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Farmacologia III

Responsáveis: P4
Aula 02: Anticoagulantes e Fibrinolíticos
21/fev/2019

Professor passa uma animação acerca da hemostasia.


E faz referência ao livro Anjos e Demônios de Dan Brown.
Contando um pouco de espolies do filme... Logo no começo, o papa foi assassinado e
depois descobrem que foi por conta de uma elevada dose de heparina, fazendo com que o
sangue dele não coagulasse. Dessa forma, qualquer micro lesão seria fatal e o sangue tende a
se dirigir para as extremidades do corpo, deixando, na maioria dos casos, os lábios inchados.
Hoje, de forma geral, veremos o processo de coagulação e o mecanismo de alguns
fármacos que podem atuar nesse processo, observando a decisão terapêutica.
Vale ressaltar que o sangue segue de maneira unidirecional em um sistema fechado.
A hemostasia apresenta duas funções gerais:
- Manter o sangue livre de coágulos nos vasos normais;
- Induzir a formação de um tampão hemostático rápido e localizado no local da lesão
vascular.
Fatos a destacar...
- Existem indivíduos que nascem com ausência de alguns fatores de coagulação,
dependendo desse fator de coagulação ele pode apresentar resistência a alguns tipos de
fármacos.
- O excesso de anticoagulantes pode deixar o sangue do indivíduo muito fluido e
facilitar o processo de hemorragia.
- Alterações quali-quantitativas nas plaquetas podem interferir no processo de
coagulação (Ex: dengue hemorrágica).
Pessoa com dengue geralmente apresenta febre e dor. Uma pessoa com febre e dor,
normalmente procura o que? Analgésico e antitérmico, como exemplo o AAS e veremos no
decorre das próximas aulas que ele não pode ser ministrado nesse caso.

Iniciando...
O processo da coagulação pode ser divido em quatro etapas:
A- Vasoconstricção localizada:
Após uma lesão é reflexo do nosso corpo
fazer a vasoconstricção reflexa, onde teremos a
liberação de endotelina que servirá de alerta para
avisar que se tem um problema no vaso e teremos que
procurar alguma solução para tampa-lo.
No local da lesão teremos um tecido nu que
começará a sensibilizar outras células para que se
tampe a lesão de descontinuidade do vaso.
Numa lesão mais grave, essa vasoconstricção
acaba que não sendo muito eficaz. Por isso, a importância da rápida sensibilização do corpo
para a próxima etapa.

B- Hemostasia primária:
Com a lesão de descontinuidade do vaso
sanguíneo, vamos observar a exposição da matriz
subendotelial que proporcionará a aderência e ativação
das plaquetas por meio do fator de Von Willebrand
(estrutura proteica que serve como ponte para essa
ativação). Essas plaquetas ativadas liberarão grânulos
que proporcionarão o recrutamento de mais plaquetas,
possibilitando a agregação plaquetária (tampão
hemostático).
Os fármacos antiagregantes podem agir tanto na adesão como a ativação plaquetária.
Ex: Clopidogrel age inibindo a adesão plaquetária, visto que inibe a via do receptor de
ADP.
Fator de Von
Willebrand se liga ao
colágeno presente na lesão de
descontinuidade endotelial,
ativando o receptor plaquetário
GP1b. Com essa ativação,
segundos mensageiros são
ativados e ativam reações
subsequentes.
Atenção: Temos que lembrar que o receptor GP1b é o que se liga ao fator de Von
Willebrand.
A plaqueta é ativada e libera mediadores químicos que são responsáveis por ativar os
receptores de outras plaquetas.
A ativação das plaquetas pela liberação do ADP e do tromboxano A2 possibilita um
maior conjunto de plaquetas sobre essa área lesada.
Um dos ativadores é o tromboxano A2
(através do receptor do tromboxano A2 presente na
plaqueta... que é ligado a proteína G então é
metabotrópico – tipo Gq) e temos que lembrar que
ele está presente na cascata do ácido araquidônico e
já vimos à ação dos anti-inflamatórios não
esteroidais sobre as Ciclo-oxigenases (COX) que
inibem a ação do tromboxano.
Continuando... esse receptor ativado, ativa a
fosfolipase C que hidrolisa o PIP2, produzindo IP3
(tri-fosfato inositol) e DAG (diacil glicerol). O
primeiro estimulará a liberação do íon cálcio e o
outro ativará uma proteína quinase,
respectivamente. Ambos, em conjunto, promoverão a ativação da proteína fosfolipase A2 que
em conjunto com o cálcio ativará o receptor GPIIbIIIa (com esse receptor ativado é possível
fazer a junção das plaquetas através do fibrinogênio).
Também teremos a ativação dependente
do ADP e da Trombina. A dependente do
ADP é ativada via o receptor P2Y12
(metabotrópico – tipo Gi (inibitória)) que atua
na adenilciclase, fazendo com que eu tenha
mais AMPcíclico que, por sua vez, levará a
uma diminuição da PKA. Quando essa PKA
está diminuída a plaqueta está ativada.
Curiosidade: tem alguns receptores do
endotélio sadio que ativa a PKA, impedindo da
plaqueta se agregar.
A ativação dependente da Trombina se dará por meio do receptor P2Y1
(metabotrópico – tipo Gq) que ativará a fosfolipase C, que por sua vez ativará a plaqueta.
Obs: o ADP também poderá ativar esse receptor P2Y1.

C- Hemostasia secundária:
Aqui teremos praticamente o desfecho, mas é bom ressaltar que ambas as hemostasias
(1ª e 2ª), ocorrem ao mesmo tempo. Essa divisão é mais por questões didáticas.
Após esse evento de adesão, ativação e agregação plaquetária.
Na hemostasia secundária precisaremos da ativação da protrombina em trombina e
transformação do fibrinogênio em fibrina. Isso irá ocorrer por meio de uma cascata de
coagulação que possui duas vias distintas: uma intrínseca e outra extrínseca. E uma via
comum entre as duas que é a via comum.
Curiosidade: Alguns autores dizem que quando eu tenho uma lesão pequena, ativo
apenas a via intrínseca, mas quando a lesão é maior também teremos a ativação da via
extrínseca. Em fim, ainda não se sabem ao certo o meio pelo qual cada uma das vias é
ativada, mas para completar a cascata de ativação apenas uma das duas se faz necessário.
Via intrínseca: fator XII se
transforma em XIIa, que ativa o fator XI
que se transforma em XIa, que ativa o fator
IX que se transforma em IXa, que com o
auxilio do íon cálcio (que é o fator IV) ativa
o fator VIII que se transforma em fator
VIIIa. Esse fator VIIIa irá para a via
comum que será explicada depois da via
extrínseca.
Via extrínseca: Por meio do fator
tecidual (fator III) e com o auxilio do íon
cálcio (que é o fator IV) ativa o fator VII
que se transforma em fator VIIa. Esse fator
VIIa irá para a via comum.
Via comum: o fator VIIIa (intrínseca) ou o fator VIIa (extrínseca) ativa o fator X que
se transforma em fator Xa;
O fator Xa com o auxílio do fator Va e do íon cálcio transformam a protrombina (fator
II) em trombina (fator IIa);
A trombina transforma o fibrinogênio (fator I) em fibrina;
A trombina, também, ativa o fator XIII
(fator estabilizador de fibrina) que com o auxilio
do íon cálcio deixa a fibrina mais estável, evitando
cisalhamento.
O que eu quero que vocês prestem atenção?
Parte dos anticoagulantes que falaremos, agirão
nessa cascata de ativação. Por isso, faz-se
necessário entender essa cascata.

D- Resolução:
Daí, teremos o desfecho... em que teremos:
- a liberação de fatores que vão promover a
fibrinólise;
- a trombomodulina vai bloquear a cascata de
ativação (se não o sangue ficará coagulando direto);
- teremos a liberação de prostaciclina (inibe a
agregação plaquetária e a vasoconstricção);
- algumas moléculas de superfície
semelhantes a heparina bloqueiam a cascata da
coagulação.
Todo esse processo irá ocorrer de 24 a 48 horas da lesão.

TROMBOSE
Pode-se dizer que é uma extensão patológica da hemostasia que ocorre devido a um
descompasso do controle da coagulação.
Três aspectos tendem a formar trombos, são eles:
- Lesão endotelial;
Influência dominante na formação de trombos no coração e na circulação arterial.
Causas: estresse de cisalhamento associadas à hipertensão ou fluxo turbulento,
hiperlipidemia, níveis elevados de glicemia no diabetes melito, lesão vascular traumática e
algumas infecções.
Formação de trombos:
*Os ativadores das plaquetas promovem a aderência plaquetária ao local de lesão;
*A exposição do fator tecidual sobre o endotélio lesado desencadeia a cascata da
coagulação;
*As substâncias antitrombóticas naturais sofrem depleção no local de lesão vascular.

- Fluxo sanguíneo anormal;


Provoca um estado de turbulência ou de estase;
Fluxo sanguíneo turbulento provoca lesão endotelial, forma contracorrentes e cria
bolsas locais de estase – aneurisma e infarto agudo do miocárdio.
Formação de trombos:
*A ausência de fluxo sanguíneo laminar faz com que as plaquetas fiquem em
proximidade com a parede do vaso;
*Estase inibe o fluxo de sangue novo, de modo que os fatores da coagulação ativados
na região não são removidos nem diluídos;
*Fluxo sanguíneo anormal promove a ativação das células endoteliais, resultando em
um estado protrombótico.

- Sangue esteja favorecido a uma hipercoagulabilidade.


Resposta anormalmente amplificada da coagulação à lesão vascular, devido a
distúrbios primários (genéticos) ou secundários (adquiridos).
Ex: Mutação da protrombina G20210A; Síndrome de trombocitopenia induzida por
heparina.

MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS

Sobre os antitrombóticos, temos:


Anticoagulantes (previne
trombo), antiagregantes (previne
trombo) e fibrinolíticos (quebra
trombo).
Então se chega alguém com um
trombo no pronto atendimento qual
antitrombótico deve utilizar?
Um fibrinolítico para quebrar o
trombo já existente e depois um
anticoagulante ou antiagregante para
prevenir que novos trombos se formem.
Acerca dos anticoagulantes,
teremos:
- Inibidores indiretos da trombina:
É a classe que está relacionada
principalmente a heparina.
Vai chegar no inibidor da trombina e
fazer com que ele trabalhe mais. Dessa
forma, irá inibir indiretamente a trombina.
- Inibidores diretos da trombina:
Vão atuar diretamente na trombina e inibi-la.

- Inibidores seletivos do fator Xa:


Vai inibir a ação do fator Xa. Tem uma melhor especificidade, por isso é muito
utilizado hoje em dia.

- Inibidores da epóxi redutase da vitamina K:


Existem alguns fatores que precisam
da vitamina K para poderem atuar,
exemplo: fator II, VII, IX e o X. Aonde
encontramos essa vitamina? Resposta:
principalmente em hortaliças de folhas
verdes.
Esses inibidores fazem com que não
tenha a redução da vitamina K, sem a
redução dessa vitamina os fatores citados
não tem como ser ativados. Se eu não
consigo se ativado, não consigo dá
continuidade a minha cascata de
coagulação.
Que fármaco é esse? Resposta: Warfarina (de início foi criada para matar rato)
A warfarina é extremamente dependente da alimentação, visto que interage com quase
tudo.
Acerca dos antiagregantes, teremos:
- Inibidores da COX:
A aspirina (ácido acetilsalicílico) é, como todos os AINEs, um inibidor inespecífico da
enzima ciclooxigenase. Ele acetila irreversivelmente essa enzima.
A aspirina, em especial, tem uma preferência pela COX das plaquetas. Desse modo,
atua como antiagregante plaquetário, inibindo a ativação do tromboxano A2. Recapitulando...
se eu não tenho tromboxano A2 não ativarei o receptor de tromboxano da plaqueta e ela não
ficará ativada.
Como já observamos, ela inibe a COX de maneira irreversível. Outra curiosidade é
que para atuar como antiagregante plaquetária a dose tem que ser baixa, preferencialmente,
visto que altas dose também inibem a formação de prostaciclinas, que são inibidores da
agregação plaquetária.
Atenção: Quem faz uso continuo de aspirina, precisará de um reforço com o
Omeprazol para proteger a parede estomacal.
Tratamento ouro para evitar trombose é warfarina com aspirina.

- Inibidores do GPIIb-IIIa:
Se eu bloqueio esse receptor as plaquetas não se agregam uma as outras visto que é
esse receptor que possibilitará a agregação de uma plaqueta com a outra.

- Inibidores da PDE (fosfodiesterase):


Vai fazer com que o AMP ciclico seja transformado em AMP, fazendo com que haja
aumento da PKA e consequente diminuição na ativação das plaquetas.
Lembrando: + PKA  - plaquetas ativadas; - PKA  + plaquetas ativadas.
Exemplo: Dipiridamol.
- Inibidores da via do receptor de ADP:
Como o ADP não vai se ligar a esse receptor, não haverá a ativação da plaqueta por
meio desse receptor.
Exemplo: Clopidogrel, ticlopidina.

Acerca dos fibrinolíticos, teremos:


- Ativadores de plasminogênio:
São substancias que podem ser utilizadas para dissolver os trombos.
Exemplo: Streptoquinase.

Caso clínico:
“P.S.B., sexo masculino, 39 anos, músico, praticante de exercícios físicos moderado.
O mesmo tem hábitos saudáveis desde que teve um infarto devido ao stresse do seu divórcio.
Faz uso de Varfarina 5mg VO 1x/dia; Amiodarona 100mg VO 8/8h; Captopril 50mg VO
2x/dia. Visando seguir uma nova dieta na internet, o mesmo começa a cancelar o consumo de
carne vermelha e trocar por vegetais e frutas. Numa manhã de domingo, o mesmo começa a
sentir dor e um inchaço na perna esquerda. O que está acontecendo?”
Resposta: A mudança no hábito alimentar está inibindo a ação da Varfarina, pois com
o aumento da ingestão de hortaliças verdes há uma maior disponibilidade de vitamina K que
era para está inibida pela ação do medicamento.
O que se pode fazer para ajustar?
Trocar a Varfarina por um inibidor do fator Xa, mudar a dieta adotada pelo paciente,
etc.
Curiosidades dos demais medicamentos destacados no caso clínico:
Captopril – anti-hipertensivo (inibidor da angiotensina II);
Amiodarona – antiarrítmico de classe III.

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