Medicina genómica

La medicina personalizada (término más utilizado) también llamada medicina

precisa, medicina estratificada y medicina P4, son procedimientos médicos que separan a
los pacientes en grupos para prácticas, intervenciones y/o productos que se basan en su
respuesta predictiva o riesgo de enfermedad.12
Mientras que la adaptación del tratamiento a los pacientes se remonta a la época
de Hipócrates,3 el uso del término se ha incrementado en los últimos años, dado el
crecimiento de nuevos métodos diagnósticos e informáticos que proporcionan comprensión
de las bases moleculares de la enfermedad, particularmente de la genómica. Esto facilita
una clara evidencia sobre la base de un grupo estratificado relacionado con pacientes.245

Desarrollo del concepto

En la medicina personalizada, la prueba de diagnóstico es empleada a menudo para la
selección de terapias apropiadas y óptimas, dependiendo del contexto del contenido
genético del paciente u otros análisis moleculares o celulares.6 El uso de la información
genética ha jugado un importante papel en aspectos de la medicina personalizada, un
ejemplo es la farmacogenómica, este término fue utilizado por primera vez en el contexto
de la genética, abarca todo tipo de medidas de personalización.6

Antecedentes básicos
Cada persona tiene una variación única del genoma humano.7 A pesar de que la mayoría
de las variaciones entre dos individuos no tiene ningún efecto sobre la salud, la salud de un
individuo se deriva de la variación genética por los comportamientos y las influencias del
medio ambiente.89 Determinar la secuencia de ADN de una parte del genoma de una
persona y analizar su significado biológico permite diagnosticar las enfermedades
genéticas con facilidad.10
Una manera de manifestación de la variación biológica es la capacidad de respuesta de las
drogas: por ejemplo, la medicina para el TDAH solo funciona para uno de cada diez niños
en edad preescolar, los fármacos contra el cáncer son efectivos para un 25% de los
pacientes, y los medicamentos para la depresión actúan en 6 de 10 pacientes.[cita requerida]
Los avances modernos en la medicina personalizada confirma los fundamentos
biológicos, ADN, ARN, o proteína, de los pacientes, lo que conduce finalmente a la
confirmación de la enfermedad. Gracias al gran desarrollo que se ha producido en las
técnicas de secuenciación de ADN durante los últimos años, la obtención de secuencias
de ADN ha dejado de ser una técnica destinada exclusivamente a la investigación científica
y se ha comenzado a aplicar para revelar mutaciones en el ADN que influyen en
enfermedades, desde fibrosis quística hasta cáncer. Por ello, la secuenciación de ADN, que
hace años era una técnica no muy utilizada, por tiempo y dinero, actualmente es muy
aplicada en los laboratorios de diagnóstico genético. El primer estudio de asociación del
genoma completo fue realizado en el 2005 y se estudió a pacientes con degeneración
macular asociada a la edad (en inglés, age-related macular degeneration o ARMD). 11
Otro método, llamado ARN-ss, muestra qué las moléculas de ARN están involucradas con
enfermedades específicas. A diferencia del ADN, los niveles de ARN pueden cambiar en
respuesta del medio ambiente, por lo tanto, proporciona una comprensión amplia del estado
de salud de una persona. Estudios recientes relacionan las diferencias genéticas entre
individuos a niveles de expresión del ARN,12 la traducción,13 y los grados de proteína.14
El concepto de la atención sanitaria personalizada está recibiendo cada vez más
aceptaciones con la Administración de Veteranos.15
Se encontraron dos mutaciones diferentes, cada una contenía una variación en solo un
nucleótido llamado polimorfismo de nucleótido único (en inglés, single nucleotide
polymorphisms, o SNPs), las cuales eran asociadas a la degeneración macular relacionada
a la edad.
Otro estudio es el GWAS también ha tenido mucho éxito en la identificación de variaciones
genéticas comunes asociadas con enfermedades. A principios del 2014, más de 1,300
estudios GWAS se han completado 16
Las técnicas utilizadas para la secuenciación de ADN han experimentado un extraordinario
desarrollo durante las dos últimas décadas, lo mismo ha ocurrido con las herramientas
informáticas que se emplean para el análisis e interpretación de dichas secuencias. El uso
de herramientas informáticas para la interpretación del genoma se conoce
como Bioinformática y también como Biología Computacional. Todo ello nos ha conducido
al desarrollo de un gran número de aplicaciones médicas del análisis de ADN. Entre estas
aplicaciones, destaca el diagnóstico molecular de las enfermedades genéticas, una
herramienta de laboratorio que se está introduciendo rápidamente en la práctica de la
Medicina.
Evaluación del riesgo de la enfermedad
Múltiples genes influyen colectivamente en la probabilidad de desarrollar enfermedades
comunes y complejas.8 La medicina personalizada puede ser utilizada para predecir el
riesgo de una persona para una enfermedad en particular, sobre la base de uno o más
genes. Este enfoque utiliza la misma tecnología de secuenciación para centrarse en la
evolución del riesgo de enfermedad, lo que permite al médico iniciar el tratamiento
preventivo antes de que la enfermedad se presente en el paciente. Por ejemplo, si se
encuentra en individuo que una mutación de ADN aumenta el riesgo de desarrollar Diabetes
Tipo 2, con esto una persona puede mejorar su estilo de vida para disminuir las
probabilidades de desarrollar la Diabetes Tipo 2 en un futuro.

Aplicaciones
Los avances en la medicina personalizada crean un enfoque de tratamiento específica para
el individuo y su genoma. La medicina personalizada proporciona mejores diagnósticos con
una intervención más temprana, el desarrollo de fármacos y terapias más eficaces
reduciendo el impacto para retrasar las apariciones de ciertas enfermedades.17
Diagnóstico e intervención
La genotipificación es el proceso de obtención de la secuencia de ADN de un individuo
mediante el uso de ensayos biológicos.18 Al comparar un genoma de referencia llamado
Proyecto del Genoma Humano, puede señalar posibles enfermedades. Una serie de
empresas privadas, como 23andMe, Navigenics, e Ilumino, crearon el genoma del
consumidor accesible al público.7 Tener esta información de las personas es elemental para
tratamientos efectivos. La composición genética de un individuo también juega un papel
importante en qué tan bien responden a un determinado tratamiento, y, por lo tanto, conocer
su contenido genético puede cambiar el tipo de tratamiento que reciben.
Un aspecto de esto es la farmacogenómica, que utiliza el genoma de un individuo para
proporcionar una prescripción de fármacos más informada y personalizada. 19 La
descripción detallada de la información genética del individuo ayudará a prevenir eventos
adversos, permitir dosis apropiadas, y crear la máxima eficacia con la prescripción de
medicamentos.7 El proceso de farmacogenómica para el descubrimiento de variantes
genéticas que predicen eventos adversos a un medicamento específico, se ha
denominado toxgnostics. 20
Actualmente muchas mujeres son genotipadas para ciertas mutaciones en el gen BRCA1
y BRCA2, para determinar su predisposición de cáncer de mama o cáncer de ovario.21 Las
medidas que se pueden tomar son para prevenir que una enfermedad se desarrolle y que
se reduzca las mutaciones dentro de un genoma, teniendo los detalles de su ADN se puede
tener el contenido genético de una persona que permitirá decisiones guiadas mejoradas en
la determinación de la fuente de la enfermedad y por lo tanto su tratamiento o la prevención
de su progresión. Esto será muy útil para enfermedades como el Alzheimer o el cáncer que
se cree que estar relacionado con ciertas mutaciones en nuestro ADN.17
Una herramienta que se utiliza ahora para probar la eficacia y la seguridad de un
medicamento específico en un sub-grupo es la diagnosis de compañía. Esta tecnología es
un ensayo que se desarrolla durante o después de que un medicamento esté disponible en
el mercado y es útil para la mejora del tratamiento terapéutico disponible basado en el
individuo.22 Estas diagnosis de compañía han incorporado la información farmacogenómica
relacionada con la droga en su etiqueta del medicamento en un esfuerzo para ayudar a
tomar la decisión de cuál es el tratamiento más óptimo para el paciente.22
El desarrollo de fármacos y su uso
Tener información sobre el genoma de un individuo es significativo en el proceso de
desarrollo de fármacos.17 Ser capaz de identificar a los pacientes beneficia al ensayo clínico,
que aumenta la seguridad a partir de los resultados adversos.23 Además, los medicamentos
que se consideran ineficaces para la población en su totalidad, pueden ser aprobados por
la FDA mediante el uso de los genomas personales para calificar la eficacia y la necesidad
del medicamento específico o terapia, aunque solo puede ser necesaria por un pequeño
porcentaje de la población.1724
Hoy en día en la medicina, es común que los médicos a menudo utilizan ensayo y error
como estrategia hasta que se encuentra la terapia de tratamiento que es más efectiva para
el paciente.17 Con la medicina personalizada, estos tratamientos pueden adaptarse más
específicamente a un individuo y dar una idea de cómo su cuerpo va a responder a la droga
y si ese medicamento trabajará sobre la base de su genoma.7 El genotipo personal puede
permitir a los médicos tener información más detallada, la cual le guiará en su decisión en
las prescripciones de tratamiento, que será más rentable y precisa.17 Como se cita del
artículo de Farmacogenómica: La promesa de la medicina personalizada: “el tratamiento
con el medicamento correcto, con la dosis correcta, en el paciente correcto” es una
descripción de cómo la medicina personalizada afectará el futuro del tratamiento. 25 Por
ejemplo, Tamoxifeno solía ser un medicamento comúnmente recetado a las mujeres con
cáncer de mama ER+, pero el 65% de las mujeres que lo tomaron inicialmente desarrollaron
resistencia. Después de algunas investigaciones por personas como David Flockhart, se
descubrió que las mujeres con cierta mutación en su gen CYP2D6, un gen que codifica la
enzima metabolizante, no fueron capaces de romper de manera eficiente la tamoxifeno,
haciéndolo un tratamiento ineficaz para su cáncer.26 Desde entonces, las mujeres están
ahora genotipadas para aquellas mutaciones específicas, por lo que de inmediato pueden
tener la terapia de tratamiento más eficaz.
La detección de estas mutaciones se lleva a cabo a través de cribado de alto rendimiento o
el cribado fenotípico. Varias compañías farmacéuticas y de descubrimiento de fármacos
están actualmente utilizando estas tecnologías, no solo para avanzar en el estudio de la
medicina personalizada, sino también para amplificar la investigación genética; estas
empresas incluyen Alacris Theranostics, Persomics, Novartis, y Foundation Medicine, entre
otras.
La formulación magistral es otra aplicación de la medicina personalizada. Aunque no es
necesariamente la utilización de la información genética, la producción personalizada de un
medicamento cuya diversas propiedades (por ejemplo, nivel de dosis, la selección de
ingredientes, la vía de administración, etc.) se seleccionan y diseñan para un paciente se
acepta como un área de la medicina personalizada (en contraste a la producción masiva
la dosis unitaria o combinaciones de dosis fijas).
La genómica del cáncer
En las últimas décadas la investigación del cáncer ha descubierto mucho acerca de la
variedad genética con un mismo tipo de patología, ha habido un aumento de la conciencia
de la heterogeneidad del tumor, o la diversidad genética dentro de un solo tumor. Entre
otras perspectivas, estos descubrimientos plantean la posibilidad de encontrar que los
fármacos que no han dado buenos resultados todavía puedan tener éxito para
determinados perfiles genéticos.
Genómica del cáncer, o “Oncogenómica,” es la aplicación de la genómica y la medicina
personalizada a la investigación y tratamiento del cáncer. El método de secuenciación de
alto rendimiento se utilizan para caracterizar genes asociados con el cáncer para
comprender mejor la patología de la enfermedad y mejorar el desarrollo de fármacos. La
oncogenómica es una de las ramas más prometedoras de la genómica, sobre todo debido
a sus implicaciones en la terapia con medicamentos. Algunos ejemplos de esto incluyen:
 Trastuzumab (nombres comerciales Herclon, Herceptin) es un fármaco anticuerpo
monoclonal que interfiere con el receptor HER2/neu. Su uso principal es para el
tratamiento de cáncer de mama. Este medicamento solo se utiliza si el cáncer de un
paciente es la prueba de la sobre-expresión del receptor HER2/neu. Dos pruebas
de tipificación de tejidos se utilizan para evaluar a los pacientes para su posible
beneficio del tratamiento con Herceptin y son inmunohistoquímica (IHC) y
la Hibridación In Situ con Fluorescencia(FISH).2728
 Tirosina Quinasa inhibidores como imatinib (comercializado como Leves) se han
desarrollado para tratar la leucemia mieloide crónica, en la que está presente en
95% de los casos el gen de la fusión BCR-ABL (el producto de una translocación
 recíproca entre los cromosomas 9 y el cromosoma 22), señalización de la proteína
hiperactiva ABL - driven. Estos medicamentos inhiben específicamente la proteína
tirosina quinasa Ableson (ABL) y por tanto son un buen ejemplo de "diseño racional
de fármacos" basada en el conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad.29

Desafíos
A medida que la medicina personalizada se practica, los enfoques actuales de los derechos
de propiedad intelectual, políticas de reembolso, privacidad y confidencialidad del paciente,
así como la supervisión reguladora son re-definidos y reestructurados pues los cambios son
muy grandes.30 Por otra parte, el análisis de los datos de diagnóstico adquirida, es un
reciente reto de la medicina personalizada y su adopción.31 Por ejemplo, los datos genéticos
obtenidos de la secuenciación de la próxima generación requiere un procesamiento
intensivo de datos del ordenador antes de su análisis.32 En el futuro, se necesitarán
herramientas adecuadas para acelerar la adopción de la medicina personalizada a otros
campos de la medicina, lo que requiere la cooperación interdisciplinaria de expertos de
ámbitos específicos de investigación, como la medicina, la oncología clínica, la biología, y
la ingeniería de software.
La supervisión reguladora
La FDA integra la medicina personalizada en sus políticas de regulación, desarrollaron un
informe en octubre del 2013 llamada, “Sentar las bases de la medicina personalizada: papel
de la FDA en una nueva era de la medicina Desarrollo de Productos”, en el que se describen
los pasos para tomar para integrar la información genética y de biomarcadores para uso
clínico y desarrollo de drogas.33 Se determinó que deben de determinar normas específicas
reguladoras de la ciencia, métodos de investigación, material de referencia y otras
herramientas con el fin de incorporar la medicina personalizada en sus prácticas
reglamentarias actuales. Actualmente se está trabajando en una “biblioteca genómica de
referencia” para las agencias reguladoras en su compra y en la validez de plataformas de
secuenciación en un esfuerzo por mantener la fiabilidad.33
Derechos de propiedad intelectual
Ha habido mucha controversia con respecto a la protección de patentes para las
herramientas de diagnóstico, genes, y biomarkers.3430 En junio del 2013, el Tribunal
Supremo de Estados Unidos, dictaminó que los genes naturales no pueden ser patentados,
mientras que el “ADN sintético” creado artificialmente puede aún ser objeto de patente. La
Oficina de Patentes está revisando una serie de cuestiones para la medicina personalizada,
como las pruebas genéticas “confirmatorias” secundarias post diagnóstico inicial, las cuales
pueden tener plena inmunidad de las leyes de patentes. Aquellos que se oponen a las
patentes argumentan que las patentes sobre secuencias de ADN son un impedimento para
la investigación en curso, mientras que los autores apuntan a la excepción de
investigación y el estrés que las patentes son necesarias para atraer y proteger las
inversiones financieras necesarias para la investigación comercial, el desarrollo y el avance
de los servicios ofrecidos.34
Políticas de reembolso
Las políticas de reembolso se re-definen para adaptarse a los cambios que la medicina
personalizada para aportar al sistema de salud. Algunos de los factores que se deben
considerar son: el nivel de eficacia de las diversas pruebas genéticas en la población
general, la rentabilidad en relación con los beneficios, sistemas de pago por condiciones
extremadamente raras, y la manera de re-definir el concepto de “riesgo compartido” para
incorporar el efecto del más reciente concepto de “factores de riesgo individuales."30
Privacidad y Confidencialidad del paciente
Tal vez el problema más crítico con la comercialización de la medicina personalizada es la
protección de los pacientes. Uno de los problemas más grandes es el miedo y las posibles
consecuencias para los pacientes que están predispuestos después de las pruebas
genéticas o que demostraron que no responden a ciertos tratamientos incluyendo efectos
psicológicos en los pacientes. Las implicaciones para ciertos grupos étnicos y la presencia
de un alelo común también deben ser considerados.30 En 2008, la Ley de Discriminación
por Información Genética fue aprobada en un esfuerzo por minimizar el temor de los
pacientes que participan en la investigación genética, asegurando que su información
genética no va a ser mal utilizada por los empleadores o aseguradores.30 El 19 de febrero
del 2015 la FDA emitió un comunicado de prensa titulado: "La FDA permite la
comercialización de la primera prueba de portador genética directa al consumidor para el
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