Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
Introducción
163
MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXVI (2002)
La hiponatremia es la causa más común de edema cerebral celular (2, 3). Esta
condición es consecuencia de un desbalance entre la ingesta y la excreción de agua y
electrolitos. Este desbalance se presenta frecuentemente en condiciones de
insuficiencia hepática o renal o por una deficiente secreción de la hormona
antidiurética. También ocurre asociado a bajos niveles de glucocorticoides o
mineralocorticoides, en el hipotiroidismo, así como por una excesiva ingesta de agua,
como en la polidipsia psicótica. La hiponatremia y la consecuente aparición del edema
celular cerebral es frecuentemente una consecuencia fatal de la infusión de soluciones
hiposmóticas durante el tratamiento postoperatorio o por una corrección rápida de
uremia por hemodiálisis excesiva. El edema celular cerebral es también la principal
causa de los accidentes fatales en consumidores de la droga "éxtasis". Un estado
crónico de hiponatremia se presenta normalmente durante el embarazo y es frecuente
en los ancianos.
164
Pasantes, Tuz y Ordaz
165
MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXVI (2002)
K+ K+
-
Cl
H+
+
K
Cl- HCO3
H2O
H2O
-
Cl
Aminoácidos y otros solutos
orgánicos
166
Pasantes, Tuz y Ordaz
esta respuesta adaptativa varía en las distintas células, siendo mayor en los astrocitos
que en las neuronas (5). Los osmolitos que participan en esta recuperación del
volumen son, al igual que en el cerebro in vivo, los iones intracelulares que se
Desconocido
encuentran en mayor concentración, que son el K+ y el Cl-, así como un grupo de
moléculas orgánicas (Fig.10.1
2). Muchas de las características de este proceso de
GPC+PEA
regulación en células
1.2 13.3 Sodio
NAA 2.2
Cr/PCr 5.5
Mio-I 4.8
29.1 Potasio
AA 15.2
Cloro 18.6
esta respuesta adaptativa varía en las distintas células, siendo mayor en los astrocitos
que en las neuronas (5). Los osmolitos que participan en esta recuperación del
volumen son, al igual que en el cerebro in vivo, los iones intracelulares que se
encuentran en mayor concentración, que son el K+ y el Cl-, así como un grupo de
moléculas orgánicas (Fig. 2). Muchas de las características de este proceso de
regulación en células nerviosas se han definido por el trabajo de nuestro laboratorio
(5-9). Uno de los aspectos que más nos ha interesado es el de señalar la importancia y
la contribución de los osmolitos orgánicos, en particular los aminoácidos, en los
mecanismos adaptativos que permiten a las células nerviosas controlar su volumen
ante un decremento en la osmolaridad externa, con la consecuente entrada de agua
tendiente a restaurar el equilibrio osmótico (10). Hemos caracterizado la vía de
movilización de los aminoácidos, generalmente considerando a la taurina como
representativo de este grupo de osmolitos, y probamos que se trata de un mecanismo
difusional, sin ninguna relación con el transportador dependiente de energía, y que
funciona llevando a cabo la acumulación de los aminoácidos al interior celular (11, 12).
Establecimos el perfil de sensibilidad farmacológica de la vía de movilización de la
167
MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXVI (2002)
taurina habiendo encontrado que es muy similar a la que moviliza el cloro, que es uno
de los osmolitos más importantes durante la regulación del volumen (13). Estos
resultados han dado sustento a considerar una vía común de translocación de Cl-,
aminoácidos y otros osmolitos orgánicos, activada por volumen.
Señales de transducción
168
Pasantes, Tuz y Ordaz
A B
2.0
Liberación (%)
1.6
3H-taurina
I H H+W
1.2 Hiposmótico
p-Akt
0.8
+ Wortmanina
100 181 81
0.4 + AG18
0.0
0 5 10 15 20 25
Tiempo (min)
Figura 3. Participación de PI3K y tirosinas cinasas en la liberación de 3H-taurina
sensible a hiposmolaridad en rebanadas de hipocampo de rata. A. Western blot que
muestra la actividad de PI3K cuantificada por la detección de la forma fosforilada de Akt,
enzima cuya fosforilación ocurre casi exclusivamente por la actividad de PI3K. (I)
control, (H) hiposmótico 30% y (H+W) hiposmótico + el inhibidor de PI3K, wortmanina.
B. Curso temporal de la liberación de 3Htaurina . Las células con el trazador radioactivo
incorporado se prefundieron con medio isosmótico durante 5 min, (•) y a continuación
(flecha) con un medio hiposmótico 30% (■), o con un medio hiposmótico conteniendo
wortmanina 100 nM (▲), o el inhibidor general de tirosinas cinasas, AG18 50 µM. Datos
extraidos de Franco et al. (18).
169
MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXVI (2002)
Regulación isovolúmica
Los modelos experimentales en los que se han realizado la mayor parte de las
investigaciones sobre la regulación del volumen celular, implican cambios drásticos y
súbitos en la osmolaridad externa. Aún cuando estos protocolos pueden ser muy útiles
para amplificar las reacciones del proceso para su estudio, no reflejan estrictamente lo
que sucede en condiciones fisiológicas y, aún, patológicas, en las que los cambios en
la osmolaridad externa son pequeños y escalonados. Por ello, se ha diseñado un
modelo experimental en el que el cambio en la osmolaridad se lleva a cabo en forma
gradual, simulando más adecuadamente lo que ocurre en condiciones de hiponatremia.
En trabajos de nuestro laboratorio utilizando este modelo hemos detectado que en
estas condiciones no hay un cambio efectivo en el volumen celular, de ahí la
denominación de "isovolúmico" para este proceso. Sin embargo, nuestros
experimentos han demostrado que se trata de un mecanismo de corrección activo,
que involucra la movilización de osmolitos, de manera similar a como ocurre en el
modelo de cambio súbito en osmolaridad, pero con diferencias que enfatizan la
importancia de los osmolitos orgánicos y la taurina en particular, como osmolitos de
elección (Fig. 4-6) (19). En estas condiciones, el umbral de activación de salida
de la taurina es muy bajo, ya que ocurre ante una disminución en la osmolaridad de
sólo 18 mOsm (Fig. 4), y su movilización es mayor que la de otros aminoácidos, lo que
hablaría de su papel preponderante en los mecanismos de regulación de volumen en
condiciones más parecidas a las que ocurren in vivo. La movilización de Cl- y de K+
requiere decrementos en osmolaridad mayores que en el caso de la taurina (Fig. 5-6)
170
Pasantes, Tuz y Ordaz
0.075
Constante de liberación (min )
-1
0.060
H-Taurina
0.030
3
0.015
0.000
0 10 20 30 40 50
Reducción en la osmolaridad (%)
171
MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXVI (2002)
0.030
0.020 Isosmótico
Gradiente osmótico
Rb
0.015
86
0.010
0.005
0.000
0 10 20 30 40 50
Reducción en la osmolaridad (%)
Figura 5. Curso temporal de la liberación de 86Rb (como trazador de K+) inducida por un
gradiente osmótico. Las condiciones experimentales y los símbolos son como se
describe en la Fig. 4.
Edema Isosmótico.
172
Pasantes, Tuz y Ordaz
0.25
Constante de liberación (min-1)
0.20
Isosmótico
0.15 Gradiente osmótico
I
125
0.10
0.05
0.00
0 10 20 30 40 50
Reducción en la osmolaridad (%)
Figura 6. Curso temporal de la liberación de 125I- (como trazador de Cl-) inducida por un
gradiente osmótico. Las condiciones experimentales y los símbolos son como se
describe en la Fig. 4.
173
MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXVI (2002)
Referencias
174
Pasantes, Tuz y Ordaz
175