Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
Penulis: Dokter Conter V, Rizzari C, Sala A, Chiesa R, Citterio M dan Profesor Biondi A 1
Abstrak
Key-kata
Definisi / kriteria diagnostik
Patogenesis Klinis Presentasi
Diagnostik metode Epidemiologi
Pengobatan
Abstrak
Akut lymphoblastic leukemia (ALL) adalah proliferasi ganas sel limfoid diblokir pada tahap awal diferensiasi dan menyumbang ¾ dari
semua kasus leukimia. Sekitar 3.000 anak-anak di Amerika Serikat dan 5.000 anak-anak di Eropa didiagnosis dengan ALL setiap
tahun. Puncak kejadian SEMUA terjadi antara usia 2 dan 5 tahun. SEMUA adalah gangguan heterogen biologis, sehingga penokohan
genetik morfologi, imunologi, sitogenetik, biokimia, dan molekul
leukemia
limfoblas yang diperlukan untuk menegakkan diagnosis atau untuk mengecualikan kemungkinan penyebab lain kegagalan sumsum
tulang dan, akhirnya, untuk mengklasifikasikan semua subtipe. SEMUA mungkin baik tanpa gejala atau akut dengan perdarahan
mengancam jiwa, infeksi, atau episode gangguan pernapasan. Meskipun ALL adalah penyakit terutama dari sumsum tulang dan
darah perifer, organ atau jaringan dapat disusupi oleh sel-sel abnormal. Tanda-tanda yang paling sering adalah lymphadenopathies,
hepatosplenomegali, demam, tanda-tanda perdarahan, dan nyeri tulang. Temuan biologis termasuk hyperleukocytosis karena
beredar limfoblas, anemia dan trombositopenia. Diagnosis ditegakkan dengan biopsi sumsum tulang, yang menjadi bukti leukemia sel
infiltrasi. Sebagian besar kasus ALL menunjukkan kromosom dan kelainan genetik, yang terjadi secara spontan pada gen pengatur
penting dalam sebuah populasi sel limfoid. Yang paling umum SEMUA translokasi, t (12; 21), tampaknya memiliki implikasi prognostik
yang baik. Empat unsur pengobatan utama secara umum dapat diakui dalam protokol kemoterapi diadopsi oleh kelompok-kelompok
koperasi internasional: induksi dengan tujuan remisi lengkap, terapi pencegahan CNS, konsolidasi / reinduction, dan terapi
pemeliharaan. Tingkat kelangsungan hidup untuk anak-anak muda dari 15 tahun mencapai sekitar 75%, tapi, meskipun peningkatan
yang signifikan dari hasil selama dekade terakhir, masih sekitar 25% dari pasien menderita kambuh penyakit. Bahkan jika manajemen
kambuh sebagian besar masih kontroversial, peningkatan penggunaan blok kemoterapi dosis tinggi dan transplantasi sel induk
diadopsi dalam banyak kasus.
Kunci-kata
lymphoblastic leukemia akut (ALL), leukimia, t (12,21), kromosom Philadelphia
Conter V, Rizzari C, Sala A, Chiesa R, Citterio M dan Biondi A. Akut Limfoblastik Leukemia. Orphanet Encyclopedia. Desember 2004. http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-ALL.pdf
1
Sel-sel yang matang B, tidak ada korelasi antara berbagai
Definisi / kriteria diagnostik tahap diferensiasi sel pra-B atau imunofenotipe dan L1 atau
leukemia limfoblastik akut (ALL) adalah L2 morfologi.
proliferasi ganas sel limfoid diblokir pada tahap awal
diferensiasi. SEMUA adalah gangguan heterogen biologis, SEMUA klasifikasi immunophenotypic
sehingga morfologis itu, permukaan imunologi dan studi penanda sitoplasma adalah
imunologi, sitogenetika, sangat penting untuk klasifikasi leukemia akut. Dengan
biokimia, dan molekuler genetik menggunakan panel yang dipilih antibodi monoklonal (mAb) ( Tabel
penokohan dari limfoblas leukemia yang diperlukan untuk 1) dan pembangunan
menegakkan diagnosis atau untuk mengecualikan kemungkinan dari multiparameter yang
penyebab lain kegagalan sumsum tulang dan, akhirnya, untuk sel fluoresensi-diaktifkan tukang sortir (FACS)
mengklasifikasikan semua subtipe. heterogenitas ini mesin, adalah mungkin untuk mengklasifikasikan B dan garis
mencerminkan fakta bahwa leukemia dapat berkembang pada keturunan T SEMUA ke tahap diskrit atas dasar derajat
setiap titik selama beberapa tahapan diferensiasi limfoid normal. diferensiasi atau pematangan klon B yang normal terkena
transformasi neoplastik, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1. Mature
B-sel SEMUA jarang dan menyumbang hanya 1 sampai 2% dari
SEMUA Klasifikasi morfologi semua kasus. Jenis SEMUA didefinisikan oleh kehadiran
The-Amerika-Inggris Perancis (FAB) Koperasi Kelompok immunoglobulin permukaan, paling sering IgM, yang monoklonal
Kerja, mendefinisikan tiga kategori limfoblas: limfoblas L1 adalah untuk κ atau λ rantai ringan. T-sel SEMUA telah subclassified
sel kecil yang ditandai dengan rasio inti-to-sitoplasma tinggi.
Sitoplasma biru pucat adalah minim dan terbatas pada menjadi tiga tahap
sebagian kecil dari perimeter sel. Sel-sel memiliki nukleolus diferensiasi: awal (stadium I), menengah
tidak jelas dan membran nuklir yang bervariasi dari bulat untuk (Tahap II), dan akhir (tahap III;). Sering leukemia T-cell
clefted; limfoblas L2 lebih besar, sering dalam populasi yang menyajikan dengan pola antigen dari thymocyte awal (stadium
lebih heterogen, dengan inti-to-sitoplasma rasio yang lebih I), sebaliknya limfoma T-sel, di mana sel-sel biasanya ganas
rendah, nukleolus menonjol (sering dengan kromatin menampilkan menengah atau fenotipe matang. Apakah ada
kondensasi perinuklear) dan membran nuklir yang mungkin korelasi antara klasifikasi sub ke tahap diferensiasi dan
reniform atau tidak teratur. Mereka dapat dibedakan dari karakteristik klinis masih kontroversial, serta
varian M1 dari leukemia myeloid , Dan diferensiasi harus
dilakukan terutama oleh myeloperoxidase (MPO) pewarnaan;
yang M0 varian leukemia myeloid, yang MPO negatif, dapat kontroversial aku s prognostik yang
dibedakan dari SEMUA tanpa imunofenotipe tersebut. L3 signifikansi ini sub-klasifikasi. Itu
pengembangan teknik immunophenotyping, dengan memperhatikan
terutama untuk penggunaan antibodi monoklonal, telah memungkinkan
untuk mengkonfirmasi bahwa dalam beberapa kasus
individu leukemia sel
limfoblas adalah secara simultan mengekspresikan limfoid dan myeloid
kelompok heterogen sel identik dengan Burkitt- seperti permukaan antigen, menunjukkan
leukemia dan ditandai dengan sangat basophilic karakteristik lebih dari satu garis keturunan hematopoietik. leukemia
sitoplasma dan menonjol ini telah disebut sebagai biphenotipic, campuran keturunan,
vakuolisasi cytoplasmatic. Sekitar 85% anak dengan ALL atau leukemia hibrida, dan, tergantung pada kriteria yang
memiliki dominan L1 morfologi, 14% memiliki L2, dan 1% diterapkan, kejadian subkelompok ini SEMUA rentang
memiliki L3, sedangkan subtipe L2 lebih sering terjadi pada
orang dewasa. Sementara dari 7% untuk 25%.
L3 limfoblas mewakili sebuah
populasi immunophenotypically berbeda
Tabel 1. Antibodi monoklonal umumnya digunakan untuk Gambar 1 Representasi tahap diferensiasi limfoid dan
imunofenotipe leukemia immunophenotyping di B dan T
- prekursor sel SEMUA masa kanak-kanak
SEMUA panel panel dasar panel AML
CD3 FITC / CD19 PE MPO FITC / cyCD79a PE / cCD3 PerCP CD3 FITC / CD19 PE
FITC FITC
LEGENDA
CD2 FITC CD7 CD2 FITC CD7
• pan-leukosit
CD13 PE • ketidakdewasaan CD13 PE
• B- limfoid
• T-limfoid
FITC CD33 PE • myeloid FITC CD33 PE
• megakaryosit
CD65 FITC CD15 CD65 FITC CD15
• erythroid
CD34 PE CD34 PE
PE Glycophorine FITC
B - Panel
PE panel T-
CD1a FITC
Conter V, Rizzari C, Sala A, Chiesa R, Citterio M dan Biondi A. Akut Limfoblastik Leukemia. Orphanet Encyclopedia. Desember 2004. http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-ALL.pdf
2
limfoblas ALL1 segmen yang kode untuk domain variabel molekul Ig atau
TCR. Keunikan setiap penataan ulang
lanjut tergantung pada random
penyisipan dan penghapusan nukleotida di situs
persimpangan segmen gen V, D, dan J, membuat daerah
junctional gen Ig dan TCR sebagai urutan “sidik jari-seperti”.
Urutan gabungan ini merupakan tanda tangan khusus dari
setiap limfosit. Karena asal klonal neoplasma, masing-masing
penyakit limfoid ganas akan mewakili perluasan populasi
klonal dengan tanda tangan Ig / TCR tertentu. Oleh karena itu,
daerah junctional dapat digunakan sebagai target leukemia
khusus untuk analisis PCR Penyakit Residual Minimal.
limfoblas ALL2
Conter V, Rizzari C, Sala A, Chiesa R, Citterio M dan Biondi A. Akut Limfoblastik Leukemia. Orphanet Encyclopedia. Desember 2004. http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-ALL.pdf
3
t (4; 11), dan t (1; 19)] berkaitan dengan risiko Tinggikan kegagalan kasus imunofenotipe dan 1% dari awal pra B (cIg-) atau T-sel
pengobatan dini; yang paling umum SEMUA translokasi, t (12; 21), imunofenotipe. Dulu
namun tampaknya memiliki implikasi prognostik yang baik. gen fusi melaporkan bahwa t (1; 19) menyumbang sebagian besar
pertama kali dijelaskan pada SEMUA adalah BCR- ABL, kegagalan pengobatan pada pra-B ALL. Wilayah Q23
kromosom 11 adalah sebuah situs yang relatif sering
dibuat oleh yang del (22) dari itu penyusunan ulang struktur pada anak-anak dengan ALL;
t (9; 22) (Q34; Q11), juga disebut sebagai Philadelphia (Ph) kelainan ini (termasuk translokasi, penghapusan dan duplikasi
kromosom, dan telah diidentifikasi sebagai translokasi dengan parsial) yang terdeteksi di 4,5% menjadi 5,7% dari sel ledakan,
prognosis terburuk dalam pediatrik ALL. The Ph kromosom telah 80% leukemia bayi ( yaitu, SEMUA dan AML pada pasien yang
dibuktikan dalam sekitar 95% kasus leukemia myelogenous lebih muda dari 1 tahun), dan 85% dari leukemia sekunder
kronis (CML) , 25% dari orang dewasa SEMUA kasus, dan 3% pada pasien yang telah menerima epipodophyllotoxin terapi.
sampai 5% dari kasus pediatrik SEMUA. Secara klinis, pasien Para pasien dengan 11q23 kelainan biasanya muda,
dengan ledakan Ph-positif lebih tua, telah jumlah yang lebih kekurangan hyperdiploidy, dan memiliki jumlah leukosit tinggi,
tinggi leukosit, persentase yang lebih besar dari yang beredar organomegali, sistem saraf pusat (SSP) keterlibatan,
ledakan, frekuensi yang lebih tinggi dari FAB L2 morfologi,
frekuensi yang lebih tinggi dari CNS leukemia dan kariotipe
pseudodiploid lebih menonjol daripada yang ditemukan di Ph sebuah awal pra-B sel
kasus negatif. Kebanyakan Ph + ledakan memiliki imunofenotipe imunofenotipe, terkait myeloid ekspresi antigen, dan prognosis
B- keturunan, meskipun kasus terisolasi dengan sel T atau yang buruk. Mayoritas kasus dengan translokasi melibatkan
campuran fenotipe telah dilaporkan. Kurangnya konsisten 11q23 hasil daerah
keberhasilan dalam mengobati bentuk SEMUA telah mendorong dari
sebagian peneliti untuk mempertimbangkan BMT selama remisi pertukaran dengan kromosom 4.
pertama sebagai pilihan terapi. Selain itu, baru-baru ini mencatat t (4; 11) (Q21; Q23) telah dilaporkan dalam hingga 5% dari anak
bahwa anak-anak dengan Ph + ALL dan jumlah sel darah awal SEMUA kasus, sebagian besar diamati pada anak-anak muda
yang rendah mungkin memiliki respon tahan lama untuk dari 1 tahun, umumnya
kemoterapi. Salah satu perkembangan yang paling menarik di bayi baru lahir; t (4,11) sekering MLL dan AF-4 menyumbang
SEMUA adalah identifikasi TEL-AML1 sebagai perubahan sekitar 70% dari translokasi MLL di SEMUA bayi.
genetik yang paling umum pada penyakit ini. The TEL-AML1
fusion dibuat oleh t translokasi (12; 21); teknik molekuler modern MLL penyusunan ulang terkait dengan jangka panjang tingkat
telah menunjukkan translokasi ini sekitar seperempat dari masa EFS dari kurang dari 20% meskipun
kanak-kanak SEMUA kasus. Ekspresi TEL-AML1 telah dikaitkan pengobatan dengan multi agen agresif
dengan prognosis yang sangat baik, dengan acara kemoterapi.
kelangsungan hidup bebas (EFS) mendekati 90%.
Angka 2: distribusi kromosom
kelainan pada anak SEMUA
Distribusi kelainan kromosom
di pediatrik SEMUA
tirosin 11q23
4% Trithorax
4%
Acak
25%
20-25%, hasil yang serupa dengan kejadian dilaporkan pada MYC t (8; 14), t
(2; 8), t (8; 22)
bHLH
diagnosis. Selain itu, dua laporan ini menyoroti bahwa periode 2% E2A-PBX1 t (1;
19) (Q23; p13)
Conter V, Rizzari C, Sala A, Chiesa R, Citterio M dan Biondi A. Akut Limfoblastik Leukemia. Orphanet Encyclopedia. Desember 2004. http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-ALL.pdf
4
(AML) dan kromosom Philadelphia-positif ALL, tampak bahwa memungkinkan peningkatan penyempurnaan dari prognosis (risiko) sistem
mereka mungkin terjadi pada tahap awal dari perkembangan stratifikasi berbasis saat ini.
sel darah karena ada bukti mutasi pada beberapa garis
keturunan sel. Banyak mutasi molekul dijelaskan menanggung Faktor predisposisi
bukti imunoglobulin bergabung daerah (VDJ) dan reseptor sel
T (TCR) aktivitas rekombinase. Greaves hipotesis model, paparan radiasi
analog dengan yang diusulkan oleh Knudson, bahwa satu Radiasi pengion dapat memainkan peran dalam
atau, lebih mungkin, dua mutasi berurutan (satu initiational pengembangan leukemia akut; sebenarnya insiden tinggi
dan leukemia terlihat setelah
ledakan bom atom di Hiroshima dan Nagasaki dengan
yang lain promosi), terjadi SEMUA menjadi lebih sering di
spontan pada gen pengatur penting dalam sebuah populasi sel anak-anak dan AML lebih sering terjadi pada orang dewasa.
limfoid mengalami stres proliferasi yang signifikan, dapat Namun kasus leukemia disebabkan radiasi agak sedikit.
menjelaskan sebagian SEMUA kasus. Ia telah mengemukakan Kontroversi berlanjut tentang
bahwa pertama “hit” terjadi dalam rahim berdasarkan studi risiko dari paparan radiasi pengion dari emisi rutin
konkordansi kembar dengan leukemia. Meskipun studi ini dari pembangkit listrik tenaga nuklir atau sebagai akibat dari
memberikan bukti bahwa kejatuhan dari pengujian nuklir atmosfer. Baru-baru ini juga
pengembangan dari telah disarankan
leukemia mungkin mulai dalam rahim, pertanyaan apakah bahwa pencahayaan untuk
perubahan genetik ini adalah "mempercepat" medan elektromagnetik (EMF) mungkin terkait dengan perkembangan
peristiwa atau hanya insidentil masa kanak-kanak SEMUA. studi yang saling bertentangan ada dalam
perubahan genetik pada pasien yang kemudian berkembang leukemia literatur, namun data terbaru telah menyimpulkan bahwa paparan EMF
masih belum terselesaikan. tidak menyebabkan masa kanak-kanak SEMUA.
Beberapa kelainan bawaan berhubungan dengan peningkatan
risiko leukemia. anak-anak dengan
trisomi 21 ( yaitu, Down syndrome) yang sampai 15 kali lebih paparan kimia
mungkin untuk mengembangkan leukemia dibandingkan Peran paparan kimia beracun ( misalnya, benzena) dalam
anak-anak normal. kurang umum kelainan kromosom yang sudah pengembangan masa kanak-kanak SEMUA dipertanyakan,
ada lainnya telah dikaitkan dengan leukemia. Termasuk di meskipun telah menunjukkan bahwa NAD (P) H: kuinon
antaranya adalah Sindrom Klinefelter . sindrom Bloom , dan anemia oksidoreduktase 1, salah satu enzim yang bertanggung jawab
Fanconi . untuk benzena dan metabolisme kuinon lainnya, memiliki
keganasan limfoid, dengan dominasi T-ALL, mutasi dengan penurunan aktivitas enzimatik yang telah
telah dilaporkan pada pasien dengan ataksia-telangiectasia (AT), terkait dengan pengembangan kedua AML dan ALL pada
gangguan resesif autosomal yang ditandai dengan orang dewasa. Faktor lain yang bisa terlibat dalam
peningkatan kerapuhan kromosom. pengembangan ALL termasuk orangtua merokok; herbisida
ayah dan paparan pestisida; Penggunaan ibu alkohol,
Sebagian besar kasus ALL menunjukkan kromosom dan kontrasepsi, dan dietilstilbestrol; paparan radon rumah tangga;
genetik kelainan (dijelaskan di dan kontaminasi kimia air tanah. hubungan kausal yang pasti
Sitogenetika konvensional dan genetika molekuler). Banyak antara faktor-faktor ini dan masa kanak-kanak SEMUA belum
dari perubahan molekul terjadi pada lokasi immunoglobulin, ditunjukkan.
TCR, dan faktor transkripsi encoding gen. Selain translokasi
kromosom, ada berbagai acara genetik yang tampak
leukemogenic tetapi tidak terdeteksi dengan metode
sitogenetika klasik. modalitas ekspresi gen lainnya mulai
digunakan untuk mengkarakterisasi faktor predisposisi lain yang mungkin
Peran yang dimainkan oleh virus infeksi pada
patogenesis leukemia manusia telah diteliti secara intensif.
leukemia. Ini memasukkan Hal ini mencerminkan fakta bahwa distribusi umur SEMUA di
komplementer DNA (cDNA) mikro-array, real-time dan diagnosis sesuai dengan waktu ketika sistem kekebalan tubuh
modifikasi lainnya dari membalikkan sedang berkembang dan mungkin lebih rentan terhadap efek
Reaksi transcriptase-polymerase chain (RT PCR), yang onkogenik dari beberapa virus. Beberapa penulis telah
meneliti utusan tingkat ekspresi RNA, dan teknik spektroskopi menyarankan peningkatan risiko SEMUA pada anak-anak
massa baru untuk protein (proteomik). Dan teknik baru lainnya yang lahir dari ibu yang terinfeksi baru-baru ini dengan
memungkinkan peneliti untuk memeriksa pola besar ekspresi influenza, varicella, atau virus lainnya, tapi tidak ada
gen baik pada RNA atau tingkat protein. Jika pola tertentu hubungan yang pasti antara paparan virus prenatal dan risiko
dapat dikorelasikan dengan respon klinis, ini metode leukemia telah dikonfirmasi. Link hanya ditemukan adalah
karakterisasi baru harus hubungan antara virus Epstein-Barr (EBV) dan kasus
endemik Burkitt
Conter V, Rizzari C, Sala A, Chiesa R, Citterio M dan Biondi A. Akut Limfoblastik Leukemia. Orphanet Encyclopedia. Desember 2004. http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-ALL.pdf
5
limfoma leukemia, morfologi L3 Neutropenia (kurang dari 500 granulosit per mm 3)
subtipe ALL. adalah fenomena umum dan berhubungan dengan
The GSTs merupakan satu set enzim detoksifikasi xenobiotik peningkatan risiko infeksi serius. Hipereosinofilia, umumnya
dengan serangkaian dikenal mutasi polimorfik yang reaktif, dapat hadir pada diagnosis. Penurunan jumlah
mempengaruhi fungsi. Kekurangan GST, daripada aktivitas trombosit (median, 50x10 9 / L) biasanya hadir pada diagnosis
GST tinggi, telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker, dan dapat dengan mudah dibedakan dari kekebalan
meskipun kekurangan GSTT1 dan GSTM1 bisa meningkatkan
efikasi kemoterapi pada beberapa pasien. hasil yang trombositopenia, sebagai terpencil
bertentangan telah dilaporkan pada hubungan antara GSTM1 trombositopenia langka di leukemia. hemorrage parah jarang
dan GSTT1 genotipe dan hasil serta pada hubungan antara terjadi, bahkan ketika jumlah trombosit yang serendah 20x10 9
risiko kambuh / L, asalkan infeksi dan demam tidak hadir. Koagulopati,
temuan laboratorium
Anemia, normal leukosit dan diferensial Hemoglobin (g / dL) <7.0
jumlah, dan trombositopenia biasanya hadir pada diagnosis, 43
yang mencerminkan sejauh mana sumsum tulang telah 7,0-11,0 45
diganti dengan leukemia
> 11.0 12
limfoblas. Itu menyajikan
jumlah leukosit berkisar luas, ,1-1.500 x 10 9 / L (median 15 x 10 9
/ L) dan meningkat (> 10x10 9 / L) di sedikit di atas satu setengah jumlah trombosit (mm 3)
Conter V, Rizzari C, Sala A, Chiesa R, Citterio M dan Biondi A. Akut Limfoblastik Leukemia. Orphanet Encyclopedia. Desember 2004. http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-ALL.pdf
6
metode diagnostik Pengobatan
Untuk definitif menetapkan diagnosis leukemia, pemeriksaan Empat unsur pengobatan utama secara umum dapat diakui
smear aspirasi sumsum tulang adalah penting. Sedangkan dalam protokol kemoterapi diadopsi oleh kelompok-kelompok
sumsum tulang normal memiliki kurang dari 5% ledakan, koperasi internasional: induksi, CNS preventif
sumsum leukemia umumnya hampir sepenuhnya disusupi terapi, konsolidasi
oleh ledakan leukemia. Spesimen sumsum biasanya / Reinduction, dan terapi pemeliharaan. Heterogenitas biologis,
hiperseluler dan ditandai dengan populasi homogen sel. yang mencirikan masa SEMUA telah ditentukan kebutuhan
Leukemia harus dicurigai pada pasien yang sumsum yang meningkat untuk stratifikasi pasien dalam kelompok risiko
mengandung lebih besar dari 5%, tetapi diagnosis tidak boleh dan untuk menyediakan terapi risiko-disesuaikan. Pengobatan
dilakukan atas dasar Pap sumsum tunggal dengan kurang dengan demikian telah menjadi semakin kompleks dan tinggi
dari 25% ledakan. Sebuah sumsum aspirasi tulang mungkin tingkat organisasi, keahlian dan pengetahuan yang saat ini
sulit untuk mendapatkan pada saat diagnosis. Hal ini biasanya diminta untuk mencapai hasil yang optimal. Untuk alasan ini
disebabkan oleh kepadatan ledakan di sumsum, tetapi anak-anak dengan ALL harus dirawat di pusat-pusat yang
mungkin disebabkan oleh infark tulang, fibrosis, atau nekrosis. dapat menawarkan personel khusus dan menyediakan
Perbedaan antara ALL dengan keterlibatan kelenjar getah up-to-date alat diagnostik dan strategi pengobatan.
bening dan non-Hodgkin
limfoma Induksi
(NHL) dengan sumsum tulang invasi (stadium IV) adalah Perlakuan direncanakan dalam fase ini bertujuan untuk memberantas
sewenang-wenang. Umumnya, penyakit ini tergolong SEMUA tanda-tanda dan gejala penyakit dan untuk membangun kembali
ketika ada ≥ 25% limfoblas dalam sumsum dan sebagai NHL sebuah hematopoiesis normal. Tujuan ini
Tahap IV ketika ada ≥ 5 dan <25 per limfoblas persen dalam umumnya ditandai dengan istilah “remisi lengkap”
sumsum. Dalam beberapa situasi ( misalnya, untuk (CR). Anak-anak di CR harus ada bukti fisik leukemia, sel
membedakan presentasi aplastik SEMUA dari anemia darah lengkap yang normal
aplastik) beberapa aspirasi sumsum tulang dan spesimen menghitung dan biasanya
biopsi diperlukan. regenerasi sumsum tulang (dengan <5% ledakan leukemia).
Informasi mengenai status CR juga termasuk tidak adanya
terdeteksi CNS atau
Epidemiologi Penyakit extramedullary sebagai dievaluasi dengan
Insiden kanker anak adalah sekitar 120- 150 / juta / tahun pemeriksaan fisik dan cerebrospinal cairan
pada subyek berusia 0-14 tahun dan jumlah kasus baru / (CSF) temuan. Intensitas pengobatan induksi telah meningkat
tahun di seluruh dunia adalah sekitar 250.000. Leukemia selama bertahun-tahun, yang terdiri dari kombinasi dua
adalah kanker yang paling umum pada anak-anak dan menyumbang (vincristine + steroid), tiga (+ anthracycline) atau empat (+
sepertiga dari semua kanker pada anak. Sekitar 3/4 dari asparaginase) obat, yang dapat menginduksi tingkat remisi
seluruh kasus leukimia yang SEMUA. Sekitar 3.000 lengkap terdiri dari 85% menjadi sekitar 95%. terapi
anak-anak di Amerika Serikat dan pencegahan CNS diberikan dalam fase ini dan terutama terdiri
dari metotreksat intratekal (lihat bagian berikut). konvensional,
5.000 anak di Eropa didiagnosis dengan ALL setiap tahun. Puncak
kejadian SEMUA terjadi antara usia 2 dan 5 tahun. Insiden ALL itu
adalah lebih tinggi di antara anak laki-laki dibandingkan anak kemoterapi sistemik diberikan dalam 4-6 minggu dan
perempuan, dan perbedaan ini terbesar di antara anak-anak memungkinkan tingkat remisi ≥ lengkap 95%; beberapa
pubertas. T-sel SEMUA mewakili sekitar 10-15% dari semua pasien (<5% dari populasi keseluruhan) tidak akan mencapai
kasus di negara-negara maju dan dibandingkan dengan CR karena kematian (sekitar 2%) atau penyakit persisten
prekursor sel B ALL, hal ini ditandai dengan laki-laki (sekitar 2-3%).
Conter V, Rizzari C, Sala A, Chiesa R, Citterio M dan Biondi A. Akut Limfoblastik Leukemia. Orphanet Encyclopedia. Desember 2004. http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-ALL.pdf
7
iradiasi kranial umumnya tidak lagi digunakan untuk pasien BFM 81-75,9% dalam penelitian ALL-BFM 90. Insiden kambuh SSP
dengan prognosis yang baik; intratekal terisolasi berkurang dari 5,3% dalam penelitian ALL-BFM 81-1,1%
methotrexate sendiri atau rangkap tiga intratekal dalam penelitian ALL-BFM 90. Studi-studi ini telah menunjukkan
kemoterapi, diberikan secara berkala di seluruh pemeliharaan reintensification yang merupakan bagian penting dari pengobatan,
kemoterapi, memberikan terapi pencegahan CNS memadai bahkan pada pasien risiko rendah, bahwa radioterapi kranial
untuk pasien ini. presymptomatic dapat dengan aman dikurangi menjadi 12 Gy, atau
bahkan dihilangkan jika diganti dengan awal
Konsolidasi / reinduction
Saya ini
tjuga diketahui bahwa pencapaian intensif sistemik dan intratekal
remisi bukanlah tujuan yang cukup untuk mendapatkan methotrexate diterapkan dan bahwa tidak memadai
penyembuhan SEMUA dan bahwa sejumlah besar terapi respon terhadap 7 hari window prednison awal (dikombinasikan
tambahan diperlukan sebelum leukemia benar-benar dengan satu intratekal suntikan
diberantas. Konsolidasi terapi / reinduction didefinisikan methotrexate pada hari 1) mendefinisikan sekitar 10% dari
sebagai salah satu / lebih periode intensif pasien dengan risiko tinggi kambuh. Penyebab utama
pengobatan diberikan setelah Kegagalan di masa kecil ALL masih
induksi remisi dan dianggap sebagai komponen yang relevan kambuhnya penyakit yang lebih sering dikaitkan ke klinik ( misalnya
dari banyak protokol kemoterapi, terutama usia, WBC), dan biologi
untuk pasien berisiko tinggi. Setiap karakteristik (seperti itu sebagai
kelompok koperasi memiliki tradisi sendiri dalam jenis imunofenotipe dan Sitogenetika) dan miskin awal in vivo pengobatan
konsolidasi / reiduction yang akan disampaikan. Umumnya, tanggapan. sangat
agen dan jadwal dirancang untuk meminimalkan informasi penting telah diperoleh dari studi 90 juga, yang
perkembangan timbulnya resistensi obat. menunjukkan, dalam konteks studi antarkelompok Eropa,
bahwa respon dievaluasi dengan deteksi penyakit sisa
minimal (MRD) di titik waktu yang ditetapkan membantu untuk
Terapi pemeliharaan dan durasi pengobatan menentukan pasien yang berisiko tinggi untuk kambuh lebih
spesifik. Dalam studi 95 strategi pengobatan lebih halus;
Obat sangat efektif sebagai agen induksi tidak umum
digunakan untuk terapi pemeliharaan. Khususnya khususnya peningkatan
penggunaan metotreksat dosis rendah dan 6-MP, dikelola Intensitas pengobatan direncanakan untuk pasien HR
terus menerus, diterima secara luas dan merupakan unsur (penggunaan intensif blok polichemotherapy diikuti oleh
utama dalam kebanyakan rejimen terapi pemeliharaan. protokol II). Dalam kelompok pasien manfaat utama diturunkan
Secara umum, methotrexate mingguan dan harian 6-MP untuk pasien PPR (EFS 56 +/- 4 dalam penelitian 95 vs 34 +/- 3
muncul jadwal yang optimal. Dosis obat yang digunakan dalam penelitian 90). Dalam studi saat ALL 2000, evaluasi MRD
dalam fase ini tampaknya memiliki peran penting dalam dilakukan dengan metode semikuantitatif pada 5 dan 12 minggu
menentukan kemanjurannya. Pasien yang menerima terapi setelah pengobatan awal memungkinkan alokasi pasien sesuai
pemeliharaan pada terus menerus daripada jadwal yang dengan “respon molekul” untuk pengobatan dan merupakan
terganggu memiliki durasi remisi lagi. masalah kepatuhan juga salah satu kriteria stratifikasi utama.
dapat mengurangi kemanjuran terapi pemeliharaan. The
optimal
Anak Kanker Group (CCG) telah melaporkan ditandai
panjang pemeliharaan perbaikan di uji coba
kemoterapi belum pasti didirikan. Namun sebagian besar dilakukan selama dua seri berturut-turut studi (1983-1988 dan
kelompok mengobati pasien untuk total 2 tahun (dengan 1989-1995). Secara keseluruhan, 10 tahun EFS adalah 62%
demikian termasuk fase pemeliharaan). +/- 10% untuk 1983-1988 seri dan 72% +/- 1% untuk seri
1988-1995 (P <0,0001). Lima tahun tingkat kumulatif kambuh
SSP terisolasi adalah 5,9% dan 4,4%. Terapi berdasarkan
Baru hasil dari yang paling penting studi BFM 76/79 ditingkatkan hasil bagi pasien risiko
kelompok koperasi internasional menengah dan tinggi di seri pertama. Untuk pasien risiko
Selama 80 dan 90-an hasil yang diperoleh oleh kelompok menengah, tertunda intensifikasi (DI) adalah yang paling
onkologi pediatrik koperasi atau institusi yang paling besar penting untuk meningkatkan hasil dan iradiasi kranial yang
telah menjadi agak mirip. Menariknya, aman diganti dengan perawatan methotrexate intratekal,
peningkatan hasil adalah memberikan pasien intensif terapi sistemik.
diperoleh dengan sangat berbeda terapeutik
strategi, semua mereka memiliki namun
umum pendekatan terhadap pengobatan Dalam kedua
intensifikasi. Berlin-Frankfurt-Münster seri, uji acak menunjukkan hasil yang lebih baik dengan satu vs tidak
(BFM) kelompok telah merawat lebih dari empat ribu anak di ada fase DI untuk pasien berisiko rendah, dengan dua vs satu fase DI
empat percobaan berturut-turut antara tahun 1981 dan 1995. untuk pasien berisiko menengah, dan dengan CCG 'regimen
Probabilitas untuk EFS pada 8 tahun meningkat dari 65,8% augmented' untuk pasien berisiko tinggi yang didefinisikan oleh hari
dalam penelitian All yang lambat 7
Conter V, Rizzari C, Sala A, Chiesa R, Citterio M dan Biondi A. Akut Limfoblastik Leukemia. Orphanet Encyclopedia. Desember 2004. http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-ALL.pdf
8
respon sumsum. iradiasi kranial yang aman diganti dengan CNS kambuh didefinisikan sebagai kehadiran morfologis
methotrexate intratekal tambahan untuk pasien berisiko tinggi diidentifikasi limfoblas pada
dengan respon sumsum hari 7 cepat. Dalam sebuah studi smear CSF cytocentrifugated persiapan dengan jumlah sel
berikutnya, substitusi dari deksametason di tempat prednison mononuklear CSF> 5 per mikroliter, atau sebagai bukti
di induksi dan pemeliharaan meningkatkan hasil bagi pasien infiltrasi tumor di CNS mengikuti CR pertama. kambuh testis
risiko standar. Semua pasien menerima dexamethasone didefinisikan sebagai bukti histologis infiltrasi lymphoblastic di
salah satu atau kedua testis; kambuh terjadi di organ yang
di DI. ini sukses berbeda dari SSP atau testis harus necessarely diatasi
strategi pengobatan membentuk dasar untuk kita saat sidang setelah pemeriksaan bioptic. Dikombinasikan SEMUA kambuh
SEMUA. didefinisikan sebagai adanya infiltrasi lymphoblastic
Rumah Sakit St Jude Children Research (SJCRH) telah extramedullary dan ≥ 5% ledakan di aspirasi sumsum tulang
melaporkan hasil jangka panjang dari percobaan terbaru (Jumlah mengikuti CR pertama.
Terapi mempelajari 11, 12 dan 13A). Khususnya baru-baru ini
Jumlah 13A dimulai untuk pasien perekrutan in1991 dan ditutup
pada tahun 1994. terapi intratekal intensif awal dalam penelitian
ini telah menghasilkan sangat rendah 5 tahun diisolasi tingkat faktor prognostik
kekambuhan CNS 1,2 +/- 0,9%, dengan acara 5 tahun tingkat Selama 20 tahun terakhir kelompok studi besar internasional
kelangsungan hidup -gratis dari 76,9 +/- 3,3%. Faktor konsisten telah menganalisis fitur klinis dan biologis pasien dengan
dikaitkan dengan prognosis buruk kambuh ALL, untuk menentukan yang memiliki dampak yang
kuat pada EFS. Identifikasi fitur dapat memprediksi respon
termasuk seks pria, bayi atau terhadap terapi lini kedua dapat membantu untuk menetapkan
kelompok remaja umur, leukosit hitung> 100 x 10 (9) / l, pasien untuk protokol pengobatan dengan baik toksisitas
kariotipe nonhyperdiploidy dan respon awal yang buruk berkurang atau lebih agresif
terhadap pengobatan. klasifikasi risiko berdasarkan usia dan
leukosit count memiliki makna prognostik di B-keturunan tetapi pendekatan ( misalnya sel induk
tidak garis keturunan T SEMUA. intervensi terapi awal atau transplantasi).
modifikasi untuk pasien dengan kelainan genetik tertentu atau
persisten minimal Durasi remisi pertama
sisa Durasi remisi pertama adalah prediktor terkuat untuk
leukemia lebih lanjut dapat meningkatkan hasil jangka panjang. pencapaian CR kedua dan kelangsungan hidup; beberapa
laporan mengkonfirmasi bahwa terlambat
Relapse leukemia limfoblastik akut kambuh, terjadi setidaknya 30 bulan setelah diagnosis awal
Meskipun pengobatan masa kanak-kanak SEMUA secara berhubungan dengan EFS yang lebih baik, sementara awal (≥
bertahap telah diintensifkan selama 30-40 tahun terakhir, yang 18 bulan dari diagnosis tapi <6 bulan dari akhir terapi lini
mengarah ke peningkatan yang signifikan dari hasil, masih depan) atau sangat awal (<18 bulan dari diagnosis awal)
sekitar 25% dari pasien menderita kambuh penyakit. kambuh memiliki hasil yang buruk. Sebuah studi pada 600
Persentase ini anak-anak sendiri merupakan keganasan anak-anak dengan ALL kambuh diobati dengan kemoterapi
keempat paling umum pada anak-anak. Manajemen didokumentasikan remisi kedua berkepanjangan di kurang dari
5% dari anak-anak yang kambuh dalam waktu 18 bulan
dari kambuh sisa setelah mencapai remisi pertama;
kontroversial tetapi semakin melibatkan penggunaan dosis tinggi
kemoterapi / radioterapi dan batang infus sel dan meskipun sebaliknya, berkelanjutan kedua
perbaikan baru-baru ini, secara keseluruhan remisi diamati pada sekitar 25% dari anak-anak yang kambuh
hasilnya tetap tidak memuaskan dan kambuh terjadi 18 bulan setelah diagnosis utama.
SEMUA terus memberikan kontribusi besar terhadap
morbiditas dan mortalitas kanker anak.
Situs kambuh
situs yang berbeda kambuh ditandai dengan hasil yang berbeda:
Diagnosa
sumsum tulang (BM) kambuh adalah penyebab utama kegagalan
SEMUA dapat kambuh dalam sumsum tulang (terisolasi
pengobatan pada anak-anak dengan ALL dan umumnya
sumsum tulang kambuh), dalam sebuah situs ekstra-meduler
menyiratkan prognosis buruk untuk sebagian besar pasien. Hasil
seperti sistem saraf pusat (SSP), testis atau ovarium
sejumlah studi menunjukkan
(terisolasi ekstra-medula kambuh) atau dalam dua atau lebih
bahwa kedua berkepanjangan
lokasi (kambuh gabungan). Diagnosis dibuat dengan
remisi (lebih dari 2 tahun) dapat diperoleh dengan kemoterapi
demonstrasi morfologi dari limfoblas pada smear diperoleh
agresif dalam sekitar 10% dari pasien yang kambuh dalam BM
dari situs kambuh. Meduler SEMUA kambuh didefinisikan
pada terapi dan pada sampai dengan 40-50% dari pasien
sebagai kehadiran ≥ 25% limfoblas dalam aspirasi sumsum
yang kambuh setelah penghentian terapi. Banyak studi
tulang setelah remisi lengkap pertama (CR).
menunjukkan bahwa gabungan (medula dan medula
tambahan) kambuh memiliki yang lebih baik
Conter V, Rizzari C, Sala A, Chiesa R, Citterio M dan Biondi A. Akut Limfoblastik Leukemia. Orphanet Encyclopedia. Desember 2004. http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-ALL.pdf
9
hasil dibandingkan dengan kambuh BM terisolasi; kambuh dikombinasikan count WBC rendah, serta distribusi usia yang menguntungkan.
sebenarnya cenderung kemudian dan untuk menampilkan respon yang Mayoritas kambuh (80%) terjadi off-terapi dan mencapai dan
lebih baik terhadap kemoterapi. Data yang diterbitkan oleh kelompok studi mantain panjang yang berlangsung 2 nd CR ketika diobati
BFM dibuktikan sebuah EFS di 7 tahun 42% dibandingkan 15% untuk dengan kemoterapi saja.
gabungan BM dan extramedullary kambuh dibandingkan kambuh sumsum
terisolasi.
Conter V, Rizzari C, Sala A, Chiesa R, Citterio M dan Biondi A. Akut Limfoblastik Leukemia. Orphanet Encyclopedia. Desember 2004. http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-ALL.pdf
10
awal kambuh sumsum tulang dan pada pasien berat pra kemoterapi dan radiasi kranial atau craniospinal bisa
diobati. memberikan perawatan yang tepat dan efektif.
Meskipun terus ketidakpastian tentang pendekatan
pengobatan terbaik belum ada yang berhasil metotreksat intratekal saja menginduksi CNS remisi di lebih
acak uji coba perbandingan dari 90% dari pasien tetapi, kecuali jika diikuti oleh
kemoterapi dan BMT. pemeliharaan terapi intratekal atau craniospinal
Apakah anak dengan ALL kambuh harus menerima kemo / jadwal iradiasi, lebih lanjut
radioterapi atau transplantasi sel induk demikian dalam banyak hal kekambuhan terjadi dalam 3 sampai 4 bulan. Terapi untuk CNS
masih menjadi bahan perdebatan yang intensif dan pilihan terutama kambuh juga harus berisi terapi sistemik intensif untuk mencegah
dilakukan pada kebijakan yang diterapkan di masing-masing kambuh lebih lanjut dari semua jenis. Pendekatan yang umum
kelompok koperasi tunggal. adalah untuk menginduksi remisi CSF dengan kemoterapi
intratekal pertama dan kemudian untuk mengelola iradiasi
craniospinal pada dosis 2.400 sampai 3.000 cGy ke kubah
tengkorak dan 1.200 untuk 1.800 cGy dengan sumbu tulang
Kemoterapi dan Radioterapi
belakang. Namun, awal SSP relaps dalam hubungannya dengan
Kemoterapi pendekatan untuk pasien kambuh harus
faktor-faktor prognostik lainnya yang merugikan, memiliki
mencakup terapi multidrug reinduction agresif
prognosis buruk, dengan EFS dilaporkan dalam studi CCG dan
diikuti oleh intensif
MRC baru-baru ini <25%. Pediatric Oncology Group (POG) telah
sistemik konsolidasi dan pemeliharaan
melaporkan bahwa dalam uji coba yang relatif besar untuk
kemoterapi. Kombinasi vincristine, prednisone, dan
terisolasi SSP kambuh dan dalam satu studi awal
L-asparaginase menghasilkan remisi lengkap dalam sekitar
menggabungkan intensifikasi sistemik, terapi intratekal triple dan
70% sampai 75% dari pasien. Penambahan antrasiklin dapat
iradiasi kranial, sebuah EFS keseluruhan 46% pada 4 tahun
meningkatkan tingkat remisi untuk> 80%, bahkan pada
tercapai. Baru-baru ini dalam serangkaian 83 anak-anak yang
anak-anak yang telah diperlakukan intensif yang modern
menerima
Conter V, Rizzari C, Sala A, Chiesa R, Citterio M dan Biondi A. Akut Limfoblastik Leukemia. Orphanet Encyclopedia. Desember 2004. http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-ALL.pdf
11
Dampak kambuh testis pada prognosis tergantung pada Namun, TRM dari pusat tunggal yang dipilih sudah sama
apakah itu terbuka (klinis terdeteksi) atau okultisme dalam saudara dan transplantasi donor terkait dan perbaikan
(Terdeteksi pada rutin umum lebih lanjut dalam transplantasi
biopsi testis), apakah kekambuhan itu peristiwa yang terisolasi kematian terkait (TRM) dapat
atau disertai dengan hematologi kambuh simultan, dan diharapkan. Penggunaan donor terkait sebagian serasi lebih
apakah kambuh terjadi selama atau setelah lanjut memperluas potensi akses ke transplantasi alogenik.
awal
pengobatan. Karena kambuh testis terisolasi sering bentara Ada banyak kesulitan dalam membandingkan hasil BMT dan
kambuh sistemik, pengobatan harus mencakup intensifikasi kemoterapi untuk kambuh SEMUA, termasuk kurangnya
terapi sistemik selain iradiasi testis bilateral. Sebagian besar percobaan acak, bias seleksi dan durasi
pusat sistemik "reinduce" pasien yang menderita kambuh waktunya untuk
testis terbuka dengan kemoterapi sistemik intensif. Strategi ini transplantasi.
telah secara dramatis meningkatkan prognosis untuk pasien Penelitian terbesar yang terlibat perbandingan data dari
dengan kekambuhan testis. Sebuah prognosis yang lebih baik IBMTR dan kohort pasien yang diobati dengan kemoterapi
dikaitkan dengan kambuh testis terjadi sebagai peristiwa yang oleh POG. Upaya-hati dibuat untuk mencocokkan pasien
terisolasi dan tampaknya bervariasi dengan waktu presentasi. kemoterapi dan BMT: terlepas dari durasi remisi pertama,
Sebuah kambuh testis terisolasi terjadi pada pasien pada BMT mengakibatkan unggul leukaemia- kelangsungan hidup
pengobatan dikaitkan dengan prognosis terburuk, meskipun bebas bila dibandingkan dengan kemoterapi. data
studi CCG menunjukkan bahwa dengan iradiasi lokal dan pembanding dari Jerman dan Italia menunjukkan hasil yang
penafsiran sistemik intensif, EFS berkepanjangan dapat sama dengan manfaat yang signifikan secara statistik untuk
diperoleh di hampir setengah dari pasien tersebut. Sebaliknya, BMT lebih kemoterapi di kambuh sumsum awal. Ulasan hasil
terlambat, untuk semua anak yang tidak dipilih kambuh setelah MRC
UKALL X di Inggris menunjukkan bahwa BMT mengurangi
risiko kambuh kedua dengan peningkatan mutlak dalam EFS
terisolasi, terang-terangan 5 tahun dari 14%. Namun, ketika hasil dari BMT dibandingkan
kambuh testis yang terjadi off terapi memiliki prognosis yang dengan kemoterapi intensif standar di UKALL R1, tingkat EFS
lebih baik. DFS berkepanjangan dapat diperoleh selama lebih keseluruhan untuk kemoterapi,
dari dua-pertiga dari pasien tersebut.
Meskipun sukses BMT pada pasien dengan leukemia stadium Kesimpulan masuk akal adalah bahwa BMT dikaitkan dengan
end telah dilakukan selama 30 tahun, masih belum ada peningkatan dalam leukaemia- kelangsungan hidup bebas dan
kesepakatan yang jelas tentang indikasi untuk BMT dalam bahwa ini mungkin paling jelas pada anak-anak dengan remisi
pengampunan kedua. Selanjutnya, tingkat kambuh setelah awal singkat. Manfaat dapat dikurangi, atau dalam beberapa
BMT tetap tinggi. Seperti dengan kemoterapi, kesempatan EFS penelitian sepenuhnya diimbangi dengan TRM- faktor asumsi
setelah BMT dipengaruhi oleh panjang pertama CR, situs relevansi yang jelas dengan meningkatnya penggunaan donor
kambuh dan imunofenotipe. yang tidak terkait.
ALL dibandingkan hasil ABMT dan kontribusi diferensiasi tahap terkait mutasi PTPN11 somatik
untuk leukemogenesis di
transplantasi dari donor yang tidak terkait. masa kecil akut leukemia. Darah.
kelangsungan hidup bebas leukemia adalah serupa pada kedua 2004; 104: 307-13.
kelompok, tetapi transplantasi terkait kematian (TRM) lebih tinggi Loh ML, Rubnitz JE. TEL / AML1-positif pediatrik leukemia:
pada kelompok BMT (42% vs 17%) sedangkan kambuh lebih rendah makna prognostik dan pendekatan terapi. Curr Opin Hematol
(32% vs 61%). 2002; 9: 345-52
Conter V, Rizzari C, Sala A, Chiesa R, Citterio M dan Biondi A. Akut Limfoblastik Leukemia. Orphanet Encyclopedia. Desember 2004. http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-ALL.pdf
12
Ernst P, Wang J, Korsmeyer SJ. Peran MLL di hematopoiesis lymphoblastic leukemia. N Engl J Med
dan leukemia. Curr Opin Hematol 2002; 9: 282-287. 2000; 342: 998-1006.
Pui CH, Gaynon PS, Boyett JM, et al. Hasil pengobatan pada
Yeoh EJ, Ross ME, Shurtleff SA, et al. anak leukemia limfoblastik akut dengan penyusunan ulang
Klasifikasi, penemuan subtipe, dan prediksi hasil di pediatrik dari 11q23 kromosom
leukemia limfoblastik akut oleh ekspresi gen profil. Sel Kanker wilayah. Lancet 2002; 359: 1909-
2002; 1: 133-143. 1915.
Greaves MF, Maia AT, Wiemels JL, Ford AM. Leukemia pada anak
kembar: pelajaran dalam sejarah alam. Darah 2003; 102:
2321-2333.
Greaves MF, Wiemels J. Origins kromosom
translokasi dalam masa kecil
leukemia. Nat Rev Kanker 2003; 3: 639-649.
Alexander FE, Patheal SL, Biondi A, et al.
paparan kimia transplasenta dan risiko leukemia bayi dengan
MLL fusi gen. Kanker Res 2001; 61: 2542-2546.
Conter V, Rizzari C, Sala A, Chiesa R, Citterio M dan Biondi A. Akut Limfoblastik Leukemia. Orphanet Encyclopedia. Desember 2004. http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-ALL.pdf
13