JURNAL PRAKTIKUM BIOFARMASETIKA DAN FARMAKOKINETIKA

PRAKTIKUM I

FARMAKOKINETIKA IV KOMPARTEMEN TERBUKA

Hari, Tanggal Praktikum : Kamis, 28 Maret 2019

A2B - Kelompok 2
I Komang Agus Mahardika (171200167)

I Made Pradnyana Putra (17120168)

I Wayan Darma Yoga (171200170)

Kadek Ita Oktapianti (171200173)

Dosen Pengampu : Dewa Ayu Putu Satrya Dewi., S.Farm., M.Sc., Apt.

PROGRAM STUDI FARMASI KLINIS

INSTITUT ILMU KESEHATAN MEDIKA PERSADA BALI

2019
 PRAKTIKUM I

FARMAKOKINETIKA IV KOMPARTEMEN TERBUKA

A. TUJUAN PRAKTIKUM
1. Mengetahui prinsip farmakokinetika IV kompartemen terbuka.
2. Mengetahui cara simulasi data klinis farmakokinetika IV kompartemen
terbuka.
3. Mampu memberikan rekomendasi terapi terkait farmakokinetika obat yang
diberikan melalui rute IV kompartemen terbuka.

B. DASAR TEORI
Farmakokinetika dapat didefenisikan sebagai setiap proses yang dilakukan
tubuh terhadap obat yaitu absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi. Dalam
arti sempit farmakokinetika khususnya mempelajari perubahan-perubahan
konsentrasi dari obat dan metabolitnya di dalam darah dan jaringan sebagai fungsi
dari waktu. Tubuh kita dapat dianggap sebagai suatu ruangan besar, yang terdiri
dari beberapa kompartemen yang terpisah oleh membran-membran sel. Sedangkan
proses absorpsi, distribusi dan ekskresi obat dari dalam tubuh pada hakekatnya
berlangsung dengan mekanisme yang sama, karena proses ini tergantung pada
lintasan obat melalui membran tersebut (Tjay dan Rahardja, 2002).
Jalur pemberian obat ada 2, yaitu intravaskular dan ekstravaskular. Pada
pemberian secara intravaskular, obat akan langsung berada di sirkulasi sistemik
tanpa mengalami absorbs. Sedangkan pada pemberian secara ekstravaskular
menglami proses absorbsi (Zunilda, dkk, 1995).
Suatu model dalam farmakokinetik adalah struktur hipotesis yang dapat
digunakan untuk karakteristik suatu obat dengan meniru suatu perilaku dan nasib
obat dalam sistem biologik jika diberikan dengan suatu pemberin rute utama dan
bentuk dosis tertentu (Shargel, 2005).
 Kompartemen farmakokinetik dari obat pada setiap tahap perlu ditetapkan
secara kuantitatif dan dijelaskan dengan bantuan parameter farmakokinetik.
Parameter farmakokinetik ditentukan dengan perhitungan matematika dari data
kinetika obat di dalam plasma atau di dalam urin yang diperoleh setelah pemberian
obat melalui berbagai rute pemberian, baik secara intravaskular atau ekstravaskular
(Shargel, 2005).
Parameter tersebut antara lain terdiri dari beberapa parameter antara lain
parameter primer yang terdiri dari volume distribusi (Vd); klerens (Cl); dan
kecepatan absorbsi (Ka), parameter sekunder terdiri dari kecepatan eliminasi (K);
dan waktu paruh (T1/2), serta parameter-parameter turunan. Model farmakokinetik
tersebut mempunyai aplikasi langsung untuk terapi obat berkenaan dengan
menentukan aturan dosis yang sesuai (Aiache, 1993).
Kompartemen adalah suatu kesatuan yang dapat digambarkan dengan suatu
volume tertentu dan suatu konsentrasi. Perilaku obat dalam sistem biologi dapat
digambarkan dengan kompartemen satu atau kompartemen dua. Kadang-kadang
perlu untuk menggunakan multikompartemen, dimulai dengan determinasi apakah
data eksperimen cocok atau pas untuk model kompartemen satu dan jika tidak pas
coba dapat mencoba model yang memuaskan. Sebenarnya tubuh manusia adalah
model kompartemen multimillion (multikompartemen), mengingat konsentrasi
obat tiap organel berbeda-beda (Hakim, 2014).
Pada model satu kompartemen tubuh dianggap sebagai satu kesatuan. Jadi
obat masuk dan secara cepat terdistribusi ke semua bagian lalu obat juga dapat
keluar dari tubuh karena merupakan kompartemen terbuka (Shargel, 2005).
Selain itu model kompartemen satu terbuka tidak menghitung kadar obat yang
sebenarnya dalam jaringan, tapi menganggap bahwa berbagai perubahan kadar obat
dalam plasma mencerminkan perubahan yang sebanding dengan kadar obat dalam
jaringan. Jadi saat kita analisis kadar obat dalam darah, maka nilai yang kita dapat
dianggap sebanding dengan kadar obat dalam jaringan. Tapi konsentrasi obat dalam
berbagai jaringan tidak sama pada berbagai waktu (Shargel, 2005).
 Jika tubuh diasumsikan sebagai satu kompartemen, tidak berarti bahwa kadar
obat sama di dalam setiap jaringan atau organ, namun asumsi yang berlaku pada
model tersebut ialah bahwa perubahan kadar obat di dalam darah mencerminkan
perubahan kadar obat di jaringan. Lalu eliminasi (metabolisme dan ekskresi) obat
dari tubuh setiap saat sebanding dengan jumlah atau kadar obat yang tersisa di
dalam tubuh pada saat itu (Ritschel, 1992).

Gambar 1. Model satu kompartemen terbuka

Gambar diatas diumpamakan obat disuntikkan secara langsung ke dalam

kompartemen ini (misalnya injeksi intravena) dan mendistribusikan ke seluruh
kompartemen. Konsentrasi obat pada waktu nol (Co) dapat dihitung dengan cara
besarnya dosis obat (D) dibagi dengan besarnya volume distribusi (Gibson dan
Skett, 1991).
Model kompartemen dua dianggap bahwa obat terdistribusi ke dalam dua
kompartemen. Kompartemen kesatu, dikenal sebagai kompartemen sentral, yaitu
darah, cairan ekstra-selular dan jaringan-jaringan dengan perfusi tinggi,
kompartemen-kompartemen ini secara cepat terdifusi oleh obat. Kompartemen
kedua merupakan kompartemen jaringan, yang berisi jaringan-jaringan yang
berkesetimbangan secara lebih lambat dengan obat. Model ini dieliminasi dari
kompartemen sentral (Shargel, dkk., 2005).
Model kompartemen dua ini pada dasarnya mempunyai prinsip yang sama
dengan model kompartemen satu namun bedanya terdapat dalam proses distribusi
karena adanya kompartemen perifer, eliminasi tetap dari kompartemen sentral.
Model ini sesuai untuk banyak obat (Setiawati, 1995).
 Terdapat tiga jenis parameter farmakokinetik yaitu parameter primer,
sekunder, dan turunan. Parameter farmakokinetik primer meliputi kecepatan
absorbsi, Vd (volume distribusi), Cl (klirens). Parameter farmakokinetik sekunder
antara lain adalah t1/2 eliminasi (waktu paruh eliminasi), Ke (konstanta kecepatan
eliminasi). Sedangkan parameter farmakokinetik turunan harganya tergantung dari
dosis dan kecepatan pemberian obat (Donatus, 2008). Parameter farmakokinetik
meliputi :

a. Parameter primer
1.Tetapan kecepatan absorbs (Ka)
Tetapan kecepatan absorbsi menggambarkan kecepatan absorbsi, yaitu
masuknya obat ke dalam sirkulasi sistemik dari absorbsinya (saluran cerna
pada pemberian oral, jaringan otot pada pemberian intramuskular).
2. Klirens (Cl)
Klirens adalah volume darah yang dibersihkan dari kandungan obat per
satuan waktu. Satuannya adalah L/jam.
𝐶𝑙 = 𝐾. 𝑉𝑑
3.Volume distribusi (Vd)
Volume distribusi merupakan suatu volume yang harus diperhitungkan dalam
memperkirakan jumlah obat dalam tubuh dari konsentrasi obat yang
ditentukan dalam kompartemen sampel. Vd memiliki satuan L
𝐷𝑜𝑠𝑒
𝑉𝑑 =
𝐶𝑝𝑜

b. Parameter sekunder
1. Waktu paro eliminasi (t1/2)
 Waktu paruh adalah waktu yang dibutuhkan sehingga konsentrasi obat
tinggal setengah dari konsentrasi sebelumnya. T ½ eliminasi dapat
dinyatakan dengan satuan waktu (Jam).
0,693
𝑇½ =
𝐾
2. Tetapan kecepatan eliminasi (K)
Kecepatan eliminasi adalah fraksi obat yang ada pada suatu waktu yang akan
tereliminasi dalam satu satuan waktu. Tetapan kecepatan eliminasi
menunjukkan laju penurunan kadar obat setelah proses kinetik mencapai
keseimbangan. Tetapan laju eliminasi (k) memiliki satuan waktu-1 (misalnya
Jam-1 atau 1/Jam).
𝐾 = −𝑠𝑙𝑜𝑝𝑒. 2,303
c. Parameter turunan
1.Waktu mencapai kadar puncak (tmak)
Nilai ini menunjukkan kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai
puncak.
2.Kadar puncak (Cpmak)
Kadar puncak adalah kadar tertinggi yang terukur dalam darah atau serum
atau plasma. Nilai ini merupakan hasil dari proses absorbsi, distribusi dan
eliminasi dengan pengertian bahwa pada saat kadar mencapai puncak proses-
proses tersebut berada dalam keadaan seimbang.
3.Luas daerah di bawah kurva kadar obat dalam sirkulasi sistemik dengan
waktu (AUC)
Nilai ini menggambarkan derajad absorbsi, yakni berapa banyak obat
diabsorbsi dari sejumlah dosis yang diberikan. Area dibawah kurva
konsentrasi obat-waktu (AUC) berguna sebagai ukuran dari jumlah total obat
yang utuh tidak berubah yang mencapai sirkulasi sistemik. Satuannya adalah
mcg/ml.jam
𝐶2 + 𝐶1
𝐴𝑈𝐶 = . (𝑡2 − 𝑡1)
2
(Shargel, 2005).
C. ALAT DAN BAHAN
Alat
1. Kalulator Scientific
2. Laptop
3. Kertas Semilogaritmik
4. Alat Tulis
5. Penggaris
Bahan
1. Text Book
D. KASUS
Suatu antibiotika golongan beta laktam diberikan melalui rute I.V, dengan dosis
1500 mg. Profil konsentrasi obat yang dihasilkan pada setiap pengambilan cuplikan
darah dalam 24 jam adalah sebagai berikut:

Tentukan :
1. Mengikuti model farmakokinetika apakah data tersebut?
2. Persamaan farmakokinetika data tersebut!
3. Tentukan seluruh parameter farmakokinetika yang anda ketahui!
Pasien ini juga diberikan obat anti-nyeri dengan dosis 65 mg secara intravena.
Profil konsentrasi obat yang teramati dalam 1 jam adalah sebagai berikut :
Tentukan :
1. Mengikuti model farmakokinetika apakah data tersebut?
2. Persamaan farmakokinetika data tersebut!
3. Tentukan seluruh parameter farmakokinetika yang anda ketahui!
4. Bandingkan parameter farmakokinetika dua data tersebut dan buat
pembahasannya!
E. Cara kerja

Dimasukkan data t dan Cp dalam tabel

Ditentukan model kompartemennya berdasarkan data tersebut dengan cara blok

datanya lalu klik insert kemudian pada kolom “chart” dipilih “scatter”

Dengan pilihan chart lines nya adalah “scatter with Smooth Lines and Markers”.
Kemudian klik kanan pada Cp, kemudian Format Axis, pilih logarithmic scale.

Setelah didapat model kompartemennya, cari fase eliminasinya menggunakan 3

data terbawah antara waktu dengan konsentrasi plasma(untuk kasus I) dan 4 data
teratas untuk fase distribusinya dan 3 data terbawah untuk fase eleminasi(untuk
kasus II) dengan cara yang sama.

klik kanan pada sumbu Y. Dipilih “format axis” kemudian di klik pada kolom
“logarithmic scale”

Diklik kanan pada garis biru di kurva dan pilih “add trendline”. dan berikan tanda
centang pada “exponential”, “display equation on chart”, “display R-squared value
on chart”.

Setelah itu, tentukanlah semua persamaan farmakokinetiknya

F. PERHITUNGAN
1. Data kasus satu pada obat antibiotic golongan beta lactam 1500mg intravena
t(jam) C(mg/ml) AUC
0.5 19.3 9.218
1 17.57 13.072
1.8 15.11 27.610
4 9.99 15.408
5.8 7.13 13.024
8 4.71 13.860
12 2.22 8.817
18 0.719 2.847
24 0.23 1.278
105.1333
ke 0.18 jam-1
t1/2 3.851 jam

dosis 1500
auc 105.1333
clearance 14.2676

vd 79.26445

Pada pengerjaan, dilakukan pembuatan kurva untuk mengetahui apakah

farmakokinetika dari data tersebut mengikuti kompartemen satu ataukah
kompartemen dua.

Gambar 1. Kurva waktu terhadap Cp

 Eleminasi
2.5

1.5

0.5
y = 21.472e-0.189x
R² = 1
0
0 5 10 15 20 25 30

Gambar 2. Grafik eleminasi pada kompartemen satu terbuka

Setelah membuat kurva antara waktu dengan konsentrasi, maka didapat kesimpulan
bahwa data farmakokinetika ini mengikuti kompartemen 1 sehingga digunakan
persamaan-persamaan dalam menghitung parameter farmakokinetik, yaitu

𝐶𝑝2+𝐶𝑝1
1) AUC= 𝑥 (𝑡2 − 𝑡1)
2

AUC Total = Jumlah semua AUC yang didapatkan dari rumus (1)
= 105,133 mcg.jam/ml
2. Tetapan Laju Eliminasi (Ke) = 0,18 Jam-1
𝐿𝑁 2 0,693
3. Waktu Paruh Eliminasi (t1/2) = = = 3,851 Jam
𝐾𝑒 0,18

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 1500
4. Clearancec(Cl) = = = 14,2676 L/Jam
𝐴𝑈𝐶 105,133
𝐶𝑙 14,2676
5. Volume Distribusi (VD) = = = 79,26445 Liter
𝐾 0,18

2. Data kasus dua pada obat anti-nyeri dengan dosis 65 mg secara intravena
 t(jam) C(mg/ml) CP terminal
CP residu AUC
0 54.05 8.993 45.057 2.127
0.05 31.01 8.715 22.295 1.262
0.1 19.47 8.446 11.024 0.827
0.15 13.61 8.186 5.424 0.605
0.2 10.59 0.489
0.25 8.96 0.425
0.3 8.03 0.387
0.35 7.45 0.362
0.4 7.04 0.344
0.45 6.73 0.330
0.5 6.47 0.318
0.55 6.23 0.306
0.6 6.01 0.296
0.65 5.81 0.286
0.7 5.61 0.276
0.75 5.42 0.267
0.8 5.24 0.258
0.85 5.06 0.249
0.9 4.89 0.241
0.95 4.73 0.233
1 4.57 1.477
11.361
ke 0.677

Pada pengerjaan, dilakukan pembuatan kurva untuk mengetahui apakah

farmakokinetika dari data tersebut mengikuti kompartemen satu ataukah
kompartemen dua.
100

10

1
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2

Gambar 3. Kurva waktu terhadap Cp pada kompartemen dua terbuka

Setelah membuat kurva antara waktu dengan konsentrasi, maka didapat kesimpulan
bahwa data farmakokinetika ini mengikuti kompartemen dua dimana memiliki dua fase
yaitu fase distribusi dan eleminasi sehingga digunakan persamaan-persamaan dalam
menghitung parameter farmakokinetik

Distribusi
60
50
40
30
20
y = 51.49e-9.205x
10 R² = 0.9909
0
0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.1 0.12 0.14 0.16

Gambar 4. Grafik distribusi pada kompartemen dua terbuka

Eleminasi
5
4.9
4.8
4.7
4.6 y = 8.9934e-0.677x
R² = 0.9999
4.5
0.88 0.9 0.92 0.94 0.96 0.98 1 1.02

Gambar 5. Grafik eleminasi pada kompartemen dua terbuka

𝐶𝑝2+𝐶𝑝1
1. AUC= 𝑥 (𝑡2 − 𝑡1)
2

AUC Total = Jumlah semua AUC yang didapatkan dari rumus (1)
= 11,361 mcg.jam/ml
2. Tetapan Laju Eliminasi (Ke) = 0,677 Jam-1
𝐿𝑁 2 0,693
3. Waktu Paruh Eliminasi (t1/2) = = 0,677 = 1,024 Jam
𝐾𝑒

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 65
4. Clearancec(Cl) = = = 5,722 L/Jam
𝐴𝑈𝐶 11,361
𝐶𝑙 5,722
5. Volume Distribusi (VD) = = 0,677 = 8,451 Liter
𝐾
G. PEMBAHASAN
Farmakokinetika adalah ilmu dari kinetika absorbsi, distribusi dan eliminasi
(yakni ekskresi dan metabolisme) obat. Deskripsi distribusi dan eliminasi obat
sering disebut disposisi obat. Karakterisasi disposisi obat merupakan suatu
persyaratan pentinguntuk penentuan atau modifikasi aturan pendosisan untuk
individual (Shargel, 2012).
Pada praktikum kali ini juga dilakukan pembandingan terhadap kompartemen
satu terbuka dengan kompartemen dua terbuka, dimana terdapat dua kasus pada
praktikum ini, kasus pertama menunjukan kompartemen satu terbuka dan kasus dua
menunjukan kompartemen dua terbuka.
Dalam parameter farmakokinetik untuk obat yang diberikan secaraintravena
akan ditentukan nilai k, t ½ , Vd, dan nilai AUC. Dimana K adalah tetapan laju
eliminasi yang merupakan kecepatan eliminasi obat setelah masuk ke dalam system
sirkulasi.
Untuk obat yang diberikan secara intravena parameter farmakokinetik dari
tetapan absorbsi tidak dihitung karena obat yang diberikan secara intravena tidak
mengalami fase absorbsi melainkan langsung terdistribusi melalui pembuluh darah.
Pada kasus pertama yang menunjukan kompartemen satu terbuka dimana
perubahan kadar obat dalam plasma sebanding dengan kadar obat dalam jaringan.
(Shargel, dkk., 2005). Pada kompartemen I menunjukan hanya terjadi satu fase,
yaitu fase eliminasi dimana obat yang masuk ke dalam tubuh akan dikeluarkan
juga. Pada fase eliminasi (metabolism dan ekskresi) obat dari tubuh berlangsung
mengikuti kinetic orde kesatu, yang berarti bahwa kecepatan eliminasi obat dari
tubuh setiap saat sebanding dengan jumlah atau kadar obat yang tersisa di dalam
tubuh pada saat itu.
Pada praktikum kasus pertama diperoleh persamaan farmakokinetik y
=21.472𝑒-0.189x. Persamaan tersebut menjelaskan bahwa kadar obat dalam darah
adalah 21,472 segera setelah penyuntikan intravena pada waktu t = 0, dengan
tetapan kecepatan eliminasi yaitu 0,189 dari tubuh. Sedangkan pada praktikum
kasus kedua diperoleh persamaan farmakokinetika eliminasi y =51.79𝑒-8.255x +
8.9934𝑒 -0.677x.
Profil kurva kadar plasma-waktu untuk suatu obat yang mengikuti model
kompartemen dua menunjukkan kadar obat dalam plasma menurun secara
bieksponensial sebagai penjumlahan dari dua proses orde kesatu- distribusi dan
eliminasi. Persamaan farmakokinetika pada kasus ke dua menjelaskan bahwa obat
terdistribusi ke dalam dua fase, yaitu fase eliminasi dan distribusi. Dimana fase satu
merupakan fase distribusi dimana kadar obat dalam darah (plasma atau serum)
adalah 51.79 segera akan terdistribusi setelah penyuntikan intravena pada waktu t
= 0, dengan tetapan kecepatan eliminasi yaitu 8.255 dari tubuh, dan fase dua adalah
fase eliminasi bahwa kadar obat dalam darah (plasma atau serum) adalah 8.9934
yang akan tereliminasi segera setelah obat didistribusikan ketubuh pada waktu t =
0, dengan tetapan kecepatan eliminasi yaitu 0,677 dari tubuh, dimana fase eliminasi
terjadi pada kompartemen sentral.
Dari persamaan farmakokinetika kasus I dan II, yang merupakan
kompartemen satu dan kompartemen dua terbuka maka dapat diperoleh beberapa
perhitungan dalam table berikut:

Parameter Pada kasus I Pada kasus II

Farmakokinetik (antibiotic) (anti-nyeri)

T1/2 3,851 jam 1,024 jam

AUC 105,133 mcg.jam/ml 11,361 mcg.jam/ml

Ke 0,18 jam-1 0,677 jam-1

Clearancec(Cl) 14,2676 L/jam 5,722 L/jam

Volume Distribusi (VD) 79,26445 L 8,451 L

Ke (Tetapan Laju Eliminasi) adalah tetapan kecepatan eliminasi orde ke satu

obat melalui metabolisme, urin, empedu, dan proses lain. Pada kasus pertama
diperoleh tetapan laju eliminasi sebesar 0,189/jam dan pada kasus ke dua sebesar
 0,677/jam hal ini menunjukkan kecepatan berkurangnya obat dari tubuh setelah
pemberian obat secara intravena bolus. Sehingga dapat disimpulkan bahwa yang
obat antinyeri lebih cepat tereliminasi dibandingkan dengan antibiotic.
Volume distribusi obat yang terlarut pada kasus pertama adalah sebesar
79,26445 L. dan pada kasus kedua volume distribusinya adalah sebesar 8,451 L.
Volume distribusi pada kompartemen kedua dianggap sebagai factor
kesetimbangan massa yang ditentukan oleh kesetimbangan massa antara dosis dan
konsentrasi. Pada waktu t = 0, semua obat dalam tubuh dalam kompartemen sentral
sehingga obat antibiotik pada kasus pertama lebih banyak terlarut dari pada kasus
kedua.
H. KESIMPULAN
Berdasarkan pembahasan diatas dapat diatrik kesimpulan sebagai berikut :
1. Kompartemen satu terbuka merupakan suatu kompartemen dimana kadar obat
dalam plasma sebanding dengan kadar obat dalam jaringan dengan satu fase
yaitu fase eliminasi. Pada kompartemen satu terbuka obat yang masuk akan
dieliminasi dan dikeluarkan juga oleh.
2. Model kompartemen dua menganggap bahwa obat terdistribusi ke dalam dua
kompartemen. Kompartemen kesatu, dikenal sebagai kompartemen sentral dan
perifer. Dimana kompartemen dua terdapat dua fase yaitu fase distribusi dan
fase eliminasi, fase distribusi dianggap terjadi pada kompartemen sentral.
3. Berdasarkan persamaan farmakokinetik yang diperoleh, maka dapat
menghitung parameter farmakokinetik seperti volume distribusi, clearance,
T1/2 eliminasi, tetapan laju eliminasi dan jumlah obat dalam tubuh (AUC).
4. Berdasarkan perhitungan, maka didapat nilai dari parameter farmakokinetiknya
yaitu AUC pada kasus pertama sebesar 105,133 mcg.jam/ml sedangkan pada
kasus kedua sebesar 11,361 mcg.jam/ml. volume distribusi pada kasus pertama
sebesar 79,26445 L dan pada kasus kedua sebesar 8,451 L. Clearance pada
kasus pertama sebesar 14,2676 L/jam dan pada kasus kedua sebesar 5,722
L/jam. Tetapan laju eleminasi pada kasus pertama sebesar 0,18 jam-1 dan pada
kasus kedua sebesar 0,677 jam-1 dan paruh waktu obat pada kasus pertama
sebesar 3,851 jam dan pada kasus kedua sebesar 1,024 jam.
 DAFTAR PUSTAKA

Aiache, J. 1993. Farmasetika 2 Biofarmasi Edisi ke-2. Surabaya: Penerbit Airlangga

University Press.
Arini Setiawati., Zunilda SB., F.D. Suyatna. 1995. Pengantar Farmakologi. Dalam
Sulistia G. Ganiswara : Farmakologi dan Terapi. Jakarta. Bagian Farmakologi
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Hal : I- 14.
Hakim, L. 2014. Farmakokinetik. Yogyakarta: Bursa Ilmu.
Donatus. 2005. Toksikologi Dasar. Yogyakarta: UGM.
Gibson dan Skeet. 1991. Pengantar Metabolisme Obat. Jakarta: Penerbit Universitas
Indonesia.
Ritschel. 1992. Handbook of Basic Pharmacokinetics-Including Clinical Aplications,
6th ed. Washington: AphA.
Shargel. 2005. Biopharmaceutical and Pharmacokinetics fifth edition. New York: the
McGraw-Hill companies.
Shargel, Leon. Andrew BC dan Yu. 2012. “Biofarmaseutika dan Farmakokinetik
Terapan (edisi kelima)”. Airlangga University Press : Surabaya
Tan dan Raharja. 2002. Obat - obat Penting Edisi 6. Jakarta: Gramedia.
Zunilda, dkk. 1995. Pengantar Farmakologi Dalam Farmakologi dan Terapi Edisi
kelima. Jakarta: Penerbit Universitas Indonesia Press.