Você está na página 1de 29

5

Bab 2

Tinjauan Pustaka

2.1. Lambung

2.1.1. Anatomi

Lambung merupakan organ yang berbentuk kantong seperti huruf ‘J’, dengan
volume 1200-1500ml pada saat berdilatasi. Pada bagian superior, lambung berbatasan
dengan bagian distal esofagus, sedangkan pada bagian inferior berbatasan dengan
duodenum. Lambung terletak pada daerah epigastrium dan meluas ke hipokhondrium
kiri. Kecembungan lambung yang meluas ke gastroesofageal junction disebut
kurvatura mayor. Kelengkungan lambung bagian kanan disebut kurvatura minor,
dengan ukuran ¼ dari panjang kurvatura mayor. Seluruh organ lambung terdapat di
dalam rongga peritoneum dan ditutupi oleh omentum.5

Gambar 2.1. Pembagian daerah anatomi lambung.5

Universitas Sumatera Utara


6

Secara anatomik, lambung terbagi atas 5 daerah (gambar 2.1.) yaitu: (1). Kardia,
daerah yang kecil terdapat pada bagian superior di dekat gastroesofageal junction; (2).
Fundus, bagian berbentuk kubah yang berlokasi pada bagian kiri dari kardia dan
meluas ke superior melebihi tinggi gastroesofageal junction; (3). Korpus, merupakan
2/3 bagian dari lambung dan berada di bawah fundus sampai ke bagian paling bawah
yang melengkung ke kanan membentuk huruf ‘J’; (4). Antrum pilori, adalah bagian
1/3 bagian distal dari lambung. Keberadaannya secara horizontal meluas dari korpus
hingga ke sphincter pilori; dan (5). Sphincter pilori, merupakan bagian tubulus yang
paling distal dari lambung. Bagian ini secara kelesulurhan dikelilingi oleh lapisan otot
yang tebal dan berfungsi untuk mengontrol lewatnya makanan ke duodenum.
Permukaan fundus dan korpus banyak dijumpai lipatan rugae lambung. Pembuluh
darah yang mensuplai lambung merupakan percabangan dari arteri celiac, hepatik dan
splenik. Aliran pembuluh vena lambung dapat secara langsung masuk ke sistem portal
atau secara tidak langsung melalui vena splenik dan vena mesenterika superior. Nervus
vagus mensuplai persyarafan parasimpatik ke lambung dan pleksus celiac merupakan
inervasi simpatik. Banyak ditemukan pleksus saluran limfatik dan kelenjar getah
bening lainnya. Drainase pembuluh limfe di lambung terbagi atas empat daerah yaitu:
(1). Kardia dan sebagian kurvatura minor ke kelenjar getah bening gastrik kiri; (2).
Pilorik dan kurvatura minor distal ke kelenjar getah bening gastrik dan hepatik kanan;
(3). Bagian proksimal kurvatura mayor ke kelenjar limfe pankreatikosplenik di hilum
splenik; serta (4). Bagian distal kurvatura mayor ke kelenjar getah bening
gastroepiploik di omentum mayor dan kelenjar getah bening pilorik di kaput
pankreas.3,5,10

2.1.2. Histologi

Dinding lambung terdiri dari empat lapisan yaitu lapisan mukosa, sub-mukosa,
muskularis eksterna (propria) dan serosa. Permukaan mukosa dilapisi oleh sel epitel
kolumnar penghasil mukus dan meluas ke sebagian foveolar atau pit. Lapisan
mukosa terbagi atas dua lapisan yaitu lamina propria dan lapisan muskularis mukosa.

Universitas Sumatera Utara


7

Pada lapisan muskularis mukosa, terdapat lapisan otot sirkuler pada bagian dalam
dan lapisan otot longitudinal pada bagian luarnya. Otot-otot ini berkelanjutan
membentuk kelompokan kecil (fascicle) otot polos yang tipis menuju ke bagian
dalam lamina propria hingga ke permukaan epitel. Pada lapisan sub-mukosa,
jaringannya longgar dan mengandung sejumlah jaringan ikat elastik, terdapat pleksus
arteri, vena, pembuluh limfe dan pleksus nervus Meissner. Muskularis eksterna
terdiri dari tiga lapisan yaitu longitudinal luar (outer longitudinal), sirkuler dalam
(inner sirkuler) dan oblik yang paling dalam (innermost oblique). Lapisan sirkuler
sphincter pilorik pada gastroesofageal junction. Pleksus Auerbach (myenteric)
berlokasi pada daerah di antara lapisan sirkular dan longitudinal dari muskularis
eksterna. Semua kelenjar lambung mempunyai dua komponen yaitu bagian foveola
(kripta, pit) dan bagian sekresi (kelenjar). Mukosa lambung secara histologi terbagi
atas 3 jenis yaitu kardiak, fundus dan pilorik (antral), dengan daerah peralihan di
antaranya. Perbedaan berbagai jenis mukosa lambung tergantung pada perbandingan
relatif antara bagian foveolar dengan bagian sekresi, serta komposisinya secara
mikroskopik (Gambar 2.2). Kelenjar kardiak dan pilorik mempunyai kemiripan yaitu
perbandingan antara foveola terhadap kelenjar yang mensekresi mukus adalah satu
berbanding satu. Yang membedakan keduanya adalah jarak antar kelenjar di daerah
kardiak berjauhan, kadang dijumpai lumen kelenjar yang berdilatasi kistik.
Sedangkan kelenjar pada daerah pilorik mempunyai pelapis epitel dengan sitoplasma
sel yang ‘bubly’, bervakuola, bergranul dan ‘glassy’. Sub-nukleus vakuolisasi sel
mukus kadang-kadang dapat ditemukan, keadaan ini kadang-kadang salah
diinterpretasi sebagai metaplasia. Sedangkan sitoplasma sel pada daerah pilorik yang
‘glassy’ dan berkelompok dapat salah diinterpretasi sebagai adenokarsinoma ‘signet
ring cell’. Sel bersilia yang kadang-kadang dijumpai pada daerah pilorik, dan lebih
sering dijumpai pada orang Jepang, keadaan ini kadang kala dianggap sebagai suatu
metaplasia. Kelenjar fundik (oxyntic, acidopeptic) ditandai dengan bagian foveolar
hanya ¼ dari ketebalan mukosa, kelenjarnya cendrung lebih lurus dan terdiri dari
sebaran sel chief, sel parietal (penghasil asam), sel endokrin dan sel mukosa leher.3,4,5

Universitas Sumatera Utara


8

Gambar 2.2. Diagram dari empat daerah anatomi dan tiga daerah histologik lambung.
Ketebalan gastrik pit (merah) dan bagian kelenjar berbeda pada berbagai daerah di
lambung. Warna pada kelenjar sesuai dengan warna pada daerah anatomik lambung.
Histologi kelenjar dibedakan atas warna merah muda, hijau, dan biru. Gastrik pit yang
seragam berwarna merah pada seluruh bagian lambung.4,10

Secara imunohistokimia dan in situ hybridization menunjukkan sel chief dan sel
mukosa leher menghasilkan pepsinogen I (namun pada daerah pilorik menghasilkan
pepsinogen II). Musin yang dihasilkan oleh mukosa lambung hampir semuanya
adalah jenis netral dan positif dengan pewarnaan PAS, namun negatif pada
pewarnaan Alcian blue dan Mayer’s mucicarmine. Sedangkan sel mukosa leher yang
normal dapat menghasilkan sialomusin dan sulfomusin dalam jumlah yang sedikit.
Pada pemeriksaan imunohistokimia sel epitel foveolar menampilkan MUC1 dan

Universitas Sumatera Utara


9

MUC5AC, sedangkan kelenjar menampilkan MUC6. Bila dihubungkan dengan


antigen Lewis, sel epitel foveolar menampilan rantai antigen Le(a) dan Le (b) tipe I,
sedangkan kelenjar menampilkan rantai antigen Le(x) dan Le(y) tipe II. Pada mukosa
saluran pencernaan terdapat paling sedikit 16 jenis sel endokrin parakrin, dan
sebagian besar terdapat pada lambung. Pada mukosa pilorik, 50% sel endokrin
berupa sel G yang menghasilkan gastrin, 30% mengandung sel enterokromafin (EC)
yang menghasilkan 5-HT (serotonin), dan 15% adalah sel D penghasil somatostatin.
Pada mukosa fundus, sebagian besar sel endokrin terdiri dari sel ECL (EC-like)
sebagai tempat penyimpanan histamin; selain itu juga terdapat sejumlah kecil sel X
(sekresi yang dihasilkan sel ini masih belum diketahui) serta sel enterokromaffin
(EC). Sel ECL diduga berperanan penting di dalam mekanisme sekresi asam lambung
yang berfungsi untuk mengontrol rangsangan gastrin. Aktifitas fungsional dan
proliferasinya sangat dipengaruhi oleh gastrin.2,3,4,5,11,13

2.2. Gastritis

Gastritis kronik non-spesifik merupakan penyakit yang sangat sering dijumpai.


Prevalensi pada populasi di US belum diketahui, namun dari populasi di Eropa dan
Jepang menunjukan peningkatan insidensi yang berhubungan dengan umur, dan lebih
dari 50% terdapat pada umur di atas 60 tahun. Sebagian besar pasien gastritis yang
ringan tidak menunjukkan gejala.4,5,6,8,13

2.2.1. Gastritis akut

Gastritis akut merupakan proses peradangan mukosa yang bersifat sementara


yang mungkin tanpa disertai gejala atau dengan gejala berupa berbagai tingkat nyeri
di uluhati, mual dan muntah. Pada kasus yang berat mungkin terjadi erosi pada
mukosa, tukak, perdarahan, hematemesis, melena, dan kadang-kadang kehilangan
darah yang massif.3 Gastritis akut dikenal juga sebagai gastropati reaktif atau
gastropati kimia.7

Universitas Sumatera Utara


10

Patogenesis. Lumen lambung mengandung asam dengan pH hampir


mendekati 1, melebihi 1 juta kali lebih asam daripada pH di dalam darah. Suasana
asam ini berperan dalam mekanisme pencernaan, namun juga berpotensi merusak
mukosa lambung. Ada berbagai mekanisme pertahanan mukosa lambung (Gambar
2.3). Mukus yang dihasilkan oleh sel foveolar permukaan membentuk lapisan mukus
yang tipis untuk melingdungi sel epitel dari partikel-partikel makanan, dan juga
mempunyai pH yang netral karena sekresi ion bikarbonat oleh sel epitel permukaan.
Gastritis akut sering berhubungan dengan penggunaan obat NSAID yang kronik dan
berat, terutama aspirin; peminum alkohol yang berlebihan; perokok berat; kemoterapi
pada kanker; infeksi sistemik (Salmonellosis, cytomegalovirus); stress berat (luka
bakar, trauma, pembedahan); iskemia dan shock; iritasi zat kimia (asam, alkali);
iradiasi lambung; trauma mekanis (nasogastrik intubasi); dan post gastrektomi distal.
Mekanisme penyebab yang diperkirakan bekerja tunggal atau dalam gabungan:
produksi asam bertambah dengan difusi balik; produksi buffer bikarbonat pada
permukaan berkurang; aliran darah mukosa berkurang; kerusakan langsung pada
epitel mukosa.3,7,13,14,18

Gambaran histopatologi gastritis akut ringan sulit dikenali, kelainan yang


dijumpai berupa epitel permukaan yang masih ‘intake’, walaupun epitel permukaan
terlepas (erosi) namun terbatas pada lapisan muskularis mukosa, hiperplasia foveolar,
lamina propria edema dan hiperemia (pembuluh darah kongesti), pada gastritis
erosive terdapat hemoragik akut dimana perdarahannya segar, nekrosis bersifat fokal
pada permukaan dan sel foveolar. Sebukan sel radang neutrofil pada daerah foveolar
dan lumen kelenjar, namun peradangan tidak terjadi secara menyeluruh. Bila erosi
meluas lebih dalam, dapat berkembang menjadi tukak.3,5,7,24

Universitas Sumatera Utara


11

Gambar 2.3. Mekanisme jejas dan pertahanan pada lambung. Ilustrasi diagram
perkembangan dari jejas ringan hingga terbentuk tukak disertai gastritis akut dan
kronik. Tukak terdiri dari lapisan nekrosis (N), inflamasi (I), dan jaringan
granulasi (G), namun jaringan parut/skar (S), membutuhkan waktu dan hanya
terdapat pada lesi yang kronis.3

2.2.2. Gastritis kronis

Insidensi dan riwayat alami gastritis kronik telah diketahui dan tersistematis
dengan jelas menggunakan biopsi jaringan secara endoskopi. Keluhan pada gastritis
kronis tidak begitu hebat, namun keluhannya dapat menetap dalam waktu yang lama.
Keluhan yang timbul berupa mual dan rasa tidak enak pada perut bagian atas, kadang
disertai muntah dan hematemesis. Penyebab gastritis kronik yang paling sering
adalah infeksi Helicobacter pylori.3,24,26 Ada dua gambaran utama penyakit ini yaitu
sebukan sel-sel radang pada lamina dan atrofi epitel kelenjar. Sel-sel plasma dan
limfosit (kadang-kadang dengan pembentukan folikel) merupakan sel yang prominen
dijumpai di antara sel-sel radang tersebut, namun juga dapat dijumpai sel eosinofil
serta neutrofil. Gastritis kronik dapat diklasifikasikan menjadi gastritis kronik
superfisial dan gastritis kronik atrofi. Pada gastritis kronik superfisial, sebukan sel-
sel radang terbatas pada daerah foveolar dan tidak dijumpai atrofi kelenjar. Kelainan

Universitas Sumatera Utara


12

epitel bisa juga dijumpai, berupa penurunan jumlah musin sitoplasma, pembesaran
inti dan nukleoli, kadang-kadang terjadi peningkatan jumlah mitosis. Sedangkan pada
gastritis kronik atrofi, proses peradangannya lebih hebat dan bersamaan dengan atrofi
pada kelenjar. Gastritis fokal ditandai dengan sel-sel radang limfosit dan histiosit
(kadang bercampur dengan sel neutrofil) yang berkelompok dan mengelilingi
sebagian kelenjar, ini diduga merupakan petanda penyakit IBD (inflammatory bowel
disease), namun pada sebagian studi lainnya masih belum terdapat konfirmasi tentang
hal ini.1,3,4,5,7

Gastritis kronik dapat dibagi atas 2 jenis, yaitu: (1). Tipe-A (tipe imun); dan (2).
Tipe-B (tipe non-imun). Kedua jenis gastritis ini mempunyai kemiripan dalam
gambaran histologi, namun patogenesisnya berbeda. Gastritis tipe-A (tipe imun) ini,
lebih jarang dijumpai. Pada umumnya terdapat di daerah fundus dan meluas difus
hingga ke daerah antrum, ditandai dengan hiperplasia neuroendokrin, berhubungan
dengan antibodi terhadap sel parietal, hipokhlorhidria atau akhlorhidria dan kadar
serum gastrin yang tinggi. Sub-unit α dan  dari pompa proton lambung
teridentifikasi sebagai target molekular utama penyakit autoimun ini, yang
menimbulkan anemia pernisiosa. Varian dari kelainan ini berupa pan-gastritis atrofi
autoimun, yang dapat mengenai antral dan fundus, namun tidak terdapat hiperplasia
neuroendokrin. Sedangkan gastritis tipe-B (jenis non-imun), lebih sering dijumpai,
proses penyakitnya dimulai dari daerah antrum, dan berkembang kearah proksimal
hingga ke perbatasan fundik-pilorik secara bertahap. Pada beberapa kepustakaan,
gastritis tipe-B (non-imun) dikalsifikasikan menjadi: (1). Gastritis hipersekresi, yang
terbatas pada daerah antrum, yang dihubungkan dengan keadaan hiperkhlorhidria dan
tukak peptik duodenum; dan (2). Gastritis lingkungan (environmental), yang
melibatkan daerah antrum dan fundus yang awalnya berupa lesi bercak-bercak,
kemudian tersebar difus.7,8,14

Patogenesis gastritis kronik tipe-B adalah kompleks dan beragam. Faktor risiko
terjadinya gastritis tipe ini adalah berhubungan dengan alkohol, tembakau, refluks

Universitas Sumatera Utara


13

duodenum (refluks gastritis), alergi makanan, dan berbagai jenis obat (terutama obat-
obatt anti- inflamasi). Selain berbagai risiko yang multifaktorial ini berperanan dalam
gastritis kronis tipe-B (dan penyakit lambung lainnya, seperti tukak peptik,
karsinoma dan limfoma), yang harus menjadi perhatian juga adalah infeksi H.
pylori.1,3,11

2.2.3. Gastritis Helicobacter pylori

Infeksi H. pylori di Negara US, berhubungan dengan daerah pemukiman yang


padat, keterbatasan pendidikan, etnis Amerika-Afrika atau Amerika Meksiko, daerah
perkampungan, dan kelahiran di luar US. Angka kolonisasi melebihi 70% pada
sebagian kelompok dan bervariasi dari 10-80% di dunia. Daerah dengan prevalensi
yang tinggi menghubungkan antara angka kolonisasi dengan umur pasien, dan sering
didapatkan pada masa anak-anak dan kemudian menetap hingga beberapa dekade.
Cara penularan organism ini belum pasti, namun diketahui bahwa hanya manusia
yang merupakan host-nya, melalui infeksi mulut ke mulut, fekal ke mulut dan
penyebaran lingkungan. Penyakit yang hampir sama dihubungkan dengan infeksi
organisme Helicobacter heilmannii, dimana reservoir-nya adalah kucing, anjing, babi
dan primate yang bukan manusia. Perbedaan morfologi antara Helicobacter pylori
terhadap Helicobacter heilmannii sangat sulit. Pengenalan terhadap Helicobacter
heilmannii penting, dalam penanganan binatang peliharaan dan untuk mencegah
infeksinya ke manusia.1,2,3,14,18,21

Helicobacter pylori

Helicobacter pylori merupakan bakteri gram negatif yang ditemukan pada


permukaan epitel lambung, dan pertama kali diisolasi oleh Warren dan Marshall pada
tahun 1983 (gambar 2.4).6,18

Universitas Sumatera Utara


14

Gambar 2.4. H. pylori merupakan bakteri gram-negatif dengan bentuk batang


melengkung. mempunyai flagela, yang membantu menembus lapisan mukous
lambung yang tebal.6,18

Bakteri ini merupakan kuman gram negatif, mikroaerofilik, berbentuk batang


melengkung, berukuran panjang 1-3μm dan lebar 0,3-0,6μm serta berflagela pada
salah satu ujung ‘pole’nya. Dapat menimbulkan peradangan kronik pada pemukaan
mukosa lambung. Infeksi ini biasanya terjadi pada usia anak-anak, dan cendrung
menetap dengan pengobatan yang tidak tepat. Prevalensi meningkat sesuai dengan
bertambahnya umur dan status sosioekonomi yang rendah selama masa anak-anak
dan mempunyai keragaman di seluruh dunia.4,5,6,7,8

Genom H. pylori (1,65 juta pasangan basa) mengkode sekitar 1500 protein. Di
antara semua genom tersebut, ada dua proyek sekuensi gen H. pylori yang telah
ditemukan berupa satu keluarga besar dari 32 protein yang berhubungan dengan
protein membran bagian luar (Hop proteins) yaitu adhesi H. pylori dan berbagai gen
yang dapat men-switched on dan men-switched off dengan mutagenesis yang
diperantarai oleh kesalahan pasangan slippedstrand. Protein yang dikode oleh
beragam fase termasuk enzim yang memodifikasi struktur molekul permukaan
antigen, mengontrol masuknya DNA asing ke dalam bakteri dan peningkatan
pergerakan bakteri. Perubahan genom H. pylori berlangsung terus menerus selama
kolonisasi kronik dari individu host dengan mengirim potongan kecil DNA asing dari
strains H. pylori yang lain selama infeksi menetap maupun sementara.6,8,16

Universitas Sumatera Utara


15

H. pylori dapat melekat erat pada sel epitel dengan komponen permukaan
bakteri yang multipel. Adhesi yang paling khas adalah BabA, yaitu suatu protein 78-
kD membran luar yang terikat pada antigen kelompok darah Lewis B fucosylated.
Beberapa anggota keluarga protein Hop lainnya juga memperantarai perlekatan pada
sel epitel. Dari berbagai penelitian terhadap binatang percobaan membuktikan bahwa
adhesi terutama BabA yang berhubungan dengan penyakit H. pylori dapat
meningkatkan beratnya keadaan penyakit, walaupun pada sebagian penelitian masih
diperdebatkan.1,2,16,21

Pada umumnya strains H.pylori menampilkan vakuola sitotoksin VacA 95-kD


yang mensekresi eksotoksin. Toksin yang dihasilkan masuk ke sel membran epitel
dan membentuk suatu heksamerik anion yang selektif, saluran yang tergantung
voltase dilalui bikarbonat dan anion organik dapat dilepaskan, yang mungkin
menyiapkan makanan untuk bakteri. VacA juga ditargetkan untuk membran
mitokhondria, yang menyebabkan pelepasan sitokhrom c dan merangsang apoptosis.
Patogenesis peran toksin masih diperdebatkan. Mutan VacA negatif dapat
berkolonisasi pada binatang percobaan, dan strain dengan gen VacA yang inaktif
telah dapat terisolasi dari pasien, ini mengindikasikan bahwa VacA bukan yang
mendasari kolonisasi. Di Negara Barat, varian gen VacA tertentu berkaitan dengan
penyakit yang lebih berat. Namun, hal ini tidak ditemukan di Negara Asia, dan dasar
fungsional yang mendasarinya masih belum diketahui. Sebagian besar strain H.
pylori menunjukkan cag–PAI (pulau patogenisitas cag), suatu fragmen genomik 37-
kb. Sebagian komponen pengkodean ini diperkirakan mensekresi apparatus jenis IV
yang memindahkan protein CagA 120-kD ke dalam sel host. Setelah memasuki sel
epitel, CagA berphosphorilasi dan mengikat phosphatase tyrosin SHP-2, mengawali
respon seluler yang menyerupai faktor pertumbuhan dan sel host menghasilkan
sitokin.1,2,3,6,8,21

Starin H. pylori yang menimbulkan penyakit (Strain tipe I) mengandung pulau


patogenisitas cag (daerah kromosom dengan 37,000 bp dan 29 gen), yang terletak

Universitas Sumatera Utara


16

pada daerah yang ditandai dengan ‘tanda panah’. Susunan gen pada strain 26695,
merupakan suatu susunan genom yang dipublikasi pertama kali (gambar 2.5).7

Gambar 2.5. Pulau patogenisitas cag.7

Pada sebagian strain, pulau tersebut dipisah menjadi dua bagian. Diduga
banyak gen Cag yang terlibat dalam perpindahan sekresi protein CagA ke dalam
sitoplasma sel epitel lambung. Ada lima jenis gen (ditandai dengan warna orange)
yang mirip komponen sistem sekresi tipe-IV dari patogen tumbuhan Agrobacterium
tumefaciens (Vir proteins). Protein yang dikode oleh pulau tersebut terlibat di dalam
dua proses utama, merangsang sel epitel untuk menghasilkan IL-8 dan perpindahan
CagA dari bakteri ke dalam sel host. Seluruh gen (dalam ‘panah besar’), berperanan
penting dalam menginduksi IL-8; sedangkan pada panah yang terputus-putus
mengindikasikan gen yang tidak terlibat dalam proses ini. Garis panah yang berwarna
biru mengindikasikan gen yang dibutuhkan untuk translokasi CagA; garis orange
mengindikasikan gen yang tidak penting untuk bertranslokasi.1,3,6,7,8,21

Universitas Sumatera Utara


17

Respon host terhadap Helicobacter pylori

H. pylori menimbulkan peradangan lambung pada semua pasien yang


terinfeksi. Respon peradangan awal terdiri dari perekrutan sel radang neutrofil, yang
diikuti oleh sel limfosit T dan B, sel plasma, dan makrofag, dan kerusakan sel epitel.
H. pylori jarang menginvasi mukosa lambung, respon host terutama dipicu oleh
melekatnya bakteri ke sel epitel. Patogen berikatan dengan molekul permukaan MHC
kelas II (class II major-histocompatibility-complex) pada sel epitel lambung, dan
merangsang apoptosis. Selanjutnya terjadi perubahan sel epitel yang tergantung pada
protein yang dikode oleh cag-PAI dan pada translokasi CagA di dalam sel epitel
lambung. Urease dan porin H. pylori dapat menimbulkan ekstravasasi dan
kemotaksis sel radang neutrofil (gambar 2.6).1,7,16

Gambar 2.6. Interaksi antara pathogen-host di dalam patogenesis infeksi


Helicobacter pylori.7

Universitas Sumatera Utara


18

Epitel lambung pasien yang terinfeksi H. pylori menunjukan peningkatan kadar


IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, dan TNF-α. Di antara semua kemokin ini, IL-8 merupakan
tampilan kemokin yang paling kuat dan paling penting untuk mengaktifasi neutrofil
pada sel epitel lambung. Strain H. pylori yang memiliki cag-PAI memberi
rangsangan respon interleukin yang lebih kuat dibandingkan strain H. pylori dengan
cag yang negatif. Respon ini tergantung pada aktifasi NFk B (Nuclear Factor k B)
dan respon awal aktifator dari faktor transkripsi protein 1 (AP-1). Protein permukaan
H. pylori mempunyai berat molekul 150-kD, merupakan protein pengaktif fagositosis
neutrofil, namun hubungannya terhadap keadaan klinis masih belum diketahui.
Infeksi H. pylori dapat merangsang respons sistemik dan humoral mukosa. Produksi
antibodi ini tidak mengeradikasi infeksi, namun dapat menambah kerusakan jaringan.
Sebagian pasien yang terinfeksi H. pylori mempunyai respon auto-antibodi yang
langsung terhadap H+/K+–ATPase sel parietal lambung yang berkorelasi dengan
meningkatnya atrofi pada korpus. Selama respon imun spesifik, berbagai sub-group
sel T akan terpicu. Sel-sel ini berpartisipasi dalam proses proteksi mukosa dan
membantu membedakan bakteri patogen dari yang komensal. Sel T-helper (Th-0)
yang imatur menampilkan CD4 yang dapat berdiferensiasi menjadi dua sub-tipe
fungsional yaitu: sel Th1, yang mensekresi IL-2 dan interferon; dan sel Th2 yang
mensekresi IL-4, IL-5 serta IL-10. Sel Th2 merangsang sel B dalam meresponi
patogen ekstraseluler, sedangkan sel Th1 merangsang respon terhadap patogen
intraseluler. Karena H.pylori bersifat non-invasi dan kuat merangsang respon
humoral, maka yang diharapkan adalah respon sel Th2. Secara bertolak belakang, sel-
T mukosa lambung H. pylori spesifik menunjukkan fenotipe Th1. Penelitian tikus
targeting gen selanjutnya menunjukkan sitokin Th1 yang menimbulkan gastritis,
sementara sitokin Th2 memproteksi peradangan lambung. Orientasi Th1 ini
meningkatkan produksi IL-18 antral dalam meresponi infeksi H. pylori.1,4,7,8,

Biasanya respons Th1 ini, bersamaan dengan apoptosis yang diperantarai Fas
dari klon sel-T H.pylori spesifik, cendrung menyebabkan H pylori menetap. Sebagai
tambahan terhadap kerusakan yang dihubungkan dengan translokasi protein yang

Universitas Sumatera Utara


19

diperantarai cag-PAI, infeksi H.pylori menghasilkan jejas epitel dengan berbagai


mekanisme. Kerusakan sel epitel karena reaksi oksigen atau spesies nitrogen yang
dihasilkan oleh aktifasi neutrofil. Peradangan kronik juga meningkatkan pergantian
dan apoptosis sel epitel, yang merupakan campuran efek kontak yang diperantarai
Fas langsung terhadap epitel dan sel Th1 serta IF-ɤ. Kadar tampilan Fas, NF-kB, dan
MAP (mitogenassociated protein kinase), sebaliknya dipengaruhi oleh IL-1b.
Polimorfisme pro-inflammasi dari gen IL-1b cendrung berkembang dari gastritis
terutama pada korpus lambung yang berkaitan dengan hipokhlorhidria, gastrik atrofi,
dan adenokarsinoma lambung. Pada gastritis yang tidak ditemukan polimorfisme pro-
inflamasi perkembangannya lebih cendrung di antrum yang dikaitkan dengan kadar
sekresi asam normal hingga tinggi.1,7,8

Morfologi. Pada umumnya infeksi H. pylori dijumpai pada jaringan biopsi


lambung. Organisme ini berada pada mukosa permukaan sel epitel di daerah
permukaan dan bagian leher dari ‘pit’. Penyebarannya tidak merata, daerah dengan
kolonisasi yang banyak organism dapat berbatasan dengan daerah yang kolonisasinya
sedikit. H. pylori terdapat pada epitel lambung, dan pada umumnya tidak dijumpai
pada metaplasia intestinal lambung maupun epitel duodenum. Namun pada daerah
metaplasia pilorik yang terjadi karena jejas yang kronik di duodenum maupun
mukosa jenis lambung pada esofagus Barrett mungkin dapat ditemukan. Pada
lambung, H. pylori sering terdapat pada antrum. Pada pemeriksaan endoskopi
mukosa antral yang terinfeksi tampak eritema, permukaan kasar, kadang-kadang
berupa nodular. Sebukan sel-sel radang neutrofil terdapat pada lamina propria,
kadang-kadang dapat ditemukan intra-epitel (gambar 2.7) dan terkumpul pada lumen
‘pit’ lambung menbentuk ‘abses pit’. Pada lamina propria superfisial terdapat
sebukan berat atau kelompokan sel plasma, limfosit dan makrofag. Sel neutrofil intra-
epitel dan sel plasma pada sub-epitel merupakan ciri khas pada gastritis Helicobacter
pylori, Sebukan peradangan dapat membentuk penebalan pada lipatan rugae, yang
menyerupai lesi awal sebukan.3,4,5,7

Universitas Sumatera Utara


20

Gambar 2.7. Gastritis Helicobacter pylori.


(A). H. pylori berbentuk spiral dengan pewarnaan ‘Warthin-Starry silver’.
Organism banyak dijumpai pada permukaan mukosa; (B). Neutrofil banyak
terdapat pada intra-epithelial dan lamina propria; dan (C). Kelompokan limfoid
dengan ‘germinal center’ dan sel plasma yang banyak dijumpai pada sub-epitel
di lamina propria superfisial merupakan ciri khas gastritis H. pylori.3

Gastritis Helicobacter pylori yang kronis dapat meluas hingga ke korpus dan
fundus lambung, mukosa mengalami atrofi. Kelompokan limfoid kadang disertai
‘germinal center’ (gambar 2.7.C), membentuk jaringan limfoid mukosa (MALT/
Mucosa-associated lymphoid tissue), yang dapat berubah menjadi limfoma.1,2,3,4,9

Universitas Sumatera Utara


21

Pengidentifikasian Helicobacter pylori

Helicobacter pylori dapat dikenali dengan pewarnaan hematoksilin-eosin rutin.


Mikro-organisme ini berupa eosinofilik batang yang sedikit melengkung mirip
dengan cairan mukus di lambung, dapat mengkontaminasi flora mulut dan membran
sel epitel lambung (Gambar 2.7.A dan 2.8). Selama pengobatan, organisme ini dapat
berubah bentuk berupa huruf ‘U’, melingkar, bentuk batang yang ireguler maupun
kokoid.3,5,7,14

Gambar 2.8. H. pylori yang melekat pada epitel lambung, berupa batang kecil
kehitaman (panah), terdapat pada permukaan epitel dan di dalam lumen kelenjar.
Pada bagian mukosa dijumpai sebukan sel-sel radang.3,5,7

Secara histologi, bentuk kokoid yang solid, bulat, basofilik, berukuran 0,4-
1,2μm. Bentuk ini menyerupai bakteri non-patogen, spora jamur dan cryptosporidia.
Namun densitas Helicobacter pylori ini rendah, sehingga untuk mendeteksinya dapat
dibantu dengan pewarnaan spesial termasuk Giemsa, Warthin-Starry atau Steiner
silver (gambar 2.8.), Alcian yellow-toluidine blue, Wright-Giemsa, Brown-Hopps,
acridine orange, Diff-Quik stains, pewarnaan Genta dan imunohistokimia. Tidak ada
kelebihan antara satu jenis pewarnaan dengan yang lainnya, namun diagnosa yang
pasti dengan menggunakan pewarnaan imunohistokimia.4,19,20 Teknik pemeriksaan
PCR (Polymerase chain reaction) juga dapat dilakukan. Pada salah satu penelitian

Universitas Sumatera Utara


22

pemeriksaan PCR untuk mendeteksi Helicobacter pylori didapatkan sekitar 20%


terdeteksi pada kasus dengan biopsi lambung yang negatif.3,5,6,7,8

2.2.4. Metaplasia

Perubahan metaplasia mukosa lambung dapat terjadi pada gastritis kronis. Ada
dua jenis metaplasia yaitu metaplasia pilorik pada mukosa fundus dan metaplasia
intestinal. Keadaan ini dapat terjadi secara bersamaan. Pada metaplasia intestinal,
kelenjar mukosa kelenjar lambung jenis fundik digantikan oleh mukosa kelenjar
penghasil mukus. Proses ini berlangsung secara bertahap yang berlanjut sepanjang
perbatasan fundus ke pilorik dan bergerak kea rah proksimal menuju daerah kardia.
Metaplasia intestinal dihubungkan terhadap pergantian mukosa lambung yang
progresif oleh epitel usus baik usus halus maupun usus besar, yang mengandung sel
goblet, sel absorptif (brush border), sel Paneth, dan beragam sel endokrin. Sel yang
bersilia juga mungkin dapat dijumpai. Metaplasia intestinal dapat diklasifikasikan
menjadi jenis komplet (tipe-1) dan tidak komplet (tipe-2). Pada metaplasia yang
komplet, perubahan mukosa lambung menjadi bentuk yang identik terhadap epitel
usus halus, pada kasus yang lebih lanjut bias dijumpai villi dan kripta. Pada
metaplasia yang tidak komplet, tidak dijumpai sel absorptive, namun sel kolumnar
dengan gambaran sel foveolar lambung masih tersisa. Secara histokimia, terdapat
musin yang prominen pada metaplasia intestinal komplet yaitu berupa sialomusin,
dan sedikit sulfomusin atau musin yang netral; sedangkan pada jenis yang tidak
komplet lebih banyak dijumpai musin netral (jenis II-A) atau sulfomusin (jenis II-B).
Pada pemeriksaan imunohistokimia, metaplasia intestinal tipe-1 ditandai dengan jenis
musin usus MUC2, sedangkan MUC1, MUC5AC dan MUC6 sedikit atau tidak ada.
Metaplasia tipe-II, menampilkan MUC2 dan musin normal pada lambung secara
bersamaan. Metaplasia intestinal juga menunjukkan imunoreaktif yang tinggi untuk
mensekresi immunoglobulin dan antigen terhadap sel-T (Thomsen–Friedenreich),
yang mengindikasikan musin glikosilasi aberant. Kelenjar dengan metaplasia
intestinal juga imunoreaktif terhadap antigen hepatosit (Hep-Par-1) dan terhadap

Universitas Sumatera Utara


23

guanylyl cyclase C (suatu reseptor selektif yang ditampilkan oleh sel epitel).
Hubungan metaplasia intestinal pada lambung dan H. pylori menarik. Biasanya H.
pylori tidak dijumpai pada fokus metaplasia intestinal tipe-1, namun sering dijumpai
pada fokus tipe-2. Metaplasia intestinal tipe-2B mempunyai hubungan yang kuat
terhadap karsinoma lambung tipe intestinal dibandingkan tipe lainnya, namun hal ini
masih diperdebatkan sampai saat ini.2,4,21,22,25,26

2.2.5. Gastritis Atrofi

Gastritis kronik atrofi, merupakan suatu proses peradangan kronik hebat yang
bersamaan dengan atrofi pada kelenjar. Manifestasi atrofi kelenjar ditandai dengan
jarak antara satu kelenjar dengan kelenjar lainnya berjauhan, dan terdapat
peningkatan jumlah jaringan ikat retikulin pada lamin propria. Berdasarkan
perbandingan antara ketebalan bagian kelenjar terhadap seluruh ketebalan mukosa
lambung, gastritis kronik atrofi ini dapat dikategorikan menjadi gastritis atrofi
ringan, sedang dan berat. Gastritis kronik atrofi harus dibedakan terhadap atrofik
gastrik. Atrofi gastrik, merupakan stadium akhir gastritis kronik atrofi. Secara
endoskopi dan makroskopis, gastritis kronik atrofi maupun atrofi gastrik
menunjukkan otot mukosa yang tipis, pembuluh darah sub-mukosa menonjol. Jika
lapisan mukosa menipis tanpa disertai sebukan sel-sel radang, ini menandai suatu
atrofi gastrik. Peningkatan derajat atrofi pada umumnya berhubungan terhadap
dilatasi kistik kelenjar dan metaplasia. Terdapat hubungan yang erat antara tingkat
atrofi gastrik seperti yang diduga pada biopsi endoskopik dan pemeriksaan sekresi
asam. Namun tidak ada hubungan antara penemuan histopatologi terhadap gejala,
gambaran radiologi dan gastroskopi. Gastritis kronik atrofi pada umumnya dapat
dijumpai pada karsinoma lambung, dan pada umumnya keadaan yang berat sesuai
dengan tingkat perluasan tumor.1,3,4,21,24

Universitas Sumatera Utara


24

2.2.6. Displasia

Gastritis kronik yang menimbulkan radikal bebas dihubungkan dengan


peradangan dan rangsangan proliferasi sel epitel. Dengan berjalannya waktu, faktor
stress menimbulkan penimbunan kelainan genetik yang dapat menyebabkan
degenerasi malignansi (karsinoma). Akhir-akhir ini telah diketahui bahwa sebagian
besar karsinoma lambung bersamaan dan sering didahului oleh fase displasia. Bila
ditemukan displasia pada sediaan biopsi, harus hati-hati kemungkinan adanya
karsinoma dan pasien mungkin berisiko tinggi berkembang menjadi karsinoma
lambung. Risiko ini paling banyak terjadi di Negara Asia dan Eropa dibandingkan
dengan Amerika Serikat.2,3,7

Morfologi displasia ditandai dengan meningkatnya proliferasi sel disertai


kelainan konfigurasi ukuran dan bentuk sel epitel yang beragam, inti membesar,
kromatin kasar dan hiperkromatik. Sekresi mucus berkurang atau tidak ada,
perbandingan inti dan sitoplasma meningkat (N/C ratio meningkat), kehilangan
polaritas sel, dan pseudostratifikasi. Jumlah mitosis meningkat, sebagian mitosis
atipik. Kelainan sel bersamaan dengan kelainan arsitektur kelenjar, berupa
percabangan dan ‘budding’. Displasia kadang-kadang sulit dibedakan dari hiperplasia
regeneratif. Ini merupakan tantangan untuk ahli patologi dalam membedakannya,
karena peningkatan proliferasi epitel dan gambaran mitotik dapat ditemukan pada
kedua keadaan ini.Sel epitel matur yang reaktif mencapai permukaan mukosa,
sementara lesi displasia secara sitologi masih imatur.1,2,3,4,7

Displasia lambung dapat dibagi atas tiga jenis: (1). Intestinal (adenomatous,
tipe-1), (2). Gastrik (foveolar, tipe-2); dan (3). Sub-tipe kombinasi (hybrid), yang
mempunyai perbedaan gambaran tampilan musin dan petanda lainnya. Banyak
system yang menunjukkan tingkatan displasia sub-tipe ini, sistem yang paling sering
digunakan adalah yang membaginya dalam dua kategori yaitu low grade dan high
grade. Displasia high grade dapat disinonimkan dengan karsinoma in-situ (CIS) dan

Universitas Sumatera Utara


25

harus dibedakan dari karsinoma intra-mukosa, dimana proses ini telah dijumpai
kerusakan pada basal membran. Konsep yang telah direkomendasikan bersamaan
oleh beberapa kelompok ahli patologi bahwa biopsi lambung dapat dikelompokan
dalam pelaporan menjadi kategori: (1). Negatif untuk displasia; (2). Indefinitr untuk
displasia; (3). Displasia low grade; (4). Displasia high grade atau karsinoma in-situ;
(5). Karsinoma intra mukosa; dan (6). Karsinoma invasif. 4,7,23

2.3. Tukak Peptik

Tukak peptik dapat terjadi pada semua tempat di saluran cerna yang terpapar
cairan asam lambung, namun yang paling sering adalah pada daerah antrum lambung
dan bagian pertama dari duodenum. Tukak duodenum paling sering dijumpai pada
pasien sirosis hati, penyakit paru obstruksi kronik, gagal ginjal kronik dan
hiperparatiroid. Pada gagal ginjal kronik dan hiperparatiroid, stress psikologi eksogen
mungkin meningkatkan produksi asam lambung. Tukak peptik juga dapat terjadi
pada esofagus yang menimbulkan GERD (gastro esophageal reflux disease) atau
sekresi asam yang dihasilkan oleh mukosa lambung yang ektopik. Mukosa lambung
yang terdapat pada divertikulun Meckel dapat menyebabkan tukak peptik pada
mukosa di sekitarnya.3,4,7,17,25

Tukak lambung bisa terjadi secara akut maupun kronik. Pada tukak lambung
akut, kerusakan mukosa lambung bersifat fokal dan merupakan komplikasi dari
pengobatan NSAIDs. Penyebab lainnya bias berupa stress psikologi berat.
Berdasarkan lokasi dan hubungan klinisnya, tukak lambung mempunyai penamaan
spesifik, seperti: (a). Tukak stress (stress ulcers), paling sering terjadi pada pasien
yang shok, sepsis, atau trauma berat; (b). Tukak Curling, tukak pada bagian
proksimal duodenum yang dihubungkan dengan luka bakar berat/trauma; (c). Tukak
Cushing, yaitu tukak yang terdapat pada lambung, duodenum maupun esofagus yang
timbul pada pasien dengan penyakit intra-kranial, tukak ini sering menimbulkan
perforasi.3 Patogenesis tukak akut sangat kompleks dan belum diketahui dengan

Universitas Sumatera Utara


26

jelas. Tukak yang dirangsang oleh penggunaan NSAID dihubungkan dengan inhibisi
cyclooxygenase. Pencegahan sintesis prostaglandin, yang meningkatkan sekresi
bikarbonat, inhibisi sekresi asam, merangsang sintesa musin, dan meningkatkan
perfusi pembuluh darah. Lesi dihubungkan dengan jejas intra-kranial diduga karena
rangsangan langsung terhadap inti vagal, yang menyebabkan sekresi yang berlebihan
dari asam lambung. Asidosis sistemik, sering ditemukan pada keadaan ini, mungkin
juga dapat menimbulkan jejas mukosa karena penurunan pH intra selular sel mukosa.
Hipoksia dan penurunan aliran darah disebabkan oleh vasokonstriksi splanchnic yang
dirangsang stress juga merupakan patogenesis tukak akut.3,7,17,21,25

Pada tukak lambung kronis, sebagian kasus tukak lambung dihubungkan


dengan gastritis antral dan gastritis fundal. Bila tukak peptik terjadi di duodenum,
biasanya bersamaan dengan gastritis yang hanya terbatas pada antrum. Hiperasiditas
lambung yang menimbulkan tukak peptik mungkin disebabkan oleh infeksi
Helicobacter pylori, hiperplasia sel parietal, respon sekretori yang berlebihan, atau
kegagalan mekanisme inhibisi rangsangan seperti pelepasan gastrin.3,7,17,21

Morfologi. Tukak peptik empat kali lebih sering dijumpai pada duodenum
proksimal dibandingkan lambung. Tukak duodenum biasanya terdapat beberapa cm
dari katup pilorik pada bagian dinding anterior duodenum. Tukak peptik terutama
berlokasi sepanjang kurvatura minor di dekat perbatasan korpus dan fundus. Lesi
tukak lambung lebih dalam daripada erosi, melewati lapisan mukosa. Tukak peptik
biasanya lebih dari 80% berbentuk soliter. Tukak peptik yang klasik bentuknya bulat,
pinggir tukaknya tegas Pada tukak akut, bentuk tukaknya bulat dan diameternya lebih
dari 1cm. Dasar tukak sering berwarna coklat hingga kehitaman karena asam
lambung yang bercampur dengan darah, disertai peradangan transmural dan serositis
lokal. Berbeda dengan tukak peptik yang timbul karena jejas kronik, pada tukak
stress akut dapat ditemukan pada berbagai tempat di lambung. Lipatan rugae
lambung masih dalam normal, bagian pinggir dan dasar tukak datar. Tukak bisa
soliter atau multipel pada lambung dan duodenum. Secara mikroskopis, tukak stress

Universitas Sumatera Utara


27

akut berbatas tegas, dengan mukosa di sekitarnya normal. Tergantung pada lamanya
tukak, mungkin dijumpai perdarahan dan reaksi peradangan pada mukosa dan sub-
mukosa. Berbeda dengan tukak peptik kronik, pada tukak stress akut tidak dijumpai
jaringan parut/skar maupun penebalan dinding pembuluh darah. Tukak dapat sembuh
sempurna dengan terjadinya re-epitelisasi setelah faktor penjejas hilang. Lamanya
massa penyembuhan bervariasi, bisa beberapa hari sampai beberapa minggu.3,4,5,7,17

Tukak peptik yang berdegenerasi menjadi ganas sangat jarang, dan hasil
pelaporan kemungkinan perubahan yang berasal dari tukak peptik jinak adalah sejak
awalnya tukak tersebut merupakan suatu tukak yang ganas.1,2,3,4,17

2.4. Kanker Lambung

Merupakan jenis keganasan yang paling sering ditemukan pada lambung (>
90% dari semua kanker di lambung). Gejala awal hampir sama dengan gastritis
kronik, berupa dispepsia, sulit menelan (dysphagia) dan mual. Tumor ini sering
ditemukan pada stadium lanjut, dengan keluhan menurunnya berat badan, anoreksia,
gangguan kebiasaan habit, anemia dan perdarahan yang memicu pemeriksaan
diagnosa selanjutnya.7 Insidennya menurun pada beberapa Negara seperti Amerika
Serikat dan Inggris, namun masih tetap tinggi pada Negara lainnya seperti Jepang,
Chili dan Itali. Peningkatan insidensi ini terbukti bahwa faktor genetik berperanan
penting karena 10% dari penyakit ini terdapat pada kelompok keluarga. Sebagian
besar pasien berumur di atas 50 tahun, namun juga pernah tercatat kasus-kasus pada
individu berusia muda dan anak-anak. Pada kasus yang dijumpai pada usia sangat
muda dan sangat tua, menunjukkan beberapa perbedaan klinikopatologi terhadap
kelompok umur insidensi yang umumnya terjadi.1,2,3,8,12,15

Patogenesis karsinoma lambung sporadik adalah multifaktorial yang


berhubungan erat terhadap faktor lingkungan maupun faktor host. Proses
karsinogenesis ini melibatkan progresifitas dari gastritis kronis menjadi atrofi dengan

Universitas Sumatera Utara


28

hipokhlorhidria/akhlorhidria, metaplasia intestinal, displasia, dan adenokarsinoma


(Gambara 2.9).8

Gambar 2.9. Perjalanan alamiah infeksi Helicobacter pylori.8

Karsinoma lambung biasanya berasal dari sel basal (sel generatif atau sel
punca) foveolar yang terdapat pada bagian leher kelenjar antral dan fundal, dengan
latar belakang gastritis kronik atrofi, metaplasia intestinal dan displasia, karsinoma
in-situ, dan karsinoma superfisial. Sebagian bisa berasal dari jaringan pankreatik
heterotropik atau pelapis epitel kista sub-mukosa pada dinding lambung, namun ini
sangat jarang. Riwayat hipokhlorhidria sebelumnya dapat dijumpai pada 85-90%
karsinoma lambung. Peningkatan pH di dalam lambung dapat merangsang
pertumbuhan bakteri yang menekan nitrat dalam makanan menjadi nitrit, selanjutnya

Universitas Sumatera Utara


29

mengkonversi amin di dalam nitrit menjadi komponen karsinogenik N-nitroso.


Gastritis kronik yang bersamaan dengan karsinoma sering dijumpai, namun
etiopatogenik hubungan antara keduanya dan risiko relatif untuk keganasan masih
diperdebatkan. Infeksi H. pylori yang kronis menimbulkan gastritis kronis yang
secara bertahap dapat mengakibatkan atrofi dan metaplasia intestinal. Keadaan ini
dapat meningkatkan risiko 4-9 kali lebih tinggi terutama bila infeksi dimulai sejak
usia anak-anak. Penekanan produksi asam yang kronis juga meningkatkan risiko
perkembangan gastritis atrofi pada pasien gastritis H. pylori. Risiko terjadinya
karsinoma lambung berhubungan dengan aspek virulensi H. pylori. Sitotoksin strain
gen A (CagA) H. pylori yang positif meningkatkan kadar Il-8, merangsang
peradangan dan meningkatkan risiko terjadinya kanker lambung.8,16,21,23,26

Namun pasien yang terinfeksi H. pylori sebagian besar tidak berkembang


menjadi kanker lambung, dan hanya 20% pasien kanker lambung mempunyai
seronegatif untuk H. pylori. Oleh sebab itu diperkirakan faktor lingkungan dan host
penting di dalam pathogenesis penyakit ini. Diet tinggi garam (ikan atau daging yang
dikeringkan atau diasinkan, kecap, ikan yang diasap, makanan yang diawetkan),
rendah kadar mikronutrisi, vitamin dan anti-oksidan membentuk agent genotoksik di
dalam lumen. Sebaliknya, diet tinggi sayuran segar, buah-buahan dan asam askorbik
menurunkan risiko terjadinya kanker lambung. Refluks asam empedu dihubungkan
dengan operasi ‘stump’ pada adenokarsinoma. Pada faktor host, polimorfisme gen
IL-1 untuk peradangan, yang berperan dalam terjadinya hipokhlorhidria dan atrofi,
meningkatkan risiko kanker lambung pada pasien yang terinfeksi H. pylori. Genotipe
IL-1 untuk peradangan ini mempunyai hubungan dengan peningkatan risiko kanker
lambung tipe intestinal, namun tidak berhubungan dengan yang tipe difus. Kaskade
karsinogenesis lambung multistep dimulai dengan peradangan-metaplasia-karsinoma
dikenal sebagai kaskade Corea.1,8,16,21

Universitas Sumatera Utara


30

2.4.1. Lesi pre-kanker

Lesi pre-kanker pada lambung berupa atrofi mukosa dan metaplasia intestinal
serta displasia (atau adenoma kalau berupa lesi polipoid). Sebagian besar displasia
epitel lambung (adenoma) mempunyai fenotipe ‘intestinal’ yang mirip adenoma
kolon. Selain itu variant histologi lainnya yaitu displasia hiperplastik (tipe II) juga
mempunyai fenotipe ‘intestinal’. Displasia pada tubulus leher (atau globoid) diduga
merupakan prekursor kanker lambung jenis difus.1,3,4

2.4.2. Kanker dini lambung (KDL atau EGC/Early Gastric Cancer)

Kanker dini lambung didefinisikan sebagai adenokarsinoma invasinya


terbatas pada lapisan mukosa atau sub-mukosa, tanpa memperhatikan apakah sudah
terjadi metastasis ke KGB atau belum. Di Negara Barat KDL dijumpai sekitar 15-
20% yang terdiagnosa sebagai kasus baru KDL, sedangkan di Jepang sekitar lebih
dari 50% kasus baru. Peningkatan prevalensi kanker lambung, penggunaan endoskopi
saluran cerna bagian atas dan kromoendoskopi serta perbedaan kriteria diagnosa yang
menyebabkan perbedaan studi di Negara Barat dan Jepang ini.1,3,4,7

Demikian juga dengan displasia, sebagian besar KDL terdiagnosa pada umur
di atas 50 tahun, yang lebih muda dibandingkan adenokarsinoma lanjut,
mencerminkan bahwa dibutuhkan waktu yang lama untuk perkembangan KDL
menjadi kanker lanjut lambung (KLL). KDL berukuran 2-5cm, sering berlokasi pada
kurvatura minor di daerah sekitar angulus, dan 3-13% pasien menunjukkan lesi
primer yang berlokasi multipel dan mempunyai prognosa yang buruk. Berdasarkan
gambaran endoskopinya, KDL dapat dibagi menjadi 3 jenis yaitu: pertumbuhan yang
menonjol (tipe 1); pertumbuhan superfisial (tipe 2); dan pertumbuhan yang
membentuk tukak atau excavation (tipe 3). Tipe dapat dibagi lagi menjadi 2A
(meninggi); 2B (datar); dan 2C (melekuk ke dalam atau depressed). Gambaran
pertumbuhan tipe 2 yang paling banyak (80%) terutama tipe 2C. Gambaran

Universitas Sumatera Utara


31

endoskopi menunjukkan indikator jumlah metastasis ke KGB yang baik, terutama


yang KDL tipe 1A dan 2A.1,2,3,4,7

Gambaran mikroskopis variant KDL telah dilaporkan. KDL minute berukuran


kurang dari 5mm terbatas pada lapisan mukosa, namun 15% dari kasus ditemukan
meluas sampai ke lapisan sub-mukosa. Penyebaran superfisial KDL ditandai dengan
ukurannya yang lebar, daerah di sekitar tukak dengan sel-sel tumor yang menyebar
luas di mukosa. KDL pada umumnya berdiferensiasi baik, dengan variant tubuler
(52%) dan papillary (37%). Kadang-kadang ini sulit dibedakan dari displasia karena
minimalnya invasi ke jaringan sekitar. Karsinoma sel ‘signet ring’ dijumpai sekitar
26%) dan karsinoma berdiferensiasi buruk sekitar 14%, dan biasanya tipe-2C dan
tipe 3. KDL tipe difus cendrung menginvasi lebih dalam.3,4,5

Penanganan kasus KDL masih diperdebatkan, 63% KDL yang tidak


menjalani operasi berkembang menjadi karsinoma lanjut dalam waktu 6-88 bulan.
Dan pada pasien yang menjalani pembedahan, mempunyai prognosa yang lebih baik,
dengan angka harapan hidup 5 tahun lebih dari 90%. Bila ukuran lesi sangat kecil,
jarang berisiko invasif. Reseksi mukosa secara endoskopi (EMR/Endoscopic mucosal
resection) menjadi pilihan pengobatan untuk KDL, yang biasanya ditemukan dengan
USG endoskopi untuk staging. Kriteria utama KDL untuk penanganan EMR yaitu:
(1). Lesi menonjol (elevated) yang berdiameter kurang dari 2cm; (2). Lesi yang
berlekuk (depressed) tanpa tukak yang berdiameter kurang dari 1cm; dan (3). Belum
bermetastasis ke KGB.1,3,4,5

2.4.3. Karsinoma lanjut lambung (KDL/Advanced gastric carcinoma)

Karsinoma lanjut lambung didefinisikan sebagai tumor yang menginvasi


dinding lambung melebihi lapisan sub-mukosa. Lebih sering dijumpai pada pria
daripada wanita, dengan perbandingan 2 : 1, pada dekade ke-5 hingga ke-7. Gejala
klinis berupa nyeri epigastrik, dispepsia, anemia dan berat badan menurun serta

Universitas Sumatera Utara


32

hematemesis dan gejala penyumbatan. Pada pasien usia muda, dapat terjadi
penyebaran intra-abdomen. Pada pasien wanita sel kanker difus dapat disertai
metastasis ke ovarium yang dikenal dengan Krukenberg’s tumors.3,4,5

Gambaran patologi KLL secara makroskopis dapat berupa pertumbuhan yang


eksofitik, tukak, infiltrasi atau kombinasi ketiganya. Kalsifikasi Borrman masih
digunakan secara luas dan membagi adenokarsinoma menjadi 4 jenis yaitu: (1).
Karsinoma polipoid (tipe 1); (2). Karsinoma fungating (tipe 2); (3). Karsinoma
ulserating (tipe 3); dan (4). Karsinoma infiltrasi difus atau linitis plastica. KLL tipe 2
ditemukan 36% dari semua karsinoma lambung, sering dijumpai pada daerah antrum
di kurvatura minor. Sedangkan tipe 1 dan 3 masing-masing hanya 25% dari semua
kasus dan sering berlokasi di korpus pada kurvatura mayor. Secara mikroskopis, KLL
mempunyai gambaran yang beragam baik sitologi maupun arsitekturnya. Sering
dijumpai gambaran yang bersamaan dari ke-4 tipe tersebut. Secara sitologi,
kombinasi jenis sel foveolar lambung, intestinal dan sel endokrin dapat ditemukan
pada semua bagian tumor. Untuk membedakan komponen sel dapat digunakan
pewarnaan histokimia musin dan imunohistokimia seperti MUC1, MUC2, MUC5AC,
MUC6, dan CD10).1,3,4,5

Adenokarinoma lambung dapat dibagi menjadi 3 jenis berdasarkan klasifikasi


Lauran yaitu: tipe intestinal, difus dan undifferentiated. Sedangkan menurut WHO,
adenokarsinoma lambung juga mengenal 4 jenis lainnya yaitu adenoskuamus,
skuamus, karsinoma sel kecil dan variant morfologi lainnya, yang merupakan
tambahan terhadap klasifikasi Lauren.1,3,4,5

Universitas Sumatera Utara


33

2.5. Kerangka Teori

Universitas Sumatera Utara