estímulos de estresse na vida de um indivíduo, como a
te antes do início da reposição de glicocorticóides e no desfibrilação cardíaca. Por isso, alguns autores sugeri-
máximo 24 horas após a última dose de um glicocorti- ram que o teste com doses menores de cortrosina pode-
cóide de ação rápida, como a hidrocortisona. Níveis ele- ria aumentar a sensibilidade diagnóstica7. Porém, recen-
vados de ACTH sugerem insuficiência adrenal primá- temente, por meio de dados da literatura, reafirmou-se
ria, enquanto níveis reduzidos ou próximos do limite que o teste com 250 mcg é seguro para exclusão de insu-
inferior do normal sugerem insuficiência secundária ou ficiência adrenal secundária clinicamente significativa8.
terciária. Em pacientes com insuficiência adrenal pri- A coleta de cortisol deve ser realizada nos tempos zero,
mária, os níveis séricos de ACTH freqüentemente se en- 20 e 30 minutos após a aplicação, sendo, em geral, a res-
contram acima de 100 pg/mL (22 pmol/L)4. posta máxima em 30 minutos e com pico de cortisol
maior do que 18 mcg/dL7,9,10.
Teste de tolerância a insulina (TTI) Esse teste não é adequado para indivíduos recém-
A hipoglicemia, induzida pela administração da in- submetidos à cirurgia hipofisária, uma vez que pode
sulina, é um potente estímulo para secreção de ACTH e, haver resposta ao estímulo se a insuficiência adrenal se-
portanto, de cortisol. O teste é realizado com a admi- cundária for recente e não houver tempo para a atrofia
nistração endovenosa de 0,1 U de insulina regular/kg, das adrenais. Portanto, em um intervalo de tempo me-
medindo-se a glicemia e o cortisol plasmático nos tem- nor que seis semanas após esse tipo de cirurgia, deve-se
pos -15, zero, 60, 90 e 120 minutos. A dose de insulina proceder ao TTI4 (Algoritmo 1).
deve ser corrigida para 0,05 U/kg, se houver forte sus-
peita de pan-hipopituitarismo, ou para 0,15 U/kg, se Teste do CRH
houver resistência a insulina, como na obesidade. O ob- O teste de CRH tem por objetivo diagnosticar a in-
jetivo é atingir glicemia menor que 40 mg/dL, e, nesse suficiência adrenal e localizá-la como primária, secun-
momento, pode-se aplicar glicose 50% endovenosa dária ou terciária. Esse teste apresenta alto custo e rara-
para corrigir sintomas intensos de hipoglicemia, uma mente é realizado na prática clínica. Pode ser utilizado
vez que o estímulo já foi realizado. O teste deve sempre como padrão-ouro se houver contra-indicações para a
ser realizado na presença de um médico. Na vigência de realização do TTI. Administra-se CRH ovino sintético
hipoglicemia, considera-se resposta adequada pico de intravenoso, na dose de 1 mcg/kg, e faz-se a dosagem de
cortisol maior que 18 mcg/dL (497 nmol/L)6. Respostas cortisol e ACTH das amostras de sangue dos tempos –
menores indicam insuficiência adrenal completa (res- 15, zero, 5, 10, 15, 30, 45 e 60 minutos. Em indivíduos
posta máxima menor do que 10 mcg/dL) ou parcial normais, o pico de ACTH ocorre aos 15 minutos, e do
(resposta máxima entre 10 e 18 mcg/dL). cortisol, dos 30 aos 60 minutos. Esse teste pode causar
Esse teste é considerado padrão de referência para o leve rubor, encurtamento da respiração, taquicardia e
diagnóstico de insuficiência adrenal, porém, pela possi- hipotensão. Para alguns autores, 95% dos normais apre-
bilidade de causar sintomas neuroglicopênicos graves, sentam incremento do ACTH em duas a quatro vezes,
ele está contra-indicado em portadores de cardiopatia atingindo pico entre 20 e 100 pg/mL (de 4,4 a 22
isquêmica, isquemia cerebral prévia e epilepsia. O TTI pmol/L) entre os tempos 10 e 30 minutos, enquanto o
deve ser reservado para avaliação simultânea de defi- pico de cortisol situa-se entre 20 e 25 mcg/dL (de 550 a
ciência de ACTH e GH, e no período pós-operatório 690 nmol/L), nos tempos 30 a 60 minutos. Outros au-
imediato de cirurgia hipofisária (uma a duas semanas tores propõem um incremento do cortisol de 20% ou
após), quando apenas esse teste identifica resposta defi- mais, como resposta adequada6.
citária do ACTH.
Excesso de ACTH
Teste agudo da cortrosina
O princípio do teste agudo da cortrosina se baseia Em geral, a hipersecreção de ACTH é causada por
no fato de que na deficiência de cortisol, ACTH ou um adenoma hipofisário secretor de ACTH (doença
CRH as glândulas adrenais sofrem atrofia e não respon- de Cushing) e mais raramente por secreção ectópica
dem ao estímulo agudo e único do ACTH. Em substi- de ACTH ou de CRH. Nessas situações, deve-se de-
tuição ao ACTH, utiliza-se a cortrosina, ACTH sintéti- monstrar a presença do hipercortisolismo por meio
co que contém os 24 primeiros aminoácidos dos 39 de duas a três coletas adequadas de cortisol urinário
originais. A cortrosina deve ser administrada em bolus em 24 horas elevadas e de testes que identifiquem a
de forma intramuscular ou endovenosa. Dosa-se o cor- perda do ritmo circadiano de cortisol. Dosagens de
tisol nos tempos 0 e 60 minutos. cortisol sérico randômicas não auxiliam no diagnós-
Inicialmente, o teste da cortrosina foi descrito com a tico6, porém o cortisol salivar colhido adequadamen-
dose de 250 mcg e padronizou-se o pico de cortisol te às 23 horas apresenta boa correlação com o cortisol
maior que 18 mcg/dL como resposta normal. A contra- sérico colhido à meia-noite e atualmente é considera-
indicação para o teste é alergia à droga, condição bas- do o teste de triagem na avaliação da síndrome de
tante rara. Porém, o estímulo causado pela dose de 250 Cushing11.
5 REGULAÇÃO HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIA 67

Suspeita de
insuficiência adrenal

Cortisol < 5 mcg/dL Cortisol 5-10 mcg/dL Cortisol > 10 mcg/dL

Teste da cortrosina Exclui diagnóstico*

Cortisol < 18 mcg/dL Cortisol > 18 mcg/dL


C

↑ ACTH normal
ACTH ou ↓ Exclui diagnóstico Mantém suspeita

Insuficiência Insuficiência TTI


adrenal adrenal secundária
primária ou terciária

■ Algoritmo 1. Investigação de insuficiência adrenal.


*Em pacientes gravemente doentes, cortisol sérico acima de 25 mcg/dL exclui o diagnóstico4.

Hormônio tireotrófico (TSH) sua atividade biológica e dependente de TRH6. A Figu-


ra 3 representa o eixo hipotálamo-hipófise-tireóide.
O TSH regula a síntese e secreção dos hormônios ti- A dosagem de TSH e T4 livre é suficiente para ava-
reoidianos, e aumenta o volume da glândula tireóide e liar o eixo hipotálamo-hipófise-tireóide na maior parte
sua vascularização6. dos indivíduos. As dosagens séricas de T4 e T3 livres de-
A secreção do TSH é pulsátil, caracterizada por pico monstram a situação de eutireoidismo, hipo ou hiperti-
noturno e nadir vespertino12. reoidismo. Em pacientes com hipotireoidismo, o TSH
A secreção de TSH é regulada primordialmente sérico elevado diagnostica a origem tireoidiana, e o
pela estimulação do TRH e pela inibição dos hormô- TSH normal ou baixo indica origem hipofisária ou hi-
nios tireoidianos. Na hipófise, a enzima 5 -deiodinase potalâmica. Em pacientes com hipertireoidismo, o TSH
converte T4 em T3, e este último é o principal fator re- sérico suprimido indica origem tireoidiana, enquanto o
gulador da secreção de TSH. O segundo fator inibidor TSH normal ou elevado levanta as hipóteses de resis-
mais importante é a somatostatina, seguida da dopami- tência a hormônios tireoidianos ou adenoma hipofisá-
na e do estado de hipercortisolismo.6 O estresse estimu- rio secretor de TSH; ambas as situações são pouco fre-
la a secreção de somatostatina, inibindo, portanto, a se- qüentes. A partir dos ensaios de terceira geração para
creção de TSH, mecanismo que pode explicar as dosagens de TSH, o teste do TRH tornou-se de pouca
alterações dos níveis de hormônios tireotróficos e ti- utilidade13.
reoidianos encontradas nos pacientes gravemente
doentes6. A exposição ao frio e a ativação do sistema Teste do TRH
adrenérgico estimulam a secreção de TRH, enquanto a
desnutrição e a anorexia nervosa inibem o eixo hipófi- O teste do TRH avalia a reserva de secreção de
se-tireóide6. TSH e a retroalimentação negativa dos hormônios ti-
O TSH é formado pelas subunidades alfa e beta, as- reoidianos. Atualmente, esse teste é útil em apenas
sim como os hormônios gonadotróficos, o hormônio duas situações.
placentário e a gonadotrofina coriônica. A subunidade ■ Na avaliação de pacientes com hormônios tireoi-

alfa é estrutura comum a todos esses hormônios, e a dianos elevados e TSH normal ou elevado, nos quais a
subunidade beta confere a especificidade. Após secre- ausência de resposta é compatível com hipertireoidis-
ção, o TSH sofre glicosilação, processo importante para mo ou adenoma hipofisário secretor de TSH, e a pre-
68 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

sença de resposta é compatível com resistência a hor- A dosagem sérica de GH randômica apresenta pouco
mônios tireoidianos. valor diagnóstico, uma vez que sua secreção é pulsátil e
■ Em pacientes com hormônios tireoidianos baixos noturna. Portanto, a dosagem sérica de IGF-I e os testes
e dosagem de TSH normal ou baixa, nos quais o teste é de estímulo e supressão de GH são fundamentais para o
útil para diferenciar hipotireoidismo hipofisário do hi- diagnóstico de deficiência ou excesso de secreção de GH16.
potalâmico6.
Testes de estímulo na avaliação
Hormônio de crescimento (GH) da suspeita de deficiência de GH
O hormônio de crescimento (GH) promove cresci- ■ Teste da clonidina: a clonidina é um agonista alfa-

mento linear, aumento da síntese protéica, redução do ca- adrenérgico, e o estímulo para secreção de GH prova-
tabolismo protéico, mobiliza a gordura como a principal velmente ocorre via GHRH. Após jejum de 8 horas, ad-
fonte energética e, em excesso, dificulta a ação da insuli- ministra-se clonidina via oral, na dose de 0,1 mg/m2 de
na13. O GH estimula a produção de fatores de crescimen- superfície corpórea. A coleta de sangue para dosagem
to, em especial o fator de crescimento insulina-símile tipo de GH se faz nos tempos 60, 90 e 120 minutos. Esse tes-
I (IGF-I), cuja principal produção é hepática. Muitas das te é validado apenas para crianças e considerado positi-
ações do GH ocorrem indiretamente via IGF-I. vo se o pico de GH for menor que 3,3 ng/mL (sensibili-
A secreção de GH apresenta ritmo ultradiano, com dade de 100% e especificidade de 93% para o
poucos pulsos de baixa amplitude durante o dia, e diagnóstico de deficiência de GH)18. Os efeitos colate-
maior freqüência e amplitude durante o sono14. rais são sonolência e hipotensão postural19.
A secreção de GH está sob duplo controle hipotalâ- ■ Teste de tolerância à insulina (TTI): esse teste é

mico: estimulatório do GHRH e inibitório da somatos- considerado padrão de referência para o diagnóstico de
tatina. Mais recentemente, descobriu-se que a grelina é deficiência de GH há muito tempo. A hipoglicemia, ob-
fator estimulador da secreção de GH, cujo efeito é si- tida por infusão de insulina, diminui o tônus somatos-
nérgico com GHRH15. Outros fatores, como o estresse e tatinérgico e promove estimulação dos receptores alfa-
o exercício, também promovem a liberação de GH. adrenérgicos, resultando no aumento de secreção de
O GH inibe a secreção de GHRH e estimula a de so- GH. Após jejum de 8 horas, administra-se insulina na
matostatina. O IGF-I também faz uma alça de retroali- dose de 0,1 U/kg (ou 0,05 U/kg se houver forte suspei-
mentação negativa em nível hipofisário e hipotalâmico6. ta clínica de deficiência de GH) de forma endovenosa.
A Figura 4 representa o eixo hipotálamo-hipófise-IGF-I. Utilizando um valor de corte de 5 ng/mL, a acurácia do

Sistema Frio Estresse


nervoso central Catecolaminas
Sistema Exercício
nervoso central Ritmo do sono
Estresse Alfa-adrenérgico
Hipotálamo Beta-adrenérgico
T4 T3 Hipotálamo
Alça regulatória
longa Somatostatina
Dopamina
TRH Alça regulatória
Hipercortisolismo longa
Desnutrição Somatostatina
GHRH
Anorexia nervosa

Alça regulatória
curta
Alça regulatória Hipófise
Hipófise
curta
T4 T3
GH
TSH

T4 e T3

IGF-I

Estimulação
Tireóide Estimulação
Inibição
Fígado
Inibição

■ Figura 3. Esquema representativo do eixo hipotálamo-hipófise- ■ Figura 4. Esquema representativo do eixo hipotálamo-hipófise-
tireóide. IGF-I.
5 REGULAÇÃO HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIA 69

teste é de 100%, enquanto para um valor de corte de 10 I é normal em cerca de 50% dos adultos com deficiên-
ng/mL é de 85%16,17. Com a utilização de testes mono- cia de GH, e freqüentemente os testes estimulatórios
clonais cada vez mais sensíveis, o valor de corte utiliza- são necessários.
do modificou-se, mas continua variável, de acordo com
o teste utilizado. Testes de supressão na avaliação
■ Teste do GHRH e arginina: a infusão de arginina
da suspeita de excesso de GH
inibe a secreção de somatostatina, estimulando então a
secreção de GH19, e a acurácia do teste com arginina Segundo o consenso de acromegalia de 200021, na
aumenta quando se utiliza o GHRH concomitante- suspeita de acromegalia/gigantismo, deve-se colher
mente. Utiliza-se 1 mcg/kg de GHRH infusão venosa amostra de sangue para dosagem de GH (jejum ou ran-
em 30 minutos e 0,5 g/kg de arginina (dose máxima de dômico) e de IGF-I basais. Quando o GH basal for me-
20 g). Deve-se realizar a coleta de sangue para dosagem nor do que 0,4 mg/L e o IGF-I for normal para idade e
de GH a cada 30 minutos, até duas horas após a infu- sexo, o diagnóstico de acromegalia pode ser excluído.
são endovenosa. Nos pacientes em que o diagnóstico de acromegalia não
■ Teste do glucagon: o glucagon estimula a secreção de pode ser afastado, está indicada a realização do teste de
GH, e o pico de secreção depende da via de administra- tolerância a glicose oral.
ção de 1 mg da droga: endovenosa ou intramuscular. Os ■ Teste de tolerância a glicose oral (TTGO): após je-

efeitos colaterais são náuseas, vômitos e dores abdomi- jum de 8 horas e punção venosa, administram-se 75 g
nais. A coleta de sangue para dosagem de GH é realizada de glicose via oral e são realizadas coletas de amostras
até 180 minutos após a administração da medicação. de sangue a cada 30 minutos, até o tempo 120, para do-
■ Teste do GHRH e GHRP-6: GHRP-6 é um hexa- sagem de glicose e GH.21 A resposta fisiológica é a su-
peptídeo sintético que aumenta a secreção de GH por pressão do GH na presença de hiperglicemia. Se não
diminuir o efeito da somatostatina. Administra-se houver supressão do GH para valores menores que 1
GHRH na dose de 1 mcg/kg e a mesma dose de GHRP- mg/L, na presença de IGF-I acima do valor de referên-
6 através da via endovenosa. Faz-se a dosagem de GH a cia, faz-se o diagnóstico de acromegalia22.
cada 15 minutos, até completar 60 minutos após a ad-
ministração da medicação. Rubor facial pode ocorrer Prolactina (PRL)
como efeito colateral.
Várias publicações demonstram que os testes do A principal função da PRL no ser humano é pro-
GHRH-arginina, do glucagon e com GHRH-GHRP-6 mover o desenvolvimento adicional da glândula mamá-
são úteis para o diagnóstico de deficiência de GH, mas, ria e garantir a galactopoiese.
em razão das diversas caraterísticas, exceto seu alto cus- A secreção de PRL é caracterizada por um ritmo
to, podem ser considerados os testes de escolha para a perfil circadiano, com aumento no início do sono e pico
avaliação da reserva de secreção de GH em adultos. O no início da manhã13.
valor de corte utilizado para todos os testes, com exce- Ao contrário dos outros hormônios hipofisários, a
ção do glucagon, é de 7 a 10 ng/mL; para o teste do glu- secreção da PRL é principalmente controlada por um
cagon o valor de corte é de 3 ng/mL19,20. tônus inibitório dopaminérgico. Situações que causem
Em geral, nas crianças com deficiência de GH, os ní- desconexão entre o hipotálamo e a hipófise, como ci-
veis séricos de IGF-I e de uma de suas proteínas de liga- rurgia ou a presença de tumor, promovem a liberação
ção, a IGFBP-3, estão abaixo de 2 DP dos valores nor- da secreção de PRL por impedirem que a dopamina
mais considerados para sexo e idade. A sensibilidade e a atinja os lactotrofos. Entre os principais estímulos para
especificidade diagnósticas para IGF-I nesses valores são a liberação da PRL, estão o estrógeno, o estresse, a suc-
de 71 e 72%, respectivamente.O diagnóstico de deficiên- ção mamária, a serotonina, o TRH e o VIP (vasoactive
cia de GH não se baseia em apenas um teste, mas na intestinal peptide). Aproximadamente 75% da PRL é
combinação de quadro clínico com o teste de estímulo17. metabolizada pelo fígado e 25% pelos rins, portanto a
Na ausência de outras deficiências hipofisárias, dois insuficiência hepática e a renal são causas de hiperpro-
testes provocativos são necessários para o diagnóstico lactinemia. O hipotireoidismo primário também causa
de deficiência de GH em crianças. Naquelas com pato- hiperprolactinemia por aumento do TRH12. A Figura 5
logia conhecida do sistema nervoso central, anteceden- representa o eixo hipotálamo-hipófise-prolactina.
te de radioterapia, defeito genético conhecido ou defi- Os valores normais de PRL dependem do método
ciência hipofisária múltipla, apenas um teste é empregado, e utilizando-se imunoensaio de nosso serviço
necessário para o diagnóstico17. Utiliza-se o valor de os valores normais máximos são 10 ng/mL em homens e
corte de 3,2 ng/mL de GH para o diagnóstico. 15 ng/mL em mulheres. Níveis de prolactina entre 20 e 200
A deficiência de GH em adultos é uma condição pa- ng/ mL podem ser encontrados em qualquer causa de hi-
tológica bem estabelecida, cujo tratamento apresenta perprolactinemia, enquanto níveis acima de 200 ng/mL
benefícios metabólicos para os indivíduos considerados sugerem macroadenoma hipofisário produtor de PRL.
deficientes graves, ou seja, com pico de GH no teste es- A PRL apresenta diversas isoformas que podem ser
timulatório menor que 3 ng/mL. O nível sérico de IGF- classificadas de acordo com seu peso molecular em
70 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

tor de PRL, modificando a conduta terapêutica a ser


adotada26.
Sistema Sucção mamária ■ Teste do TRH: esse teste avalia a reserva da secreção
nervoso central Estresse
Serotonina de PRL. Após a administração endovenosa de 200 mcg
de TRH, procede-se à coleta de sangue para dosagem de
Hipotálamo PRL nos tempos 15, 30 e 60 minutos. A resposta é con-
Metildopa siderada normal quando a PRL se eleva de 2,5 a 10 vezes
Antipsicóticos o valor basal27. Sua utilidade prática é pequena e não se
Alça regulatória presta ao estudo da etiologia da hiperprolactinemia.
longa
TRH Dopamina
VIP
Estrógeno
Hormônio luteinizante (LH) e
folículo-estimulante (FSH)
Hipófise
O LH e o FSH são glicoproteínas compostas por sub-
unidades alfa e beta. Eles são secretados pelas mesmas cé-
lulas, os gonadotrofos. O LH estimula a síntese de testoste-
Prolactina rona nos homens e a síntese de estrógeno e progesterona
nas mulheres, enquanto o FSH estimula o crescimento tes-
ticular e a maturação dos espermatozóides6.
A secreção de LH e FSH ocorre de forma pulsátil e
Estimulação
Glândula
varia de acordo com sexo e faixa etária. Durante o ciclo
mamária Inibição menstrual, a secreção de LH aumenta gradualmente na
fase folicular, com pico no meio do ciclo e queda da se-
■ Figura 5. Esquema representativo do eixo hipotálamo-hipófise-pro- creção durante a fase luteal, enquanto a secreção de
lactina.
FSH aumenta progressivamente, do final da fase luteal
ao início da fase folicular do próximo ciclo, diminui,
monomérica (23 kd), dimérica (48 a 56 kd) e macro- apresenta um pico no meio do ciclo, de menor intensi-
prolactina (>100 kd). Em geral, a isoforma predomi- dade que o LH, e diminui novamente durante o início
nante é a monomérica, biologicamente ativa. No en- da fase luteal6 (Figura 6).
tanto, aproximadamente 25% dos pacientes com A secreção de LH e FSH é controlada pelo GnRH e
hiperprolactinemia apresentam como isoforma predo- pela retroalimentação dos esteróides e peptídeos (inibi-
minante a macroprolactinemia, situação denominada na) gonadais. A secreção do GnRH, por sua vez, depen-
macroprolactinemia. A maior parte desses pacientes é de da idade e do sexo do indivíduo. Na infância, a pulsa-
pauci ou assintomática, e, em situações como esta de tilidade do hormônio hipotalâmico liberador das
dissociação clínico-laboratorial, a investigação de ma- gonadotrofinas (GnRH ou LHRH) é ativa até os 6 a 12
croprolactinemia é necessária23. meses. A secreção dos hormônios gonadotróficos decres-
■ Pesquisa de macroprolactina: o exame de rastrea- ce após os 2 anos de vida e permanece baixa até o início
mento para pesquisa de macroprolactina é a precipitação da puberdade, quando o eixo hipotálamo-hipófise-gona-
com polietilenoglicol (PEG). Procede-se à dosagem de dal é reativado. Os mecanismos que causam essa ativação
PRL sérica e no sobrenadante do soro tratado com PEG, não são totalmente conhecidos, porém acredita-se que a
que precipita inespecificamente substâncias de alto peso diminuição de neurotransmissores inibidores dos neurô-
molecular, como a macroprolactina. Quanto maior for a nios produtores de GnRH, como ácido gama-aminobu-
presença de macroprolactina no soro, maior será a preci- tírico, e o aumento de neurotransmissores estimuladores,
pitação e, portanto, menor a recuperação de PRL no so- como o glutamato e a metsatina (kisspeptina), junta-
brenadante. A recuperação menor que 30% diagnostica mente com a ação da leptina, possam estar envolvidos28.
macroprolactinemia, e a precipitação maior que 65% a Nas mulheres, após a menopausa, há nova elevação das
exclui24. Valores intermediários são inconclusivos, e, nes- gonadotrofinas, estabelecendo um estado de hipogona-
ses casos, apenas a cromatografia, método padrão de refe- dismo hipergonadotrófico.
rência, pode diferenciar a contribuição de cada isoforma A secreção fisiológica de GnRH é pulsátil e o meca-
para o total de PRL. No entanto, a cromatografia é um nismo regulatório dos hormônios esteroidais sexuais
método trabalhoso e custoso24,25. sobre o LH e FSH pode ser estimulatório, como o estra-
■ Efeito gancho: os níveis séricos de PRL muito ele- diol que estimula o LH no período ovulatório, ou inibi-
vados, acima de 5.000 ng/mL, podem estar subestima- tório, como o estradiol que inibe o LH e o FSH, e a tes-
dos, por saturação de anticorpos de captura utilizados tosterona que inibe o LH5. A Figura 7 representa o eixo
nos ensaios imunométricos. Denomina-se esse fenôme- hipotálamo-hipófise-gônada.
no “efeito gancho”. É fundamental o reconhecimento Apesar da pulsatilidade do LH em homens, sua va-
dessa possibilidade porque essa armadilha laboratorial riação é menor que a das mulheres, e uma dosagem
pode mascarar um macroadenoma hipofisário produ- pode ter maior significado na avaliação diagnóstica. Nas
5 REGULAÇÃO HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIA 71

Variações de LH e FSH no ciclo menstrual


100 Sistema
nervoso central

80 Estresse
Neuropeptídeo Y
Valor hormonal UI/L

Hipotálamo GABA
60 Ovulação

40
Alça regulatória
longa GnRH
20

0
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29
Dias
Alça regulatória Hipófise
FSH LH curta

LH e FSH ou
■ Figura 6. Representação gráfica das variações de LH e FSH du-
rante o ciclo menstrual. Inibina Estrógeno

Testosterona

mulheres, as variações de LH e FSH durante o ciclo


menstrual são grandes e devem ser interpretadas de Estimulação
acordo com a fase do ciclo. A documentação de ciclos
Inibição
menstruais regulares e de níveis séricos de progesterona Ovário ou testículo
compatíveis com fase ovulatória e luteal exclui qualquer
disfunção gonadal. Os adenomas hipofisários produto- ■ Figura 7. Esquema representativo do eixo hipotálamo-hipófise-
res de gonadotrofinas são raros, e as patologias por de- gônada.
ficiência de secreção de LH e FSH, mais comuns.
■ Dosagem de LH e FSH: o quadro clínico decorrente

da deficiência de gonadotrofinas é o mesmo da deficiência LH, FSH, TSH e prolactina, GH e ACTH/cortisol, res-
de esteróides gonadais: oligo ou amenorréia em mulheres, pectivamente. O teste pode ser indicado para pacientes
disfunção erétil nos homens, perda da libido e infertilida- submetidos à cirurgia ou radioterapia da região hipofi-
de. Nos homens, são necessárias, pelo menos, duas dosa- sária e que apresentem suspeita de pan-hipopituitaris-
gens de testosterona séricas reduzidas (< 300 ng/dL) para mo. Muitas vezes, com as dosagens hormonais basais,
caracterizar hipogonadismo, enquanto nas mulheres os pode-se realizar ou excluir o diagnóstico de deficiência
níveis séricos de estradiol podem estar normais ou baixos hormonal, e a realização do teste combinado, custoso e
nessa situação. Os valores de referência de testosterona sé- invasivo se faz desnecessária6.
ricos variam de 300 a 1.000 ng/dL (10 a 35 nmol/L). A do-
sagem basal de LH e FSH pode auxiliar no diagnóstico di- Problemas na avaliação hipofisária
ferencial entre o hipogonadismo hipergonadotrófico e o
hipogonadotrófico. No hipogonadismo hipergonadotrófi- Algumas patologias não-hipofisárias podem inter-
co, a origem do problema é a disfunção gonadal, e, por fal- ferir na resposta fisiológica aos testes estimulatórios e
ta da retroalimentação negativa dos esteróides sexuais, os inibitórios da hipófise, causando resultados falso-posi-
níveis de LH e FSH estão elevados. No hipogonadismo hi- tivos ou negativos. Por isso, é preciso estar atento a es-
pogonadotrófico, a origem do problema é hipofisária ou sas patologias no momento da interpretação do teste13:
hipotalâmica, e os níveis de LH e FSH estão normais ou ■ Obesidade: em pacientes obesos, a secreção de GH

baixos. É importante lembrar que a hiperprolactinemia é é reduzida em todos os testes estimulatórios.


uma causa de hipogonadismo hipogonadotrófico13. ■ Diabetes mellitus: em pacientes malcompensados

■ Teste do GnRH: administram-se 100 mcg de metabolicamente, a secreção de GH é elevada, e a gera-


GnRH endovenoso e faz-se a coleta de amostras de san- ção de IGF-I, diminuída.
gue para dosagem de LH e FSH nos tempos 15, 30 e 60 ■ Uremia: todos os basais hormonais se elevam por

minutos. Se os níveis de LH forem maiores do que 6,9 redução da meia-vida.


UI/L nas mulheres e 9,6 UI/L nos homens, pelo método ■ Jejum prolongado ou anorexia: situações de priva-

imunofluorimétrico, nos picos de resposta, deve-se ção de nutrientes causam o aumento da secreção de
considerar resposta puberal29. GH.
■ Depressão: a depressão estimula o eixo hipotála-

Teste combinado mo-hipófise-adrenal e causa hipercortisolismo, porém


sem alteração do ritmo de secreção de cortisol.
Pode-se combinar os testes de GnRH, TRH e TTI ■ Uso de glicocorticóides em excesso: essa situação di-

em um mesmo momento, para avaliar a secreção de minui a secreção de GH na presença de hipoglicemia, a


72 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

secreção de TSH em resposta ao TRH e a secreção do Referências bibliográficas


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nutricionais e doenças graves podem interferir na fun- man macroprolactin displays low biological activity via its homologous receptor
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5 REGULAÇÃO HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIA 73

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6 Tumorigênese
Hipofisária

Emilia Modolo Pinto


Marcello Delano Bronstein

SUMÁRIO Aspectos gerais

Introdução, 74
A tumorigênese é um processo constituído de múl-
Aspectos gerais, 74 tiplas etapas, que determinam a transformação progres-
Oncogenes, 75 siva de células normais em células neoplásicas1. Prolife-
Genes supressores tumorais, 76 ração celular descontrolada e aumento de viabilidade
Fatores de crescimento, 76 sobre clones normais são características marcantes dos
Tumores hipofisários, 77 tumores e ocorrem como conseqüência de alterações
Tumores somatotróficos, 77 genotípicas e fenotípicas das células. Estudos que envol-
Prolactinomas, 77 veram a progressão tumoral em populações humanas
Tumores corticotróficos, 78 indicam que, em média, quatro a seis eventos, com par-
Tumores clinicamente não-funcionantes, 79 ticipação ativa de genes relacionados ao processo de
Considerações finais, 79 imortalização e outros envolvidos na regulação do ciclo
Referências bibliográficas, 80 celular, atuam na formação do tumor2.
Por algum tempo, a origem dos tumores hipofisá-
rios foi atribuída à hiperestimulação hipotalâmica. Essa
hipótese foi baseada no fato de que hormônios hipota-
Introdução lâmicos, como o GHRH (growth hormone-releasing hor-
mone), promovem atividade proliferativa de suas célu-
Os tumores hipofisários, adenomas em sua quase to- las-alvo correspondentes (células somatotróficas) na
talidade, são de ocorrência freqüente, representando 10 a hipófise, levando à formação de adenomas3. Entretanto,
15% de todas as neoplasias intracranianas. Essas lesões evidências como a total remissão dos sintomas após a
são classificadas em microadenomas (< 10 mm) ou ma- remoção cirúrgica e a inexistência de hiperplasia nas
croadenomas (> 10 mm) e em secretoras ou quiescentes áreas adjacentes ao tumor tornaram essa hipótese pou-
(não-funcionantes). Esses tumores são capazes de secre- co provável. Os tumores hipofisários são compostos por
tar, de forma autônoma, os hormônios adeno-hipofisá- uma população celular de origem monoclonal4. A ori-
rios, como hormônio de crescimento (GH), prolactina gem clonal dos tumores pode ser analisada pelo meca-
(PRL), hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), hormô- nismo de inativação de um dos cromossomos X em cé-
nio tireotrófico (TSH), hormônio folículo estimulante lulas somáticas de fêmeas.
(FSH) e hormônio luteinizante (LH). A ocorrência de Dentre os múltiplos eventos que podem contribuir
metástase caracterizando um carcinoma hipofisário é para o início da tumorigênese hipofisária, estão as alte-
muito rara, mas são relativamente comuns tumores de rações cromossômicas e a expressão de proto-oncoge-
comportamento agressivo que apresentam sinais de inva- nes. O processo de divisão celular deve garantir a corre-
são local. Embora a sua patogênese ainda não seja plena- ta distribuição dos cromossomos entre as células-filhas,
mente caracterizada, muitos mecanismos moleculares en- processo este denominado mitose. O período entre
volvidos na tumorigênese hipofisária já foram duas divisões mitóticas define o ciclo celular somático.
desvendados. Na última década, foram feitos avanços O intervalo entre o final de uma divisão mitótica e o
consideráveis na compreensão dos fatores envolvidos na início de outra é chamado intérfase. Esse período é clas-
progressão tumoral, incluindo a participação de oncoge- sicamente dividido em 3 estágios: G1 (Gap1), S (Synthe-
nes, supressores tumorais e fatores de crescimento. sis) e G2 (Gap2). Um mecanismo importante de con-
6 TUMORIGÊNESE HIPOFISÁRIA 75

trole do ciclo celular é ativado durante os períodos G1 mano foi clonado logo em seguida9. O PTTG hiperex-
(G1 checkpoint) e G2 (G2 checkpoint), para garantir que pressa-se em tumores hipofisários humanos, sendo que,
todo o material para a síntese ou o reparo dos erros da nos adenomas secretores, ocorre correlação entre a sua
replicação do DNA esteja correto antes de a célula en- expressão e a agressividade tumoral9. Durante a divisão
trar em mitose. A perda do controle checkpoint resulta celular, as duas cromátides que se separarão, migrando
em instabilidade genômica, acúmulo de lesões no DNA cada uma, para uma célula-filha, estão ligadas pelas coe-
e proliferação celular não controlada, fenômenos rela- sinas. Essas são degradadas pelas separinas ao sinal do
cionados à progressão tumoral5. término da metáfase. O PTTG compartilha homologia
A divisão celular envolve um ciclo coordenado de estrutural com a securina, proteína que regula a separa-
eventos regulado por sinais tanto extra quanto intrace- ção das cromátides irmãs durante a mitose e atua ligan-
lulares. Participam desse processo proteínas denomina- do e inibindo as separinas10 e impedindo a proteólise
das ciclinas, as quais, durante o curso do ciclo celular, prematura das coesinas. Dessa forma, a hiperexpressão
possuem um período de síntese crescente seguido por do PTTG promove aneuploidia, inibindo a segregação
outro de rápida degradação, e as cinases, que, quando das cromátides e aumentando o número de células
ativadas por ciclinas (CDK – cinases dependentes de ci- aneuplóides, levando, assim, à instabilidade genômica6
clinas), fosforilam as moléculas necessárias para a divi- (Figura 2). Além disso, o PTTG estimula a expressão do
são celular (Figura 1). A ação das CDK é regulada nega- fibroblast growth factor-2 (FGF-2) que, por sua vez, está
tivamente pelas CDKI, proteínas que impedem a implicado na tumorigênese hipofisária, pelo seu efeito
formação do complexo ativo ciclina/CDK. Entre esses promotor de angiogênese e mitogênese. Por outro lado,
inibidores, destacam-se as proteínas p27, p21 e p16. o FGF-2 também leva à hiperexpressão do PTTG, cons-
Não são comuns as alterações do número de cro- tituindo, assim, um mecanismo de retro-alimentação
mossomos nos tumores hipofisários. A aneuploidia positiva. Existe uma associação funcional direta entre o
pode ser parcialmente explicada em função da hiperex- PTTG, o FGF-2 e a angiogênese, sugerindo que a transa-
pressão da proteína PTTG (pituitary tumor transfor- tivação do FGF-2 pelo PTTG pode causar o aumento da
ming gene)6. Aproximadamente metade dos tumores hi- vascularização de tumores hipofisários11.
pofisários são aneuplóides, embora os achados não
sejam consistentes em relação a ganhos e perdas cro- Oncogenes
mossômicas7.
O cDNA do PTTG foi isolado em células tumorais Os precursores celulares dos oncogenes e os proto-
hipofisárias de ratos8, sendo que seu correspondente hu- oncogenes também participam da transformação neo-
plásica, codificando proteínas intimamente envolvidas
na regulação da proliferação e diferenciação celular. Os
proto-oncogenes podem ser ativados constitutivamente,
seja por rearranjo cromossômico, amplificação gênica ou
G1 mutações de ponto. Uma vez que essas alterações tenham

M CDK
Ciclina S

G2

■ Figura 1. Representação esquemática do ciclo celular. G1: neste


estágio, as células aumentam em tamanho e sintetizam
RNA e proteínas. Nutrientes, mitógenos e fatores de coesinas
crescimento extracelulares induzem a transcrição de ge-
nes que são necessários para a síntese de DNA, e a cé-
lula passa para o estágio seguinte, na qual ocorre a re- ■ Figura 2. Durante a mitose, as duas cromátides se separam, cada
plicação do DNA (fase S). Durante o intervalo entre a uma migra para uma célula-filha. Essas cromátides es-
síntese de DNA e a mitose (G2), a célula continua a tão ligadas por coesinas, que são degradadas pelas se-
crescer e sintetizar novas proteínas. Os mecanismos de parinas ao sinal do término da metáfase. O PTTG codifi-
checkpoint verificam a necessidade de reparo dos erros ca uma securina humana, que atua ligando e inibindo as
da replicação do DNA antes de a célula entrar em mito- separinas e impedindo a proteólise prematura das coe-
se (M). Todo o ciclo é regulado ordenadamente pela ati- sinas, inibindo a segregação das cromátides e levando à
vidade das ciclinas e das CDK. aneuploidia e à instabilidade genômica.
76 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

ocorrido, os proto-oncogenes passam a ser chamados de


oncogenes e determinam um ganho funcional em células
transformadas. Esse é o caso dos genes gsp (guanine nu- Alelo Progressão
normal tumoral
cleotide-binding protein, alpha-stimulating activity poly- Mutação Deleção
peptide 1), Gi2-alfa (guanine nucleotide-binding protein,
alpha-inhibiting activity polypeptide 2) e PKC (protein ki-
nase C). Entretanto, alguns dos oncogenes envolvidos na Deleção
tumorigênese atuam em função do aumento da expres- Mutação
germinativa Progressão
são de sua proteína (ciclina D, E e PTTG). tumoral
Receptores acoplados à proteína G compreendem
uma grande família de receptores de membrana, que re-
gulam muitas funções celulares, incluindo proliferação, ■ Figura 3. O modelo que explica o desenvolvimento de neoplasias
sobrevivência e mobilidade, e têm recentemente emergi- a partir de dois eventos mutacionais complementares e
do como peças-chave no crescimento tumoral, na angio- independentes foi descrito por Knudson. Esse modelo
gênese e na metástase12. Embora alguns tumores endó- sugere que, para a perda de função dos genes supres-
sores tumorais, as duas cópias do gene devem ser inati-
crinos tenham origem em formas mutantes ativadoras de vadas. Com freqüência, observam-se mutação em um
receptores acoplados à proteína G, a expressão anormal alelo (mutação germinativa) e perda do alelo remanes-
desses receptores e sua ativação autócrina e parácrina por cente (mutação somática) no tecido-alvo. Esse fenôme-
agonistas liberados pelas células tumorais são a forma tá- no é descrito como perda de heterozigose.
tica mais utilizada pelas células tumorais para estimular
os receptores acoplados à proteína G e sua rede sinaliza-
dora12. na p21, um inibidor do complexo ciclina-cinase, e, en-
tão, as células sofrem um bloqueio nessa fase, para que
Genes supressores tumorais seja efetivado o reparo do DNA14. Células que apresen-
tam a mutação do gene p53 e, como conseqüência, a ina-
Os genes supressores tumorais, como os genes do re- tivação da proteína P53 não sofrem esse bloqueio. Dessa
tinoblastoma (Rb) e o gene supressor tumoral p53, por forma, essas células geneticamente instáveis tendem a
outro lado, podem inibir o processo de proliferação celu- acumular mutações e rearranjos cromossômicos adicio-
lar. As proteínas codificadas por esses genes estão envol- nais, levando a uma rápida proliferação de clones de cé-
vidas na repressão do crescimento e divisão celular. Com lulas alteradas, contribuindo, dessa forma, para a trans-
freqüência, em neoplasias humanas, observam-se alte- formação neoplásica.
rações desses genes, incluindo mutações de ponto e per- A metilação (mecanismo epigenético de silencia-
da de heterozigose (LOH). A inativação de um gene su- mento transcricional), em células tumorais, desativa
pressor tumoral obedece ao modelo de dois eventos (two genes que normalmente evitariam divisões celulares
hits), ou seja, ocorre uma mutação germinativa e de um impróprias. Dessa forma, a metilação pode também ex-
segundo evento, caracterizado por uma mutação somáti- plicar a inativação de genes supressores tumorais.
ca ou perda do alelo normal13. Mesmo quando se herda
um dos alelos do gene supressor mutado, o alelo normal Fatores de crescimento
protege o organismo do desenvolvimento tumoral. O
processo tumorigênico ocorre somente pela perda ou O envolvimento de fatores de crescimento no pro-
inativação do alelo normal, ocorrência eventual durante cesso de tumorigênese, tais como o epidermal growth fac-
a proliferação celular13. Esse fato pode ser observado em tor (EGF), FGF-2 e FGF-4, podem, por meio da família
síndromes neoplásicas hereditárias, como a neoplasia en- de receptores da tirosino-quinase, influenciar a regulação
dócrina múltipla tipo 1 (NEM-1, multiple endocrine neo- e a diferenciação celular15,16. Verificou-se que alguns des-
plasia type 1), envolvendo a região cromossômica 11q13. tes fatores podem, em conjunto com seus receptores, ser
Os pacientes portadores de NEM 1 apresentam mutações expressos em tumores hipofisários.
germinativas do gene menin. A perda de heterozigose, ou A aquisição de resistência à apoptose, morte celular
seja, a perda de um dos alelos na célula tumoral, sugere a programada, é outra característica inerente a diversos
existência de um gene de supressão tumoral na região tipos de tumores. Os mecanismos apoptóticos consti-
cromossômica avaliada (Figura 3). tuem uma barreira para a progressão tumoral, e a célu-
O gene supressor tumoral p53 tem um papel rele- la cancerosa deve evadir-se desse processo1.
vante na progressão tumoral, agindo como um fator de As mutações podem ocorrer continuamente durante
transcrição de genes que atuam em resposta a uma va- a divisão celular, e os proto-oncogenes e os genes supres-
riedade de insultos à célula para regular o ciclo celular sores tumorais não são mais sujeitos a elas que os demais
ou bloquear a replicação celular anormal e a transfor- genes. Uma vez estabelecida a alteração genética, seja por
mação maligna. Uma vez ativada (radiação ultravioleta, ativação de oncogenes ou inativação de genes supressores
oncogenes e substâncias químicas lesivas ao DNA), a tumorais, e, por conseguinte, a instabilidade genômica,
proteína P53 induz ao aumento da expressão da proteí- as alterações adicionais ocorrem mais facilmente.
6 TUMORIGÊNESE HIPOFISÁRIA 77

Tumores hipofisários complexo de Carney é caracterizado pela associação de


manifestações diversas, como mixomas (cardíaco, de
Os tumores hipofisários pertencem a um grupo de pele e de mama), pigmentação mucocutânea, tumores
tumores heterogêneos que, em decorrência da similari- supra-renais (displasia nodular pigmentada), tireoidia-
dade fisiopatológica, apresentam diferentes qualidades, nos, testiculares e hipofisários. Os somatotrofinomas,
dependendo do tipo funcional. Alguns são secretores e geralmente macroadenomas, estão presentes em 10 a
outros são clinicamente não funcionantes. Entre os se- 21% dos pacientes portadores do complexo de Carney,
cretores, os prolactinomas são os mais freqüentes. Além podendo estar associados a gigantismo ou acromega-
disso, cada tipo de tumor pode expressar características lia23. O defeito genético do complexo de Carney foi ma-
variáveis em diferentes pacientes17. peado por uma análise de ligação aos cromossomos
2p15-16 e 17q23-24 em diferentes famílias24,25. Curiosa-
Tumores somatotróficos mente, os pacientes com acromegalia familiar isolada
(não ligada a NEM1) também podem apresentar perda
Os tumores somatotrofos compreendem cerca de de heterozigose na região 11q13, mas, nesses casos, não
40% das células adeno-hipofisárias. A hipersecreção de foram detectadas mutações do gene menin26. Dessa for-
GH leva ao quadro clínico de acromegalia e/ou gigantis- ma, é provável que esteja envolvida uma mutação em
mo. A síntese e a secreção do GH são moduladas pelo um outro gene próximo ao lócus NEM1. Recentemente,
GHRH, cujo receptor pertence à família dos receptores mutações envolvendo o gene AIP (aryl hydrocarbon re-
acoplados à proteína G. Mutações de ponto da subuni- ceptor interacting protein), que mapeia a região 11q13,
dade alfa da proteína G (detectadas em cerca de um foram associadas à predisposição familial aos adenomas
terço desses tumores) podem levar à ativação constituti- hipofisários. Um total de 14 mutações germinativas nes-
va (ligante-independente) do receptor, com elevação do se gene foi reportado, e, entre essas, foi observado a mu-
cAMP e hipersecreção de GH18. Essas mutações ocorrem tação Y268X, em uma situação de acromegalia familiar,
em um subgrupo de adenomas somatotróficos, com envolvendo quatro membros, na população brasileira27.
prevalência variável de 10% em japoneses e 30 a 40% em
caucasianos e coreanos19. Em estudos de alterações cro- Prolactinomas
mossômicas por Comparative Genomic Hybridization
(CGH), o ganho de material cromossômico, em especial Os adenomas produtores de prolactina são os mais
do cromossomo 19, onde se localiza o gene que codifica prevalentes dentre os adenomas hipofisários secretores e
a subunidade gama do nerve growth factor (NGF), foi os mais comuns (> 50%) entre os tumores da hipófise
observado em grande parte desses tumores, assim como associados a NEM1. No entanto, a ocorrência de prolac-
perda do cromossomo 13q20. A expressão diminuída de tinomas familiares isolados não é tão bem estabelecida
NM23 (purine-binding factor) correlaciona-se como fe- como no caso do acro-gigantismo28. Os mecanismos
nótipo invasivo desses tumores21. A expressão aumenta- que levam ao desenvolvimento dos adenomas lactotró-
da do PTTG também se correlaciona com o grau de in- ficos não estão bem estabelecidos. Dentre os mais rela-
vasão dos adenomas somatotróficos19. cionados estão o PTTG e o HST (heparin-binding secre-
Nesses tumores, observa-se também um maior ní- tory transforming gene), em que ambos, provavelmente,
vel de expressão do RNAm (RNA mensageiro) e do atuam via fatores de crescimento de fibroblastos (FGF-2
EGF-R (epidermal growth factor – receptor)15. Esse acha- e FGF-4, respectivamente), induzindo a angiogênese29.
do também é observado em tumores de pacientes acro- Os estrógenos parecem exercer um papel fundamental
megálicos com recidiva, o que sugere que o EGF pode nesses mecanismos, visto que medicamentos com ação
estar relacionado à agressividade de tumores hipofisá- antiestrogênica inibem a expressão do PTTG em prolac-
rios, em particular, os secretores de GH19. tinomas in vitro e o seu crescimento in vivo30. Recente-
mente, vários estudos têm demonstrado o desenvolvi-
Somatotrofinomas de ocorrência familiar mento de prolactinomas em camundongos com
A acromegalia/gigantismo pode ocorrer associada a knock-out do receptor D2 (dopamine receptor), sendo
duas síndromes familiares: NEM1 (neoplasia endócrina esse fenótipo mais intenso e de mais rápida evolução nas
múltipla) e CNC (complexo de Carney). A NEM1 é uma fêmeas e nos animais tratados com estrógenos. No en-
síndrome autossômica dominante caracterizada por tu- tanto, até o momento, não foram encontradas mutações
mores na paratireóide, pâncreas endócrino e adeno-hi- no gene do receptor D231. Outros mecanismos poten-
pófise. Os adenomas hipofisários ocorrem em cerca de cialmente envolvidos na tumorigênese dos prolactino-
metade desses pacientes, sendo o prolactinoma o subti- mas são a redução na expressão de LIF (leukemia inhibi-
po mais freqüente, seguido pelo somatotrofinoma22. tory factor)32 e de NGF (nerve growth factor)33. O BMP-4
Essa síndrome é causada por mutações no gene NEM1, (bone morphogenetic protein-4), membro da família de
localizado na região cromossômica 11q13. O produto TGF-beta, é hiperexpresso em diferentes modelos de
desse gene é a proteína nuclear menin, que parece estar prolactinomas. A proteína SMAD, ativada pelos fatores
envolvida na regulação de fatores de transcrição, como o de crescimento, tanto TGF quanto BMP, interage com os
JunD, e da proteína supressora de metástase Nm23. O receptores de estrógenos para estimular a proliferação
78 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

de células secretoras de prolactina e de GH34. Em relação freqüência menor que os prolactinomas e os somato-
a outros fatores relacionados à agressividade dos prolac- trofinomas. Nesse tipo tumoral, também se observa a
tinomas, somente uma mutação do gene H-ras em um hiperexpressão de PTTG. Em estudos de alterações cro-
prolactinoma invasivo foi descrita em estudos que exa- mossômicas por CGH, observou-se, em grande parte
minaram mais de 200 adenomas hipofisários secretores deles, ganho de material cromossômico, em especial do
e não-secretores. Além disso, tal mutação foi encontrada cromossomo 19, onde se localiza o gene que codifica a
em metástase de carcinoma lactotrófico, mas não no tu- ciclina E (que é normalmente hiperexpresso nesses tu-
mor primitivo19. Prolactinomas resistentes aos agonistas mores)35,36. Dois supressores tumorais também estão
dopaminérgicos, como a bromocriptina, com freqüên- envolvidos na tumorigênese dos corticotrofos: os inibi-
cia têm um comportamento agressivo, podendo inclusi- dores do complexo ciclina-cinase p27 e p16. A ausência
ve ser malignos. No entanto, pouco se conhece em rela- da proteína p27 está relacionada à sua rápida degrada-
ção ao mecanismo dessa resistência, além da redução da ção37 e, em relação à proteína p16, a ausência da proteí-
densidade dos receptores dopaminérgicos da classe D2 e na funcional está associada à metilação do seu gene38.
da redução da relação entre a isoforma curta (D2S) e a
isoforma longa (D2L) desses receptores. Hiperexpressão dos receptores de CRH e de V3R
Em estudos de alterações cromossômicas por CGH, Tanto o CRH (corticotropin-releasing hormone)
observou-se, em grande parte dos tumores secretores de quanto a vasopressina estimulam a liberação de ACTH.
prolactina resistentes à dopamina, perda de material Estudos recentes demonstram que adenomas corticotró-
cromossômico, em especial do cromossomo 11, onde se ficos apresentam hiperexpressão nos receptores de CRH
localiza o gene para o receptor de dopamina (D2R)35. (CRH-R) e do subtipo 3 da vasopressina (V3R), em com-
Os prolactinomas associados à síndrome de neoplasia paração aos corticotrofos normais, sendo ambos os re-
endócrina múltipla tipo 1 (NEM1), que apresentam ceptores da família da proteína G. No entanto, não foram
perda de heterozigose no lócus 11q13 e mutações no detectadas mutações nas regiões codificadoras dos genes
gene menin tendem a ser mais agressivos que os prolac- CRH-R e V3R, fato que não aponta para a ativação cons-
tinomas esporádicos. É interessante ressaltar que cerca titutiva da transdução do sinal. Dessa forma, não está cla-
de 15% dos prolactinomas esporádicos apresentam per- ro se a hiperexpressão desses receptores é decorrente da
da de heterozigose 11q13, mas sem mutações detectadas tumorigênese corticotrófica, ou seja, é conseqüência do
no gene que codifica a proteína menin. hipercortisolismo decorrente desses tumores19.

Aumento da expressão do fator


Tumores corticotróficos
inibidor de leucemia (LIF)
As células produtoras de ACTH constituem 15 a O LIF é um membro da família das citoquinas, que
20% da população adeno-hipofisária. Cerca de 10 a incluem, entre outras, as interleucinas 1 e 6. Por meio
15% dos adenomas hipofisários é representada pelos da atuação de um receptor próprio (LIF-R), induz a se-
corticotrofos, grande parte constituída por microade- creção de ACTH e potencializa os efeitos do CRH. Estu-
nomas. Embora 5% desses sejam silenciosos, a maior dos têm sugerido a participação do LIF na diferenciação
parte hipersecreta ACTH, levando à doença de Cushing, do corticotrofo. Recentemente, foram demonstrados
a causa mais freqüente de hipercortisolismo. Do ponto hiperplasia corticotrófica e fenótipo cushingóide em
de vista de sua etiopatogenia, não se conhece a razão camundongos transgênicos hiperexpressando LIF. No
pela qual a maior parte desses tumores são microade- entanto, não está clara a participação dessa citoquina na
nomas. A participação hipotalâmica deve ser considera- tumorigênese corticotrófica19.
da na progressão para adenomas mais agressivos, visto
que cerca de 30% dos pacientes tratados por adrenalec- Receptor de glicocorticóides (GR)
tomia bilateral desenvolvem tumores invasivos (síndro- Mutações no gene que codifica o GR (glucocorticoid
me de Nelson), por perderem o efeito frenador dos ní- receptor), que levam à alteração da sua função, poderiam
veis elevados de cortisol sobre o eixo CRH-ACTH, os contribuir para a resistência relativa aos glicocorticóides
quais não são mantidos pelas doses de reposição de cor- verificada nos adenomas corticotróficos. No entanto,
ticosteróides naturais ou sintéticos. É justamente o fato com exceção do tecido tumoral de um paciente com sín-
de os adenomas corticotróficos manterem semelhanças drome de Nelson, não foram verificadas mutações no
de retroalimentação com o corticotrofo normal, em um gene do GR em outros pacientes com essa síndrome e em
nível mais elevado, que torna o estudo desses tumores portadores de doença de Cushing, inclusive em um caso
muito atraente para o entendimento do processo de on- de carcinoma produtor de ACTH19. Esses dados sugerem
cogênese: pode-se inferir que o defeito somático que que mutações no gene do GR não estão comumente en-
ocorre no clone corticotrófico é sutil. volvidas na tumorigênese corticotrófica. Entretanto, um
Existem defeitos comuns com outros tipos tumo- estudo recente sugeriu que deleções nesse gene podem
rais hipofisários: mutações ativadoras da proteína G são influir na etiopatogenia da doença de Cushing: 30% dos
descritas em cerca de 6% dos adenomas corticotróficos. tumores corticotróficos examinados para a perda de he-
Também podem estar associados a NEM1, embora com terozigose em cinco polimorfismos conhecidos do gene
6 TUMORIGÊNESE HIPOFISÁRIA 79

do GR apresentavam deleções monoalélicas. O significa- tores estudados. Em estudos de alterações cromossômicas


do funcional dessas deleções nos tumores não foi estabe- por CGH, foram observadas anormalidades genéticas na
lecido, já que não foram encontradas mutações no outro maioria dos tumores analisados, sendo que o ganho do
alelo e não foram efetuados estudos de expressão para cromossomo X foi identificado em um número substan-
caracterizar a haplo-insuficiência do GR19. Um recente cial de tumores35,39. A expressão aumentada da ciclina D1
estudo da expressão do EGFR (epidermal growth factor também é observada neste tipo tumoral40.
receptor) em tumores hipofisários verificou que a maior
expressão desse receptor foi detectada em adenomas cor- Considerações finais
ticotróficos. É possível que o envolvimento do EGFR na
tumorigênese corticotrófica se faça pela redução da ex- Os tumores hipofisários exibem uma variedade de
pressão da proteína p27. modelos de proliferação e comportamento hormonal.
Esses tumores têm origem monoclonal, e o mecanismo
Tumores clinicamente não-funcionantes sugerido para a formação do tumor envolve fatores ge-
néticos intrínsecos (Tabela I). Entretanto, alterações ge-
Representam cerca de 30 a 40% dos tumores hipo- néticas envolvendo oncogenes e genes supressores tu-
fisários e constituem uma classe heterogênea dentro morais têm sido identificadas em uma pequena
desses, uma vez que, mesmo sem secretar quantidades minoria dos tumores hipofisários isolados, que incluem
apreciáveis de hormônios adeno-hipofisários, podem mutações no oncogene gsp, expressão aumentada de
imunoexpressá-los. A maior parte dos adenomas clini- PTTG e inativação de genes supressores tumorais nas
camente não-secretores é gonadotrofinomas. Mesmo regiões 11q13 e 13q. A instabilidade cromossômica é
aqueles que não apresentam imunoexpressão hormonal um padrão constante do processo tumorigênico, e uma
(null cell adenomas) são, provavelmente, de linhagem ligação pode ser feita entre esse fenômeno e a expressão
gonadotrófica. Estudos de hibridação in situ demons- aumentada de PTTG, ambos claramente demonstrados
tram que esses tumores, com freqüência, expressam o em diversas formas de tumores hipofisários.
RNAm do FSH/LH e muitos deles secretam subunida- Nosso conhecimento atual sobre os mecanismos
des alfa, parte da molécula comum aos hormônios go- envolvidos na tumorigênese hipofisária revela a com-
nadotróficos. Existem descrições de mutações ativado- plexa interação entre hormônios, fatores de crescimen-
ras na proteína G em adenomas não-funcionantes, to, oncogenes e genes supressores tumorais. Uma me-
assim como perda alélica envolvendo a região 11q1319. lhor caracterização destes fatores e de outros, que
Observa-se, nesses tumores, uma elevada expressão de poderão ser descobertos premitirão completa avaliação
PTTG17. Curiosamente, ao contrário dos prolactinomas e do comportamento destes tumores e desta forma, au-
somatotrofinomas, não há correlação entre a expressão do xiliar na busca de intervenções terapêuticas que possam
PTTG e o grau de invasibilidade dos adenomas não-secre- auxiliar no tratamento desta condição.

■ Tabela I. Agentes implicados na tumorigênese hipofisária

Alterações cromossômicas Forma tumoral


Ganho de cromossomos Tumores não-funcionantes; corticotrofinomas e somatotrofinomas
Perda de cromossomos Prolactinomas
Oncogenes
Ras Prolactinomas
Gsp Somatotrofinomas; corticotrofinomas; tumores não-funcionantes
PTTG Somatotrofinomas; prolactinomas; corticotrofinomas; tumores não-funcionantes
Ciclina E Corticotrofinomas
Ciclina D1 Corticotrofinomas
FGFR4 Prolactinomas
Supressores tumorais
11q13 Somatotrofinomas; prolactinomas; corticotrofinomas; tumores não-funcionantes
13q14 Somatotrofinomas; prolactinomas; tumores não-funcionantes
p53 Corticotrofinomas
Fatores de crescimento
EGF Somatotrofinomas
FGF2 Prolactinomas
FGF4 Prolactinomas
80 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

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Hipopituitarismo e Síndrome 7
da Deficiência de GH em Adultos

Vinicius Nahime Brito


Mirta Knoepfelmacher

ESTE CAPÍTULO CONTÉM:

Deficiência de GH em adultos, 92
SUMÁRIO
Etiologia, 92
Diagnóstico, 93
Introdução, 81
Terapêutica de reposição de GH, 93
Causas genéticas de hipopituitarismo, 83
Parâmetros de eficácia, 94
HESX-1/ Rpx, 83
Efeitos colaterais, 94
PROP-1 (Prophet of Pit-1), 84
Contra-indicações, 94
POU1F1 (Pit-1), 84
Considerações finais, 94
SOX-3, 85
Referências bibliográficas, 95
Causas adquiridas de hipopituitarismo, 85
Traumatismo cranioencefálico, 85
Tumores da região hipotálamo-hipofisária, 85
Cirurgia hipofisária, 85 Introdução
Radioterapia, 85
Hemocromatose, 85 A glândula hipófise está localizada no interior da
Hemossiderose, 85 sela túrcica na base do cérebro e é constituída pela ade-
Histiocitose de células de Langerhans, 86 no-hipófise (hipófise anterior) e pela neuro-hipófise
Sarcoidose, 86 (lobo posterior). A hipófise anterior contém 5 tipos di-
Hipofisite linfocítica (auto-imune), 86 ferentes de células, cada uma definida pelo hormônio
Hemorragia e infarto hipofisário, 86 que produz: somatotrofos, tireotrofos, corticotrofos, go-
Aneurismas, 87 nadotrofos e lactotrofos, que produzem o hormônio do
Sela vazia, 87 crescimento (GH), o hormônio tireoestimulante (TSH),
Lesões hipotalâmicas, 87 o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), o hormônio
Diagnóstico clínico, 87
luteinizante (LH) e folículo-estimulante (FSH) e a pro-
Deficiência de GH, 88
lactina, respectivamente1. O lobo posterior ou neuro-hi-
Deficiência de gonadotrofinas, 88
pófise é constituído por axônios oriundos de neurônios
Deficiência de ACTH, 88
magnocelulares dos núcleos supra-ópticos e paraventri-
Deficiência de TSH, 89
Deficiência de prolactina, 89
culares e estoca e libera a ocitocina, de papel relevante
Diagnóstico laboratorial, 89
durante o parto e a lactação, e a arginina vasopressina
Deficiência de GH, 89
(AVP) ou hormônio antidiurético (HAD), que regula o
Deficiência de gonadotrofinas, 89 balanço hídrico1. A função da adeno-hipófise está inti-
Deficiência de ACTH, 89 mamente ligada ao hipotálamo, onde são secretados fa-
Deficiência de TSH, 90 tores estimulatórios e inibitórios da secreção hormonal,
Deficiência de prolactina, 90 regulando assim os eixos hipotálamo-hipófise-glându-
Tratamento, 90 las-alvo. Incluem o hormônio liberador de GH
Deficiência de GH, 90 (GHRH), o hormônio liberador de tireotrofina (TRH),
Deficiência de ACTH, 91 o hormônio liberador de corticotrofina (CRH) e o hor-
Deficiência de TSH. 91 mônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), além da
Deficiência de gonadotrofinas, 91 dopamina e da somatostatina1. O hipotálamo situa-se
Deficiência de prolactina, 92 superiormente à hipófise anterior e tem projeções neu-
rais até o córtex cerebral e a eminência média. O sistema
82 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

porta-hipofisário transporta os hormônios hipotalâmi- siderados os casos pós-traumatismo craniano com lesão
cos até a hipófise anterior1. O infundíbulo ou a haste hi- cerebral, o que representa 30 a 70% dos casos de hipopi-
pofisária conduzem tanto o sistema porta quanto o tra- tuitarismo adquirido2.
to neural para a hipófise anterior e posterior. Dessa O hipopituitarismo pode ser de origem hipofisária
forma, lesões na haste hipofisária podem acarretar dis- ou secundário a uma disfunção hipotalâmica. Pode ain-
funções da hipófise anterior, assim como da neuro-hi- da ser classificado quanto ao período de aparecimento,
pófise. Uma representação esquemática da hipófise e das iniciado na infância ou na vida adulta. Outra classifica-
suas conexões com o hipotálamo e com os tecidos-alvo ção também utilizada refere-se à forma congênita (iní-
é apresentada na Figura 1. Hipopituitarismo é a insufi- cio geralmente ao nascimento ou nos primeiros anos de
ciência parcial ou completa da secreção de um ou mais vida, sendo a etiologia decorrente de alterações do de-
hormônios da hipófise anterior e pode resultar de doen- senvolvimento hipofisário e/ou hipotalâmico) ou ad-
ça hipofisária ou hipotalâmica1,2. quirida (início em qualquer fase da vida, decorrente em
A incidência do hipopituitarismo anterior é de 12 a geral de lesões orgânicas selares ou supra-selares)1-3. As
42 casos/milhão/ano e sua prevalência (300 a 455 ca- principais causas de hipopituitarismo anterior estão
sos/milhão) é provavelmente subestimada se forem con- citadas no Quadro I.

Núcleo paraventricular
GHRH Núcleo supra-ótico
CRH
Glândula
TRH mamária
GnRH Hipotálamo (expulsão
Dopamina do leite)

Ocitocina

Adeno-hipófise Hormônios
(lobo anterior) liberadores Antidiurético Contrações
Neuro-hipófise do útero
(lobo posterior)

PRL LH e FSH TSH ACTH GH


Prolactina Gonadotrófico Tireotrófico Adrenocorticotrófico Somatotrófico

Néfron

Glândula mamária Placa


Gônadas Tireóide Supra-renal epifisária
(produção de leite)
do osso

■ Figura 1. Representação esquemática da hipófise anterior (adeno-hipófise) e posterior (neuro-hipófise) e suas conexões vasculares e ner-
vosas com o hipotálamo, que secreta fatores estimulatórios (GHRH, GnRH, TRH e CRH) e inibitórios (dopamina). A hipófise ante-
rior secreta GH, LH, FSH, TSH, ACTH e prolactina que, por sua vez, exercem seus efeitos nos tecidos-alvo. A neuro-hipófise secre-
ta o hormônio antidiurético e a ocitocina.
7 HIPOPITUITARISMO E SÍNDROME DA DEFICIÊNCIA DE GH EM ADULTOS 83

Causas genéticas de hipopituitarismo HESX-1/Rpx


O hipopituitarismo congênito decorre do desenvol- HESX-1 (homeo box gene expressed in embryonic
vimento anormal da hipófise, cuja etiologia é determi- stem cells), também chamado Rpx (rathke’s pouch ho-
nada por mutações em genes que codificam as molécu- meobox) é um membro da classe de genes homeobox que
las sinalizadoras (FGF8, Shh, BMP2 e BMP4) e os codifica um fator de transcrição repressor da classe pai-
fatores de transcrição (HESX-1, LHX3, LHX4, PROP-1, red-like. O HESX-1 está localizado no cromossomo
PITX1/2, PAX6, POU1F1, SOX-3)1,4 (Quadro II). 3p21.1-21.2 e é um dos marcadores mais precoces do

■ Quadro I. Causas de hipopituitarismo

Início na infância
Causas genéticas - incluindo hipopituitarismo familial com deficiências hormonais isoladas (GH-1, GHRH receptor, HESX1, KAL, GnRH receptor,
FGFR1, DAX1/AHC, TBX19 (T-pit), TSH-beta, TRH receptor) ou múltiplas (Pit-1 (POU1F1, GHF1), PROP-1, HESX1 (Rpx), LHX3/LHX4, PITX2,SOX-3)
Síndromes genéticas (Prader Willi, Laurence Moon Biedel, Kallmann)
Distúrbios perinatais
Anormalidades no parto
Asfixia perinatal
Hipoplasia ou aplasia da hipófise, ectopia da hipófise
Cisto da bolsa de Rathke, cisto aracnóide, cisto epidermóide, cisto dermóide
Craniofaringeomas e outros tumores para-selares
Irradiação crânio-espinhal
Trauma crânio-encefálico
Início na vida adulta (hipopituitarismo adquirido)
Traumático: ressecção cirúrgica, radioterapia, trauma crânio-encefálico
Infiltrativa ou inflamatória: hipofisite primária (linfocítica, granulomatosa, xantomatosa), hipofisite secundária (sarcoidose, histiocitose X, infecções,
granulomatose de Wegener, doença de Takayasu) e hemocromatose
Infecções: tuberculose, Pneumocystis carinii, fungos (histoplasmose, aspergilose), parasitas (toxoplasmose), viral (citomegalovírus)
Vascular: síndrome de Sheehan, aneurisma, apoplexia, diabetes, hipotensão, arterite, anemia falciforme
Neoplásica: adenomas hipofisários, cisto de bolsa de Rathke, cisto dermóide, meningeoma, germinoma, ependimoma, glioma, craniofaringeoma,
gangliocitoma, leucemias, linfomas, metástases
Funcional: restrição calórica, desnutrição, exercícios físicos excessivos, insuficiência renal e hepática, hiperprolactinemia, hipotireoidismo,
hipercortisolismo
Miscelânea: sela vazia, idiopático

■ Quadro II. Genes candidatos à etiologia do hipopituitarismo e principais características clínicas

Deficiência RNM da Posição da Malformações Forma de Gene


hormonal hipófise neuro-hipófise associadas herança candidato
GH isolada NL ou ↓ Tópica ND AR, AD e ligada ao X GH-1 ou GHRH
GH isolada ou NL ou ↓ Tópica ou ectópica Displasia do AR ou AD HESX-1
GH+TSH+LH/FSH+ACTH septo óptico
GH+TSH+PRL NL ou ↓ Tópica ND AR ou AD PIT-1
GH+TSH+PRL+LH/FSH com ↑, NL ou ↓ Tópica ND AR PROP-1
ou sem ACTH
GH+TSH+PRL+ LH/FSH ↑ ou ↓ Tópica Ombros elevados AR LHX3
e antevertidos
GH+TSH+PRL+ ACTH NL ou ↓ Tópica ou ectópica Malformação de Chiari AD LHX4
GH+TSH+LH/FSH+ACTH ↓ Ectópica Retardo mental
Hipoplasia de AR ou AD SOX3
infundíbulo
RNM = ressonância nuclear magnética; ↑ = aumentada; ↓ = diminuída; ND = não determinada;
AR = autossômica recessiva; AD = autossômica dominante; NL = normal.
84 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

primórdio hipofisário murino, sugerindo que tem um A C


papel crucial na determinação e diferenciação inicial da
hipófise4. Defeitos no HESX-1 acarretam deficiência iso-
lada de GH ou associada à deficiência de TSH, prolacti-
na, ACTH, LH e FSH. Além das deficiências hormonais,
a displasia septo-óptica (caracterizada pela tríade clínica
de anormalidades da linha média cerebral, hipoplasia do
nervo óptico e hipopituitarismo4) pode estar associada.
A hipoplasia hipofisária pode manifestar-se como defi-
ciência endócrina, variando de deficiência isolada de GH B D
a pan-hipopituitarismo4. A endocrinopatia mais comum
é a deficiência de GH, resultando em baixa estatura e re-
dução da taxa de crescimento. Acompanha a deficiência
de gonadotrofinas, TSH e de ACTH4. Déficit neurológi-
co é comum, embora não obrigatório, variando de um
retardo mental global a déficits focais como epilepsia e
hemiparesia4. O modo de herança é autossômico recessi-
vo nas mutações homozigóticas. Pode ser autossômica ■ Figura 2. Ressonância magnética da região hipotálamo-hipofisá-
dominante, sendo que alguns pacientes com formas he- ria em T1, sem contraste. A e B: Hipófise normal, cortes
coronal e sagital, respectivamente. Observa-se haste ín-
terozigóticas apresentavam pais normais com a mutação,
tegra, conectada ao parênquima hipofisário e hipersinal
sugerindo penetrância incompleta. Uma mutação mis- posterior, que corresponde à neuro-hipófise. C e D: Neu-
sense, levando a substituição de um aminoácido isoleuci- ro-hipófise ectópica (setas) com localização próxima à
na na posição 26 por timina (I26T), foi identificada em eminência média, haste não visualizada (transecção) e
uma paciente brasileira com quadro clínico de deficiên- parênquima hipofisário reduzido.
cia de GH e gonadotrofinas5. Esta paciente posterior-
mente evoluiu com deficiência de TSH e ACTH, além de
apresentar neuro-hipófise ectópica, sem alteração das las embrionárias da hipófise. Está envolvido na ontogê-
vias ópticas no exame de ressonância magnética5. nese, na diferenciação e na função dos somatotrofos,
LHX3 (ou Lim3, P-lim) pertence aos fatores de lactotrofos, tireotrofos e provavelmente dos gonadotro-
transcrição da classe homeodomínio LIM envolvidos na fos4. O modo de herança é autossômico recessivo. Nes-
organogênese de diversos órgãos, principalmente tecidos te defeito genético, ocorrem as deficiências de GH, TSH,
neurais. O LHX3 é essencial para a diferenciação e proli- prolactina, LH, FSH e, em alguns casos, deficiência tar-
feração das linhagens celulares da adeno-hipófise. Está dia de ACTH4. Diversas mutações já foram descritas, e
localizado no cromossomo 9p34.3. Os pacientes apresen- esta parece ser a causa hereditária mais freqüente de de-
tam deficiência completa de todos os hormônios hipofi- ficiência hipofisária múltipla, ocorrendo em aproxima-
sários, exceto do ACTH1,3,4. Associa-se rigidez da coluna damente 50% destes pacientes8. É notável a variabilida-
cervical, com ombros elevados, limitando a rotação da de fenotípica dos pacientes com mutações no PROP-1,
cabeça a 75-80º1,3. O modo de herança é autossômico re- incluindo o início do aparecimento das deficiências
cessivo4. Mutações neste gene são raras em humanos. hormonais, tamanho hipofisário e secreção de corti-
LHX4 (Gsh4) pertence ao grupo dos fatores de sol4,8. Os pacientes exibem um fenótipo predominante-
transcrição da classe homeodomínio LIM. Está localiza- mente hipogonádico com puberdade atrasada ou au-
do no cromossomo 1q25. Participa da regulação, proli- sente com resposta acentuadamente reduzida de LH e
feração e diferenciação das linhagens celulares hipofisá- FSH ao teste de estímulo com GnRH. O retardo de cres-
rias. Mutações no LHX4 são raras, sendo que cimento manifesta-se geralmente após os 3 anos de ida-
deficiência de GH, TSH, PRL e ACTH são associadas a de e a altura pode estar severamente reduzida (desvio
hipoplasia hipofisária e defeitos cerebelares, como a padrão de até -10) à época do diagnóstico. Os adultos
malformação de Chiari, que consiste na protrusão das afetados são baixos e apresentam genitália externa in-
tonsilas cerebelares de mais de 5 mm abaixo do forame fantil. O hipotireoidismo secundário por deficiência de
magno6. A neuro-hipófise pode estar em posição nor- TSH ocorre em aproximadamente 20% dos casos. A
mal ou ectópica6, 7 (Figura 2). O modo de herança é au- maioria dos pacientes apresenta parênquima hipofisá-
tossômico dominante. Um estudo do LHX4 em 62 rio reduzido no exame de ressonância magnética, mas
pacientes brasileiros com hipopituitarismo e neuro-hi- pode ter um período de aumento hipofisário seguido
pófise ectópica não revelou mutações7. por hipoplasia acentuada (sela vazia secundária)9.

PROP-1 (Prophet of Pit-1) POU1F1 (Pit-1)


O PROP-1, fator de transcrição do tipo homeodo- POU1F1 é um fator de transcrição específico da hi-
mínio paired-like, é expresso especificamente nas célu- pófise, pertencente à família POU dos genes homeobox.
7 HIPOPITUITARISMO E SÍNDROME DA DEFICIÊNCIA DE GH EM ADULTOS 85

É encontrado nos somatotrofos, lactotrofos e tireotro- Cirurgia hipofisária


fos na hipófise anterior, sendo expresso desde o início
da vida fetal até a vida adulta. Está localizado no cro- O objetivo da cirurgia hipofisária é a ressecção de
mossomo 3p11 e codifica uma proteína de 291 aminoá- um tumor hipofisário (Figura 3) com preservação do
cidos1,4. O modo de herança pode ser autossômico re- tecido hipofisário normal adjacente, porém o tecido
cessivo ou dominante. Diversas mutações no Pit-1 normal pode ser ressecado junto com o tumoral, resul-
foram descritas em casos esporádicos e familiares1,4. As tando em hipopituitarismo13.
deficiências hormonais nos defeitos do Pit-1 incluem as
de GH, TSH e prolactina, com hipófise de tamanho Radioterapia
normal ou reduzido4. O quadro clínico inclui baixa es-
tatura acentuada e hipotireoidismo neonatal1,4. A região hipotálamo-hipofisária é muito sensível à ra-
dioterapia. Esta geralmente é indicada para tratamento de
SOX-3 adenomas hipofisários ou de resíduo tumoral pós-cirúrgi-
co, com o objetivo de impedir seu crescimento13. O hipo-
Recentemente foi demonstrado que SOX-3 é um fa- pituitarismo decorre da lesão direta da hipófise, além da
tor de transcrição crítico para o desenvolvimento hipo- lesão de vasos sangüíneos hipotalâmicos com conseqüen-
tálamo-hipofisário10. Localizado no cromossomo X te redução da produção dos hormônios liberadores. Há re-
(Xq26-27) de todos os mamíferos, mutações no SOX-3 lação direta entre o aparecimento do hipopituitarismo, a
têm sido identificadas em pacientes com quadro de bai- dose de radiação utilizada e o tempo decorrido após a ra-
xa estatura devido à deficiência de GH e retardo men- dioterapia. Cerca de 80% dos pacientes apresentam hipo-
tal4,10. Defeitos em regiões específicas do cromossomo pituitarismo 10 anos após uma dose média de 5.000 rads
X, onde se localiza o SOX-3, foram identificados em as- na região selar1. As deficiências hormonais geralmente se-
sociação com hipoplasia infundibular e hipopituitaris- guem uma seqüência: inicialmente, a deficiência de GH é
mo. A neuro-hipófise ectópica pode estar presente6,10. seguida pela deficiência de gonadotrofinas, ACTH e final-
Mutações no SOX-3 representam uma etiologia da de- mente TSH1,14. Diferentemente dos outros hormônios hi-
ficiência de GH ou hipopituitarismo ligado ao X10. pofisários, a prolactina pode se apresentar elevada. Os pa-
cientes devem ser avaliados 6 a 12 meses após a
Causas adquiridas de hipopituitarismo radioterapia, e então, anualmente, ao longo da vida.

Traumatismo cranioencefálico Hemocromatose


O hipopituitarismo após traumatismo craniano é É caracterizada pela deposição de ferro nas células
comum, sendo sua prevalência de 30 a 70% dos ca- hipofisárias, e a deficiência de gonadotrofinas é a anor-
sos2,11,12. O GH é o primeiro hormônio hipofisário que é malidade endócrina mais comum1,3. Outras deficiências
afetado após o trauma, em 9 a 40% dos pacientes2,11,12. A hormonais podem ocorrer, mas são mais raras.
identificação precoce do hipopituitarismo nesta condi-
ção é importante e a reposição adequada contribui para Hemossiderose
a reabilitação e melhora da qualidade de vida2,12. Pacien-
tes que apresentam inicialmente um escore de 13 ou me- É caracterizada pela deposição de ferro, na forma de
nos na escala de coma de Glasgow devem ser estritamen- hemossiderina. Resulta de transfusões sangüíneas fre-
te monitorados. Na faixa pediátrica, atenção especial qüentes e da terapia com desferroxamina em pacientes
deve ser voltada para esta condição, visto que a função
hipofisária normal é essencial para o crescimento. Apro-
ximadamente metade dos pacientes apresenta disfunção
hipofisária cerca de 6 meses após o trauma, retomando
a função hipofisária normal após 1 ano2,12. Outros pa-
cientes podem apresentar deficiência hormonal tardia-
mente, mesmo com secreção hormonal preservada na
fase inicial pós-trauma. No entanto, o hipopituitarismo
que se instala precocemente costuma persistir. É reco-
mendável reavaliar a função hipofisária a cada 6 a 12
meses após o traumatismo cranioencefálico2.
■ Figura 3. Ressonância magnética de hipófise em T1 após contras-
Tumores da região hipotálamo-hipofisária te: macroadenoma hipofisário medindo 2,2 ! 2,0 ! 2,0
(Quadro I) cm, com realce intenso após contraste e áreas císticas
de permeio. Apresenta expansão para seio cavernoso di-
Ver capítulos Adenomas hipofisários clinicamente reito e supra-selar, deslocando o quiasma óptico para
não-funcionantes e Tumorigênese hipofisária. cima e a haste para a esquerda.
86 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

com anemias hereditárias, dentre elas a betatalassemia13. volume hipofisário13. Acomete principalmente o sexo
As alterações endócrinas mais relevantes relacionadas com feminino, sendo mais comum no final da gestação ou
a hemossiderose secundária incluem a baixa estatura, o no período pós-parto1,3,13,15. A presença de auto-anti-
atraso puberal e o hipogonadismo decorrente do acometi- corpos (anticorpo antifator específico hipofisário –
mento da secreção de GH e gonadotrofinas3,13. A deficiên- PGSF1 e PGSF2, anti-GH) tem sido demonstrada nesta
cia de TSH é mais rara, e a de ACTH parece ser a menos condição, e outras endocrinopatias auto-imunes po-
suscetível aos efeitos deletérios da deposição de ferro. dem estar associadas, principalmente a tireoidite auto-
imune3,13,15. Os pacientes acometidos tipicamente apre-
Histiocitose de células de Langerhans sentam cefaléia e alterações visuais em mais de 50% dos
casos. Os demais podem se apresentar com algum grau
Compreende um grupo de doenças de origem des- de disfunção hipofisária. Os exames de imagem (tomo-
conhecida com apresentação clínica amplamente variá- grafia computadorizada e ressonância magnética) reve-
vel, caracterizada pela infiltração de grande número de lam características de uma massa hipofisária homogê-
células de Langerhans nos tecidos envolvidos, muitas nea, mimetizando um adenoma1,13,15. Na ressonância
vezes organizadas em granulomas3. A incidência atual magnética, o aspecto de realce após contraste da massa
da histiocitose no sistema nervoso central, mais precisa- associado a algum grau de sela vazia sugere o diagnós-
mente na região hipotálamo-hipofisária, não é conheci- tico. A história natural tipicamente progride para atro-
da, e a história natural é pouco compreendida. Diabetes fia hipofisária com substituição do tecido hipofisário
insipidus (DI) é a manifestação mais freqüente do aco- por fibrose13,15. Alguns autores preconizam pulsos com
metimento hipotalâmico hipofisário (15 a 50% dos pa- altas doses de glicocorticóides, que podem reduzir o
cientes apresentam DI)3,13. A disfunção da hipófise an- efeito de massa em alguns pacientes13.
terior tem sido relatada em 20% dos pacientes com
histiocitose, e ocorre quase que exclusivamente conco- Hemorragia e infarto hipofisário
mitante com diabetes insipidus, sendo a deficiência de
GH a mais freqüente (10% dos casos). A ressonância Geralmente decorrem de lesões isquêmicas do siste-
magnética da região hipotálamo-hipofisária revela es- ma porta-hipofisário e podem constituir uma situação
pessamento da haste hipofisária, perda do hipersinal da de risco de morte1,13. Os episódios agudos (apoplexia)
neuro-hipófise em T1, sela túrcica vazia ou massa hipo- causam lesões extensas da hipófise, porém pequenas le-
fisária simulando um tumor hipofisário. sões silenciosas são encontradas em até 5% de autópsias
não selecionadas1. O quadro de hipopituitarismo só se
Sarcoidose estabelece se ocorrer perda de mais de 75% das células
hipofisárias1. Uma causa rara de infarto hipofisário é a
É uma doença multissistêmica caracterizada pela pre- insuficiência vascular que ocorre durante cirurgia para
sença de granulomas não caseosos que afetam o sistema bypass de artéria coronariana13. As causas mais comuns
nervoso central e periférico em 5 a 16% dos pacientes. As em nosso meio estão descritas a seguir.
manifestações endócrinas incluem disfunção hipotalâmica
e falência da hipófise anterior em menos de 1% dos pacien- Síndrome de Sheehan
tes, diabetes insipidus, síndrome amenorréia-galactorréia, Esta síndrome é caracterizada pela hemorragia pós-
isoladamente ou de forma combinada3,13. As deficiências parto, necrose hipofisária, falha da lactação e hipopitui-
de GH e de gonadotrofinas são as mais freqüentes, sendo tarismo. A hipófise hiperplasiada no final da gestação de-
que a secreção de TSH e ACTH está geralmente preserva- termina as condições favoráveis para a hipoperfusão
da. Infiltração do nervo óptico com comprometimento vi- tecidual em uma condição de vasoconstrição que ocorre
sual pode estar presente3,13. Mais raramente, síndrome da durante a hemorragia pós-parto3,16. O hipopituitarismo
secreção inapropriada do hormônio antidiurético, hipoti- agudo pode ser detectado nos primeiros dias ou semanas
reoidismo secundário isolado, insuficiência supra-renal ou após o parto pela falta de lactação. No entanto, o hipopi-
alteração da homeostase da contra-regulação de glicose po- tuitarismo menos severo, manifestado por fadiga, anore-
dem estar presentes3,13. O estudo do líquido cefalorraqui- xia, perda de peso, amenorréia e perda dos pêlos sexuais,
diano e da subpopulação de linfócitos séricos, associado à pode ser manifestado vários anos após o parto1,3.
ressonância magnética e à cintilografia com Octreoscan,
pode auxiliar no diagnóstico correto. Entre as modalidades Apoplexia hipofisária
terapêuticas incluem-se os glicocorticóides e as drogas A hemorragia aguda no interior da hipófise é cha-
imunossupressoras (ciclosporina A). mada apoplexia e pode ocorrer dentro de um adenoma1
(Figura 4). Geralmente ocorre espontaneamente, mas
Hipofisite linfocítica (auto-imune) tem sido relacionada com trauma craniano, anticoagu-
lação, cetoacidose diabética, angiografia, irradiação hi-
É uma causa rara de hipopituitarismo, caracteriza- pofisária, cirurgia cardíaca aberta, infecções do trato
da pela infiltração linfocítica e conseqüente processo respiratório, uso de bromocriptina e cabergolina17, e
inflamatório crônico associado a fibrose e aumento do testes dinâmicos de função hipofisária18. Na sua forma
7 HIPOPITUITARISMO E SÍNDROME DA DEFICIÊNCIA DE GH EM ADULTOS 87

mais grave, manifesta-se clinicamente por cefaléia de Rinorréia liquórica espontânea pode ser uma manifesta-
forte intensidade (97% dos pacientes), diplopia devido ção clínica em alguns pacientes1. Na faixa pediátrica, a
à pressão sobre o nervo oculomotor, com comprometi- sela vazia primária manifesta-se principalmente por de-
mento do campo visual e redução da acuidade visual, e ficiência isolada de GH e distúrbios puberais1,3.
hipopituitarismo17,18. Todas as deficiências hormonais
podem ocorrer, mas o início abrupto da deficiência de Lesões hipotalâmicas
ACTH, e conseqüentemente do cortisol, é a mais grave,
devido à hipotensão severa1. A descompressão cirúrgica Qualquer doença que envolva o hipotálamo pode
da hipófise é indicada quando ocorre comprometimen- causar deficiência na secreção dos hormônios hipofisio-
to do 2o par craniano com diminuição da acuidade vi- tróficos1,3,13. Estas alterações podem causar também
sual1. Outras modalidades de tratamento incluem doses redução da secreção de vasopressina, resultando em
elevadas de glicocorticóides ou agonistas dopaminérgi- diabetes insipidus. Lesões de massa incluem tumores be-
cos para reduzir o tamanho do adenoma, caso se trate nignos como os craniofaringeomas, ou lesões metastá-
de prolactinoma1. ticas de tumores malígnos, como o de mama. Radiação
hipotalâmica, lesões infiltrativas, como a sarcoidose e a
Aneurismas histiocitose, lesões traumáticas e infecções, como a me-
ningite tuberculosa, são outras causas hipotalâmicas de
Aneurisma supra ou intra-selar das artérias carótidas hipopituitarismo1,13.
ou aneurisma supra-selar das artérias comunicantes an-
teriores ou posteriores podem se apresentar como uma Diagnóstico clínico
massa que se expande dentro da sela túrcica, causando
hipopituitarismo1. O diagnóstico desta lesão é funda- As manifestações clínicas do hipopituitarismo são
mental, pois pode ser confundido com adenoma hipofi- variáveis, muitas vezes inespecíficas e de início insidio-
sário, e sua remoção cirúrgica pode ser catastrófica. so, em função do tipo e da severidade da deficiência
hormonal, além da duração da doença e da idade de iní-
Sela vazia cio. Quando o hipopituitarismo se inicia na infância, o
seu efeito sobre todos os aspectos do desenvolvimento
Uma sela vazia caracteriza-se por uma sela túrcica somático é observado, além dos efeitos fisiopatológicos
alargada que não é completamente preenchida com teci- das deficiências hormonais específicas. Quando o hipo-
do hipofisário13. Há dois tipos: 1 sela vazia primária, na pituitarismo é secundário a tumores hipofisários de
qual um defeito no diafragma da sela permite que a pres- maior volume, sintomas relacionados ao efeito de mas-
são do fluido cerebrospinal alargue a sela e 2 sela vazia se- sa, como cefaléia e alterações visuais, podem estar pre-
cundária, na qual uma massa, como um adenoma, alarga sentes. Inicialmente, as conseqüências clínicas atribuí-
a sela, é removida cirurgicamente ou recebe radiação, ou das à hipersecreção de prolactina, GH, ACTH ou TSH
então sofre um infarto1,3,13 (Figura 5). A sela vazia primá- por um adenoma hipofisário podem estar presentes1,2.
ria ocorre predominantemente no sexo feminino. Obesi- Hiperprolactinemia é um achado comum nos macroa-
dade, multiparidade e hipertensão são fatores associa- denomas devido à compressão da haste hipofisária e
dos1,3. Em aproximadamente 2/3 destas pacientes, a comprometimento do tônus inibitório dopaminérgi-
função hipofisária é normal. Hiperprolactinemia é um co1,2. Classicamente, as deficiências hormonais do hipo-
achado comum. Alterações visuais podem estar presen- pituitarismo, por compressão hipofisária, seguem uma
tes, em decorrência da herniação do quiasma óptico ou seqüência: GH, gonadotrofinas, TSH e ACTH. A defi-
de necrose espontânea de adenoma hipofisário prévio1. ciência de prolactina é raramente encontrada, exceto na

A B A B

■ Figura 5. Ressonância magnética de hipófise em T1 com contras-


te: sela vazia secundária, após apoplexia hipofisária de
■ Figura 4. Ressonância magnética de hipófise revela processo ex- macroadenoma. Observa-se o quiasma desviado para a
pansivo intra-selar com expansão supra-selar. A e B: Cor- esquerda e o parênquima hipofisário com realce após o
te sagital e coronal, sugestivo de apoplexia hipofisária, ca- contraste, rechaçado para o mesmo lado. A: Corte coro-
racterizada por áreas de hipersinal em T1, sem contraste. nal. B: Corte sagital.
88 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

síndrome de Sheehan, na qual ocorre deficiência da lac- los corpóreos e faciais, afinamento da pele e enruga-
tação. As manifestações clínicas de cada deficiência hor- mento facial com pele hipotrófica. No sexo feminino,
monal específica estão resumidas no Quadro III. distúrbios menstruais e amenorréia com concentrações
séricas baixas de estradiol, associadas a gonadotrofinas
Deficiência de GH normais ou baixas, são achados típicos1-3. Se a deficiên-
cia de gonadotrofinas ocorre antes da puberdade, ame-
A deficiência de GH é a mais comum das deficiên- norréia primária e ausência do desenvolvimento ma-
cias hipofisárias e pode ser parcial ou total. Se presente mário são encontradas. Na mulher adulta, os sintomas
desde o período intra-uterino, tal deficiência no sexo incluem oligo ou amenorréia, infertilidade, atrofia ma-
masculino pode se manifestar apenas com micropênis, mária, secura vaginal e dispaurenia1-3. Na mulher pós-
sem acometimento de peso e altura ao nascimento. En- menopausa, a ausência de níveis elevados de gonado-
tretanto, recém-nascidos com deficiência de GH tipo IA, trofinas é altamente sugestivo do diagnóstico.
de herança autossômica recessiva, em que os níveis séri-
cos de GH estão ausentes, apresentam comprometimen- Deficiência de ACTH
to do crescimento intra-uterino. Hipoglicemia pode
ocorrer e manifestar-se com crises convulsivas. Na in- Resulta de defeito intrínseco da hipófise ou da defi-
fância, a deficiência de GH tipicamente se manifesta ciência hipotalâmica de CRH. A deficiência congênita
como baixa estatura1,3. No adulto, a deficiência de GH isolada de ACTH é rara e geralmente está associada à
resulta em diminuição da massa muscular e aumento da deficiência de outros hormônios hipofisários. Nas for-
massa gorda, elevação dos níveis séricos de LDL-coleste- mas adquiridas, geralmente está associada ao hipopitui-
rol, diminuição da densidade mineral óssea, diminuição tarismo parcial ou total. As manifestações clínicas da
do bem-estar e aumento do risco de doença cardiovas- deficiência de ACTH são resultantes da deficiência de
cular19,20. cortisol. Nas formas menos graves, hipotensão postural
e taquicardia são as manifestações habituais1,2. A defi-
Deficiência de gonadotrofinas ciência crônica e leve de cortisol leva a fadiga, letargia,
anorexia, perda de peso, redução da libido, artralgia e
A deficiência de gonadotrofinas (hipogonadismo mialgia. Hipoglicemia pode estar presente em decor-
hipogonadotrófico) ocorre geralmente em associação rência da neoglicogênese deficiente. Outro achado la-
com deficiências de outros hormônios hipofisários. O boratorial é a eosinofilia. Pode ocorrer hiponatremia,
hipogonadismo hipogonadotrófico congênito pode ser embora menos intensa do que a observada na insufi-
decorrente de defeitos na síntese ou na ação do GnRH, ciência supra-renal primária1-3, em decorrência da se-
bem como de fatores controladores da diferenciação creção inapropriada do hormônio antidiurético (vaso-
dos gonadotrofos e será tratado detalhadamente em ou- pressina) causada pela deficiência do cortisol. O quadro
tra seção. As manifestações clínicas diferem de acordo clínico da deficiência de ACTH é insidioso e menos in-
com o período de início da deficiência das gonadotrofi- tenso do que o da insuficiência supra-renal primária. É
nas, se antes ou depois da puberdade1,2. No primeiro muito importante ressaltar que a deficiência moderada
caso, no sexo masculino, o exame clínico revela micro- de cortisol e ACTH pode ser assintomática ou causar
pênis, testículos pequenos e proporções eunucóides poucos sintomas ou sinais físicos. Portanto, a secreção
(envergadura > altura em 5 cm). A deficiência de gona- de ACTH deve ser avaliada bioquimicamente em todos
dotrofinas adquirida após a puberdade, está associada os pacientes com doença hipotalâmica ou hipofisária
com uma redução do tamanho testicular, perda dos pê- para que seja feita a reposição adequada de glicocor-

■ Quadro III. Quadro clínico de hipopituitarismo

Deficiência hormonal Sinais e sintomas


GH Crianças: baixa estatura
Adultos: redução da massa muscular e óssea, diminuição da força muscular, aumento da massa gordurosa visceral,
fadiga, aterosclerose precoce, diminuição da qualidade de vida
ACTH Agudo: fadiga, fraqueza, tonturas, náuseas, vômitos, hipotensão, hipoglicemia
Crônico: cansaço, perda de peso, hipoglicemia, anorexia
TSH Cansaço, intolerância ao frio, constipação, ganho de peso, pele ressecada, bradicardia, distúrbios menstruais
LH e FSH Crianças: atraso puberal
Mulheres: amenorréia, oligomenorréia, infertilidade, perda da libido, dispaurenia, osteoporose, aterosclerose prematura
Homens: perda da libido, função sexual prejudicada, redução da massa muscular e óssea, redução da eritropoiese e do
crescimento de pêlos
Prolactina Agalactia
7 HIPOPITUITARISMO E SÍNDROME DA DEFICIÊNCIA DE GH EM ADULTOS 89

ticóide, prevenindo uma insuficiência supra-renal agu- cortisol; o GnRH avalia a reserva de LH e FSH, e o TRH,
da em situações de estresse. A ocorrência de hipocor- a reserva de TSH e prolactina. A dosagem de glicemia
tisolismo em pacientes com hipopituitarismo e neuro- em todos os tempos também é recomendável para con-
hipófise ectópica é de 85%7. Dessa forma, é firmar a hipoglicemia. Dosagens basais de IGF-1, IGF-
fundamental estabelecer o diagnóstico de deficiência de BP-3, testosterona (sexo masculino), estradiol (sexo fe-
ACTH antes de iniciar a reposição do hormônio tireoi- minino), DHEA-S e T4 livre são indicadas.
diano, pois esta poderia precipitar uma crise de insufi-
ciência supra-renal. Deficiência de GH

Deficiência de TSH O GH apresenta secreção pulsátil e meia-vida cur-


ta, com valores basais indetectáveis em 80 a 85% das
Na evolução do hipopituitarismo, a deficiência de amostras colhidas de hora em hora a cada 24 horas21,22.
TSH é uma das mais tardias, levando à redução dos hor- Logo, a dosagem basal de GH não apresenta utilidade
mônios tireoidianos (hipoteroidismo secundário). A no diagnóstico da deficiência de GH. As dosagens de
maioria dos pacientes apresenta outras deficiências hor- IGF-1 e IGFBP-3 são utilizadas como exames iniciais de
monais, cujas manifestações clínicas precedem aquelas da triagem na infância e na puberdade21,22. Valores nor-
deficiência de TSH. Os sintomas incluem: fadiga, fraque- mais de IGF-1 e IGFBP-3 afastam o diagnóstico de de-
za, dificuldade para perder peso, pele seca, pálida e infil- ficiência de GH na criança21,22, mas não no adulto. Se os
trada, cabelo ressecado e escasso, fala lenta, constipação valores estiverem reduzidos, é necessária a realização de
intestinal, intolerância ao frio, mialgia, artralgia, pareste- testes de estímulo da secreção de GH. Vários agentes
sias, reflexos tendíneos lentos e bradicardia1,2. Nas mulhe- farmacológicos promovem a liberação de GH. A hipo-
res, podem ocorrer alterações do ciclo menstrual. Os sin- glicemia insulínica ou teste de tolerância à insulina (in-
tomas geralmente são mais leves que no hipotireoidismo sulina 0,1 U/kg IV) é o padrão-ouro, com melhor sen-
primário devido a certa autonomia da tireóide e à secre- sibilidade dentre todos os testes disponíveis. O estímulo
ção residual de TSH. da secreção de GH é obtido também com a administra-
ção de clonidina (0,1 mg/m2) ou glucagon (0,03 mg/kg;
Deficiência de prolactina máximo de 1 mg IM) e arginina (0,5 g/kg até 30 g, IV
em 30 minutos).
A deficiência de prolactina compromete a lactação, Em adultos, o teste de escolha para diagnosticar a
podendo levar a agalactia ou hipogalactia1-3. Na síndro- deficiência do GH é o ITT, sendo que um pico de GH
me de Sheehan, a deficiência da prolactina tem papel < 3 ng/mL dosado por radioimunoensaio estabelece o
relevante, visto que a deficiência da lactação é a queixa diagnóstico de DGH19.
principal. Raramente é vista nos casos de lesões hipota-
lâmicas, devido ao efeito inibitório dominante que o hi- Deficiência de gonadotrofinas
potálamo exerce sobre a secreção de prolactina.
A avaliação laboratorial da deficiência de gonado-
Diagnóstico laboratorial trofinas na infância é um desafio, já que, nesta fase, o
eixo hipotálamo-hipófise-gonadal encontra-se quies-
A avaliação da função hipofisária anterior deve ser cente e a sensibilidade dos métodos de dosagem hor-
sempre realizada quando houver lesões hipotalâmicas ou monal não permite uma completa distinção entre
hipofisárias ou após irradiação craniana1-3. Distúrbios da crianças normais e hipogonádicas. O teste de estímulo
função gonadal de etiologia indeterminada, alterações com GnRH exógeno (100 mcg, IV) é usado para avaliar
inflamatórias, trauma cranioencefálico, doenças granu- a resposta hipofisária de LH e FSH. Utilizando o méto-
lomatosas, anormalidades do desenvolvimento craniofa- do imunofluorométrico, pico de LH > 6,9 U/L no sexo
cial, sela vazia e história de hemorragia associada ao par- feminino e > 9,6 U/L no sexo masculino indicam res-
to são condições que indicam a investigação da reserva posta puberal ou ativação do eixo gonadotrófico23. Na
hormonal da hipófise anterior1-3. A avaliação laboratorial presença de suspeita clínica de hipogonadismo em
inclui medidas da concentração basal e estimulação da adultos, as concentrações diminuídas dos esteróides se-
secreção dos hormônios da hipófise anterior. xuais (estradiol, no sexo feminino, e testosterona, no
Os testes dinâmicos permitem avaliar a reserva hi- sexo masculino), associadas a valores diminuídos ou
pofisária dos hormônios produzidos na hipófise ante- inapropriadamente normais de LH e FSH, sugerem hi-
rior. O teste combinado (megateste) é uma forma prá- pogonadismo hipogonadotrófico1-3.
tica e eficaz de realizar tal investigação. Consiste na
administração de insulina regular (0,05 a 0,1 U/kg, IV), Deficiência de ACTH
GnRH (100 mcg, IV) e TRH (200 mcg, IV), com dosa-
gens realizadas antes e 15, 30, 45, 60 e 90 minutos após Fisiologicamente deve ocorrer a presença do ritmo
a administração destes hormônios. Desta forma, com a circadiano do cortisol e a elevação das concentrações de
hipoglicemia insulínica, avalia-se a secreção de GH e cortisol nos períodos de estresse físico3,24.
90 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

O cortisol sérico basal obtido entre 8 e 9 horas da deve ser interpretado com cautela, uma vez que resulta-
manhã tem valor diagnóstico na deficiência de ACTH e dos falso-negativos para hipotireoidismo secundário
os resultados devem ser interpretados como se segue: (elevações discretas do TSH) podem ocorrer2.
■ Cortisol sérico ≤ 3 mcg/dL (valor normal de 5 a 25

mcg/dL), confirmado em uma segunda amostra de san- Deficiência de prolactina


gue, é sugestivo de deficiência de cortisol. Um valor de
ACTH inapropriadamente normal ou baixo estabelece o A deficiência de prolactina é rara e geralmente
diagnóstico de insuficiência supra-renal secundária (hi- ocorre após a deficiência de outros hormônios hipofisá-
pofisária ou hipotalâmica), enquanto um valor elevado rios, com exceção da síndrome de Sheehan, onde é o
de ACTH caracteriza a insuficiência supra-renal primária; primeiro déficit a ser detectado2. O teste do TRH intra-
O ITT é o teste mais fidedigno para avaliar a reser- venoso (200 mcg, IV) é o teste de escolha, devido à pos-
va corticotrófica. Nos indivíduos normais, o cortisol sé- sibilidade de avaliar concomitantemente a função tireo-
rico aumenta para ≥ 18 mcg/dL se ocorre hipoglicemia trófica e o TSH.
satisfatória (< 40 mg/dL). No entanto, este teste está
contra-indicado em pacientes com doenças cardiovas- Tratamento
culares, cerebrovasculares ou síndromes epiléticas. Se
existir contra-indicações ou dificuldades técnicas para O tratamento do hipopituitarismo visa mimetizar a
realização do ITT, o teste de estímulo com cortrosina secreção fisiológica dos hormônios deficientes, ameni-
(ACTH sintético) pode ser utilizado3,24,25. zando os sintomas decorrentes de cada deficiência e
melhorando a qualidade de vida do paciente (Quadro
Deficiência de TSH IV). O tratamento da causa básica do hipopituitarismo
deve ser instituído quando necessário1-3.
A deficiência de TSH é sugerida por baixos níves de
tiroxina (T4) total e livre com níves de TSH inapropria- Deficiência de GH
damente normal ou baixo1,2,24. Mais raramente, os valo-
res de TSH podem estar moderamente elevados devido Nas crianças, a reposição do GH tem como objeti-
à produção de TSH biologicamente inativo. O teste de vo promover o crescimento linear com conseqüente
estímulo com TRH (hormônio liberador de tirotrofina) aquisição da estatura final normal para o potencial ge-

■ Quadro IV. Reposição hormonal no hipopituitarismo

Deficiência hormonal Faixa etária Doses recomendadas


GH Crianças GH recombinante humano: 0,03-0,05 mg/kg/dia (0,1-0,15 UI/kg/dia), via subcutânea
Adultos GH recombinante humano: 0,15-0,3 mg/dia (0,45-0,9 UI/dia) até 1mg/d (3 UI/dia)
ACTH Crianças Acetato de cortisona*: 10-15 mg/m2 via oral
Prednisona*: 2,5 mg/d via oral
Adultos Acetato de cortisona*: 25-37,5 mg/dia via oral
Prednisona*: 5-7,5 mg/d via oral
Crise aguda Hidrocortisona 100 mg IV em bolus, seguida de 50-100 mg 6/6 h
TSH Crianças L-tiroxina
Recém-nascidos: 10 mcg/kg/dia
3-6 meses: 7-10 mcg/kg/dia
6-12 meses: 6-8 mcg/kg/dia
1-5 anos: 4-6 mcg/kg/dia
6-12 anos: 3-5 mcg/kg/dia
> 12 anos: 2-4 mcg/kg/dia
Adultos L-tiroxina 1-2 mcg/kg/dia
LH e FSH Indução da puberdade Sexo masculino: ésteres de testosterona 50 mg IM por 3 meses
Sexo feminino: estrógenos conjugados (0,15 mg ao dia ou 0,3 mg em dias alternados);
etinil-estradiol (0,05-0,1 mcg/kg diariamente, 2,5-5 mcg diariamente); 17-beta-estradiol
(5 mcg/kg/dia)
Adultos Sexo masculino: ésteres de testosterona 200-250 mg IM 14/14 dias ou undecanoato de
testosterona IM 3/3 meses. Gel transdérmico 5-10 mg/dia
Sexo feminino: estrógenos conjugados (0,6-1,25 mg/dia); etinil-estradiol (10-20 mcg/dia);
17-beta-estradiol (1-2 mg/dia) e gel transdérmico de estradiol (0,5-1 mg/d) associado a
acetato de medroxiprogesterona (5-10 mg ao dia) ou noretisterona (0,7-1 mg) ou outros
agentes progestágenos (nos 12 primeiros dias do ciclo)
* Em situações de estresse, as doses devem ser dobradas.
7 HIPOPITUITARISMO E SÍNDROME DA DEFICIÊNCIA DE GH EM ADULTOS 91

nético do paciente. O GH recombinante humano é apli- ■ A reposição com L-tiroxina não deve ser iniciada

cado na dose de 0,1 a 0,15 U/kg/dia (0,03 a 0,05 antes de a função supra-renal ter sido avaliada, e se for
mg/kg/dia), por via subcutânea, ao deitar (Quadro IV). constatada insuficiência supra-renal, esta deve ser trata-
A monitoração do tratamento é feita por meio de parâ- da adequadamente1-3;
metros clínicos (velocidade de crescimento, mudança ■ A dosagem do TSH sérico, diferentemente do hi-

da composição corpórea, mudança de timbre da voz, potireoidismo primário, não deve ser usada como parâ-
redução da adiposidade abdominal, desenvolvimento metro de reposição da L-tiroxina1-3. Nos adultos, a dose
do segmento inferior da face) e laboratoriais (valores de habitual de reposição de L-tiroxina varia de 1 a 2
IGF-1 normais para idade e sexo)1-3. Efeitos colaterais mcg/kg/dia, sendo recomendável iniciar com doses me-
são raros e incluem irritação no local da aplicação, ede- nores (25 mcg) e aumentar 25 mcg a cada 1 a 2 sema-
ma, mialgia, artralgia e hipertensão intracraniana idio- nas1-3. Em crianças, a dose pode chegar a 10 mcg/kg/dia
pática. A reposição adequada dos outros hormônios de- nos recém-nascidos, sendo essa dose diminuída com o
ficientes é desejável, visto que o GH atua em sinergismo avançar da idade1-3. Nos pacientes idosos, deve-se ini-
com hormônios tireoidianos, cortisol e esteróides se- ciar a reposição de L-tiroxina com doses pequenas, au-
xuais1-3. O tratamento da DGH em adultos será deta- mentando gradualmente, evitando efeitos colaterais,
lhado mais adiante. principalmente isquemia ou arritmia cardíaca.

Deficiência de ACTH Deficiência de gonadotrofinas


O tratamento da deficiência de ACTH, que induz O tratamento da deficiência das gonadotrofinas de-
primariamente a deficiência de cortisol, consiste na ad- pende do sexo, da idade e da existência de interesse da res-
ministração de glicocorticóides (hidrocortisona, aceta- tauração da função gonadal e da aquisição de fertilidade2.
to de cortisona) na dose e no período do dia adequados
para mimetizar o padrão fisiológico de secreção do cor- Infância
tisol1-3. A hidrocortisona é o tratamento de escolha, vis- No sexo masculino, o micropênis devido ao hipopi-
to que é o corticóide secretado pela supra-renal1-3. Nas tuitarismo congênito requer administração de testoste-
crianças, a reposição é feita preferencialmente com o rona ou diidrotestosterona. Ésteres de testosterona de
acetato de cortisona (10 a 15 mg/m2) dividido em 2 ou longa duração podem ser usados na dose de 50 mg IM
3 tomadas diárias. Prednisona (2,5 mg/dia) pode ser a cada 4 semanas por 3 meses ou di-hidrotestosterona
usada na indisponibilidade do acetato de cortisona1-3. tópica. Se não ocorrer aumento satisfatório no compri-
Nos adultos, a dose de acetato de cortisona é de 25 a mento do pênis, um novo ciclo de administração de tes-
37,5 mg/dia e a de prednisona é de 5 a 7,5 mg/dia. Os tosterona pode ser dado1-3.
pacientes devem ser instruídos a dobrar as doses em pe-
ríodos de doença ou outros tipos de estresse, como in- Indução da puberdade
fecções, cirurgias e traumas. Todo paciente deve ser No sexo masculino, recomenda-se a administração
orientado sobre a gravidade de sua condição e o uso de de ésteres de testosterona 25 a 50 mg IM a cada 4 sema-
identificadores (pulseiras, correntes) facilita o atendi- nas. As dosagens podem ser aumentadas a cada 6 a 12
mento nos casos de urgência médica. meses, e a dose de reposição do adulto é alcançada em 3
A reposição de mineralocorticóides é raramente a 5 anos. A terapia androgênica não aumenta o volume
necessária no hipopituitarismo, uma vez que a angio- testicular. Se este último for desejável ou se há o desejo
tensina II e o potássio são os principais reguladores da de fertilidade, o tratamento com gonadotrofinas ou
secreção de aldosterona1-3. GnRH é necessário2.
A dose inadequada de reposição de corticóides Na vida adulta, a terapia de reposição de testostero-
pode resultar na persistência dos sintomas da deficiên- na pode ser feita por administração de preparações in-
cia, no entanto, doses excessivas devem ser evitadas, jetáveis de ésteres de testosterona (enantato, cipionato)
pois ocasionam síndrome de Cushing. Testes bioquími- a cada 2 a 3 semanas, na dose de 200 a 250 mg. Ocorre
cos (ACTH, cortisol sérico ou urinário) são ineficazes uma ampla oscilação dos níveis plamáticos de testoste-
para avaliar se a dose está adequada, devendo ser feita a rona, com níveis suprafisiológicos imediatamente após
monitoração clínica1-3. a aplicação e com níveis abaixo da meta terapêutica nos
dias subseqüentes2. Efeitos colaterais incluem instabili-
Deficiência de TSH dade de humor, oscilação de libido e potência sexual,
ginecomastia e acne2. Recentemente, dispõe-se no mer-
A deficiência de TSH resulta na deficiência de tiro- cado de uma preparação de ação prolongada (unde-
xina (T4) e é tratada com a reposição de L-tiroxina1-3. O canoato de testosterona) que permite a administração
objetivo do tratamento é atingir um valor sérico normal trimestral, mantendo concentrações estáveis da testos-
de T4 total e T4 livre. Algumas peculiaridades devem terona durante o período. As formulações transdérmi-
ser alertadas no tratamento do hipotireoidismo secun- cas são atrativas e uma alternativa viável. A aplicação de
dário: patches não escrotais e formulações em gel transdérmi-
92 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

co têm sido utilizadas2. A dose diária varia de 5 a 10 mg. doença fibrocística da mama ou tromboembolismo2. A
Níveis plasmáticos mais estáveis de testosterona são ob- indução da fertilidade requer a administração pulsátil
tidos em poucos dias. Implantes subcutâneos de testos- de GnRH, sendo este o tratamento de escolha para in-
terona cristalizada (3 a 4 pellets de 200 mg) mantêm os duzir ovulação nos pacientes com hipogonadismo hi-
níveis de testosterona estáveis por 4 a 6 meses, no entan- pogonadotrófico hipotalâmico e gonadotrofos nor-
to, requer uma pequena cirurgia para implantação na mais2. A terapia com gonadotrofinas (LH e FSH) é
parede abdominal ou no quadril2. indicada nas pacientes com deficiência de gonadotrofi-
A monitoração da terapia androgênica é baseada nas ou resistência ao GnRH2.
nas medidas séricas de testosterona antes e no dia da
próxima aplicação da injeção2. Hemoglobina e hemató- Deficiência de prolactina
crito devem ser monitorados a cada 3 meses após cada
ajuste de dose, e então anualmente. Testes de função he- A única manifestação conhecida da deficiência de
pática e perfil lipídico devem ser obtidos todo ano. PSA prolactina é a ausência de lactação após o parto (agalac-
deve ser medido 3 meses após o início do tratamento, e tia), e até o momento não há uma opção terapêutica
depois, anualmente2. A densitometria óssea deve ser disponível1-3.
realizada nos pacientes recebendo testosterona antes do
tratamento e a cada 2 anos. A idade óssea deve ser mo- Deficiência de GH em adultos
nitorada em indivíduos pré-púberes para evitar o fe-
chamento prematuro das epífises ósseas. A suspensão da terapêutica com GH em crianças
Os protocolos de indução de fertilidade incluem te- com deficiência de GH (DGH) quando atingem a altu-
rapia com GnRH pulsátil para estimular a esperma- ra final é questionável, pois sabe-se que a secreção de
togênese nos homens com deficiência de GnRH e se- GH em indivíduos normais persiste ao longo da vida.
creção normal de gonadotrofinas. Terapia com Independentemente da época de início, os pacientes
gonadotrofinas é efetiva nos pacientes com deficiência adultos com déficit de GH apresentam vários sintomas
de gonadotrofinas ou resistência ao GnRH. A terapêuti- e sinais inespecíficos, que, no seu conjunto, compõem a
ca com hCG (1.000 a 2.500 UI IM 2 vezes/semana por 8 síndrome da deficiência de GH no adulto caracterizada
a 12 semanas) é útil em pacientes com hipogonadismo por:
de início na vida adulta com secreção residual de FSH. ■ distúrbios metabólicos como dislipidemia e resis-

Nos casos de hipogonadismo congênito, é necessário o tência à ação da insulina;


tratamento combinado de hCG e preparações contendo ■ composição corpórea anormal com aumento da

FSH2. massa gorda abdominal e visceral, redução da massa


No sexo feminino, a idade apropriada para intervir magra e da densidade óssea;
é 11 anos2,26. No entanto, a idade cronológica limítrofe ■ redução da capacidade de exercício e estado psico-

para considerar puberdade atrasada é 13 anos. Diversos lógico comprometido com redução da qualidade de
protocolos são disponibilizados: vida19,27 (Quadro V).
■ estrógenos conjugados (dose inicial de 0,15 Além disso, ocorre uma redução da expectativa de
mg/dia ou 0,3 mg em dias alternados); vida em pacientes com hipopituitarismo, mesmo em re-
■ etinilestradiol (dose inicial de 0,05 a 0,1 mcg/kg posição adequada dos demais hormônios hipofisários,
diariamente e, após, 2,5 a 5 mcg diariamente); ou comparados com controles saudáveis. O aumento da
■ 17-beta-estradiol (dose inicial de 5 mcg/kg diaria- mortalidade devido a eventos cardiovasculares pode-
mente) pode ser administrado aumentando-se a dose a riam também ser conseqüência da deficiência de
cada 6 a 12 meses por 2 a 3 anos, atingindo a dose de GH19,28.
reposição de adulto (0,6 a 1,25 mg de estrógenos conju- Uma série de estudos randomizados, duplo-cego,
gados; 10 a 20 mcg de etinilestradiol ou 1 a 2 mg de 17- controlados com placebo, tem demonstrado os efeitos
beta-estradiol diariamente)2,26. Após 6 meses de tra- benéficos do tratamento de reposição com GH em adul-
tamento ou no caso de sangramento vaginal, a tos com DGH19,29. Foram observados: melhora da com-
administração cíclica de progesterona (geralmente ace- posição corpórea e da massa óssea, redução dos fatores
tato de medroxiprogesterona 5 a 10 mg/dia ou noretis- de risco cardiovascular e melhora da qualidade de
terona 0,7 a 1 mg/dia) deve ser adicionada nos primei- vida19,20,29,30. No entanto, estudos prospectivos de longo
ros 12 dias do mês para instituir os ciclos menstruais prazo, envolvendo um número maior de pacientes com
mensalmente. e sem reposição de GH, são necessários para determinar
Outras alternativas incluem os patches liberadores o real benefício deste tratamento na redução dos even-
de estrógeno por via transdérmica (25 mcg de 17-beta- tos cardiovasculares e da mortalidade nestes pacientes19.
estradiol diariamente), sendo que a dose deve ser au-
mentada gradativamente até atingir a dose de reposição Etiologia
de adulto (50 a 100 mcg/dia)2,26. A via transdérmica é
preferível para mulheres tabagistas ou que apresentam A DGHA pode ter início na infância ou vida adulta.
cefaléia, hipertrigliceridemia, distúrbios hepatobiliares, Diferenças importantes no quadro clínico, laboratorial e
7 HIPOPITUITARISMO E SÍNDROME DA DEFICIÊNCIA DE GH EM ADULTOS 93

O teste de tolerância à insulina (ITT) é o teste de es-


■ Quadro V. Principais características da síndrome de deficiência
de GH em adultos
colha19. Se uma hipoglicemia adequada (< 40 mg/dL) é
obtida, este teste distingue a deficiência de GH da secre-
Sintomas
ção reduzida de GH que ocorre no envelhecimento nor-
mal e na obesidade. O teste é contra-indicado em pa-
Prejuízo do bem-estar psicológico
Diminuição da vitalidade e energia
cientes com evidências eletrocardiográficas ou história
Diminuição da mobilidade física pregressa de doença cardíaca isquêmica ou em pacien-
Humor deprimido tes com doença convulsiva. A maioria dos indivíduos
Labilidade emocional normais responde ao ITT com um pico de GH maior
Ansiedade que 5 ng/mL. A deficiência severa de GH foi definida
Distúrbios da função sexual com um pico menor que 3 ng/mL, empregando um ra-
Isolamento social
dioimunoensaio policlonal de GH (RIA)19. O teste
Sinais GHRH-arginina, quando disponível, é considerado a
Alterações da composição corpórea melhor alternativa quando há contra-indicação para o
Redução da massa magra ITT20,34. O teste da clonidina é considerado menos útil
Aumento da massa gorda
Aumento da gordura visceral
em adultos do que em crianças20,34. Para se estabelecer o
Redução da água corporal diagnóstico de deficiência isolada de GH no adulto, é
Redução da densidade óssea necessário que um segundo marcador bioquímico da
Diminuição da força ação do GH esteja anormal19. A concentração de IGF-1,
Diminuição da capacidade de exercício quando ajustada para a idade e sexo, é o melhor marca-
Aumentado índice de massa corpórea (IMC) dor bioquímico da ação de GH. Em adultos, uma dosa-
Aumento da relação cintura/quadril
gem normal de IGF-1 não afasta o diagnóstico de
Perfil lipídico anormal
Aumento do colesterol total
DGH19. Por outro lado, uma concentração baixa de
Aumento do LDL IGF-1 é sugestiva de DGH quando forem excluídas as
Redução do HDL condições sabidas de diminuir seus níveis, como desnu-
Aumento de outros fatores de risco cardiovascular trição, diabetes mellitus mal controlado, doença hepáti-
Aumento do PAI-1 ca e hipotireoidismo. Adultos com doença hipotalâmi-
Aumento do fibrinogênio ca-hipofisária com um ou mais déficits adicionais de
hormônio hipofisário não necessitam de teste de libera-
ção de GH para o diagnóstico de deficiência de GH,
na resposta à terapia com GH sugerem a existência de sendo suficiente o achado de nível baixo de IGF-1 para
duas entidades: uma alterando o desenvolvimento, a idade e o sexo19. Em estudo envolvendo 20 adultos
quando a DGH se inicia na infância, e outra alterando o com DGHA de início exclusivamente na infância, todos
metabolismo, quando a DGH se inicia na vida adulta, os pacientes apresentaram níveis de IGF-1 menores que
relacionadas às diferentes funções do GH ao longo da 2 DP para idade e sexo35.
vida30. A DGHA de início na infância decorre de alte-
rações congênitas, embora mais freqüentemente seja Terapêutica de reposição de GH
idiopática1-3,19 (Quadro I). A DGHA de início na vida
adulta decorre mais freqüentemente de traumas crânio- Vários estudos têm demonstrado que a reposição
encefálicos e de tumores da região hipofisária e/ou de de GH reverte a maioria das manifestações da síndrome
seu tratamento. Causas menos freqüentes estão rela- de deficiência de GH no adulto (Quadro VI)19,20,29,36.
cionadas no Quadro I. Diferentemente dos outros hormônios utilizados no
tratamento do hipopituitarismo, para os quais os bene-
fícios da reposição terapêutica são universalmente reco-
Diagnóstico
nhecidos e aceitos, há uma considerável variação inter-
A deficiência de GH deve ser investigada apenas em nacional nas indicações clínicas para a prescrição de
pacientes com alta probabilidade de apresentar doença GH. Recomenda-se o uso de doses crescentes de GH,
hipofisária-hipotalâmica e manifestando as características não baseadas no peso corpóreo. Os pacientes devem
clínicas da síndrome31. Isto inclui: pacientes com uma his- iniciar o tratamento com doses pequenas (0,15 a 0,3
tória pregressa de disfunção orgânica hipotálamo-hipofi- mg/dia ou 0,45 a 0,9 UI/dia) e aumentar a dose gradual-
sária, irradiação craniana ou conhecimento de deficiência mente de acordo com a resposta clínica e bioquími-
de GH de início na infância. Os pacientes com DGH de ca19,31. A dose de manutenção pode variar bastante, sen-
início na infância deveriam ser retestados como adultos do influenciada por sexo e idade, mas raramente excede
antes de ser recomendado o tratamento de reposição a 1 mg/dia (3 U/dia)19,31. Mulheres requerem doses maio-
longo prazo com GH. Os pacientes com deficiência isola- res que homens, enquanto idosos requerem doses me-
da de GH são os menos prováveis de apresentar uma de- nores. A administração deve ser diária, à noite, por via
ficiência de GH quando retestados na vida adulta32,33. subcutânea.
94 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

■ Quadro VI. Conseqüências clínicas e metabólicas da deficiência de GH em adultos e o impacto da terapêutica de reposição com GH

Deficiência de GH Com a reposição de GH


Metabolismo
• Lipólise Diminuída Restaurada
• Anabolismo protéico Diminuída Restaurada
• Tolerância à glicose Prejudicada Restaurada
• Colesterol total Aumentado Diminuído
- LDL Aumentado Diminuído
- HDL Diminuído Aumentado
Composição corporal
- massa gorda Aumentada Diminuída
- gordura abdominal Aumentada Diminuída
- massa magra Diminuída Aumentada
- massa muscular Diminuída Aumentada
Função
- Força muscular Diminuída Aumentada
- Capacidade de exercício Diminuída Aumentada
Qualidade de vida Prejudicada Melhorada

Parâmetros de eficácia Contra-indicações


O IGF-1 é o marcador bioquímico mais útil na ava- As contra-indicações para o tratamento com GH
liação da resposta ao GH, cujo nível deve ser mantido incluem neoplasias em atividade, síndrome do túnel do
na faixa da normalidade, de preferência entre -2DP e as carpo, hipertensão intracraniana benigna, diabetes mel-
médias normais, ajustadas para o sexo e a idade19,31. A litus descompensado e retinopatia diabética proliferati-
monitoração clínica deve incluir a avaliação da compo- va ou pré-proliferativa19,37.
sição corpórea, da densidade óssea e da dosagem dos lí-
pides séricos, além da avaliação da melhora da qualida- Considerações finais
de de vida, por meio de questionários validados19,31,37.
Hipopituitarismo é a insuficiência parcial ou com-
Efeitos colaterais pleta da secreção dos hormônios da hipófise anterior e
pode resultar de doença hipofisária ou hipotalâmica.
Os efeitos colaterais mais freqüentes decorrem da Pode ser de causa genética ou adquirida, de início na in-
ação antinatriurética do GH, causando edema, artralgia, fância ou na vida adulta. A elucidação dos fatores gené-
síndrome do túnel do carpo, parestesias e mialgias38. Es- ticos envolvidos na organogênese hipofisária represen-
tes efeitos, mais comuns em idosos e obesos, em geral tou um grande avanço na compreensão da fisiopatologia
são discretos, dose-dependente e desaparecem dentro de do hipopituitarismo, refletindo-se na maior rapidez do
dias ou semanas, após redução da dose ou, algumas ve- diagnóstico e na instituição precoce da reposição hor-
zes, até espontaneamente, em função de uma adaptação monal. A história clínica, o exame físico e as dosagens
à expansão do volume extracelular, que estava contraído hormonais detectam as deficiências hipofisárias. A RM
pela falta crônica do GH. A resistência insulínica pode do sistema nervoso central contribui de forma significa-
piorar durante o tratamento com GH19. Adicionalmen- tiva para a detecção da etiologia do hipopituitarismo. As
te, dados obtidos de registros internacionais multicên- reposições hormonais requeridas devem ser prontamen-
tricos, nos quais um grande número de pacientes com te instituídas e monitoradas clínica e laboratorialmente,
hipopituitarismo pode ser observado em longo prazo, resultando na melhor qualidade de vida do paciente e
têm mostrado melhora de parâmetros clínicos e bioquí- redução dos riscos de comorbidades. São apresentadas
micos sem evidências de deterioração do metabolismo as principais causas genéticas e adquiridas de hipopitui-
de carboidratos39. No entanto, a monitoração da glice- tarismo, bem como diretrizes para os diagnósticos clíni-
mia e da hemoglobina glicada é recomendável. co, hormonal e de imagens. Finalmente, o tratamento de
Como o GH promove o crescimento tecidual, exis- cada deficiência hormonal é detalhado, facilitando, as-
te uma preocupação de que o tratamento com GH pos- sim, o raciocínio clínico.
sa aumentar o risco de recorrência tumoral ou do apa- DGH em adultos é uma síndrome clínica que ocor-
recimento de uma neoplasia de novo. A análise da re em pacientes com doença hipofisária ou hipotalâmi-
experiência pediátrica extensa não mostra nenhuma li- ca. Esta pode ser assintomática ou se apresentar com
gação entre o tratamento com GH e a recorrência tu- sintomas e sinais constitucionais inespecíficos. A maio-
moral ou o desenvolvimento de neoplasia, incluindo ria dos pacientes apresenta alteração do metabolismo,
leucemia40. da composição corpórea, do desempenho físico e da
7 HIPOPITUITARISMO E SÍNDROME DA DEFICIÊNCIA DE GH EM ADULTOS 95

função psicológica que determinam um comprometi- 20. Jallad RS, Liberman B, Vianna CB, Vieira MCL, Ramires JAF, Knoepfelmacher
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mento da qualidade de vida. A reposição do GH nor- parameters, in adult patients with childhood-onset growth hormone deficiency.
maliza a maioria destas alterações. Os efeitos colaterais Growth Horm and IGF Res 2003; 13:81-8.
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8 Hiperprolactinemia
e Prolactinomas

Nina Rosa de Castro Musolino


Diane Belchior Paraíba

ESTE CAPÍTULO CONTÉM:

gada a estados de doença como hipotireoidismo e insu-


SUMÁRIO
ficiência renal. Alguns fármacos ou lesões da região hi-
Introdução e definições, 96 potálamo-hipofisária, produtoras ou não de PRL, tam-
Dados epidemiológicos, 96 bém podem ser responsáveis pelo aumento hormonal.
Etiologia e fisiopatologia, 97 Recentemente, uma nova causa de hiperprolactinemia
Quadro clínico, 97 mostrou grande prevalência, a chamada macroprolacti-
Exames complementares e diagnóstico diferencial, 99 nemia, que, em geral, é assintomática.
Dosagem de PRL, 99 A definição de hiperprolactinemia se baseia apenas
Macroprolactinemia, 99 no achado laboratorial da elevação dos níveis séricos de
Efeito gancho (hook effect), 99 PRL, mas é necessário diagnosticar corretamente a sua
Diagnóstico por imagem, 99 etiologia antes da indicação de qualquer tratamento.
Anatomia patológica, 100
Tratamento, 101
Agonistas dopaminérgicos, 101 Dados epidemiológicos
Cirurgia transesfenoidal, 103
A prevalência de hiperprolactinemia, com manifesta-
Radioterapia, 104
ção clínica, na população adulta geral é de, aproximada-
Novas perspectivas, 104
Tratamento em situações especiais, 104
mente, 0,4%. O achado de hiperprolactinemia laborato-
Conclusões, 106
rial é muito mais comum, sobretudo em mulheres em
Considerações finais, 107
idade reprodutiva1. No entanto, a macroprolactina, forma
Referências bibliográficas, 107 circulante de PRL de alto peso molecular e baixa bioativi-
dade, é responsável por 15 a 35% das amostras com hi-
perprolactinemia2. Ao avaliar as mulheres com sintomas,
observa-se que a hiperprolactinemia ocorre em 15 a 20%
Introdução e definições das mulheres com oligo/amenorréia, em 30% daquelas
com galactorréia ou infertilidade e em até 75% das mu-
A prolactina (PRL) é o hormônio hipofisário essen- lheres com amenorréia e galactorréia3. Em homens, em-
cial para a produção de leite no período puerperal, além bora a hiperprolactinemia esteja ligada ao hipogonadis-
de exercer diversas ações no sistema reprodutivo, regu- mo, é encontrada em 2 a 25% dos casos de impotência e
lando, de forma negativa, os hormônios hipofisários apenas em 1 a 5% dos casos de infertilidade4.
responsáveis pelo estímulo gonadal, o LH e o FSH. Pro- O prolactinoma é a principal causa patológica da hi-
vavelmente, também é responsável pela ação supressiva perprolactinemia, além de ser o tumor hipofisário mais
na secreção de estrogênio, progesterona e testosterona comum. Em estudos de autópsia de casos não seleciona-
pelas gônadas. dos, foram encontrados adenomas hipofisários em 1,5 a
A hiperprolactinemia, ou elevação do nível sérico de 26,7% das hipófises examinadas, sendo que, o prolacti-
PRL, é a alteração do eixo hipotálamo-hipofisário mais noma foi o mais freqüente, ocorrendo em 23 a 66% dos
comum e o motivo freqüente de galactorréia e alterações adenomas estudados por imuno-histoquímica5. Nos es-
menstruais em mulheres, de redução da potência sexual tudos clínicos de adenomas hipofisários, os prolactino-
em homens e da redução de libido e infertilidade em mas também são diagnosticados em até 45% dos casos3.
ambos os sexos. A PRL está elevada em situações fisioló- Estima-se que a sua prevalência seja de 100 a 500 ca-
gicas, como gravidez, puerpério e estresse. Pode estar li- sos/milhão de habitantes3,6. Dentre os prolactinomas, os
8 HIPERPROLACTINEMIA E PROLACTINOMAS 97

microprolactinomas (com diâmetro ≤ 10 mm) são os hipofisários ou qualquer lesão hipotalâmica, como tu-
mais comuns, diagnosticados principalmente em mu- mores, cistos, lesões vasculares ou infiltrativas, podem
lheres, enquanto a maior parte dos homens com prolac- cursar com hiperprolactinemia, que, nesses casos, rara-
tinomas apresenta macroprolactinomas (com diâmetro mente é superior a 100 ou 150 ng/mL6,7.
> 10 mm). Embora possam ser diagnosticados em qual- Diversos fármacos também podem elevar a PRL séri-
quer idade, são mais prevalentes entre a terceira e a ca, seja por inibir a ação inibitória da dopamina, como os
quarta décadas de vida6. Os prolactinomas ocorrem em antidopaminérgicos, seja por estimular a produção de PRL.
cerca de 20% dos pacientes com neoplasia endócrina Os prolactinomas, ou adenomas hipofisários produ-
múltipla do tipo 1 (NEM-1), sendo o tumor hipofisário tores de PRL, são tumores monoclonais com patogênese
mais freqüente na associação; nesses casos, os macropro- ainda não completamente conhecida. Entre os genes pos-
lactinomas agressivos são os mais comuns3. O carcino- sivelmente relacionados ao seu desenvolvimento, o PTTG
ma hipofisário produtor de PRL e os casos familiares (pituitary tumor transforming gene) e o HST (heparin-bin-
isolados de prolactinomas são muito raros. ding secretory transforming gene) parecem atuar pelo
FGF-2 e FGF-4 (fibroblast growing factors), induzindo an-
Etiologia e fisiopatologia giogênese. O papel facilitador dos estrogênios e, provavel-
mente, da redução da inibição dopaminérgica hipotalâ-
A Tabela I relaciona as diversas causas de hiperprolac- mica também deve atuar no desenvolvimento dos
tinemia, que podem ser divididas em fisiológicas, farma- prolactinomas (ver capítulo sobre tumorigênese hipofisá-
cológicas e patológicas. Quando nenhuma causa é diag- ria)6,7. A hiperprolactinemia pode ser ainda decorrente de
nosticada, a hiperprolactinemia é considerada idiopática. tumores que co-secretam o hormônio de crescimento
Atualmente, a macroprolactinemia também é causa fre- (GH) e a PRL. Nesses casos, a acromegalia é o quadro clí-
qüente, sobretudo na hiperprolactinemia assintomática. A nico mais importante, com exceção do chamado acidophil
macroprolactina refere-se às formas circulantes de PRL de stem cell adenoma, no qual os sintomas da acromegalia
alto peso molecular, maior que 150 kDa, consistindo, na podem ser discretos e a hiperprolactinemia pode ser a
maioria dos casos, na ligação da PRL a um auto-anticor- principal manifestação (ver capítulo Acromegalia).
po (IgG anti PRL), que apresenta bioatividade variável2.
Qualquer lesão que interrompa ou prejudique o Quadro clínico
aporte de dopamina à hipófise pode levar à produção
elevada de PRL pelos lactotrofos hipofisários normais, Os sintomas relacionados à hiperprolactinemia de-
causando a denominada hiperprolactinemia de desco- pendem, principalmente, da ação inibitória da PRL sobre
nexão hipotálamo-hipofisária. Assim, outros tumores o eixo gonadal e do seu efeito estimulatório sobre a galac-

■ Tabela I. Causas de hiperprolactinemia

Fisiológicas Patológicas
Gestação Adenomas hipofisários
Lactação Prolactinoma
Atividade física Acromegalia
Estresse Outras lesões hipofisárias
Estímulo mamário Adenoma não-funcionante
Farmacológicas Doença de Cushing
Antipsicóticos Metástase
Fenotiazina Sela vazia
Haloperidol Cistos selares
Risperidona Doenças infiltrativas (hipofisite, sarcoidose, tuberculose e
Antieméticos histiocitose)
Metoclopramida Vascular (aneurisma)
Domperidona Doenças hipotalâmicas
Antidepressivos Tumores (meningioma, craniofaringioma, glioma, hamartoma, outros)
Sulpiride Cistos
Inibidores da MAO Doenças infiltrativas (hipofisite, sarcoidose, tuberculose e
Tricíclicos histiocitose)
Inibidores da recaptação da serotonina Secção da haste hipofisária
Outros Lesão actínica
Opióides Outras
Estrogênios Hipotireoidismo primário
Verapamil Insuficiência renal crônica
Inibidores de proteases Cirrose
Lesões de parede torácica
Macroprolactina
Idiopática
98 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

topoese. Os efeitos da hiperprolactinemia sobre a função nos homens e palidez facial e envelhecimento precoce
ovariana têm correlação com o grau de elevação da PRL, em ambos os sexos, também podem ser encontrados.
podendo variar de irregularidade menstrual, com fase lu- Paralelamente aos sintomas relacionados à hiper-
teal curta, a ciclos anovulatórios e amenorréia. Embora a prolactinemia, sintomas decorrentes de compressão tu-
galactorréia possa ocorrer sem hiperprolactinemia, é um moral podem estar presentes nos casos de macroprolac-
sintoma comum nessa situação, mas depende da ação tinoma. Nesses casos, cefaléia, perda visual, em especial
permissiva do estrogênio; assim, costuma estar ausente hemianopsia temporal por compressão do quiasma, hi-
em homens e em mulheres com hipogonadismo severo popituitarismo e paralisia de nervos cranianos isolados
ou após a menopausa. Mulheres com prolactinomas con- ou combinados dependem do tamanho e da invasão tu-
firmados por cirurgia apresentaram amenorréia e galac- moral. A pesquisa de perda de campo visual por con-
torréia em 93 e 85% dos casos, respectivamente7. Nos ho- frontação é um método clínico de grande utilidade, de-
mens com prolactinomas, a impotência foi o sintoma vendo ser confirmada por campimetria apenas nos
mais comum, presente em 78% dos casos, enquanto a ga- casos com compressão de quiasma confirmada em exa-
lactorréia foi constatada em apenas 11% deles. Outros me de imagem. Não é necessário realizar a campimetria
sintomas ligados ao hipogonadismo, como redução da li- em casos de microprolactinomas ou em casos com tu-
bido e perda de massa óssea, podem estar presentes no mor distante do quiasma maior que 2 mm. A Figura 1
diagnóstico da hiperprolactinemia. A Tabela II relaciona a demonstra a hemianopsia temporal confirmada por
freqüência dos sintomas decorrentes de hiperprolactine- campimetria visual computadorizada realizada em um
mia apresentados por homens e mulheres acompanhados paciente com macroprolactinoma com compressão de
no HCFMUSP, em comparação à revisão de Molitch7. quiasma (Figura 2 C e D). Raramente, os macroprolac-
A galactorréia deve ser sempre pesquisada, visto que tinomas gigantes (> 4 cm) podem ser diagnosticados
sua presença em pacientes do sexo masculino é, pratica- por sintomas de hidrocefalia ou de epilepsia.
mente, diagnóstico de prolactinoma. Sinais de hipogo- Graus variáveis de hipopituitarismo podem estar
nadismo, como redução da barba e dos pêlos corporais presentes em pacientes com macroprolactinoma, seja

■ Tabela II. Freqüência dos sintomas decorrentes da hiperprolacti-


nemia em mulheres e homens

Revisão de
HCFMUSP literatura7
Mulheres (n = 258) Mulheres (n = 1621)
Oligo/amenorréia 87% 93%
Galactorréia 86% 85%
Homens (n = 87) Homens (n = 444)
Impotência 89% 78%
Galactorréia 13% 11% ■ Figura 1. Campimetria computadorizada demonstrando hemia-
Ginecomastia 10% nr nopsia temporal no olho esquerdo e quadrantopsia tem-
n = número de pacientes estudados; nr = não relatado. poral superior no olho direito. Quadro visual decorrente
da compressão do quiasma óptico.

■ Figura 2. Imagens de ressonância magnéti-


ca de dois pacientes com microa-
denoma. A e B: Demonstração da
área com menor captação de con-
traste com menos de 1 cm de diâ-
metro (setas). C e D: Imagens de
dois pacientes com macroadeno-
ma demonstrando massa tumoral
com mais de 1 cm de diâmetro.
Em (C), pode ser observada a
compressão de quiasma e invasão
de seio cavernoso (setas). Em (D),
macroadenoma gigante (com
mais de 4 cm de diâmetro) com
expansão infra (para seio esfenoi-
dal), supra, para e retrosselar.
8 HIPERPROLACTINEMIA E PROLACTINOMAS 99

por compressão ou por destruição do tecido hipofisário A presença de lesão hipofisária em casos de macro-
normal ou haste hipofisária. Desse modo, pacientes com prolactinemia deve ocorrer em proporção semelhante à
macroprolactinoma podem apresentar sintomas de hi- dos achados incidentais, visto que cerca de 10% da po-
potireoidismo e hipocortisolismo. Isso é especialmente pulação normal pode apresentar lesões hipofisárias in-
importante para crianças e adolescentes, nos quais os feriores a 1 cm. Dessa forma, é importante que a solici-
macroprolactinomas são os mais prevalentes, apresen- tação do exame de imagem seja feita sempre com base
tando, com freqüência, baixa estatura, atraso puberal ou clínica, não sendo necessária em pessoas assintomáticas
amenorréia primária no diagnóstico, em decorrência da com macroprolactinemia9.
deficiência de GH e do hipogonadismo.
Efeito gancho (hook effect)
Exames complementares
Outra armadilha diagnóstica é o efeito gancho, que
e diagnóstico diferencial
ocorre quando a PRL está presente em concentrações
muito elevadas, com a avaliação por métodos de dosa-
Dosagem de PRL
gem que utilizam dois anticorpos, formando um san-
A dosagem da PRL basal, em geral, confirma a suspei- duíche com o antígeno (imunorradiométrico – IRMA e
ta clínica de hiperprolactinemia, não sendo necessários quimioluminescênica – ICMA). Em prolactinomas gi-
outros testes de estímulo6. O repouso, antes da coleta de gantes, com níveis séricos de PRL muito elevados, em
sangue, pode ser indicado para evitar o estímulo do estres- geral superior a 2.000 ng/mL, a dosagem de PRL pode
se na secreção de PRL, embora uma publicação recente, apresentar resultados pouco elevados, como 30 a 200
com coleta de mais de 20.000 amostras de PRL, demons- ng/mL, o que sugere tumor não-funcionante com des-
trou que resultados de PRL acima do normal apenas por conexão hipotálamo-hipofisária, levando a erro diag-
estresse ocorre em menos de 1% dos casos8. Nos prolacti- nóstico e terapêutico6,10. Para evitar o efeito gancho, re-
nomas, existe certo paralelismo entre o tamanho do tumor comenda-se a diluição do soro ou duas etapas de
e o nível sérico de PRL; assim, pacientes com macroprolac- incubação na realização do teste para dosagem de PRL,
tinoma costumam apresentar PRL superior a 250 ng/mL, em todos os macroadenomas.
embora tumores císticos possam causar dúvida diagnósti- Uma vez que a hiperprolactinemia tenha sido diag-
ca, por levar a níveis mais modestos. A Tabela III relaciona nosticada, a história e o exame físico cuidadosos devem
diagnósticos mais prováveis em relação ao nível sérico de buscar descartar causas secundárias, como uso de fár-
PRL. No entanto, embora facilmente realizada por meio macos, hipotireoidismo, síndrome dos ovários policísti-
de uma única coleta de sangue, a dosagem de PRL pode le- cos e acromegalia. Podem ser utilizados exames labora-
var a armadilhas diagnósticas, como descrito a seguir. toriais quando há suspeita de gravidez, insuficiência
renal, disfunção hepática ou hipotireoidismo.
Macroprolactinemia
Diagnóstico por imagem
A PRL humana circula em três isoformas principais:
monomérica (23 kDa), dimérica ou big-prolactin (45-60 Quando a hiperprolactinemia sintomática for diag-
kDa) e macroprolactina ou big-big-prolactin (> 100 kDa). nosticada, é mandatória a investigação de tumor hipo-
A mais comum e responsável pelos sintomas clássicos des- fisário por imagem. A ressonância magnética (RM) de
critos anteriormente é a PRL monomérica9. A maior par- hipófise com gadolíneo é mais eficaz que a tomografia
te dos métodos utilizados para a dosagem de PRL detecta computadorizada de sela túrcica, devendo ser realizada
também a presença de macroprolactina, embora isso pos-
sa variar conforme o método. Assim, a macroprolactine-
mia é caracterizada quando a maior parte de PRL circu- ■ Tabela III. Relação de possíveis diagnósticos conforme o nível
lante é de macroprolactina9. A macroprolactinemia pode sérico de prolactina
estar presente em 15 a 35% dos indivíduos com hiperpro-
lactinemia2,10, mas, embora seja dosada, sua bioatividade é Prolactina sérica
(ng/mL) Diagnóstico provável
reduzida. Portanto, nos casos de hiperprolactinemia assin-
25 a 100 ng/mL Estresse, drogas, insuficiência renal, cirrose
tomática, essa causa deve ser sempre pesquisada2,6,9,11.
hepática, hipotireoidismo, síndrome dos
O método de rastreamento prático mais utilizado é ovários policísticos, macroprolactinemia,
a dosagem de PRL antes e após o preparo do soro com lesões hipotálamo-hipofisárias com
polietilenoglicol (PEG) que, pela centrifugação, precipi- desconexão de haste, microprolactinoma
ta as moléculas de maior peso molecular, como a ma- 100 a 150 ng/mL Lesões hipotálamo-hipofisárias com
croprolactina, deixando moléculas menores no sobre- desconexão de haste (pseudoprolactinoma),
nadante. O resultado é avaliado pelo porcentual de microprolactinoma, hiperprolactinemia
recuperação da PRL após a precipitação com PEG; va- idiopática
lores superiores a 60 a 70% indicam PRL monoméri- > 150 ng/mL Microprolactinoma ou macroprolactinoma
ca2,8. A cromatografia por gel filtração deve ser realiza- > 250 ng/mL Macroprolactinoma
da quando o resultado após o PEG for duvidoso8.
100 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

quando possível13. A RM identifica facilmente os mi- Por fim, o diagnóstico de hiperprolactinemia idio-
croprolactinomas (com diâmetro < 1 cm) ou macro- pática ou não tumoral deve ser executado quando todas
prolactinomas (> 1 cm), além de demonstrar a relação as outras possibilidades estiverem descartadas.
do adenoma com as estruturas próximas, como quias- O Algoritmo 1 orienta o diagnóstico de prolactinoma
ma óptico, seios cavernosos e seio esfenoidal (Figura 2). a partir de sintomas sugestivos de hiperprolactinemia.
A hiperprolactinemia associada à presença de tumor A investigação das outras funções hipofisárias é
hipofisário é sugestiva de prolactinoma. O diagnóstico obrigatória nos casos de macroprolactinoma, para o
diferencial com outras massas hipofisárias, como adeno- diagnóstico de hipopituitarismo. Recomenda-se tam-
ma não-funcionante, craniofaringeoma ou meningioma, bém a dosagem de IGF-1, para descartar os casos de co-
que podem causar hiperprolactinemia por desconexão secreção hormonal de GH e PRL, mesmo sem clínica
hipotálamo-hipofisária, denominadas pseudoprolacti- sugestiva de acromegalia.
nomas, é importante quando o nível de PRL é inferior a Os pacientes com macroprolactinoma em contato
150 ng/mL, em lesões com diâmetro superior a 1 cm, vis- íntimo com o quiasma óptico devem ser submetidos à
to que a maior parte dos macroprolactinomas acarreta avaliação neuroftalmólogica completa, com determina-
hiperprolactinemia superior a esse limite (Tabela III e Al- ção da campimetria visual, sendo a hemianopsia tempo-
goritmo 1). Exceção a essa regra ocorre em casos de ma- ral bilateral a apresentação mais comum (Figura 1)14.
croprolactinoma cístico ou apoplexia, nos quais a histó-
ria sugestiva de prolactinoma pode indicar teste Anatomia patológica
terapêutico com agonista dopaminérgico, quando não
houver emergência cirúrgica. O teste terapêutico pode O diagnóstico histológico do prolactinoma é possível
ser realizado com doses muito baixas de agonistas, como apenas nos casos com indicação cirúrgica. Os achados his-
1,25 mg/dia de bromocriptina por poucos dias ou após tológicos são de adenoma hipofisário acidofílico quando
uma dose única de 0,25 mg de cabergolina, com base no corado pela hematoxilina-eosina, uma vez que os grânulos
conhecimento de que essas doses são suficientes para a com PRL coram pela eosina. A calcificação é um achado
supressão de PRL na hipófise normal e, portanto, devem comum em prolactinomas. A técnica de imuno-histoquí-
ser suficientes para os casos de desconexão em que a PRL mica com o uso de marcação com anticorpos antiprolac-
é produzida pelos lactotrofos normais; nos prolactino- tina confirma se os grânulos contêm PRL. Na microscopia
mas, a redução da PRL deve ser mais lenta. Além disso, o eletrônica, a maioria dos prolactinomas são esparsamente
tratamento a médio e a longo prazos com os agonistas granulados e com nucléolo proeminente, com abundante
não deve reduzir a massa tumoral nos casos de descone- retículo endoplasmático rugoso e grânulos esféricos com
xão, mesmo com supressão da PRL6. diâmetro de 150 a 500 nm7. É importante ressaltar que,

Quadro clínico suspeito ou massa selar

PRL elevada Dosagem sérica da PRL PRL normal

Afastar causas fisiológicas, farmacológicas,


hipotireoidismo primário etc. Pesquisar ma-
croprolactinemia em casos sem quadro clí-
nico sugestivo de hiperprolactinemia
Repetir PRL
Confirmação da PRL elevada
Afastar “efeito gancho”

Exame de imagem
(ressonância magnética)
PRL normal

MIC MAC PRL < 150 ng/mL Outras causas


para os sintomas

PRL > 150 ng/mL

Pseudoprolactinoma?
Diagnóstico de prolactinoma
Iniciar tratamento

■ Algoritmo 1. Diagnóstico de prolactinomas em pacientes com quadro clínico suspeito de hiperprolactinemia ou diagnóstico de massa selar.
PRL = prolactina; MIC = microadenoma; MAC = macroadenoma.
8 HIPERPROLACTINEMIA E PROLACTINOMAS 101

embora a presença de Ki67, marcador de proliferação ce- Agonistas dopaminérgicos


lular, seja sugestiva de comportamento agressivo em ade-
nomas hipofisários, em geral, não há correlação do Ki67 O tratamento de escolha é o farmacológico, em ra-
com o tamanho do prolactinoma. O diagnóstico de carci- zão de sua eficácia tanto na normalização da PRL quan-
noma é possível apenas quando há metástase fora da re- to na redução tumoral6,13,14. A bromocriptina e a caber-
gião hipotálamo-hipofisária. A diferenciação entre micro- golina são os fármacos utilizados com maior freqüência
prolactinoma e macroprolactinoma também é possível para o tratamento. A quinagolida (único não derivado
apenas por meio da imagem, visto que não há característi- ergot) e a pergolida são opções úteis que não estão dis-
cas histológicas típicas para cada um desses tumores. poníveis no Brasil.
O mecanismo de ação desses fármacos ocorre por
Tratamento meio da ligação seletiva aos receptores D2 (receptor de
dopamina subtipo 2), acoplados à proteína G inibitória,
A decisão sobre o tipo de tratamento deve ser basea- que, após a sua ligação, leva à inibição da atividade da
da na etiologia da hiperprolactinemia. O tratamento das adenilciclase e, como conseqüência, à menor geração de
hiperprolactinemias secundárias deve ter como objetivo a AMPc, que é o primeiro passo para a inibição da secre-
resolução da causa de base, quando possível. Desse modo, ção de PRL15.
a reposição de hormônio tireoidiano deve tratar a hiper-
prolactinemia secundária ao hipotireoidismo; a remoção Bromocriptina
cirúrgica de um adenoma hipofisário não-funcionante A bromocriptina é um alcalóide semi-sintético do
deve tratar a hiperprolactinemia secundária à desconexão ergot. A sua introdução no tratamento dos prolactino-
hipotálamo-hipofisária; e a suspensão de fármacos que mas na década de 1980 foi responsável pela grande di-
causam hiperprolactinemia deve possibilitar que o nível minuição das indicações cirúrgicas dos prolactinomas,
de PRL retorne ao normal6. É enfocado aqui apenas o tra- em razão de sua eficácia em reduzir o nível de PRL e le-
tamento dos prolactinomas e da hiperprolactinemia idio- var à diminuição tumoral, sendo considerado o protóti-
pática. Os objetivos do tratamento dos prolactinomas são: po dos agonistas dopaminérgicos e o mais estudado até
a) reversão dos sintomas decorrentes da hiperprolac- o momento. Uma compilação de 13 séries da literatura
tinemia: reversão do hipogonadismo e das alterações do mostrou normalização da PRL em 64 a 100% dos casos.6
ciclo menstrual, restauração da fertilidade, recuperação A Figura 3 apresenta a redução de um macroprolactino-
da libido e da potência sexual e resolução da galactorréia; ma durante o tratamento primário com bromocriptina.
b) resolução dos sintomas ou riscos decorrentes da A dose utilizada varia de 2,5 a 15 mg/dia, dividida em
massa tumoral: melhora da cefaléia e normalização visual; duas a três doses, visto que a meia-vida desse fármaco é
c) prevenção de recidivas6. curta, de 5 a 10 horas. A maioria dos pacientes obtém
Dentre as terapêuticas atuais, os agonistas dopami- bons resultados com doses diárias de 2,5 a 7,5 mg16. Ini-
nérgicos são a primeira escolha. A cirurgia transesfenoi- cialmente, há efeitos colaterais em 53 a 78% dos pacien-
dal e a radioterapia são opções, em geral, reservadas tes17-20. Os efeitos colaterais mais comuns são náuseas,
para casos não-responsivos ao tratamento clínico6,10,14. vômitos, dor abdominal, hipotensão postural, tonturas e

■ Figura 3. Imagens de ressonância magnética T1 com contraste de paciente com macroprolactinoma. A: Antes do tratamento demonstrando ex-
pansão do tumor para a região supra-selar com compressão do quiasma e parasselar com envolvimento de seio cavernoso. B: Duran-
te o quarto mês de tratamento com bromocriptina demonstrando grande redução do tumor com descompressão do quiasma óptico
(seta). C e D: Durante o segundo e o quarto ano de tratamento, respectivamente, mostrando redução progressiva do tumor restando
apenas pequeno resíduo tumoral intra e parasselar com invaginação da aracnóide para o interior da sela (sela parcialmente vazia).
102 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

congestão nasal. Raramente foram descritos depressão, A possibilidade de suspensão da cabergolina com
psicose e fibrose pulmonar. A intolerância persistente manutenção da normoprolatinemia parece ser maior
com abandono do tratamento ocorre em torno de 12% do que para a bromocriptina. Embora necessite de con-
dos casos17. Para melhorar a aderência ao tratamento, a firmação por outros autores, uma publicação recente
medicação deve ser iniciada de modo gradual, com meio mostrou persistência de PRL normal após cerca de qua-
comprimido, de 2,5 mg sempre na refeição noturna, e tro anos de tratamento com cabergolina em 76, 70 e
aumentada paulatinamente, conforme a tolerabilidade,
até a dose terapêutica. Em nossa experiência, a dose mé-
dia utilizada em casos de microprolactinoma é de 5
mg/dia e em macroprolactinoma, de 7,5 mg/dia. A into-
lerância persistente foi causa de suspensão do fármaco
em 12 e 24% das mulheres com macroprolactinoma e
microprolactinoma, respectivamente, e em apenas 5%
dos homens com macroprolactinoma, no nosso serviço.
Apesar da eficácia da bromocriptina, a maioria dos
pacientes necessita de um tratamento a longo prazo. Um
estudo retrospectivo do nosso grupo demonstrou que
pacientes tratados com bromocriptina por, em média, 47
meses, permaneceram normoprolactinêmicos após a
suspensão do tratamento, com tempo médio de 44 meses
sem o fármaco, em 25,8 e 15,9% dos casos de micropro-
lactinoma e macroprolactinoma, respectivamente, não
sendo evidenciado nenhum fator preditivo para esse re-
sultado21. Outros estudos também demonstram porcen-
tagens muitas vezes modestas de permanência da norma-
lização da PRL após a retirada do fármaco (6,6-37,5%)21. ■ Figura 4. Exames de uma paciente de 18 anos de idade com ame-
norréia primária, cefaléia e perda visual há dois anos. Res-
Cabergolina sonância magnética antes (A) demonstrando adenoma in-
A cabergolina é um agonista dopaminérgico que de- tra e supra-selar com compressão do quiasma óptico
monstra alta afinidade e especificidade ao receptor D2 e (seta) e durante o décimo mês de tratamento com caber-
possui meia-vida longa de 63 a 109 horas, sendo que golina 1,5 mg/semana (B) demonstrando redução tumoral
com quiasma livre (seta). Prolactina inicial = 920 ng/mL e
uma única dose desse fármaco pode permanecer em cir-
PRL em tratamento = 40 ng/mL.
culação por mais de 14 dias em pacientes hiperprolacti-
nêmicos6. A eficácia da cabergolina foi demonstrada em
diversos trabalhos, podendo alcançar a normalização da ■ Tabela IV. Resumo de resultados publicados do tratamento com
PRL em 83 a 93% dos pacientes17-20 e redução tumoral cabergolina em comparação ao tratamento com bro-
mocriptina em pacientes hiperprolactinêmicos
em 60% dos pacientes previamente tratados com outros
agonistas e em 82,3% dos pacientes sem tratamento pré-
Autor, ano da publicação (n) BRC CAB
vio (Figura 4)22. A dose usual é de 0,5 a 1 mg, adminis-
Webster et al., 199417 (n = 459)
trada uma ou duas vezes por semana, com dose máxima
Normalização PRL 58% 83%
semanal de 7 mg, em raros casos resistentes. Os efeitos Ciclos menstruais ovulatórios 52% 72%
colaterais são semelhantes aos da bromocriptina, porém Efeitos colaterais 78% 68%
menos freqüentes. A Tabela IV apresenta os resultados Abandono do tratamento 12% 3%
de estudos comparativos, confirmando a melhor eficácia Dose mais comum 2,5 mg 0,5 mg
e a tolerabilidade da cabergolina em relação à bromo- 2x/dia 2x/semana
criptina. A interrupção do tratamento com cabergolina Sabuncu et al., 200118 (n = 34)
por conta dos efeitos colaterais ocorre em cerca de ape- Normalização da PRL 59% 82%
nas 3% dos casos17. Em 2007 algumas publicações mos- Efeitos colaterais 53% 12%
traram risco aumentado de valvulopatias em pacientes Pascal-Vigneron, 199519 (n = 120)
tratados para a doença de Parkinson23,24. Mais recente- Normalização da PRL 48% 93%
Ciclos ovulatórios 48% 72%
mente outros autores pesquisaram estas alterações em
Efeitos colaterais 65% 53%
pacientes com hiperprolactinemia tratados com caber- Efeitos gastrintestinais 86% 37%
golina e, embora alguns tenham constatado um risco Verhelst et al., 199920 (n = 455)
maior de alteração em válvulas cardíacas com o uso des- Normalização da PRL 86%
ta medicação, todos concluem que os achados foram Abandono do tratamento 4%
sem significado clínico, que maior tempo de observação
n = número de pacientes avaliados; PRL = prolactina;
é necessário, mas recomendam a vigilância com ecocar- BRC = bromocriptina; CAB = cabergolina.
diograma durante o tratamento com cabergolina25-27.
8 HIPERPROLACTINEMIA E PROLACTINOMAS 103

65% dos pacientes com hiperprolactinemia idiopática, Cirurgia transesfenoidal


microprolactinoma e macroprolactinoma, respectiva-
mente, por 2 a 5 anos sem a medicação28. Esses dados O resultado cirúrgico depende da experiência e da
tão impressionantes não foram confirmados por Biswas habilidade do cirurgião, assim como do tamanho e do
et al.29, que avaliaram apenas pacientes com micropro- grau de invasão tumoral, sendo os melhores resultados
lactinomas em tratamento tanto com bromocriptina obtidos nos microprolactinomas ou macroprolactino-
quanto com cabergolina, demonstrando que 36% dos mas intra-selares circunscritos, com PRL pré-operatória
pacientes permaneceram em remissão por pelo menos inferior a 200 ng/mL34. De fato, com a experiência de um
um ano após a retirada dos fármacos, sem diferença es- único cirurgião com 43 cirurgias em prolactinomas rea-
tatisticamente significativa entre a taxa de remissão lizadas de 2000 a 2006 na Divisão de Neurocirurgia Fun-
com cabergolina (31%) e com bromocriptina (50%). cional do HCFMUSP, houve normalização da PRL em
Com base na sua melhor eficácia, na sua tolerabili- 75% dos casos com PRL inicial inferior a 200 ng/mL, em
dade e na possibilidade de suspensão do tratamento a 50% quando a PRL era de 201 a 500 ng/mL e em ne-
longo prazo, a cabergolina é o fármaco atualmente uti- nhum dos 15 casos com PRL inicial superior a 500
lizado para o tratamento dos prolactinomas. Estima-se ng/mL, embora tenham sido obtidas ressecção parcial e
ainda que até 70% dos pacientes com intolerância e/ou descompressão de estruturas próximas ao tumor na
resistência ao uso de bromocriptina podem se benefi-
maioria dos casos. A porcentagem média de cura é
ciar do tratamento com cabergolina30,31.
74,7%, para microadenomas, e 33,9%, para macroade-
De modo prático, a equivalência da dose para a
substituição da bromocriptina por cabergolina é o nú- nomas, após a compilação de 50 séries14. Essas taxas ten-
mero de comprimidos diários de 2,5 mg de bromocrip- dem a ser menores em casos de reoperação. As taxas de
tina para o número de comprimidos semanais de 0,5 mg morbidade e de mortalidade, em geral, são baixas, mas
de cabergolina. existe risco de recidiva da hiperprolactinemia em cerca
de 20% dos prolactinomas “curados” com a cirurgia6.
Resistência aos agonistas dopaminérgicos Com base nesses resultados e naqueles obtidos com
Embora a definição de resistência seja controversa o tratamento clínico, a cirurgia deixou de ser a primei-
na literatura, a maioria dos autores concorda que é de- ra opção para o tratamento dos prolactinomas. As indi-
finida quando não há normalização ou redução tumo- cações atuais para o tratamento cirúrgico estão descri-
ral com doses iguais ou superiores a 15 mg/dia de bro- tas na Tabela V10. A Figura 5 apresenta a RM de um
mocriptina, por no mínimo três meses de tratamento32. paciente com quadro agudo de cefaléia e perda visual,
Cerca de 10% dos pacientes não alcançam a normaliza- sugerindo apoplexia, confirmada pela imagem, com in-
ção da PRL mesmo com doses elevadas de agonistas do- dicação de tratamento cirúrgico de urgência.
paminérgicos (> 15 mg/dia de bromocriptina ou > 3,5
mg/semana de cabergolina).
Em alguns casos, a resistência pode ser parcial, ou ■ Tabela V. Indicações para o tratamento cirúrgico em casos de
seja, podendo-se observar redução da hiperprolactine- prolactinomas
mia sem normalização da PRL e sem reversão dos sinto-
mas ou resposta dissociada como normalização da PRL Resistência aos agonistas dopaminérgicos (visando a normalização
sem redução tumoral ou vice-versa. Nesses casos, não há da PRL ou a descompressão de estruturas como quiasma óptico
resistência absoluta ao tratamento clínico, mas os objeti- em macroprolactinoma)
vos não são atingidos e, na prática, a troca por outra te- Intolerância persistente ou falta de aderência aos agonistas
rapêutica, como substituição do agonista dopaminérgico dopaminérgicos
(em geral, bromocriptina por cabergolina) ou realização Apoplexia com sintomas neuroftalmológicos
de cirurgia, pode alcançar um resultado satisfatório32,33. Fístula liqüórica (espontânea ou durante tratamento com agonistas
Raros casos, verdadeiramente resistentes, podem dopaminérgicos)
apresentar aumento tumoral na vigência de tratamento Opção do paciente em casos com bom prognóstico para “cura”
com agonista dopaminérgico. Nessas situações, deve-se cirúrgica (microprolactinoma ou macroprolactinoma intra-selar com
indicar rapidamente o tratamento cirúrgico e conside- PRL < 200 ng/mL)
rar a possibilidade rara de carcinoma.

■ Figura 5. Ressonância magnética de um pa-


ciente com quadro agudo de cefa-
léia e perda visual demonstrando
lesão intra e supra-selar com hi-
persinal em T1 sem contraste (B e
C), com compressão do quiasma
óptico (seta superior em (B)), pro-
vável invasão de seio cavernoso
(seta em (A) e seta inferior em (B))
e nível líquido (A e C).
104 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

Radioterapia veis de 200 a 400 ng/mL no terceiro trimestre da gesta-


ção, além de aumento do volume hipofisário de até
A grande eficácia do tratamento farmacológico, asso- 136%, em decorrência da hiperplasia do setor lactotró-
ciada ao cirúrgico em casos sem redução tumoral, coloca a fico35. Da mesma forma, pode ocorrer estímulo para o
radioterapia como última opção na terapêutica desses tu- crescimento dos prolactinomas durante a gestação.
mores. A radioterapia é indicada para o controle do cres- Em casos de microprolactinomas, o risco de com-
cimento tumoral, sobretudo em caso de tumores agressi- plicação por aumento tumoral é pequeno, sendo que
vos, visto que a normalização hormonal pode demorar menos de 5% das pacientes apresentam algum cresci-
anos para ser alcançada e é, em geral, precedida ou acom- mento e apenas 2% das gestantes apresentam sintomas
panhada de hipopituitarismo e, portanto, não melhora o sugestivos de crescimento35-37. Em casos de macropro-
hipogonadismo. Além disso, está relacionada a aumento lactinomas, o risco de aumento tumoral sintomático é
do risco de acidente vascular cerebral e tumores secundá- maior, ocorrendo em 15,5 a 37% dos casos35-37. Esse ris-
rios10. Relatos mais recentes sugerem resultados melhores co é consideravelmente menor (7,1%) em pacientes
com menor risco de efeitos adversos com a radiocirurgia submetidas à cirurgia e/ou à radioterapia35-37.
ou radioterapia estereotáxica, mas os resultados são limi- O seguimento dessas pacientes deve se basear na
tados em número e em tempo de seguimento, de modo avaliação clínica e, em casos de macroprolactinomas,
que a radioterapia ainda é raramente indicada mesmo também no exame neuroftalmológico. A dosagem de
com a disponibilidade dessas novas técnicas. PRL não é útil, em razão dos valores altos presentes
mesmo em gestações de mulheres normais. Na suspeita
Novas perspectivas de crescimento tumoral, a realização de RM de hipófise
sem contraste é indicada, de preferência a partir do
Para os casos sem controle com os tratamentos dis- quarto mês de gestação.
poníveis, novas modalidades terapêuticas estão sendo Uma vez que tenha sido constatado um aumento tu-
estudadas. O SOM 230, análogo da somatostatina que moral durante a gravidez, deve-se introduzir o agonista
se liga a quatro dos cinco subtipos de receptores, apre- dopaminérgico imediatamente. Nesses casos, a bromo-
senta grande afinidade pelo subtipo cinco, expresso nos criptina é o fármaco mais recomendado, em decorrência
prolactinomas, e parece promissor em estudos in vitro. do grande número de casos publicados, cerca de 6.000
Outra alternativa seria o uso dos moduladores seletivos gestações, demonstrando segurança em relação ao uso
do receptor de estrógeno (SERMs), como o raloxifeno desse fármaco na gestação, em comparação com cerca de
ou tamoxifeno, visto que o PTTG, presente na tumori- apenas 400 casos com uso de cabergolina, embora não
gênese, é modulado pelo estrógeno. Por fim, o antago- tenha sido evidenciado risco maior de má-formação ou
nista do receptor da PRL também está em desenvolvi- complicações obstétricas com este fármaco6. A resposta
mento e pode ser de utilidade para a melhora clínica ao agonista dopaminérgico deve ser rápida, de horas a
dos sintomas relacionados à hiperprolactinemia14. poucos dias, sendo indicada a cirurgia transesfenoidal
nos casos não-responsivos, somente para descompres-
Tratamento em situações especiais são, de preferência no segundo trimestre da gestação36.
Recomenda-se o tratamento com agonista dopami-
Gestação nérgico por pelo menos um ano antes da concepção. É
Na gestação de mulheres normais, ocorre elevação necessário também confirmar, pelo exame de imagem, se
progressiva do nível sérico de PRL, podendo atingir ní- o tumor está dentro dos limites da sela túrcica. Com base

Assintomático RM + PRL pós-parto

MIC
Melhora Manter BCR
Avaliação NOF
Sugestivo de aumento
RM de hipófise
tumoral (cefaléia/alt. visual)
reintroduzir BCR
Sem
Cirurgia
MAC melhora

Avaliação clínica mensal


Assintomático RM + PRL pós-parto
e p. ex., NOF 3/3 meses

■ Algoritmo 2. Seguimento de pacientes com prolactinomas durante a gestação. MIC = microprolactinoma; MAC = macroprolactinoma; RM
= ressonância magnética; PRL = prolatina; NOP = exame neuroftalmológico com campimetria.
8 HIPERPROLACTINEMIA E PROLACTINOMAS 105

nesses critérios, deve-se suspender o agonista dopaminér- cepcionais orais ou testosterona. Os agonistas dopami-
gico logo que a gravidez for confirmada, embora a bro- nérgicos, de preferência a cabergolina, podem ser utili-
mocriptina possa ser mantida durante toda a gestação em zados, com cautela, em casos individuais, com a super-
casos com risco elevado de crescimento tumoral, como visão do psiquiatra para acompanhar o risco de piora
invasão de seio cavernoso ou relato de crescimento do tu- psiquiátrica, uma vez que os agonistas dopaminérgicos
mor em uma gestação prévia. O Algoritmo 2 apresenta podem antagonizar o efeito dos antipsicóticos.
uma sugestão de seguimento das pacientes na gestação.
A amamentação pode ser permitida sem o uso de Prolactinomas malignos
agonista dopaminérgico, com exceção de casos em que Os carcinomas hipofisários são extremamente raros
o tratamento clínico tenha sido introduzido durante a e diagnosticados apenas quando existe metástase fora da
gestação, em decorrência do crescimento tumoral. região hipotálamo-hipofisária. Não há apresentações clí-
nicas (de imagem ou de anatomia patológica) típicas
Menopausa para o diagnóstico, mas o crescimento rápido do tumor,
A hiperprolactinemia idiopática e o microprolacti- em casos inicialmente responsivos ao tratamento clínico
noma não necessitam de tratamento após a menopau- ou em casos de dissociação entre a resposta da massa tu-
sa, visto que os sintomas do hipogonadismo não serão moral e da PRL sérica, pode levantar a suspeita de trans-
revertidos com a normalização da PRL10. Nessa situa- formação maligna. A cirurgia e a radioterapia são indica-
ção, o tratamento é indicado na presença de galactor- das com o objetivo de controlar o crescimento do tumor;
réia persistente e sintomática ou na tentativa de melho- a quimioterapia parece ter um benefício modesto10.
ra da libido, que pode sofrer efeito em decorrência da
hiperprolactinemia. As pacientes com macroprolacti- Plano de tratamento e seguimento
noma devem manter o tratamento após a menopausa. Para o tratamento dos prolactinomas e da hiper-
prolactinemia idiopática sintomática, utilizam-se os
Contracepção e reposição estrogênica agonistas dopaminérgicos, em especial a cabergolina.
O papel dos anticoncepcionais orais no desenvolvi- Dosagens periódicas de PRL determinam os ajustes da
mento dos prolactinomas nunca foi confirmado. dose e a sua redução progressiva após a normalização
Atualmente, a reposição estrogênica é uma opção de clínica e hormonal.
tratamento em pacientes com microprolactinoma into- Os pacientes com boa resposta devem ser encoraja-
lerantes ou resistentes aos agonistas dopaminérgicos e dos a manter o tratamento contínuo. Após um a dois
que não desejam engravidar. Dessa forma, pacientes anos de tratamento com manutenção da PRL normal e
com microprolactinoma podem fazer uso de con- confirmação de redução tumoral significativa, superior
traceptivos orais hormonais sem restrição, visto que a 50% até o desaparecimento do tumor, pode ser feita
mesmo os elevados níveis estrogênicos da gestação ra- uma tentativa de suspensão do tratamento nos casos
ramente causam crescimento em casos de microprolac- com persistência da normoprolactinemia durante a re-
tinoma. Entretanto, o ideal é que a paciente com ame- dução progressiva da dose10,14,21.
norréia utilize contraceptivos de barreira antes de A RM de hipófise deve ser realizada para acompanha-
iniciar o uso do contraceptivo oral, até a confirmação mento dos microprolactinomas e macroprolactinomas.
de que a redução da PRL possibilitou a resolução do hi- Nos microprolactinomas, pode ser repetida apenas após
pogonadismo com dois ou três ciclos menstruais. Nas um ano de tratamento. Nos macroprolactinomas, a pri-
pacientes com macroprolactinoma, a reposição estrogê- meira imagem de controle do tratamento clínico depende
nica, nos casos com hipogonadismo hipogonadotrófi- da gravidade do quadro visual e da melhora visual subje-
co, ou o uso de contraceptivo hormonal oral devem ser tiva ou objetiva inicial. Se não houver boa resposta clínica
iniciados apenas após a confirmação da redução do tu- ao tratamento, em casos com perda visual grave e rapida-
mor para os limites da sela túrcica, com acompanha- mente progressiva, a imagem pode ser repetida ainda no
mento clínico e dos níveis de PRL, para identificar qual- primeiro mês, para indicação de cirurgia. Na maioria dos
quer piora do controle do tumor após o início do casos de macroprolactinomas, a imagem é repetida duran-
estrogênio. te o terceiro mês de tratamento e, posteriormente, a cada
seis ou doze meses. A RM também deve ser realizada al-
Hiperprolactinemia farmacológica guns meses após a suspensão da medicação, para confir-
Na hiperprolactinemia causada por fármacos, a mar que não houve recidiva do tumor sem elevação da
suspensão da medicação ou a troca por outra com me- PRL. Deve-se considerar a possibilidade de um paciente
nor ação antidopaminérgica deve resolver a hiperpro- permanecer normoprolactinêmico após a suspensão do
lactinemia. A maior dificuldade ocorre em pacientes tratamento farmacológico a longo prazo, sendo de ocor-
que utilizam antipsicóticos, com quadro psiquiátrico rência esperada em torno de 20 a 50% com bromocripti-
bem controlado, visto que a troca de medicação pode na21,29, e de 31 a 70% com cabergolina22,29.
desestabilizar a doença de base. Nesses casos, o hipo- O Algoritmo 3 apresenta uma sugestão de tratamen-
gonadismo secundário à elevação da PRL pode ser to de microprolactinoma ou macroprolactinoma, sendo
controlado com o uso de hormônios sexuais, anticon- que, nos macroprolactinomas, o intervalo entre o início
106 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

do tratamento e a realização da primeira imagem de con- com sintomas, o tratamento clínico com agonista dopami-
trole depende da urgência visual e da melhora subjetiva nérgico é a primeira opção, com raras exceções. Tanto a
dos sintomas neurológicos, devendo ser repetida periodi- bromocriptina quanto a cabergolina são eficazes para o
camente, conforme a clínica e o grau de redução tumoral tratamento, mas a cabergolina é o fármaco de escolha, por
obtido precocemente. Nos microprolactinomas, a ima- apresentar maior eficácia com menor risco de efeitos ad-
gem pode ser realizada uma única vez cerca de um ano versos, o que leva à maior aderência. Os agonistas dopami-
após o início da medicação; em seguida, o controle pode nérgicos devem ser iniciados com dose baixa, que deve ser
ser realizado com base na clínica e nas dosagens de PRL. aumentada progressivamente e ajustada conforme a res-
posta clínica, laboratorial e de imagem. A medicação deve
Conclusões ser mantida nos casos responsivos, por um a dois anos, an-
tes das tentativas de suspensão do fármaco ou de gestação.
A hiperprolactinemia causa galactorréia, infertilidade, A gravidez em pacientes com microprolactinoma é segura
impotência, irregularidade menstrual e amenorréia. Na e está raramente ligada ao crescimento do tumor, ao passo
presença desses sintomas, a história e o exame físico auxi- que, em pacientes com macroprolactinomas, a interrup-
liam no diagnóstico diferencial das causas de hiperprolac- ção da anticoncepção deve ser realizada apenas após a con-
tinemia, como gestação, hipotireoidismo, uso de antago- firmação da resposta ao agonista dopaminérgico, com
nistas dopaminérgicos, entre outras. A dosagem sérica de redução do tumor para os limites da sela túrcica. Preferen-
PRL pode confirmar a suspeita clínica. Nos casos em que cialmente, deve-se utilizar a bromocriptina em pacientes
a hiperprolactinemia for um achado laboratorial, sem sin- que desejam engravidar, podendo ser utilizada mesmo du-
toma correspondente, a pesquisa da macroprolactina deve rante a gestação em pacientes que apresentam crescimen-
preceder qualquer procedimento, uma vez que a macro- to do tumor ou que tenham engravidado sem a confirma-
prolactinemia apresenta prevalência importante na popu- ção de tumor apenas intra-selar. A cirurgia deve ser
lação geral e não tem indicação de investigação ou trata- indicada nos casos com compressão de vias ópticas que
mento na maioria dos casos. O correto diagnóstico não obtenham redução tumoral durante o tratamento ini-
etiológico, esclarecendo se a origem da hiperprolactinemia cial com agonista dopaminérgico e como tratamento de
é tumoral ou não, determina o melhor tratamento e urgência nos casos de apoplexia, de preferênica dentro dos
acompanhamento do distúrbio hormonal. Após a confir- primeiros sete dias após o quadro agudo de perda visual.
mação de um prolactinoma, seja microprolactinoma ou Pode ainda ser boa opção terapêutica em pacientes com
macroprolactinoma, ou de hiperprolactinemia idiopática baixa aderência ou tolerância ao tratamento clínico, quan-

Iniciar agonista dopaminérgico (AD)


cabergolina ou bromocriptina Troca de agonista

Avaliação clínica*
Intolerância PRL alterada
e dosagem de PRL

PRL subnormal PRL elevada e/ou ausência Cirurgia


PRL e/ou clínica normal*
ou limite inferior de resposta clínica*

Reduzir dose AD Manter dose AD


Aumentar dose AD

RM com
redução tumoral > 50% Avaliação clínica*
PRL normal
dosagem de PRL
e RM periodicamente
Suspensão do AD
anualmente RM

Seguimento
Seguimento clínico
clínico
PRL normal
PRL
PRL 6/6
6/6 m
m por
por 22 anos
anos

■ Algoritmo 3. Tratamento de prolactinomas. AD = agonistas dopaminérgicos; PRL = prolactina; RM = ressonância magnética


* resposta clínica em microprolactinoma significa melhora do hipogonadismo, enquanto nos macroprolactinomas implica princi-
palmente em melhora dos sintomas neuroftalmológicos como cefaléia e perda visual que necessita de avaliação campimétrica.
8 HIPERPROLACTINEMIA E PROLACTINOMAS 107

do a PRL for inferior a 200 ng/mL, e em tumores não-in- MD. Pitfalls in pituitary diagnosis: peculiarities of three cases. Clin Endocrinol
(Oxf) 2002; 57(1):135-9.
vasivos e, portanto, com boa chance de resolução da hiper- 10. Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, Abs R, Bonert V, Bronstein MD,
prolactinemia com esse procedimento. A radioterapia tem Brue T, Cappabianca P, Colao A, Fahlbusch R, Fideleff H, Hadani M, Kelly P,
Kleinberg D, Laws E, Marek J, Scanlon M, Sobrinho LG, Wass JA, Giustina A.
indicação restrita, devendo ser executada apenas para ca- Guidelines of the pituitary society for the diagnosis and management of pro-
sos resistentes com tumor invasivo e com o objetivo de im- lactinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65(2):265-73.
11. Glezer A, Soares CR, Vieira JG, Giannella-Neto D, Ribela MT, Goffin V, Bronstein
pedir o crescimento do tumor. O seguimento clínico dos MD. Text human macroprolactin displays low biological activity via its homologous
prolactinomas deve ser feito a longo prazo, tanto nos casos receptor in a new sensitive bioassay. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(3):1048-55.
tratados com a cirurgia, em decorrência do risco de recidi- 12. Vieira JG, Tachibana TT, Obara LH, Maciel RM. Extensive experience and vali-
dation of polyethylene glycol precipitation as a screening method for macro-
vas, quanto nos casos tratados com tratamento clínico. prolactinemia. Clin Chem 1998; 44(8 Pt 1):1758-9.
Nestes, a realização de dosagens séricas de PRL e de ima- 13. Shlomo M, David L. Kleinberg. The anterior pituitary. In: Larsen, Kronenberg,
M, Polonsky, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10. ed. Saunders, 2002.
gem depende das características iniciais do tumor e da res- 14. Gillam MP, Molitch ME, Gaetano L, Colao A. Advances in the treatment of pro-
posta ao tratamento. O tratamento clínico pode ser sus- lactinomas. Endocr Rev 2006; 27(5):485-534.
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penso em um porcentual significativo de pacientes com from structure to function. Physiol Rev 1998; 78(1):189-225.
microprolactinoma, macroprolactinoma ou hiperprolac- 16. Colao A, di Sarno A, Pivonello R, di Somma C, Lombardi G. Dopamine recep-
tor agonists for treating prolactinomas. Expert Opin Investig Drugs 2002;
tinemia idiopática, tratados com agonista dopaminérgico 11(6):787-800.
por período superior a dois anos, que demonstrarem ma- 17. Webster J, Piscitelli G, Polli A, Ferrari CI, Ismail I, Scanlon MF. A comparison of
cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenor-
nutenção da PRL normal após a suspensão da medicação, rhea. Cabergoline Comparative Study Group. N Engl J Med 1994; 331(14):904-9.
assim como a maioria dos microprolactinomas após a me- 18. Sabuncu T, Arikan E, Tasan E, Hatemi H. Comparison of the effects of cabergoli-
nopausa que, mesmo mantendo a hiperprolactinemia, ne and bromocriptine on prolactin levels in hyperprolactinemic patients. Intern
Med 2001; 40(9):857-61.
não necessitam mais de tratamento. 19. Pascal-Vigneron V, Weryha G, Bosc M, Leclere J. Hyperprolactinemic amenor-
rhea: treatment with cabergoline versus bromocriptine. Results of a national
multicenter randomized double-blind study. Presse Med 1995; 24(16):753-7.
Considerações finais 20. Verhelst J, Abs R, Maiter D, van den Bruel A, Vandeweghe M, Velkeniers B, Moc-
kel J, Lamberigts G, Petrossians P, Coremans P, Mahler C, Stevenaert A, Verlooy
J, Raftopoulos C, Beckers A. Cabergoline in the treatment of hyperprolactine-
A hiperprolactinemia pode ter como causas: altera- mia: a study in 455 patients. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(7):2518-22.
ções fisiológicas, como a gravidez; uso de medicações, 21. Passos VQ, Souza JJ, Musolino NR, Bronstein MD. Long-term follow-up of pro-
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como as drogas antagonistas dopaminérgicas; a macro- crinol Metab 2002; 87(8):3578-82.
prolactina, que geralmente é assintomática; e tumores da 22. Colao A, Di Sarno A, Landi ML, Scavuzzo F, Cappabianca P, Pivonello R, Volpe
região hipotálamo-hipofisária, como os prolactinomas. A R, Di Salle F, Cirillo S, Annunziato L, Lombardi G. Macroprolactinoma shrin-
kage during cabergoline treatment is greater in naive patients than in patients
correta identificação da causa vai possibilitar a melhor pretreated with other dopamine agonists: a prospective study in 110 patients. J
conduta terapêutica. Nos prolactinomas, os agonistas do- Clin Endocrinol Metab 2000; 85(6):2247-52.
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normalização dos níveis séricos de prolactina e redução do and the risk of cardiac-valve regurgitation. N Engl J Med 2007; 4:356(1):6-9.
tamanho do tumor na maioria dos casos, podendo ser sus- 25. Vallette S, Serri K, Rivera J, Santagata P, Delorme S, Garfield N, Kahtani N,
Beauregard H, Aris-Jilwan N, Houde G, Serri O. Long-term cabergoline thera-
pensa com manutenção da prolactina normal em percen- py is not associated with valvular heart disease in patients with prolactinomas.
tual significativo de pacientes durante o tratamento de Pituitary. 2008 Jul 2. (on line).
longo prazo. A cirurgia é opção de tratamento em pacien- 26. Lancellotti P, Livadariu E, Markov M, Daly AF, Burlacu MC, Betea D, Pierard L,
Beckers A. Carbegoline and the risk of valvuar lesions in endocrine disease. Eur
tes portadores de tumores pequenos e não invasivos ou J Endocrinol. 2008 159(1): 1-5.
nos casos resistentes ao tratamento clínico. A radioterapia 27. Colao A, Galderisi M, Di Sarno A, Pardo M, Gaccione M, D’Andrea M, Guerra E,
Pivonello R, Lerro G, Lombardi G. Increased prevalence of tricuspid regurgitation
é indicada apenas nos tumores invasivos e sem boa res- in patients with prolactinomas chronically treated with cabergoline. J Clin En-
posta ao tratamento medicamentoso ou cirúrgico com o docrinol Metab. 2008 93(10):3777-84.
28. Colao A, Di Sarno A, Cappabianca P, Di Somma C, Pivonell R, Lombardi G.
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9 Acromegalia

Raquel Soares Jallad


Marcello Delano Bronstein

SUMÁRIO Epidemiologia

Introdução, 108
Dados de incidência ou prevalência dessa doença
Epidemiologia, 108 na população brasileira não são conhecidos. As referên-
Fisiologia/fisiopatologia, 108 cias epidemiológicas utilizadas são obtidas em estudos
Ocorrência, 109 realizados na Europa, onde a incidência anual é de 2,8 a
Etiologia, 109 4 casos novos por milhão de habitantes, e a prevalência
Patogênese, 110 é de 38 a 69 casos por milhão de habitantes2.
Patologia, 110 A doença incide em todas as raças com freqüência pra-
Adenoma, 110 ticamente igual em homens e mulheres. Ela pode ocorrer
Hiperplasia, 111 em qualquer idade, mas o pico de incidência ocorre entre a
Carcinoma, 111 3a e 5a décadas de vida2. Em decorrência de sua natureza in-
Quadro clínico, 111 sidiosa, o diagnóstico, em geral, é estabelecido cerca de 6 a
Diagnóstico, 113 10 anos após o início presumido das manifestações clínicas.
Diagnóstico laboratorial, 113 Pacientes mais jovens tendem a apresentar tumores maio-
Diagnóstico por imagem, 114 res e mais agressivos e doenças mais severas, por esse moti-
Diagnóstico diferencial, 114 vo, eles são, em geral, diagnosticados mais precocemente.
Tratamento, 115 A doença em atividade é associada ao risco relativo
Tratamento cirúrgico, 115
de mortalidade cerca de 3 vezes maior e à diminuição
Tratamento clínico, 116
da expectativa de vida em cerca de 10 anos, em relação
Considerações finais, 119
à população geral do mesmo sexo e idade3. As principais
Referências bibliográficas, 120
causas de mortalidade são complicações cardiovascula-
res, respiratórias e cerebrovasculares3,4.
Evidências epidemiológicas indicam que a redução
dos níveis séricos de GH dos acromegálicos para valores
menores que 2,5 ng/mL está associada à expectativa de
vida normal3. Assim, esse valor tem sido utilizado como
Introdução critério de controle de doença. O tempo prolongado de
doença e a presença de diabetes mellitus e doença car-
A acromegalia é uma doença crônica debilitante, diovascular ao diagnóstico são fatores que estão asso-
que resulta da exposição ao excesso circulante de hor- ciados a um prognóstico menos favorável. No entanto,
mônio de crescimento (GH) após o fechamento epifisá- os fatores prognósticos mais importantes de sobrevida
rio dos ossos longos. Quando a hipersecreção crônica são os níveis de GH3 e/ou do fator de crescimento insu-
do GH inicia-se na infância ou na adolescência, previa- lino-símile GH-dependente, IGF-I (insulin like growth
mente à fusão das epífises, ocorre o quadro de gigantis- factor I), na última avaliação5.
mo hipofisário. Neste, há um crescimento ósseo linear
excessivo que, em alguns casos, pode ser exacerbado Fisiologia/fisiopatologia
pela presença de hipogonadismo associado, o que oca-
siona uma estatura anormalmente alta. São casos raros O GH é composto por diversas isoformas. A forma
e, em geral, mais freqüentes no sexo masculino1. principal, que corresponde a aproximadamente 75% do
9 ACROMEGALIA 109

GH circulante, apresenta peso molecular de 22 kDa (22 racterístico de GH está ausente. Ocorrem respostas
K GH). A segunda forma mais abundante, que corres- anormais aos testes de estímulo e de supressão da secre-
ponde a 5 a 10% do GH hipofisário, possui 20 kDa (20 ção de GH1. A dopamina e os agonistas dopaminérgicos,
K GH). que, em indivíduos normais, estimulam a secreção de
A secreção de GH pelas células somatotróficas hi- GH, podem, paradoxalmente, inibi-la em cerca de 70 a
pofisárias ocorre de forma pulsátil, o que determina flu- 80% dos pacientes acromegálicos. Além disso, a secreção
tuações em suas concentrações séricas ao longo do dia. de GH pelas células tumorais na acromegalia, em geral,
A secreção resulta do equilíbrio entre peptídeos hipota- conserva a sensibilidade ao efeito inibitório da SST.
lâmicos e periféricos. Os dois hormônios hipotalâmicos A maior parte dos efeitos deletérios da hipersecre-
– hormônio liberador de GH (GHRH) e somatostatina ção crônica de GH resulta do excesso de IGF-I, seu prin-
(SST) – estimulam e inibem a secreção de GH, respec- cipal mediador. Os efeitos que promovem o aumento do
tivamente, e são influenciados por diversos fatores, IGF-I (síntese de DNA, RNA e proteínas) determinam a
como atividade física, nutrição, sono, estresse, esterói- proliferação característica de ossos, cartilagens, tecidos
des sexuais, glicocorticóides, hormônios tireoidianos e moles e tamanho dos órgãos, produzindo o quadro clí-
neurotransmissores (serotonina, dopamina e agonistas nico clássico de acromegalia. As alterações do metabolis-
e antagonistas adrenérgicos)1. O GHRH, que atua por mo dos carboidratos e a lipólise parecem resultar, em
meio de seu receptor acoplado à proteína G estimulató- principal, dos efeitos diretos do GH e não do IGF-I1.
ria, estimula a transcrição do gene GH e, como conse-
qüência, a síntese e a secreção de GH. A SST participa Ocorrência
da regulação da secreção de GH ao regular a freqüência
do pulso, sem afetar a sua biossíntese1. Mais de 90% dos casos são esporádicos. Nos casos
Os efeitos biológicos da SST dependem da sua inte- familiares, os somatotrofinomas podem se manifestar de
ração com os seus receptores presentes na superfície das forma isolada ou ainda fazer parte de duas síndromes
células normais e tumorais e acoplados à proteína G ini- neoplásicas hereditárias: a neoplasia endócrina múltipla
bitória (Gi). Cinco subtipos de receptores específicos de tipo 1 (NEM-1) e o complexo de Carney1. Ademais, a
somatostatina (SSTR) foram clonados e caracterizados acromegalia pode fazer parte da síndrome de McCune-
de SSTR 1 a 51. Albright (Tabela I).
O GH exerce suas ações mediante um receptor espe-
cífico (GHR) presente, sobretudo, no fígado. O GHR Etiologia
pertence à família das citoquinas classe I. Após a ligação
ao receptor, há ativação da Janus-quinase, que desenca- Na grande maioria dos casos (98%), a acromegalia é
deia a ativação de diversas proteínas intracelulares, as decorrente da hipersecreção direta de GH, que, em mais de
quais medeiam as ações metabólicas e proliferativas do 95% das vezes, é proveniente da hipófise. A principal cau-
GH, e a produção de fatores de crescimento insulina-sí- sa é o adenoma hipofisário secretor de GH (somatotrofi-
mile (IGF), em particular o IGF-I. A clivagem da porção noma). Outras causas muito raras são: carcinoma hipofi-
extracelular do GHR dá origem a uma proteína designa- sário e presença de adenoma produtor de GH localizado
da growth hormone-binding protein (GHBP), com a qual fora da sela túrcica, como no seio esfenoidal ou na região
aproximadamente metade do GH circulante se liga1. parafaríngea. A produção ectópica de GH é extremamen-
Os IGF são produzidos na maioria dos órgãos e te- te rara, tendo sido descrita em tumores de pulmão, de
cidos, sendo o fígado a sua principal fonte. A maior par- mama, de pâncreas e do trato gastrintestinal (Tabela II)1.
te circula no plasma, ligada a uma família de 6 proteínas Em menos de 2% dos casos, a hipersecreção de GH
transportadoras de IGF (IGF binding proteins, IGFBPs- é secundária à produção excessiva do GHRH por tumo-
1-6). Dentre as 6 IGFBP, a IGFBP-3 é a principal proteí- res hipotalâmicos (gangliocitomas, neurocitomas e ha-
na carreadora para os peptídeos IGF e a mais GH-de- martomas) ou por tumores ectópicos, como tumores
pendente. Em adultos normais, 85 a 90% dos IGF carcinóides, tumor de ilhotas pancreáticas, carcinoma
circulantes formam complexos ternários de 150 kDa, pulmonar de pequenas células, adenoma supra-renal
constituídos por uma molécula de IGF, uma molécula ou feocromocitoma1 (Tabela II).
de IGFBP-3 e uma subunidade ácido-lábil (ALS). Esse
complexo que depende de GH é um reservatório circu-
lante de IGF. A síntese e a secreção de GH são reguladas ■ Tabela I. Ocorrência de acromegalia
por um sistema de retroalimentação negativa, exercido
tanto pelo GH (alça curta e ultracurta) quanto pelo Esporádica
IGF-I (alça longa), sobre o hipotálamo e a hipófise1. Familiar Isolada: somatotrofinoma familiar isolado
Na acromegalia, a secreção de GH está aumentada e Associada:
seu controle dinâmico está anormal. A secreção de GH Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM-1)
permanece pulsátil, mas o número, a duração e a ampli- Complexo de Carney
tude dos picos estão aumentados, ocorrendo de forma Síndrome de McCune-Albright
randômica ao longo das 24 horas1. O pico noturno ca-
110 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

e as mutações de genes supressores de tumor, em que


Patogênese
ambos os alelos do gene são perdidos ou inativados6.
A teoria mais aceita em relação à patogênese dos so-
matotrofinomas, assim como de todos os tipos de adeno- Patologia
mas hipofisários, é a de que os adenomas são constituí-
dos por proliferações celulares de natureza monoclonal. Na maior parte dos casos, o exame anatomopatoló-
Assim, o evento primário na patogênese desses adeno- gico é de adenoma hipofisário. Hiperplasia e carcinoma
mas seria um defeito intrínseco em uma única célula hi- hipofisário são observados muito raramente.
pofisária. A disfunção hipotalâmica e fatores locais de
crescimento, provavelmente, proporcionam um ambien- Adenoma
te permissivo ao desenvolvimento do tumor a partir de
uma célula mutada6. Considerando os dados clínicos e laboratoriais e as
As modificações gênicas mais bem caracterizadas em características morfológicas, avaliadas através do exame
relação aos somatotrofinomas compreendem as muta- imuno-histoquímico e das microscopias óptica e
ções ativadoras de proto-oncogenes (gene normal envol- eletrônica, os adenomas podem ser classificados nos
vido no controle da proliferação e diferenciação celular) subtipos abaixo7 (Tabela III) (Figura 1).

■ Figura 1. Estudo histopatológico. A: A coloração com hematoxilina e eosina caracteriza um adenoma hipofisário. B: A imuno-histoquímica
para GH é positiva. Agradecemos à Dra Christina Shiang, médica do Departamento de Patologia do HCFMUSP, por fornecê-las.

■ Tabela II. Etiologia da acromegalia

Prevalência (%)
Secreção excessiva de GH ± 95 a 98
Eutópica (hipofisária) ± 95 a 98
Adenoma de hipófise produtor de GH ± 99
Carcinoma de células somatotróficas Muito raro
Adenoma em hipófise ectópica (seio esfenóide; parafaríngea) Muito raro
Ectópica (extra-hipofisária) <1
Tumor em mama, pulmão, pâncreas, ovários e linfoma não-Hodgkin
Secreção excessiva de GHRH ±2a5
Eutópica (hipotalâmica) <1
Harmatoma, coriostoma, glioma e ganglioneuroma
Ectópica (periférica) ± 2-5
Carcinóides ~ 69
Brônquios, GI/pâncreas, indeterminado 55, 25, 20, respectivamente
Tumor de ilhotas pancreáticas 21
Carcinoma pulmonar de pequenas células 7
Adenoma supra-renal/feocromocitoma 3
Carcinoma medular de tireóide
Carcinoma de mama ou de endométrio
9 ACROMEGALIA 111

Adenoma produtor de nicamente funcionantes. O carcinoma hipofisário não


hormônio de crescimento apresenta um critério morfológico característico de ma-
O grupo de adenoma produtor de hormônio de lignidade. Assim, o critério necessário para o diagnóstico
crescimento compreende a maioria dos adenomas so- é a presença de metástases para áreas distantes do espaço
matotróficos. São adenomas cujas células produzem subaracnóideo, parênquima cerebral ou sítios extracra-
apenas GH. À microscopia eletrônica, com base no diâ- nianos. Há cerca de seis casos relatados, dos quais cinco
metro dos grânulos de secreção e na presença de estru- apresentavam metástases no eixo cerebrospinhal e um
turas citoplasmáticas, eles podem ser separados em dois fora do SNC.
subgrupos: densamente granulados (menos agressivos)
e esparsamente granulados. Quadro clínico
Adenomas co-secretores de GH e PRL O quadro clínico é sistêmico e de evolução insidio-
São tumores que co-secretam GH e PRL, em células sa, com progressão gradual dos sinais e sintomas, o que
diferentes ou na mesma célula. No último caso, há os acarreta um retardo médio do diagnóstico de oito anos.
tumores mamossomatotróficos, que produzem, predo- Como a doença evolui no decorrer de vários anos, as al-
minantemente, GH, e os adenomas acidófilos da célula- terações podem passar despercebidas pelo próprio pa-
tronco (acidophil stem cell adenoma), em geral, mais ciente e familiares. Muitas vezes, a suspeita clínica é le-
agressivos, com produção mais acentuada de PRL do vantada durante uma avaliação com um médico de
que de GH, levando ao quadro clínico decorrente da hi- outra especialidade (clínico geral, oftalmologista, otorri-
perprolactinemia (hipogonadismo e galactorréia) ou de no, cirurgião plástico e reumatologista), em uma consul-
efeitos de massa do tumor. A acromegalia clínica clássi- ta odontológica ou como um achado incidental em exa-
ca é frustra ou ausente. me radiológico ou em ambiente público, por alguém
que reconhece o aspecto físico do portador da doença8.
Hiperplasia Há dois grupos principais de sintomas na acrome-
galia: os decorrentes da hipersecreção de GH e IGF-I
Pode ser somatotrófica ou mamossomatotrófica, nos tecidos periféricos e os resultantes do efeito de mas-
ambas raras. A hiperplasia somatotrófica é observada em sa do crescimento do tumor que comprime as estrutu-
casos de acromegalia resultante da hipersecreção de ras adjacentes6 (Tabela IV).
GHRH. Caracteriza-se histologicamente pela presença As características clínicas mais relevantes são o au-
de ácinos aumentados, com um grande número de célu- mento dos tecidos moles e o crescimento ósseo exces-
las adeno-hipofisárias acidofílicas com imunopositivida- sivo. O aumento das extremidades, sobretudo das mãos
de difusa para GH. A reticulina é íntegra. A microscopia e pés, leva à dificuldade em fechar as mãos e à necessi-
eletrônica confirma a predominância de somatotrofos dade de aumentar progressivamente o tamanho do cal-
densamente granulados. Ela pode ser observada em al- çado e anéis (Figura 2). As alterações crânio-faciais tor-
guns casos de gigantismo em crianças e em casos de acro- nam os traços faciais rudes, conferindo o típico fácies
megalia associada ao complexo de Carney. A hiperplasia acromegálico. Entre essas alterações, estão a proemi-
mamossomatotrófica pode ser observada no gigantismo nência frontal, hipertelorismo, aumento dos arcos zi-
e nos casos associados à síndrome McCune-Albright. gomáticos, aumento de orelhas e nariz, lábios grossos,
macroglossia, afastamento dentário, má oclusão dentá-
Carcinoma ria, aumento e protuberância da mandíbula, macrog-
natia e prognatismo. Ocorre também aumento da es-
A acromegalia resultante de um carcinoma somato- pessura e pigmentação cutânea com saliência das
trófico é extremamente rara. A incidência de malignida- pregas e dos sulcos. Nos casos de longa evolução, pode
de varia entre 0,1 e 0,5% dos adenomas hipofisários cli- haver desenvolvimento de pregas no couro cabeludo

■ Tabela III. Classificação dos adenomas somatotróficos conforme a histologia e a imuno-histoquímica

Adenoma Adenoma somatotrófico Adenoma densamente granulado


Adenoma esparsamente granulado
Adenomas pluri-hormonais da linhagem celular acidofílica Adenoma misto produtor de GH e PRL
Adenoma mamossomatotrófico (GH e PRL)
Adenoma acidófilo da célula-tronco (GH e PRL)
Adenoma pluri-hormonal
Hiperplasia Somatotrófica
Mamossomatotrófica
Carcinoma
112 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

(cutis vertis girata). Acantose nigricante ocorre em cer- riférica à insulina com hiperinsulinismo em até 70%
ca de 10% dos casos. O aumento das glândulas sebá- dos casos, intolerância à glicose em cerca de 50% e dia-
ceas e sudoríparas da pele determina oleosidade cutâ- betes mellitus clinicamente manifesto em cerca de 20 a
nea e transpiração excessiva, muitas vezes, com odor 25% dos pacientes. Dislipidemia, hipercalcemia, hiper-
corpóreo desagradável. A hiperidrose, sobretudo nas fosfatemia e hipercalciúria são outras complicações me-
mãos, é um sinal clínico freqüente e que, em geral, re- tabólicas que podem ser encontradas. A dislipidemia
flete a atividade da doença. Em alguns casos, ocorre hi- caracteriza-se pela hipertrigliceridemia, que pode estar
pertricose e/ou hirsutismo. Os papilomas cutâneos acompanhada de partículas de LDL pequenas e densas
(skin tags ou acrocórdons) ocorrem em cerca de 30% e por elevação da Lp(a). A hipercalciúria ocorre em
dos casos e podem ser importantes marcadores da pre- 80% dos casos e, em geral, é decorrente da maior absor-
sença de pólipos colônicos. ção de cálcio intestinal. Nos casos com hipercalcemia,
Os acromegálicos apresentam bócio difuso ou no- deve-se afastar NEM-I.
dular com prevalência aumentada que, em alguns casos, A artropatia tem prevalência de 60 a 70% nas gran-
podem determinar hipertireoidismo, o qual também des articulações (ombros, quadril e joelhos) e de 50% em
pode ser observado em alguns casos, pela presença de regiões axiais (sobretudo na coluna lombar). A artrite
adenoma hipofisário co-secretor de GH/TSH. Na acro- degenerativa pode ser extremamente debilitante e de di-
megalia, podem ocorrer outras visceromegalias, como fícil reversibilidade. A compressão do nervo mediano do
hepatomegalia, esplenomegalia e pneumomegalia. carpo pode determinar a síndrome do túnel do carpo.
Em 30 a 40% dos pacientes, há hiperprolactinemia, As manifestações cardiovasculares constituem a
que causa galactorréia, diminuição da libido e/ou im- principal causa de mortalidade. Cerca de 50 a 80% dos
potência e irregularidades menstruais. A hiperprolacti- pacientes apresentam anormalidades no ecocardiogra-
nemia pode resultar de um adenoma co-secretor de
GH-PRL ou da compressão tumoral sobre a haste hipo-
tálamo-hipofisária, impedindo a passagem da dopami-
na. A galactorréia pode ser decorrente apenas da hiper-
secreção de GH, pela sua ação no receptor de PRL. O
hipogonadismo também pode ser resultante da com-
pressão tumoral sobre as células hipofisárias normais.
A hipersecreção de GH determina resistência à ação
da insulina no fígado, músculo e tecido adiposo. Há um
estímulo para gliconeogênese hepática, redução na oxi-
dação e captação de glicose pelos tecidos periféricos e li-
pólise, resultando em um aumento dos níveis de glico-
se e ácidos graxos livres circulantes. Desenvolve-se uma
hiperinsulinemia compensatória. Portanto, o efeito fi-
nal sobre o metabolismo dos carboidratos depende do
balanço entre a resistência à ação da insulina e a capaci-
dade de produção compensatória de insulina. Dessa ■ Figura 2. Mão de paciente acromegálico (direita) e de indivíduo
forma, na acromegalia, pode-se observar resistência pe- normal (esquerda).

■ Tabela IV. Manifestações clínicas da acromegalia

Manifestações decorrentes da compressão do tumor Manifestações decorrentes da hipersecreção de GH/IGF-I


sobre as estruturas adjacentes
Cefaléia Manifestações neoplásicas: bócio, nódulos tireoidianos, próstata, pólipos, adenoma
de mama, pólipo e carcinoma de cólon
Alterações visuais Manifestações respiratórias: macroglossia, obstrução de vias áereas superiores,
apnéia do sono e disfunção ventilatória
Alterações neurológicas Manifestações musculoesqueléticas e articulares: alterações craniofaciais, síndrome
do túnel do carpo, artralgias, artropatias, osteoartrite, miopatia proximal, letargia
ou astenia e parestesias
Hiperprolactinemia Manifestações de pele e tecidos moles: crescimento excessivo de partes moles,
aumento das extremidades, papilomas cutâneos (skin tags e acrocórdons),
hipertricose, acantose nigricante, hirsutismo, pele oleosa e hiperidrose
Hipopituitarismo Manifestações endócrino-metabólicas: hiperprolactinemia, galactorréia,
hiperinsulinismo, intolerância à glicose, diabetes mellitus, hipertrigliceridemia,
hiperfosfatemia, hipercalcemia e hipercalciúria
9 ACROMEGALIA 113

ma Doppler. A hipertrofia ventricular, principalmente nemia por desconexão. A cefaléia é observada em mais
do ventrículo esquerdo, é a anormalidade descrita com de 50% dos casos e decorre de pequenas mudanças na
maior freqüência. No entanto, em mais de 50% dos pa- pressão intra-selar com distensão da dura-máter. A com-
cientes com evidência ecocardiográfica de hipertrofia de pressão do quiasma óptico pode ocasionar hemianopsia
VE, não há quadro clínico associado. Os dados da litera- bitemporal, que é a anormalidade mais comum. A inva-
tura sugerem que, na acromegalia, há uma cardiomiopa- são do seio cavernoso pode determinar comprometi-
tia específica, que não está relacionada à presença de hi- mento do III, IV e VI nervos cranianos, assim como le-
pertensão arterial, diabetes mellitus, dislipidemia ou sões dos ramos oftálmico e maxilar do V nervo. O tumor
outra doença cardíaca, e que, provavelmente, decorre da pode ocasionar hipopituitarismo por destruição do teci-
hipersecreção de GH. As fases iniciais dessa cardiomio- do hipofisário normal adjacente e/ou por compressão da
patia podem ser revertidas com a redução efetiva dos ní- haste hipotálamo-hipofisária. Raramente, a acromegalia
veis de GH/IGF-I. Hipertensão arterial sistêmica é ob- é diagnosticada durante a investigação de um incidenta-
servada em cerca de 50% dos pacientes e pode decorrer loma ou de uma apoplexia hipofisária. Esta é uma forma
do efeito direto do GH na absorção de sódio, da resistên- de apresentação bastante rara e que pode ser um evento
cia à insulina com hiperinsulinismo associado e da dis- subclínico ou agudo, com cefaléia súbita intensa fre-
função vascular presente na doença. A doença valvar, qüentemente acompanhada por sinais de meningismo,
principalmente mitral e aórtica, apresenta uma preva- náuseas e vômitos, alteração da consciência e compro-
lência de 70 a 85% dos pacientes. Doença arterial coro- metimento visual e de pares cranianos. O quadro é
nariana está presente em 3 a 37% dos casos. Aproxima- emergencial. No entanto, o tratamento pode ser conser-
damente 15 a 20% dos pacientes apresentam doença vador ou cirúrgico, dependendo do quadro clínico. Em
cardíaca sintomática, em razão da presença de doença alguns casos, pode haver remissão da acromegalia.
coronária, insuficiência cardíaca congestiva ou arrit-
mias, associadas ou isoladas. Diagnóstico
As complicações respiratórias contribuem com
25% para as taxas de mortalidade. A síndrome da ap- Diagnóstico laboratorial
néia do sono ocorre em cerca de 75% dos pacientes. O
tipo obstrutivo é o mais prevalente na acromegalia e A investigação laboratorial visa a confirmar a sus-
tem como fatores contribuintes as deformidades ósseas peita clínica de acromegalia é por meio da demonstra-
faciais, edema e hipertrofia da mucosa e cartilagens fa- ção da hipersecreção de GH e/ou IGF-I (Algoritmo 1).
ríngea e laríngea, macroglossia e colapso inspiratório da O diagnóstico de acromegalia baseia-se nas diretri-
hipofaringe. Esses fatores também levam à dificuldade zes do consenso de Cortina D’Ampezzo10. Na ausência
de entubação traqueal. A hipertrofia do tecido faríngeo de fatores que interferem nas dosagens de GH e IGF-I,
e laríngeo, associada à macroglossia e ao spessamento a acromegalia é excluída quando o nível sérico do GH
das cordas vocais, tornam a voz mais profunda e rouca. randômico (aleatório) é inferior a 0,4 mcg/L e o IGF-I
Algumas evidências in vitro e in vivo corroboram o é normal para a idade e o sexo. Caso um desses parâme-
papel do eixo GH-IGF-I em mediar o crescimento celu- tros esteja alterado, deve-se proceder à determinação
lar e a hipertrofia tecidual em situações fisiológicas e pa- dos níveis de GH durante o teste de tolerância à glicose
tológicas. A participação do GH/IGF-I no desenvolvi- oral. O diagnóstico de acromegalia é estabelecido pela
mento de neoplasias benignas e malignas é uma
possibilidade a ser considerada. Ocorre maior incidência
de algumas neoplasias benignas como bócio atóxico em
Suspeita clínica GH e IGF-1 séricos
10 a 40% dos pacientes, hiperplasia benigna da próstata,
tumores de mama e pólipos de cólon. Estes podem ser
observados em até um terço dos pacientes, sobretudo em GH ≥ 0,4 ng/mL
homens acima de 50 anos com história familiar de póli- GH < 0,4 ng/mL e IGF-I normal
e/ou IGF-I elevado
pos ou carcinoma de cólon. Em relação às neoplasias
malignas, os estudos não são uniformes quanto aos
achados de aumento da sua prevalência em pacientes Exclusão acromegalia
Teste de tolerância
com acromegalia, em relação à população geral. Como a à glicose via oral

maioria dos estudos demonstra aumento do risco de


carcinoma de cólon, ele tem sido o câncer mais associa- não supressão do GH
do à acromegalia9. Assim, a colonoscopia deve ser reali- GH < 1 ng/mL e IGF-I normal
< 1 ng/mL e IGF-I elevado
zada ao diagnóstico da doença e durante o seguimento,
de forma individualizada. As manifestações clínicas se-
cundárias ao efeito compressivo da massa tumoral sobre Acromegalia
as estruturas vizinhas, em geral, se correlacionam com o
tamanho do tumor e englobam cefaléia, distúrbios vi- ■ Algoritmo 1. Diagnóstico de acromegalia.
suais e neurológicos, hipopituitarismo e hiperprolacti- Fonte: Adaptado de Giustina et al.10.
114 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

presença de níveis elevados de IGF-I, associado à ausên- tensão para seio cavernoso e/ou espaço supra-selar (60 a
cia de supressão do GH a menos de 1 mcg/L, quando 70% dos casos) (Figura 3). Os microadenomas (diâme-
dosados por ensaio imunorradiométrico (IRMA), ou tro < 1 cm) respondem por 10 a 20% dos casos e podem
menos de 2 mcg/L, quando dosados por radioimunoen- ser invasivos (Figura 4). Raramente, observa-se sela va-
saio (RIA), no teste de tolerância à glicose oral10. Além zia, resultante de apoplexia hipofisária.
do seu valor no diagnóstico da acromegalia, a realização A ressonância magnética (RM) da região selar é o
do teste de tolerância à glicose oral apresenta a vanta- método de diagnóstico por imagem de eleição a ser so-
gem adicional de possibilitar o diagnóstico de intole- licitado na avaliação da acromegalia. A radiografia sim-
rância à glicose ou diabetes mellitus, comorbidades co- ples de crânio é um complemento útil para a visualiza-
muns na acromegalia. Outras situações clínicas podem ção das estruturas ósseas, incluindo a sela túrcica.
cursar com níveis basais de GH elevados, como puber- Em caso de suspeita de acromegalia por secreção
dade normal, diabetes mellitus descompensado, anore- ectópica de GH ou de GHRH, deve-se tentar localizar o
xia nervosa, desnutrição e insuficiência renal e hepática tumor por meio de imagens obtidas pela tomografia
crônicas. Tem sido sugerido o emprego do GH médio computadorizada ou RM do tórax e do abdome e, even-
inferior a 2,5 mcg/L, como indicador de sucesso tera- tualmente, pela cintilografia com octreotide marcada
pêutico e de ausência de atividade da doença. por radioisótopo (Octreoscan).
A dosagem do IGF-I sérico é importante tanto para A radiografia simples das mãos e dos pés pode ser
o diagnóstico quanto para a monitoração da atividade realizada para evidenciar o aumento das epífises distais
da doença. Ao contrário da secreção pulsátil de GH, a em forma de cogumelo, o aumento dos espaços articula-
produção de IGF- I é relativamente constante durante o res entre as falanges e o aumento do índice do calcâneo.
dia. A sua meia-vida situa-se em torno de 12 a 16 horas.
Assim, o nível de IGF-I pode ser analisado por meio da
dosagem em uma amostra isolada de sangue, refletindo A
a secreção de GH. A presença de níveis elevados de IGF-
I é altamente sugestiva de acromegalia. Entretanto, os
níveis séricos de IGF-I podem se elevar na puberdade,
gravidez e hipertireoidismo e podem diminuir em si-
tuações como diabetes mellitus descompensado, anore-
xia nervosa, desnutrição, insuficiência renal e hepática
crônicas, hipotireoidismo e estrogenioterapia. Os valo-
res de referência de IGF- I devem estar padronizados
para a idade e o sexo. De acordo com a recomendação
do consenso, no diagnóstico da acromegalia, deve-se le-
var em consideração o quadro clínico, a ausência de su-
pressão de GH no teste de tolerância à glicose oral e os
níveis elevados de IGF-I (ver Algoritmo 1).
O rastreamento da função hipofisária é necessário
para avaliar a presença de hipopituitarismo, hiperpro-
lactinemia e, eventualmente, hipertireoidismo associa- B
do. Realizam-se dosagens de cortisol basal, PRL, T4 livre,
TSH, FSH, LH e, nos pacientes do sexo masculino, tam-
bém a dosagem de testosterona. É necessário ressaltar
que, na acromegalia, os níveis de globulina que ligam os
hormônios sexuais (SBHG) podem estar reduzidos, de
forma que um nível baixo de testosterona total sérica
não necessariamente significa hipogonadismo. O índice
de testosterona livre calculado como a razão da testoste-
rona total em relação ao SHBG tem se demonstrado um
indicador útil nesses casos.

Diagnóstico por imagem


Uma vez confirmada a hipersecreção de GH, deve-
se pesquisar sua etiologia. Como o adenoma hipofisário ■ Figura 3. Macroadenoma produtor de GH. Ressonância magnética da
representa a causa mais comum, deve-se realizar a ava- região selar, ponderada em T1, com administração do con-
traste. Massa intraselar com expansão supra-selar. Realce
liação por imagem da região. Em aproximadamente 80 a
homogêneo do contraste. Compressão do quiasma óptico.
90% dos casos de acromegalia, observa-se um macroa- Massa com expansão para-selar bilateral. Acinturamento no
denoma (diâmetro > 1 cm), que, em geral, apresenta ex- nível do diafragma. A: corte coronal. B: corte sagital.
9 ACROMEGALIA 115

O exame neuro-oftalmológico compreende a avalia- A rara síndrome de Rosenthal-Kloepfer é caracteri-


ção da acuidade visual e de campo visual e tem a finali- zada por cornos cutâneos na metade lateral da margem
dade de avaliar a presença de comprometimento visual supra-orbital, cutis verticis gyrata e opacidade da cór-
em tumores com extensão supra-selar, que correspon- nea. Não apresenta nenhuma alteração endócrina nem
dem a cerca de 50% desses tumores. da sela túrcica.
A síndrome de Sotos (gigantismo cerebral) é uma
Diagnóstico diferencial síndrome rara, que, em geral, se manifesta ao nascimen-
to. Entre as manifestações clínicas acromegalóides estão
Algumas situações clínicas cursam com característi- a proeminência de fronte, mandíbula, mento e orelhas e
cas acromegalóides. No entanto, a avaliação laboratorial macrocefalia. Esses pacientes podem apresentar alta es-
apresenta níveis normais de GH e IGF-I. A avaliação tatura, aumento de peso e retardo mental.
por métodos de imagem não revela a presença de tumor O hipotireoidismo primário não-tratado, a admi-
e/ou hiperplasia na região hipotálamo-hipofisária ou nistração crônica de fenitoína e a hanseníase são outras
fora dela (Tabela V). situações que apresentam características clínicas que
O acromegaloidismo é a situação em que o paciente podem se confundir com a acromegalia.
apresenta apenas características clínicas de acromegalia.
A paquidermoperiostose (osteopatia hipertrófica Tratamento
primária ou síndrome de Tourenne–Solente–Galé) é
uma doença rara, geralmente familiar e de etiologia O tratamento da acromegalia visa não apenas a
desconhecida. De modo geral, inicia-se na puberdade e normalizar os níveis de GH e IGF-I, determinando, as-
há envolvimento do tecido subcutâneo. Entre as mani- sim, a melhora ou a reversão do quadro clínico associa-
festações clínicas estão baqueteamento digital, feições do, mas também a diminuir e/ou estabilizar o tamanho
acromegálicas, cutis verticis gyrata, aumento das mãos e do tumor, aliviando os efeitos de massa (anormalidades
pés, hiperidrose e artralgias. visuais e/ou neurológicas). Ademais, tem como objetivo
preservar ou restaurar a função hipofisária normal, pre-
venir recidivas, melhorar a qualidade de vida e norma-
lizar a expectativa de vida.
O tratamento é indicado para todos os pacientes,
incluindo aqueles assintomáticos ou nos quais a doença
parece estar clinicamente estável.
A obtenção de GH inferior a 2,5 ng/mL, GH menor
que 1 ng/mL, no teste de tolerância à glicose oral, e IGF-
I normal para a idade e o sexo têm sido utilizados como
critério de controle da doença.
As opções de tratamento incluem a remoção cirúr-
gica do tumor, a radioterapia e o tratamento medica-
mentoso. A escolha da opção de tratamento deve ser in-
dividualizada e baseada na avaliação clínica, laboratorial
e de imagem e no desejo do paciente. As opções de tra-
tamento podem ser utilizadas de forma isolada ou con-
junta (Tabela VI).
■ Figura 4. Microadenoma produtor de GH. Ressonância magnética
da região selar, ponderada em T1, corte coronal com ad-
ministração do contraste. Massa intra-selar à esquerda
(seta branca), com limites imprecisos em relação ao seio
cavernoso deste lado. Realce homogêneo do contraste. ■ Tabela VI. Tipos de tratamento de acromegalia

Cirurgia Transesfenoidal
Transfrontal
■ Tabela V. Diagnóstico diferencial de acromegalia
Medicamentoso Agonistas dopaminérgicos: bromocriptina
e cabergolina
Acromegaloidismo familiar
Análogos da somatostatina: octreotídeo,
Paquidermoperiostose
lanreotídeo e análogos específicos da
Síndrome de Rosenthal-Kloepfer somatostatina
Síndrome de Sotos Antagonista do receptor de GH:
Hanseníase pegvisomanto
Hipotireoidismo primário não-tratado Radioterapia externa Convencional
Administração crônica de fenitoína Estereotáxica
116 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

Tratamento cirúrgico Tratamento clínico


A cirurgia hipofisária permanece como padrão de O tratamento clínico inclui medicamentos que ini-
referência da terapêutica da acromegalia, pela possibili- bem a secreção de GH, atuando no tumor, e medicamen-
dade de “cura” da doença, com resolução rápida da sin- tos que inibem a ação do GH. Em geral, o tratamento me-
tomatologia clínica. A cirurgia transesfenoidal pela via dicamentoso é considerado a segunda opção na
sublabial ou, com mais freqüência, pela via nasal é o abordagem terapêutica da acromegalia, como tratamento
método de escolha, exceto para tumores localizados adjuvante (secundário) em casos em que a cirurgia não
predominantemente fora da linha média, para os quais normaliza os níveis de GH e de IGF-I. No entanto, seu pa-
indica-se a via transcraniana. O emprego do endoscó- pel como terapêutica primária deve ser considerado em
pio traduziu-se em um ganho adicional para a visuali- pacientes cujo risco cirúrgico seja inaceitável, que recusem
zação de lesões localizadas nos recessos selares. cirurgia ou cujos adenomas sejam grandes e invasivos,
Considerando os critérios atuais de sucesso cirúrgi- com baixa probabilidade de cura cirúrgica, desde que não
co, a taxa de cura nos centros de referência é de 80 a apresentem comprometimento visual ou neurológico.
90% para os microadenomas, de 46 a 52% para os ma- Entre as classes de medicamentos têm-se os agonis-
croadenomas e menor que 40% para os macroadeno- tas dopaminérgicos, os análogos da somatostatina e o
mas invasivos5,12-14. antagonista do receptor de GH.
A avaliação hormonal pós-operatória deve ser rea-
lizada pela dosagem de GH, no teste de tolerância à gli- Agonistas dopaminérgicos
cose oral, e do IGF-I sérico. Embora os níveis séricos de Os agonistas dopaminérgicos são medicamentos
GH diminuam rapidamente após um cirurgia com êxi- que agem nos receptores dopaminérgicos D2 expressos
to, o IGF-I, por sua longa meia-vida, pode permanecer em somatotrofos normais e em células tumorais. Na
elevado por até 3 meses após a cirurgia. Assim, reco- acromegalia, paradoxalmente, suprimem a liberação do
menda-se que a dosagem de IGF-I, para avaliar a cura, GH. Os principais são a bromocriptina e a cabergolina.
não seja realizada, ou pelo menos valorizada como a de- A bromocriptina normalizou os níveis de IGF-I em
finitiva, antes de 4 a 12 semanas da cirurgia. apenas 10% dos pacientes16, ao passo que a cabergolina
A avaliação da deficiência de outras funções hipofi- foi efetiva em 39% dos acromegálicos17. Níveis basais de
sárias pode ser realizada precocemente, sobretudo em GH e IGF-I pouco elevados e co-secreção de prolactina
caso de suspeita de comprometimento do setor adreno- foram associados a uma melhor resposta terapêutica.
corticotrófico. No entanto, como o hipopituitarismo Os efeitos colaterais podem ocorrer em até 80% dos
pode ocorrer tardiamente, indicam-se avaliações hor- pacientes em uso de bromocriptina e em cerca de 13%
monais 6 meses após a cirurgia e reavaliações posterio- dos pacientes em uso de cabergolina. As manifestações
res, em casos selecionados, estão indicados. mais comuns são náuseas e vômitos (50%) e hipotensão
A avaliação por meio da RM de hipófise é preferen- postural. Doses elevadas podem induzir o quadro de er-
cialmente realizada com 3 a 4 meses, a fim de evitar ar- gotismo. Dados recentes em pacientes com doença de
tefatos cirúrgicos. Parkinson em uso de cabergolina em altas doses (média
A mortalidade e a morbidade na cirurgia transesfe- de 3 mg/dia) demonstraram aumento da incidência de
noidal são muito baixas, e as complicações estão rela- lesões valvulares cardíacas18.
cionadas à experiência do cirurgião, ao tamanho da le- Os agonistas dopaminérgicos apresentam eficácia
são e à sua relação com as estruturas importantes da limitada no tratamento da acromegalia. No entanto,
região e presença de cirurgia e radioterapia prévias. O pela administração oral e pelo menor custo em relação
hipopituitarismo pós-cirúrgico é raro, com ocorrência a outros medicamentos, eles constituem uma alternati-
de 0 a 2%. Outras complicações ocorrem em cerca de 3 va no algoritmo de tratamento da acromegalia.
a 5% dos pacientes e incluem diabetes insipidus transi-
tório ou permanente, síndrome de secreção inapropria- Análogos da somatostatina
da de ADH, hemorragia, fístula liquórica e meningite14. Os análogos da somatostatina (AS) são medicamen-
A recidiva é observada em cerca de 3 a 10% dos ca- tos análogos do hormônio hipotalâmico somatostatina,
sos em seguimento de 8 a 10 anos. A cirurgia é indica- que apresentam um tempo de ação mais prolongado e
da, preferencialmente, como tratamento primário em efeito supressor do GH mais potente. Os AS inibem a li-
pacientes portadores de microadenomas, macroadeno- beração de GH pelo bloqueio dos SSTR presentes na hi-
mas ressecáveis ou macroadenomas com comprometi- pófise e no tumor. Assim, a sua eficácia depende, princi-
mento visual e/ou neurológico. Ela também pode ser palmente, da densidade e do subtipo de receptores
considerada mesmo em macroadenomas com poucas específico de SSTR predominantemente expresso no tu-
chances de remoção cirúrgica completa, com a finalida- mor e, em menor extensão, do tipo morfológico do ade-
de de reduzir a massa de tecido tumoral e os níveis hor- noma hipofisário produtor de GH. Estudos sugerem
monais, melhorando, assim, a resposta ao tratamento uma relação entre a densidade dos receptores nos soma-
clínico ou radioterápico adjuvante subseqüente15-17. totrofinomas e a resposta secretória aos AS, in vitro e in
9 ACROMEGALIA 117

vivo. Os subtipos SSTR2 e SSTR5 são os mais preva- A administração do lanreotídeo Autogel® propor-
lentes nos somatotrofinomas. Dependendo do perfil de ciona a normalização dos níveis de GH e de IGF-I em
expressão do subtipo de receptor presente no tumor, os 63 e 77% dos pacientes, respectivamente, com eficácia
efeitos inibitórios dos análogos da somatostatina sobre a similar à do octreotídeo LAR22.
secreção de GH e proliferação celular podem ser limita- Como um tratamento primário eficaz, o análogo da
dos e/ou dissociados. somatostatina deve prevenir o crescimento do tumor e,
O octreotídeo e lanreotídeo são os dois análogos da preferencialmente, induzir a redução tumoral. A expan-
somatostatina disponíveis para uso clínico (Tabela VII). são tumoral é rara em pacientes tratados com análogo
Eles se ligam com maior afinidade ao SSTR2. da somatostatina. A redução tumoral é mais observada
Em relação ao octreotídeo de formulação subcutâ- em macroadenomas, embora possa ocorrer em microa-
nea, de curta duração, a dose inicial varia entre 50 e 100 denomas, e é melhor avaliada em pacientes em trata-
mcg subcutâneo (SC), a cada 8 horas. Dependendo da mento primário do que em tratamento secundário. O
resposta clínica e hormonal, a dose pode ser aumentada percentual médio de redução tumoral para todos os pa-
para 200 a 300 mcg, a cada 8 horas. Um estudo20, que cientes em uso de análogo da somatostatina foi de
avaliou a eficácia do octreotídeo subcutâneo, demons- 19,4%23. Na nossa casuística21, foi observada uma redu-
trou melhora clínica em 83 a 95% dos pacientes, logo ção tumoral superior a 25% em 76% dos pacientes,
após o início do tratamento, redução da secreção de GH achados similares a outras casuísticas isoladas24,25. O
para menos que 2 ng/mL em cerca de 35% dos pacien- controle do tumor em quase todos os pacientes, com
tes e normalização dos níveis de IGF-I em 46% dos pa- uma proporção substancial apresentando redução tu-
cientes. Foi observada uma redução parcial do tumor moral (50%), favorece à indicação primária dos análo-
em 20 a 50% dos pacientes. No entanto, a necessidade gos da somatostatina no tratamento da acromegalia.
de diversas administrações diárias limita a adesão ao De um modo geral, os análogos da somatostatina são
tratamento. Assim, essa formulação tem sido substituí- bem tolerados e têm se mostrado seguros para o uso pro-
da por formulações de ação prolongada, octreotídeo longado20. Os principais efeitos adversos são gastrintesti-
LAR e lanreotídeo Autogel (indisponível no Brasil), que nais (flatulência, fezes amolecidas, diarréia, constipação,
apresentam melhor comodidade posológica para os pa- náuseas, vômitos e desconforto abdominal), que acome-
cientes (Tabela VII). tem de um terço a metade dos pacientes. Em geral, são le-
A dose inicial recomendada de octreotídeo LAR é ves e transitórios, surgem após a primeira administração
de 20 mg, a cada 4 semanas. Após 3 meses de tratamen- e podem cessar ou recorrer nas proximidades das admi-
to, dependendo da resposta hormonal, a dose pode ser nistrações subseqüentes. Litíase biliar, usualmente assin-
aumentada para 30 mg ou reduzida para 10 mg, a cada tomática, detectada por ultra-sonografia, desenvolve-se
4 semanas. Em alguns pacientes, o octreotídeo LAR em cerca de 20 a 30% dos pacientes que recebem trata-
pode ser administrado a cada 6 ou 8 semanas, o que mento prolongado. Há recomendação para a realização
possibilita uma redução do custo terapêutico e melhor de ultra-sonografia de vias biliares antes e após o início
comodidade de tratamento. Na maioria dos pacientes, o do tratamento com AS, embora a presença de litíase biliar
tratamento com análogo da somatostatina de ação pro- assintomática prévia não contra-indique o tratamento.
longada proporciona uma melhora dos sinais e sinto- Os AS apresentam um efeito duplo sobre o metabo-
mas da doença nos primeiros dias de tratamento. lismo dos carboidratos, podendo aumentar ou dimi-
De acordo com uma metanálise dos estudos, que ava- nuir a concentração sangüínea de glicose. A elevação da
liou a eficácia terapêutica do octreotídeo LAR na acrome- glicemia pode ser ocasionada por um efeito direto na
galia, houve diminuição do GH para níveis inferiores a 2,5 função da célula beta pancreática, promovendo a inibi-
ng/mL e normalização do IGF-I em 57 e 67% dos pacien- ção da secreção da insulina. Em contrapartida, os aná-
tes, respectivamente20. A nossa casuística demonstrou logos da somatostatina podem reduzir a glicemia, ao re-
porcentual similar de normalização hormonal21. tardar a absorção de carboidratos, reduzir a depuração

■ Tabela VII. Análogos da somatostatina

Via de
Nome químico Nome comercial Apresentação administração Dose usual
®
Octreotide subcutâneao Sandostatin Frasco ampola de 0,05 mg, SC 0,1 a 0,2 mg,
Novartis 0,1 mg e 0,5 mg 3 a 4 vezes/dia
Octreotide LAR Sandostatin®LAR® Frasco ampola de 10, 20 e 30 mg IM 10, 20 ou 30 mg
Novartis a cada 28 dias
Lanreotide autogel Somatuline® Frasco ampola de 60, 90 e 120 mg SC profunda 60, 90 ou 120 mg
Autogel® a cada 28 dias
Beaufour Ipsen

SC = subcutâneo; IM = intramuscular.
118 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

de insulina e inibir a secreção de glucagon e de GH. O Dessa forma, a sua eficácia não depende dos níveis séri-
comportamento glicêmico durante a administração dos cos do GH nem das características do tumor, como ta-
análogos da somatostatina é resultado do equilíbrio en- manho, localização, presença de receptores e aspectos
tre esses efeitos associado às características genéticas e patológicos.
metabólicas do paciente. Assim, com a administração Durante o tratamento com pegvisomanto, os níveis
crônica dos análogos da somatostatina, podem-se ob- de GH não podem ser utilizados como marcador de
servar diminuição da tolerância à glicose pós-prandial, controle da doença, uma vez seus níveis tendem a au-
desenvolvimento do estado de hiperglicemia (raro) e mentar. Assim, os níveis séricos de IGF-I são considera-
melhora ou piora do controle do DM. A hipoglicemia é dos os melhores marcadores para avaliar a eficácia da
raramente observada. Outros efeitos colaterais menos medicação.
comuns são reações leves e de curta duração no local da Dois estudos30,31 mostraram que o pegvisomanto é
administração (dor, sensação de picada, formigamento altamente eficaz no tratamento da acromegalia, poden-
ou queimação, que podem estar associadas a rubor, in- do levar à normalização do IGF-I em até 97% dos pa-
chaço e erupção cutânea), queda de cabelos transitória, cientes acromegálicos. Houve melhora do bem-estar ge-
bradicardia sinusal e deficiência de vitamina B12. ral e redução do edema de partes moles. O tratamento
O uso dos análogos da somatostatina no preparo com pegvisomanto também corrige as anormalidades
pré-operatório do paciente visa a uma redução da mas- no metabolismo glicídico.
sa tumoral e/ou uma estabilização clínica e metabólica O pegvisomanto é bem tolerado. Os efeitos colate-
dos pacientes. Há relatos de melhora na morbidade car- rais mais preocupantes são a hepatotoxicidade, rara-
diovascular, respiratória e no controle glicêmico, maior mente observada, e a possibilidade de aumento do vo-
facilidade na intubação e menor tempo de hospitaliza- lume tumoral e de deficiência de GH, quando do uso de
ção após a cirurgia26. doses excessivas. A monitoração do tamanho tumoral
O emprego dos análogos da somatostatina como tra- deve ser realizada por meio de RM de hipófise, inicial-
tamento primário de escolha vem sendo sugerido para mente, a cada 6 meses e, em seguida, anualmente. A
casos como: preocupação do crescimento tumoral com uso do peg-
■ pacientes com tumores volumosos e/ou invasivos visomanto instigou o uso combinado do pegvisomanto
sem compressão visual ou neurológica, com baixa pro- e AS. Um estudo29 demonstrou que a aplicação de ape-
babilidade de cura cirúrgica; nas 1 dose semanal de pegvisomanto em associação
■ pacientes com risco cirúrgico significativo, como com um análogo da somatostatina em pacientes com
cardiomiopatia grave, doença cerebrovascular e doença resistência à monoterapia com estes últimos normali-
pulmonar obstrutiva crônica; zou o IGF-I em 95% do casos. Esse esquema de trata-
■ pacientes que recusam a abordagem cirúrgica. mento possibilita uma melhor comodidade posológica
Em casos com resposta parcial aos análogos da so- e menor custo terapêutico.
matostatina, pode-se tentar a associação com agonistas O pegvisomanto tem indicação terapêutica aprova-
dopaminérgicos, especialmente a cabergolina27,28, e com da no tratamento de doentes com acromegalia que apre-
o antagonista do receptor do GH pegvisomanto29 (ver a sentaram resposta inadequada à cirurgia e/ou à radiote-
seguir). Além disso, novos análogos da somatostatina rapia e nos quais um tratamento médico apropriado
com ação mais específica em determinados subtipos de com AS não normalizou as concentrações de IGIF-I, não
receptor estão sendo estudados, com o objetivo de au- foi tolerado ou ocasionou piora da tolerância à glicose.
mentar a eficiência do tratamento clínico.
Radioterapia
Antagonista do seletivo O objetivo do tratamento por irradiação é adminis-
do receptor de GH – pegvisomanto trar uma dose tumoricida em um volume-alvo, sem
O pegvisomanto é um análogo mutado do GH hu- prejuízo dos tecidos envolventes, para controlar a hiper-
mano obtido por engenharia genética, que funciona secreção hormonal e os efeitos da massa tumoral.
como antagonista seletivo do receptor de GH (GHR), Para tanto, dispõe-se de duas técnicas de radiotera-
cuja peguilação reduz a sua imunogenicidade e aumen- pia externa: a radioterapia externa convencional e a ra-
ta a meia-vida biológica de menos de 15 minutos para dioterapia conformacional tridimensional (estereotáxi-
mais de 70 horas, o que possibilita a sua administração ca). No fracionamento convencional, a dose diária de
diária única por via SC. Ao competir favoravelmente radiação recomendada é de 160 a 180 cGy, em 4 a 5 ses-
com o GH selvagem pelo seu receptor, leva adicional- sões semanais, ao longo de 5 a 6 semanas. A dose total si-
mente ao bloqueio da dimerização funcional do GHR, tua-se entre 45 a 50 Gy (4.500 a 5.000 cGy). No entanto,
o que resulta em interrupção da transdução do sinal e as técnicas de radioterapia convencionais não permitem
conseqüente redução da síntese de IGF-I. Assim, o me- a administração de uma dose elevada no tumor e, simul-
canismo de ação do pegvisomanto é completamente di- taneamente, uma dose tolerável nos tecidos normais.
ferente dos demais tratamentos médicos disponíveis, A radioterapia conformacional tridimensional (es-
não apresentando efeito no tumor hipofisário e, por- tereotáxica) inclui a radioterapia estereotáxica em dose
tanto, não inibindo o GH nem o crescimento tumoral. única (radiocirurgia) e a radioterapia estereotáxica fra-
9 ACROMEGALIA 119

cionada. A escolha da aplicação da dose em única ou adequadamente a ele. No entanto, com o advento do
múltiplas frações depende do tamanho do tumor a ser tratamento medicamentoso com pegvisomanto e a
irradiado e da distância entre a margem do tumor e as constatação de que pode haver crescimento do tumor
estruturas radiossensíveis, como quiasma e nervo ópti- durante o seu uso, tem-se indicado a radioterapia pré-
co. Na acromegalia, a radiocirurgia é indicada para o via à introdução do pegvisomanto.
tratamento de tumores residuais ou recorrentes, parti- Em conclusão, a nossa abordagem terapêutica na
cularmente no seio cavernoso, e contra-indicada para acromegalia inicia-se pela cirurgia hipofisária, geralmen-
casos de extensão supra-selar, em razão do risco de te pela via transesfenoidal, naqueles pacientes com tumo-
dano no nervo e quiasma óptico. Nesses últimos casos, res passíveis de ressecção completa e sintomatologia com-
é indicada a radioterapia externa estereotáxica fraciona- pressiva. Nos pacientes com tumores com baixa
da, que além de oferecer precisão e delimitação do vo- probabilidade de controle cirúrgico ou que apresentem
lume-alvo pelo sistema de estereotaxia, pode ser admi- comorbidades que aumentem o risco anestésico-operató-
nistrada em doses fracionadas. rio, indica-se um tratamento medicamentoso inicial, com
O tratamento por irradiação previne o crescimento análogo da somatostatina ou agonista dopaminérgico.
do volume tumoral em 90 a 95% dos casos32. Nos pacientes que alcançam um controle clínico-labora-
Em geral, a radioterapia convencional inicia o con- torial adequado, o tratamento medicamentoso pode ser
trole da hipersecreção hormonal em 6 meses a 2 anos mantido ou pode-se indicar cirurgia, principalmente, na-
após o término das aplicações e leva à normalização dos queles com controle das comorbidades ou com redução
níveis de IGF-I em 27, 53 e 56%, após 3, 7 e 10 anos da tumoral que torne a abordagem cirúrgica potencialmen-
radioterapia, respectivamente32. A nossa experiência te curativa. Nos pacientes parcialmente responsivos à mo-
com 89 pacientes apresenta resultados mais modestos: noterapia, associa-se um segundo fármaco (análogo da
normalização de GH e IGF-I em 38%, em um tempo somatostatina ou agonista dopaminérgico) ou indica-se
médio de 6 anos33. Nossos resultados são similares à de cirurgia citorredutora, no sentido de otimizar a resposta
outra metanálise34. clínica subseqüente. O antagonista do receptor de GH
Os níveis de GH antes da radioterapia foram o úni- (pegvisomanto) e os análogos da somatostatina específi-
co fator preditivo de retardo para alcançar uma redução cos ainda não estão disponíveis no nosso meio. Dessa for-
hormonal. O percentual de pacientes com nova defi- ma, reserva-se a radioterapia para casos com resistências
ciência hipofisária após 10 anos de RT foi de 18% para a todas as medidas anteriores ou nos casos em que a tera-
LH/FSH, 15% para ACTH e 27% para TSH. Não houve pêutica medicamentosa está indisponível.
relato de outros efeitos adversos.
A radioterapia convencional vem sendo suplantada Considerações finais
pela radioterapia conformacional tridimensional (este-
reotáxica). No entanto, embora alguns estudos isola- Acromegalia é doença crônica, debilitante, resul-
dos34 demonstrem uma superioridade da radioterapia tante da exposição ao excesso circulante do hormônio
estereotáxica na normalização hormonal, uma metaná- de crescimento (GH), após fechamento epifisário dos
lise recente, que envolveu 12 estudos, não observou su- ossos longos. Em estudos realizados na Europa, onde a
perioridade terapêutica da radioterapia estereotáxica em incidência anual é de 2,8 a 4 casos novos por milhão de
termos de normalização de IGF-I. Assim, mais estudos habitantes e a prevalência é de 38 a 69 casos por milhão
são necessários para demonstrar a superioridade teórica de habitantes. Ela incide em todas as raças, e com fre-
da radioterapia estereotáxica sobre a convencional. qüência praticamente igual entre homens e mulheres.
As duas principais limitações da radioterapia são: Pode ocorrer em qualquer idade, mas o pico de in-
retardo em alcançar controle hormonal, algumas vezes cidência acontece entre a 3a e 5a décadas de vida. A
cerca de 20 anos, e a alta incidência de hipopituitaris- doença em atividade é associada com risco relativo de
mo34-36. A incidência de hipopituitarismo aumenta pro- mortalidade aumentado em cerca de 3 vezes, e
gressivamente com o tempo, após a radioterapia, em diminuição da expectativa de vida em aproximada-
torno de 50 a 70% em 5 a 10 anos. A necrose do tecido mente 10 anos, em relação à população em geral parea-
cerebral é uma complicação muito rara, assim como o da para sexo e idade. Na acromegalia, a secreção de GH
aparecimento de uma segunda neoplasia induzida pela está aumentada e seu controle dinâmico é anormal. A
radiação. Além disso, existem evidências de aumento da secreção de GH permanece pulsátil, porém o número, a
prevalência de complicação cerebrovascular em pacien- duração e a amplitude dos picos estão aumentados e
tes irradiados34-36. ocorrem de forma randômica através das 24 horas.
Com a introdução dos análogos da somatostatina Geralmente (mais de 90% dos casos) a doença é es-
no arsenal terapêutico da acromegalia, a radioterapia porádica. Além disso, na grande maioria dos casos
deixou de ser a opção inicial em pacientes submetidos à (98%), a acromegalia decorre da hipersecreção direta de
cirurgia e que não alcançam o controle da doença. A in- GH, que em mais de 95% das vezes é proveniente da
dicação como tratamento complementar à cirurgia tem hipófise. A principal causa é o adenoma hipofisário se-
se restringido aos pacientes sem possibilidade de rece- cretor de GH (somatotrofinoma). A teoria mais aceita
ber tratamento medicamentoso ou que não respondem em relação à patogênese dos somatotrofinomas, bem
120 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

como de todos os tipos de adenomas hipofisários, é a de 11. Freda PU, Wardlaw SL, Post KD. Long-term endocrinological follow-up evalua-
tion in 115 patients who underwent transsphenoidal surgery for acromegaly. J
que os adenomas são constituídos por proliferações Neurosurg 1998; 89(3):353-8.
celulares de natureza monoclonal. Na maior parte dos 12. Kreutzer J, Vance ML, Lopes MB, Laws Jr. ER. Surgical management of GH-se-
creting pituitary adenomas: an outcome study using modern remission criteria.
casos, o anatomo-patológico é de adenoma hipofisário. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(9):4072-7.
Hiperplasia e carcionoma hipofisários são observados 13. Nomikos P, Buchfelder M, Fahlbusch R. The outcome of surgery in 668 patients
with acromegaly using current criteria of biochemical ‘cure’. Eur J Endocrinol
muito raramente. As manifestações clínicas mais carac- 2005; 152(3):379-87.
terísticas são o aumento dos tecidos moles e o cresci- 14. Ciric I, Ragin A, Baumgartner C, Pierce D. Complications of transsphenoidal
mento ósseo excessivo. Como a hipersecreção hormo- surgery: results of a national survey, review of the literature, and personal expe-
rience. Review. Neurosurgery 1997; 40(2):225-36; discussion 236-7.
nal ocorre quando as cartilagens de crescimento dos 15. Jallad RS, Musolino NR, Kodaira S, Cescato VA, Bronstein MD. Does partial
ossos já se encontram fechadas, os ossos deformam-se surgical tumour removal influence the response to Octreotide - LAR in acrome-
galic patients previously resistant to the somatostatin analogue? Clin Endocri-
em vez de se alongarem. Há aumento das extremidades, nol 2007, no prelo.
principalmente mãos e dos pés. O diagnóstico de 16. Jaffe CA, Barkan AL. Acromegaly – recognition and treatment. Review. Drugs
1994; 47(3):425-45.
acromegalia é estabelecido pela presença de nível de 17. Abs R, Verhelst J, Maiter D, Van Acker K, Nobels F, Coolens JL, et al. Cabergoli-
IGF-I elevado associado à ausência de supressão do GH ne in the treatment of acromegaly: a study in 64 patients. J Clin Endocrinol Me-
menor que 1 mcg/L quando dosados por ensaio tab 1998; 83(2):374-8.
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quando dosados por radioimunoensaio (RIA), no 19. Newman CB, Melmed S, Snyder PJ, Young WF, Boyajy LD, Levy R, et al. Safety
and efficacy of long-term octreotide therapy of acromegaly: results of a multi-
TTGO. Uma vez confirmada a hipersecreção de GH, center trial in 103 patients – a clinical research center study. J Clin Endocrinol
deve-se pesquisar sua etiologia. Como o adenoma Metab 1995; 80(9):2768-75. Erratum in: J Clin Endocrinol Metab 1995;
80(11):3238.
hipofisário representa a causa mais comum da doença, 20. Freda PU, Katznelson L, van der Lely AJ, Reyes CM, Zhao S, Rabinowitz D.
a avaliação por imagem da região selar é o primeiro Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-analysis. J Clin
Endocrinol Metab 2005; 90(8):4465-73.
exame a ser solicitado. As opções de tratamento in- 21. Jallad RS, Musolino NR, Salgado LR, Bronstein MD. Treatment of acromegaly
cluem remoção cirúrgica do tumor, tratamento with octreotide-LAR: extensive experience in a Brazilian institution. Clin Endo-
medicamentoso e radioterapia. A cirurgia hipofisária crinol 2005; 63(2):168-75.
22. Alexopoulou O, Abrams P, Verhelst J, Poppe K, Velkeniers B, Abs R, et al. Effi-
persiste como o padrão de referência na terapêutica da cacy and tolerability of lanreotide Autogel therapy in acromegalic patients pre-
acromegalia, pela possibilidade de “cura” da doença, viously treated with octreotide LAR. Eur J Endocrinol 2004; 151(3):317-24.
23. Melmed S, Sternberg R, Cook D, Klibanski A, Chanson P, Bonert V, et al. A cri-
com resolução rápida da sintomatologia clínica. A tical analysis of pituitary tumor shrinkage during primary medical therapy in
cirurgia transesfenoidal pela via sublabial ou, mais fre- acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(7):4405-10.
24. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Cappabianca P, Cirillo S, Boerlin V, et al. Long-
qüentemente, pela via nasal é o método de escolha, sal- term effects of depot long-acting somatostatin analog octreotide on hormone
vo para tumores localizados predominantemente fora levels and tumor mass in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2001;
da linha média, para os quais a via transcraniana é a in- 86(6):2779-86.
25. Cozzi R, Attanasio R, Montini M, Pagani G, Lasio G, Lodrini S, et al. Four-year
dicada. Entre as classes de medicamentos, temos os ago- treatment with octreotide-long-acting repeatable in 110 acromegalic patients:
nistas dopaminérgicos, os análogos da somatostatina e predictive value of short-term results? J Clin Endocrinol Metab 2003;
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o antagonista do receptor de GH. O tratamento por ir- 26. Ben-Shlomo A, Melmed S. Clinical review 154: the role of pharmacotherapy in
radiação proporciona prevenção no crescimento do perioperative management of patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Me-
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volume tumoral em 90 a 95% dos casos. 27. Cozzi R, Attanasio R, Lodrini S, Lasio G. Cabergoline addition to depot soma-
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teria for cure of acromegaly: a consensus statement. Review. J Clin Endocrinol
Metab 2000; 85(2):526-9.
Doença de Cushing 10

Maria Candida B. Villares Fragoso


Daniella de Jesus Patrick Carminatti Romanholi
Márcio Carlos Machado
Luiz Roberto Salgado

ESTE CAPÍTULO CONTÉM:

drome de Cushing pode se apresentar de forma leve, com


SUMÁRIO
alterações clínico-laboratoriais sutis, e passar despercebi-
Introdução, 121
da ou manifestar-se apenas como comorbidades (Cush-
Epidemiologia, 122
ing subclínico). Além disso, o diagnóstico diferencial da
Etiopatogenia, 122 síndrome de Cushing dependente do hormônio adreno-
Quadro clínico, 122 corticotrófico (ACTH) é freqüentemente complexo em
Diagnóstico clínico do hipercortisolismo, 122 relação à imagem radiológica e aos testes dinâmicos.
Pseudo-Cushing, 124 A síndrome de Cushing pode ser classificada em
Síndrome de Cushing cíclica, 124 dois grandes grupos, de acordo com os níveis de ACTH
Diagnóstico laboratorial do hipercortisolismo, 124 circulante: síndrome de Cushing ACTH-dependente e
Diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing ACTH-dependente, 125 ACTH-independente2 (Tabela I).
Testes dinâmicos, 125 Na síndrome de Cushing ACTH-independente, o
Teste de seleção do ACTH, 125 cortisol é produzido de maneira autônoma pelo tecido
Teste de supressão do cortisol com altas doses de adrenocortical, com conseqüente supressão dos níveis de
dexametasona, 125 ACTH e CRH3. Esse grupo representa cerca de 16% dos
Exames de imagem, 125 casos de síndrome de Cushing, sendo o hipercortisolis-
Cateterismo bilateral de seios petrosos sob estímulo com CRH ou mo decorrente das doenças primárias do córtex adrenal,
DDAVP para coleta de ACTH, 127
tais como tumores benignos ou malignos, hiperplasia
Tratamento da doença de Cushing, 127
adrenal macronodular, hiperplasia micronodular pig-
Avaliação da remissão da doença de Cushing, 127
mentosa primária (PPNAD), ou em associação à síndro-
Tratamento da doença de Cushing recorrente ou sem remissão, 128
Perspectivas, 129
me de McCune-Albright e ao complexo de Carney4,5.
Considerações finais, 129
As hiperplasias representam menos de 1% das cau-
Referências bibliográficas, 129 sas de síndrome de Cushing ACTH-independente, com
hiperplasia macrodular associada a aumento da expres-
são de receptores anômalos (polipeptídeo inibitório gás-
trico – GIP, LHCG, vasopressina, angiotensina, interleu-
cina-1, serotonina e o receptor beta-adrenérgico) no
Introdução
córtex adrenal6. A PPNAD pode apresentar-se de forma
A síndrome de Cushing (SC) endógena é um esta- isolada ou associada ao complexo de Carney (lentigino-
do clínico, resultante da secreção excessiva, persistente e ses, mixomas cardíacos e cutâneos, tumores de hipófise,
inapropriada de cortisol. Apresenta uma incidência de testículo, tumores hipofisários secretores de hormô-
anual estimada em 30 casos novos por milhão de habi- nio de crescimento e PPNAD), na qual mutações inati-
tantes. Caracteriza-se pela perda do mecanismo de re- vadoras no gene supressor tumoral PRKAR1A (protein
troalimentação normal do eixo hipotálamo-hipófise- kinase A type 1a regulatory subunit) têm sido identifica-
adrenal e do ritmo circadiano da secreção do cortisol1. das em 40% dos casos5. Mais raramente, mutações no
Os aspectos que dificultam a caracterização do diag- gene que codifica a família das fosfodiesterases PDE11A
nóstico são as manifestações clínico-laboratoriais obser- têm sido envolvidas na patogênese molecular da
vadas na SC e em doenças bem mais freqüentes, tais PPNAD isolada7. A síndrome de McCune-Albright (dis-
como obesidade exógena, síndrome dos ovários policís- plasia óssea poliostótica, manchas café-au-lait e puber-
ticos e depressão. Deve-se considerar também que a sín- dade precoce) é decorrente de uma mutação ativadora
122 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

definida como a presença de tumor em pelo menos dois


■ Tabela I. Causas de síndrome de Cushing endógena
de três dos seguintes tecidos: paratireóide, sistema en-
dócrino gastrintestinal e hipófise anterior11.
Freqüência Mulher/
(%) Homem
Em crianças com síndrome de Cushing, as doenças
adrenais primárias são mais freqüentes que a doença hi-
ACTH-dependente
Doença de Cushing 70 3,5:1
pofisária, compreendendo 65% dos casos12.
Síndrome do 10 1:1
ACTH ectópico* Etiopatogenia
Origem desconhecida 5 5:1
do ACTH A secreção de ACTH obedece ao ritmo circadiano
ACTH-independente apresentando valores máximos pela manhã e mínimos
Adenoma do córtex adrenal 10 4:1 à meia-noite. Os pulsos secretores de ACTH são in-
Carcinoma do córtex adrenal 5 1:1 fluenciados por estresse físico e emocional, e mediados
Hiperplasia micronodular <2 1:1 pelo sistema nervoso central por meio do controle da
pigmentosa primária
secreção hipotalâmica do hormônio liberador de corti-
Hiperplasia adrenocortical <2 1:1
macronodular
cotropina (CRH). O CRH interage no corticotrofo atra-
Síndrome de McCune-Albright <2 1:1
vés de receptor específico e ativa a adenil-ciclase, au-
mentando o conteúdo intracelular de AMP cíclico.
*Oculta e de causa estabelecida. Além dos receptores de CRH e AVP, o corticotrofo
também expressa receptores de glicocorticóides por
meio dos quais há retrorregulação negativa da secreção
pós-zigótica na subunidade alfa da proteína Gs, com de ACTH.
conseqüente ativação constitutiva do sinal celular, man- A maioria dos pacientes com doença de Cushing
tendo a esteroidogênese adrenal ativa, independente- apresenta um adenoma de células corticotróficas na sela
mente do estímulo do receptor do ACTH no córtex túrcica15. A secreção aumentada de ACTH é causada
adrenal4. por uma resistência parcial aos efeitos supressivos dos
glicocorticóides, o que gera um defeito na retrorregula-
Epidemiologia ção negativa, aumentando a secreção de ACTH.

A síndrome de Cushing ACTH-dependente é res- Quadro clínico


ponsável por mais de 80% dos casos nos indivíduos
adultos, destes mais de 70% são decorrentes de um tu- Os achados clínicos de hipercortisolismo abrangem
mor hipofisário produtor de ACTH, situação clínica de- um amplo espectro de sinais e sintomas, dos quais al-
nominada doença de Cushing. Na maioria dos casos guns são mais específicos. A Tabela II mostra a variação
(90%), o tumor hipofisário é um microadenoma, ou da freqüência dos sinais e sintomas referentes a várias
seja, apresenta dimensões menores de 10 mm. A inci- casuísticas.
dência da doença de Cushing é de 5 a 39 ca-
sos/1.000.000/ano, sendo mais predominante em mu- Diagnóstico clínico do hipercortisolismo
lheres, acometendo principalmente a faixa etária entre
20 e 40 anos. Os sinais e sintomas considerados mais específicos
Cerca de 10 a 15% dos casos de síndrome de Cush- da síndrome de Cushing são: miopatia proximal (com
ing ACTH-dependente são decorrentes da secreção ec- concentrações séricas normais de creatinoquinase), pele
tópica de ACTH por tumores extra-hipofisários (carci- atrófica, equimoses e alterações neuropsicológicas. Em
noma pulmonar de pequenas células, tumores crianças e adolescentes, o ganho de peso associado ao
carcinóides de brônquios, de timo e de pâncreas, carci- retardo de crescimento e da puberdade é característica
noma medular da tireóide e feocromocitomas) e, algu- clínica compatível com o diagnóstico de síndrome de
mas vezes, por tumores ocultos8. A síndrome de Cus- Cushing (Figura 1)25.
hing ACTH-dependente por secreção ectópica de A primeira etapa no diagnóstico da SC consiste em
ACTH apresenta discreta predominância no sexo femi- afastar o uso exógeno de glicocorticóides e documentar
nino, com maior incidência entre 40 e 60 anos. Rara- o hipercortisolismo endógeno. Na síndrome de Cush-
mente, os tumores extra-hipofisários também podem ing de causa iatrogênica, ou seja, por uso crônico de gli-
produzir ACTH e CRH ou somente CRH9. cocorticóides de ação prolongada (dexametasona e be-
A síndrome de Cushing ACTH-dependente decor- tametasona), observam-se pacientes com sinais e
rente de hiperplasia corticotrófica primária é uma enti- sintomas de hipercortisolismo, porém com valores su-
dade rara, cujo diagnóstico é confirmado somente com primidos de cortisol e ACTH. Quanto aos pacientes
o exame anatomopatológico10. com lentigíneas e mixomas cutâneos, o exame sugere o
Raramente, a doença de Cushing surge como parte diagnóstico de complexo de Carney (síndrome de Cu-
da neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM1), que é shing ACTH-independente).
10 DOENÇA DE CUSHING 123

■ Tabela II. Sinais e sintomas associados à síndrome de Cushing


Uma das queixas mais freqüentes é aumento de
peso que se reflete por obesidade truncal, com o preen-
Sinais ou sintomas %
chimento das fossas supraclaviculares e da giba dorsal.
A obesidade generalizada é rara em adulto e freqüente
Obesidade ou ganho de peso 95
em crianças.
Pletora facial 90
A gravidez é rara em pacientes com hipercortisolis-
Face arredondada 90 mo ACTH-dependente, ocorrendo geralmente associa-
Diminuição da libido 90 da a tumores adrenais26.
Pele atrófica 85 A SC, independentemente de sua etiologia, pode es-
Diminuição ou parada do tar associada a diversas comorbidades, como hiperten-
crescimento linear em crianças 70-80 são arterial sistêmica, infecções fúngicas, disglicemias,
Irregularidade menstrual 80 perda de massa óssea, nefrolitíase e alterações psiquiá-
Hipertensão 75 tricas.
Hirsutismo 75 A hipertensão arterial é um achado comum nos es-
Depressão/labilidade emocional 70
tados hipercortisolêmicos, sendo sua patogênese múlti-
pla. Acredita-se que possa ser resultante de excesso de
Hematomas 65
mineralocorticóide por intensa ação do cortisol e do
Intolerância à glicose 60
aumento do substrato da renina. A hipocalemia pode
Fraqueza muscular 60 estar presente e ser mais pronunciada na síndrome de
Estrias violáceas (> 1 cm) 50 Cushing de origem ectópica27.
Osteopenia ou fatura 50 Intolerância à glicose e hiperinsulinemia são co-
Nefrolitíase 50 muns por causa do efeito do cortisol na gliconeogênese,
Exoftalmo 30 entretanto, diabetes mellitus franco ocorre em apenas
Diabetes mellitus 20
20% dos pacientes e poderá ser reversível após cura da
SC.
Cefaléia 10
A osteopenia e a osteoporose são manifestações es-
Hiperpigmentação 5
queléticas freqüentes, decorrentes do aumento da reab-
25
Fonte: Adaptada de Magiakou et al. . sorção óssea induzida pelo hipercortisolismo. Hipercal-
ciúria e cálculos renais podem estar presentes e ser

A C D E

■ Figura 1. Sinais clínicos da síndrome de Cushing. A: Face pletóri-


ca em lua cheia. B: Estrias violáceas > de 1 cm na face
medial do membro superior. C: obesidade central com
preenchimento das fossas supraclaviculares e estrias em
abdome. D e E: adolescente aos 15 anos (frente e perfil)
com diagnóstico de doença de Cushing e parada do
crescimento e do desenvolvimento puberal.
124 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

revertidos gradualmente com a resolução do quadro. A ■ Tabela III. Diagnóstico laboratorial do hipercortisolismo
polidipsia e poliúria são mais freqüentes em pacientes
com hipercalciúria ou glicosúria. Caracterizar a perda do ritmo circadiano do cortisol:
A presença de exoftalmo ocorre em até 33% dos pa- Níveis elevados de cortisol salivar à meia-noite (nível de corte –
cientes com hipercortisolismo por aumento de gordura padronizado por cada laboratório)
retroorbitária, sinal que pode estar presente em até 4% Níveis elevados de cortisol sérico à meia-noite (nível de corte –
da população geral. padronizado por cada laboratório)
Alterações psiquiátricas ocorrem em mais da meta- Identificar o hipercortisolismo
de dos pacientes com SC, caracterizadas principalmen- Excreção aumentada de cortisol na urina de 24 horas (solicitar três
te por labilidade emocional, episódio depressivo, ansie- amostras)
dade, síndrome do pânico e paranóia. Perda da retroalimentação negativa do cortisol (eixo HHA)
Ausência de supressão do cortisol após 1 mg VO de
dexametasona overnight (cortisol (> 1,5 mcg/dL)
Pseudo-Cushing
Antes da confirmação laboratorial do hipercortiso-
lismo, é fundamental estabelecer o diagnóstico diferen- mais, da ordem de 4%. O uso de anticoncepcionais ele-
cial entre pseudo-Cushing e síndrome de Cushing. O va o CB6, com conseqüente elevação dos níveis séricos
pseudo-Cushing pode ser definido como o estado clíni- de cortisol.
co que apresenta algumas ou todas as características da O cortisol urinário poderá ser mensurado sem ex-
síndrome de Cushing verdadeira, com evidências de hi- tração (valores normais: 38-275 mcg/24 horas) ou com
percortisolismo laboratorial, mas com resolução com- extração (valores normais: 80 a 100 mcg/24 horas). A
pleta após tratamento da condição primária. Esses medida de cortisol livre urinário tem sensibilidade de
achados podem aparecer particularmente em pacientes 95% e especificidade < 100%, já que, nas situações des-
com doenças psiquiátricas (síndrome do pânico, ansie- critas como pseudo-Cushing, valores elevados podem
dade, crônica, psicoses e, principalmente, depressão) e estar presentes29,30.
no alcoolismo. Vários testes laboratoriais têm sido pro- Pacientes com hipercortisolismo podem apresentar
postos para auxiliar no diagnóstico diferencial entre valores discretamente elevados, ou mesmo normais, o
pseudo-Cushing e síndrome de Cushing. O cortisol sé- que justifica a solicitação de pelo menos três amostras
rico e salivar à meia-noite, acima de 7,5 mcg/dL e > 0,13 (sempre corrigidas pela creatinúria) para aumentar a
mcg/dL, respectivamente, apresentam também alta sen- especificidade do diagnóstico.
sibilidade e especificidade no diagnóstico diferencial A perda do ritmo circadiano da secreção de cortisol