ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS B Y PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS

Células B: Van a ser las protagonistas en las respuestas inmunes de tipo humoral porque son las
únicas células que producen anticuerpos

Van a actuar en una fase temprana (reforzando las respuestas del sistema inmune
innato) y en una fase tardía (con su papel en la producción de anticuerpos)

Funciones: Productoras de anticuerpos

Presentadoras de antígenos profesionales: Activan linfocitos T
Producen citoquinas
Apagan la respuesta inmune (Células B reguladoras)

Clasificación: Se clasifican dependiendo de las subpoblaciones (clases) y del estadio de maduración

y diferenciación

Subpoblaciones:

En la zona marginal

Polireactividad: un Ac es capaz
de reaccionar a varios Ag

Linfocitos Timo dependientes: Sin el Linfocito T el Linfocito B no se activa completamente

FO

Linfocitos Timo independientes: No necesitan del Linfocito T para activarse

MZ y B1
Proceso de Maduración: Todos los Linfocitos B2 terminan de madurar en el bazo. Después que
pasan por los estadios transicionales en este órgano, se diferencian en FO
o ZM

El BCR es importante porque es el que guía el proceso de desarrollo y maduración, si no tuvieran

este los Lb no vivirían tanto en periferia y no reconocerían en Ag para desencadenar la respuesta
inmune humoral

Los principales isotipos de Ig que producen los LB maduros son IgM e IgB

Proceso: Se tiene una Célula Madre

Se diferencia a célula ProB

Se hace un recombinación en DVJ (cadena pesada) así genera la porción variable de la Ig

Se convierte en Célula PreB

Se hace una recombinación en VJ (cadena ligera)

LB inmaduro

LB maduro (en este momento este tiene estadio IgM)

Solo en los B2: En los foliculares se induce la expresión de IgB

Si las Ig no hacen los rearreglos en sus cadenas, primero que todo difícilmente se expresarían y
segundo si se expresarían lo harían en una misma frecuencia lo que no permitiría la variabilidad para
reconocer diferentes Ag

Marcadores de linaje: Permiten diferenciar a los LB, CD19 y CD20

No todos los LB que se generan son buenos, para eso se hace un proceso de maduración, que al final
produce un LB inmaduro que me expresa un Ig de membrana, este interacciona con componentes de
la medula ósea y si reconoce algunos de estos componentes sufre un proceso de delección, o también
puede hacer una edición del receptor (volver a recombinar las cadenas livianas), en otros casos entra
en un estado de no respuesta llamada Anergia

Si el LB no reconoció nada en la medula ósea se va para el bazo, allá también puede sufrir delección
en los procesos de Transición 1, 2 y 3

Cuando genero células LB tengo un alto porcentajes de células autorreactivas, cuando se hace el
proceso de delección en la medula el porcentaje baja a 41% y cuando se hace este proceso en el bazo
el porcentaje baja a 20%, finalmente se tiene que todas las personas tenemos un porcentaje de células
LB autorreactivas, los pacientes con enfermedades autoinmunes tienen un defecto en la tolerancia
central, tienen un porcentaje mayor de culas autorreactivas
Célula Plasmática y Plasmablasto: Ambas son células productoras de Ac. La primera es de larga vida,
la segunda es de corta vida

El LB inmaduro no se queda en el bazo, el sale y va a diferentes sitios y espera a ver si encuentra el

Ag para poder activarse

El receptor del LB tiene unas cadenas

polipeptídicas que son parte de la superfamilia de
las inmunoglobulinas. El receptor se conforma por
dos cadenas pesadas y dos livianas, también
tienen dos heterodímeros que tienen acoplados
los ITAM.

Los LB principalmente se encuentran juntos

formando folículos Linfoides, en el caso de los
ganglios están en los extremos de este. Los LT
están alrededor de estos folículos. Como están en
estos folículos necesitan drenarse a través de vía
sanguínea o linfática para encontrar el antígeno.
También algunos macrófagos o células
dendríticas le pueden llevar el Ag donde este el
LB. Para activar el LB, este necesita interactuar
con el Ag por medio de dos BCR. Para que este reconozca el Ag el LB no tiene que haber presentación
antigénica como en los LT, estos pueden reconocer Ag de diferente naturaleza (proteica, CH)
dependiendo del tipo de LB y este Ag debe estar en una conformación nativa y compleja, con su
plegamiento terciario o cuaternario normal,
etc. Un solo Ag tiene que ser reconocido por
BCR
dos BCR, cuando esto ocurre se produce un
entrecruzamiento de BCRs, esto es
importante porque normalmente el LB
expresa el BCR porque esto le sirve como
una señalización de sobrevida, es decir el
solo hecho de tener BCR le permite vivir
pero no necesariamente estar activo, por lo
tanto para poder hacer una activación
requiere que la señalización sea mucho
mayor, por lo tanto necesita que varios BCR
se peguen a un Ag y así la señal sea fuerte.
Las ITAM son fosforiladas por quinasas de
la familia de las Src en las de Tirosinas, una
vez esto se da el reclutamiento de Syk que
son quinasas que van a fosforilar otras
moléculas como la PLCγ. Esta vía me va a
permitir dos cosas, el aumento de calcio
citosólico que va a permitir activar enzimas
dependientes de calcio y así hacer la
transcripción de factores importantes como
la NFAT y también por otro lado me va a
llevar a la producción de NF-kB. Por otra vida, la de las GTPasas, se me va a producir otro factor de
transcripción llamado AP-1.

LB T independientes: Cuando el LB reconoce Ag proteicos no va a encontrar muchos Ag en la

membrana, pero cuando son de CH probablemente las secuencias van a ser muy repetitivas, por lo
tanto las moléculas no proteínas son mejores entrecruzadores de BCR que las proteicas

Para esto se necesita correceptores para que ayuden a alcanzar la señalización. La señal 1 va a estar
dada por los receptores. El principal correceptor del LB es el Receptor del Complemento 2. El CD21
que hacer parte del Receptor del Complemento 2 reconoce las fracciones opsonizadas por el
complemento. El Receptor del complemento 1 y 3 reconoce la fracción B que viene de la degradación
del C3. Cuando el CD21 reconoce la opsonización de ahí para adentro el CD19 sigue la señalización,
que no tiene ITAM pero tiene muchas Tirosinas que pueden señalizar. El LB no solo tiene este
correceptor, también expresa diferentes TLRs que le sirven como correceptor que ayudan a la
señalización

LB T dependiente: Necesita un paso extra a lo anterior para poder volverse una célula efectora
productora de Ac, esto ocurre en el mismo órgano linfoide donde vive el LB.

El LT se activa por medio de las células dendríticas que le presenta el Ag, este hace una primera
activación que es muy importante porque después de esto empieza a expresar el CD40 ligando, esta
molécula es importante para la activación del LB.
El LB previamente ha tenido relación con el Ag, lo ha internalizado, procesado y presentado en la
molécula de Histocompatibilidad clase 2, de esta forma interactúa con el LT CD4, así se da una
cooperación TB donde, además de la relación de unas moléculas coestimuladoras, se producen una
citoquinas que el LT le va a dar al LB, estas citoquinas son importantes porque dependiendo de la
citoquinas se va a producir la diferenciación del LB (IL-4 hace división celular). Otras citoquinas que
no vengan del LT sino de otro tipos de células también van a ser importantes para el LB. Además de
la diferenciación, a partir de esta primera sinapsis inmunológica también se produce una Expansión
clonal, el LB se empieza a expandir y algunas de estas células se diferencian de células de corta vida
(Plasmablastos) Algunos de estas células B se devuelven al folículo y forman el centro germinal. En el
LT se induce un cambio después de la sinapsis, este se diferencian en LT folicular que es el que se
especializa en ayudar al LB para formar el centro germinal, la señal para que haya esta transformación
es la interacción de ICOS e ICOS ligando. La IL-21 hace que

Centro Germinal: Microformacion anatómica donde va haber Hipermutación somática, Maduración de

la afinidad, Cambio de isotipo y Generación de células plasmáticas y de memoria. Es el lugar donde
el LB regresa y empieza a proliferar, dependiendo de esta proliferación se va a formar una zona oscura
donde hay mucha proliferación, una zona más clara donde se han eliminado algunas de estas células
y una zona donde van a salir las células que se diferenciaron en células de memoria o plasmáticas.

(Sinapsis inmunológica: Presentación antigénica. Moléculas coestimuladoras. Citoquinas)

Hipermutación somática: Muchas mutaciones en las células de línea germinal asociada con el evento
de proliferación en la zona oscura. Estas mutaciones ocurren en la porción variable de las Ig, estas
mutaciones mejoran la afinidad de estas Ig, para asegurar esto se seleccionan cuales mutaciones me
sirven y cuales no, este proceso se hace mirando como quedó la afinidad del Ac por medio de las
uniones covalentes. Este proceso de selección lo hace la célula detrítica folicular, esta CD es diferente
a las normales, ya que estas no son capaces de fagocitar y no presentan el MHC y solo se encuentran
en los órganos linfoides. Esta célula expresan muchos receptores, para Ig y para complemento, estos
receptores van a tener como ligando los Ag que llegan al órgano pero que están opsonizados, pero no
los va a internalizar, los deja exhibidos.

Maduración de la Afinidad: Esto es importante porque el LB que esta cerca a esta CD que tienen los
Ag en su membrana, va a poder ir a reconocer estos Ag. Los LB que no reconocen los Ag que la CD
tienen va a morir, ya que estas mutaciones que se hicieron para que este mejorar su afinidad no fueron
buenas y no mejoraron la afinidad. Para saber que este LB si mejoro su afinidad necesita arrebatarle
el Ag a la CD, internalizarlo y procesarlo porque si esto no se da, indica que en LB no mejoro su
afinidad

Cambio de Isotipo: Los LB van a empezar a producir otras Ig a parte de las de membrana, cambiando
sus genes. Hacen recombinación de las porciones constantes de las Ig. Los segmentos S van a
favorecer esta recombinación. El LB no podría hacer este cambio de isotipo si no vuelve a interaccionar
con el LT, por eso vuelve a haber sinapsis inmunológica. La citoquina es importante para saber en que
ligar se va a hacer la recombinación (IL-5 para inducir formación de IgA por ejemplo)

Las LB1 están mas constante en mucosas, pero estas no necesitan el LT para hacer el cambio de
isotipo, por eso para producir las dos citoquinas (IL-5, IL-4, TNFα) producidas por Cd y Macrófagos
hacen que se produzca esta IgA

Diferenciación a Células Plasmáticas o de Memoria: Hay una afinidad para diferenciarse a una o a
otra. Las células de memoria sus Ig van a ser siempre de membrana, y van a ser IgG. Las células
plasmáticas va a perder la expresión de los BCRs de membrana y va a empezar a secretar las Ig

La diferencia entre una Ig de membrana y una secretada es en los exones que codifican para las
porciones transmembrana (región C terminal) se hacen unos cambios epigenéticos (no en la
secuencia sino en la expresión de genes – con metilación, etc)que permiten que la Ig no tenga como
como anclarse a la membrana y por lo tanto sea soluble, el dominio o porción variable es la misma

Los LB de memoria se quedan en los órganos linfoides o también pueden migrar, así las células
Plasmáticas de larga vida se pueden acumular en la medula ósea (lugar de origen) y los Plasmablastos
se pueden encontrar en los órganos linfoides o circulando

Respuesta secundaria ante un Ag

Especificidad es la capacidad de reconocer y tener cierto grado de interacción, Afinidad es el grado de

interacción. En una segunda relación con un Ag se mejora en gran medida la afinidad de estas Ig

Cuando se vuelve a tener una relación con el Ag se vuelve a producir un centro germinal pero los LB
de memoria entran siendo productoras de IgG, diferente al primer contacto que eran IgM. La ventaja
de tener IgG es porque estas son más eficientes para aclarar procesos infeccioso ya que estas pueden
activar el complemento, hacer fagocitosis, hacer citotoxicidad para activar Ac, en muchos casos es
más beneficioso tener IgG1 o 2 que tener IgM

En una respuesta T independiente cuando hay una segunda interacción con un Ag los niveles de IgG
van a ser los mismos porque no hay producción de células de memoria
El primer pico de Ig se alcanza en la primera semana y es generalmente de IgM, luego de dos semanas
se puede encontrar IgG. Cuando hay un segundo encuentro con el Ag ya ha pasado tiempo y ya he
producido IgG, además después de la contracción de los LB después del primer encuentro se
encuentran niveles protectores que han quedado de este primer encuentro y que potencian la cantidad
de Ig que se pueden producir en el segundo encuentro. Se pueden tener respuestas primarias y
secundarias a la vez, dependiendo de la exposición que se hayan tenido a estos Ag

La IgG en recién nacidos

va a ir aumentando poco
a poco en el tiempo
dependiendo de los retos
antigénicos a los que se
vea expuesto el niño, por
otro lado la IgM va a
aumentar drásticamente
después del nacimiento
porque las principales
productoras de IgM van a
ser las células B innatas