A La K Feo

De www.bloodjournal.org por invitado el 14 de mayo 2018. Sólo para uso personal.
Artículo de revisión
Diagnóstico y tratamiento de la LMA en adultos: 2017 ELN

recomendaciones de un panel de expertos internacionales
Hartmut Dohner, 1 Elihu Estey, 2 David Grimwade, 3 Sergio Amadori, 4 Frederick R. Appelbaum, 2 Thomas Buchner, 5
Hervé e'Dombret, 6 Benjamin L. Ebert, 7 Pierre Fenaux, 8 Richard A. Larson, 9 Ross L. Levine, 10 Francesco Lo-Coco, 4
Tomoki Naoe,11 Dietger Niederwieser,12 Gert J. Ossenkoppele,13 Miguel Sanz,14 Jorge Sierra,15 Martin S.
Tallman,10 Hwei-colmillo Tien,dieciséis Andrew H. Wei,17,18 Bob L owenberg, ¨19 y Clara D. Bloomfield20
1
Departamento de Medicina Interna III, Universidad de Ulm, Ulm, Alemania; 2División de Investigación Clínica, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle,
WA; 3Departamento de Genética Médica y Molecular, Facultad de Ciencias de la Vida y Medicina, el Kings College de Londres, Londres, Reino Unido;4Departamento
de Biomedicina y Prevención, Universit a` di Roma “Tor Vergata”, Roma, Italia; 5Departamento de Hematología / Oncología, Universidad de M Unster, ¨ M Unster, ¨
Alemania; 6Instituto Universitario de Hematología, 'H opital Saint-Louis, Asistencia Pública-H opitaux de Paris, París, Francia;7División de Hematología,
Departamento de Medicina, Hospital Brigham y de Mujeres, la Escuela de Medicina de Harvard, Boston, MA; 8Servicio d'H ematologie, 'H opital Saint-
Louis, París, Francia; 9Departamento de Medicina de la Universidad de Chicago, Chicago, IL; 10Servicio de leucemia, Departamento de Medicina, el
Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nueva York, NY; 11Hospital Nacional de Organización del Centro Médico de Nagoya, Nagoya, Japón;
12Departamento de Hematología, Oncología y Hemostasia, Universidad de Leipzig, Leipzig, Alemania;13Departamento de Hematología de la
Universidad Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam, Países Bajos; 14Departamento de Hematología, Hospital Universitario La Fe, Universidad de
Valencia, Valencia, España;15Departamento de Hematología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, José Carreras Instituto de Investigación de la
Leucemia, Barcelona, España; dieciséisDivisión de Hematología, Departamento de Medicina Interna del Hospital de la Universidad Nacional de Taiwán,
Taipei, Taiwán; 17Departamento de Hematología Clínica, Hospital Alfred, Melbourne, Australia;18Centro Australiano de Enfermedades de la Sangre,
Universidad de Monash, Melbourne, Australia; 19Departamento de Hematología, Universidad Erasmus Medical Center, Rotterdam, Países Bajos; y20El
Centro de Cáncer de la Universidad Estatal de Ohio Comprehensive, Columbus, OH
La primera edición de las recomendaciones Europea Leuce-Mianet (ELN) para diag-nóstico y la gestión de la leucemia mieloide aguda
(LMA) en adultos, publicado en 2010, ha encontrado una amplia aceptación por los médicos e investigadores que atienden a pacientes con
LMA. Los recientes avances, para
ejemplo, en el descubrimiento del paisaje genómico de la enfermedad, en el desarrollo de ensayos para pruebas genéticas y para la
detección de enfermedad residual mínima (MRD), así como en el desarrollo de agentes antileucémicos novedosos, se le solicite un panel
internacional para proporcionar actualizado
en pruebas y expertos basados en opinión rec-mendaciones. Las recomendaciones incluyen una versión revisada de las categorías
genéticas ELN, una propuesta de respuesta gato-goría basado en índice de la ERM, y los criterios para la enfermedad progresiva. (Blood
2017; 129 (4):. 424-447)
Introducción
En 2010, un panel de expertos internacionales, en nombre de la LeukemiaNet Europea (ELN), publicó recomendaciones para el diagnóstico y
tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) .1 Estas recomendaciones han sido ampliamente adoptados en la práctica general, dentro de
los ensayos clínicos, y por las agencias reguladoras. Durante los últimos años, se han realizado considerables progresos en la comprensión de la
patogénesis de la enfermedad, y en el desarrollo de ensayos de diagnóstico y novedoso therapies.2 Este artículo proporciona recomendaciones
que son paralelos a la presente actualización de la clasificación Organización Mundial de la Salud (OMS) ha actualizadoficación de neoplasias
mieloides y leukemia.3,4 aguda Para el diagnóstico y la gestión de la leucemia promielocítica aguda, los lectores se refieren a la respectiva
recomendaciones.5
métodos
El panel estuvo compuesto por 22 miembros internacionales con reconocida experiencia clínica y la investigación en la LMA. El panel se reunió 3 veces.
búsquedas en la literatura, la categorización de las pruebas, y la llegada a un consenso se realizaron como anteriormente. 1 resúmenes relevantes presentados
en los 2013 y 2015 reuniones de la Sociedad Americana de Hematología, y los 2.013 a 2.016 reuniones de la Asociación Americana para la Investigación
del Cáncer, la Europea de Hematología
Asociación, y la Sociedad Americana de Oncología Clínica fueron revisados.
clasificación de la OMS
La presente actualización de la OMS clasificaciónficatión proporciona algunos cambios en las categorías de enfermedades existentes
6
(Tabla 1). Lo más importante, una nueva categoría“neoplasias mieloides con predisposición línea germinal” se añadió (Tabla 2).
LMA con anomalías genéticas recurrentes
La base molecular de la LMA con inv (3) (q21.3q26.2) o t (3; 3) (q21.3; q26.2) fue revisado que muestra que el reposicionamiento de una GATA2 elemento
potenciador conduce a la sobreexpresión de la MECOM (EVI1) De genes y para haploinsufficiencia de GATA2.7,8 Una nueva entidad provisional “LMA
con BCR-ABL1”se introdujo a reconocer que los pacientes con esta anormalidad deben recibir terapia con un inhibidor de la tirosina quinasa. Distinción
de fase blástica de la leucemia mieloide crónica puede ser difficulto; datos preliminares sugieren que la supresión de genes de receptores de antígeno
(cadena pesada de inmunoglobulina y receptor de células T),
Presentadas los días 12 de agosto de de 2016; de aceptar 15 de noviembre de 2016 publicada previamente en línea © 2017 por
la Sociedad Americana de Hematología como papel Sangre Primera edición 28 de noviembre de 2016; DOI 10.1182 / blood-
2016-08-733196.
424 BLOOD 26 de enero 2.017 X VOLUMEN 129, NÚMERO 4

BLOOD 26 de enero 2.017 X VOLUMEN 129, NÚMERO 4 2017 RECOMENDACIONES ELN AML 425
Tabla 1. neoplasias mieloides con predisposición línea germinal, AML y neoplasias precursoras relacionados, y leucemias agudas de linaje
ambiguo (OMS 2016)
neoplasias mieloides con predisposición línea germinal (véase la tabla 2)
AML y neoplasias relacionadas AML y neoplasias relacionadas (continuación)

LMA con anomalías genéticas recurrentes leucemia mielomonocítica aguda
AML con t (8; 21) (q22; q22.1); RUNX1-runx1t1 monoblástico aguda / leucemia monocítica
LMA con inv (16) (p13.1q22) o t (16; 16) (p13.1; q22); CBFBMYH11 leucemia eritroide pura #
leucemia promielocítica aguda con PMLRARA * leucemia aguda megacarioblástica
AML con t (9; 11) (p21.3; q23.3); MLLT3-KMT2A † leucemia basófila aguda
AML con t (6; 9) (p23; q34.1); DEK-NUP214 panmielosis aguda con mielofibrosis
LMA con inv (3) (q21.3q26.2) o t (3; 3) (q21.3; q26.2); GATA2, MECOM (EVI1) El sarcoma mieloide
proliferaciones mieloides relacionadas con el
AML (megacarioblástica) con t (1; 22) (p13.3; q13.3); RBM15-MKL1 ‡ síndrome de Down
Entidad provisional: LMA con BCR-ABL1 mielopoyesis anormal transitoria
leucemia mieloide asociada con síndrome de
LMA con NPM1§ mutado Down
síndrome
Blástica neoplasia de células dendríticas
LMA con mutaciones bialélicas de CEBPA§ plasmocitoide
Entidad provisional: LMA con RUNX1 mutado Las leucemias agudas de linaje ambiguo
LMA con los cambios relacionados con mielodisplasia || leucemia aguda indiferenciada
MPAL con t (9; 22) (q34.1; q11.2); BCR-ABL1
neoplasias mieloides relacionadas con la terapia { **
AML, NEP MPAL con t (v; 11q23.3); KMT2A reordenado
LMA con diferenciación mínima MPAL, B / mieloide, NOS
LMA sin maduración MPAL, T / mieloide, NEP
LMA con maduración
Para un diagnóstico de la LMA, se requiere un recuento de blastos de la médula de $ 20%, a excepción de AML con los recurrentes genéticos anormalidades t (15;
17), t (8; 21), inv (16), o t (16; 16) . Adaptado de Arber et al.3
MPAL, fenotipo mixto leucemia aguda; NK, natural killer.
* Otras translocaciones recurrentes que implican RARA deben ser reportados en consecuencia: por ejemplo, AML con t (11; 17) (q23; q12); ZBTB16-RARA; AML con
t (11; 17) (q13; q12); NUMA1-RARA; AML con t (5; 17) (q35; q12); NPM1-RARA; o LMA con STAT5B-RARA (este último que tiene un cromosoma normal de 17 en el
análisis citogenético convencional).
† Otras translocaciones que afectan KMT2A (MLL) deben ser reportados en consecuencia: por ejemplo, AML con t (6; 11) (q27; q23.3); MLLT4-KMT2A; AML con t (11;
19) (q23.3; p13.3); KMT2A-MLLT1; AML con t (11; 19) (q23.3; p13.1); KMT2A-ELL; AML con t (10; 11) (p12; q23.3); MLLT10-KMT2A.
‡ leucemia rara que ocurre más comúnmente en bebés.
§Diagnosis se hace independientemente de la presencia o ausencia de displasia multilinaje.
|| Al menos 20% ($ 20%) de sangre o de médula explosiones y cualquiera de los siguientes: historia previa de MDS o MDS / NMP; anomalía citogenética relacionados
con mielodisplasia-(véase la lista a continuación); displasia multilinaje; Y ausencia tanto de un tratamiento citotóxico previo para la enfermedad no relacionada y anomalías
genéticas recurrentes antes mencionados. Las anomalías citogenéticas suficientes para diagnosticar la AML con cambios relacionados con mielodisplasia-son: cariotipo
complejo (definida como 3 o más anomalías cromosómicas en ausencia de 1 de las translocaciones recurrentes designados por la OMS o inversiones, es decir, t (8; 21),
inv ( 16) o t (16; 16), t (9; 11), t (v; 11) (v; q23.3), t (6; 9), inv (3) o t (3; 3); LMA con BCR-ABL1); anomalías desequilibradas: 27 o del (7q); 25 o del (5q); i (17q) o t (17p);
213 o del (13q); del (11q); del (12p) o t (12p); idic (X) (q13); anormalidades equilibrado: t (11; 16) (q23.3; p13.3); t (3; 21) (q26.2; q22.1); t (1; 3) (p36.3; q21.2); t (2; 11)
(p21; q23.3); t (5; 12) (q32; p13.2); t (5; 7) (q32; q11.2); t (5; 17) (q32; p13.2); t (5; 10) (q32; q21.2); t (3; 5) (q25.3; q35.1).
{Los casos deben ser clasificados con la anomalía genética relacionada dada en el diagnóstico.
Se eliminó # El primer subgrupo de eritroides de leucemia eritroide, tipo / mieloide ($ 50% de precursores eritroides de la médula ósea y $ 20% de mieloblastos entre
las células no eritroides) agudas; mieloblastos están ahora siempre cuentan como porcentaje del total de células de médula. La subcategoría restante AML, NEP, leucemia
eritroide pura requiere la presencia de 0,80% de precursores eritroides inmaduras con $ 30% proeritroblastos.
** BCR-ABL11leucemia puede presentarse como MPAL; el tratamiento debe incluir un inhibidor de la tirosina quinasa.
IKZF1, Y / o CDKN2A puede soportar un diagnóstico de la LMA en vez explosión de la leucemia mieloide crónica phase.9 LMA con
mutaciónNPM1 y LMA con mutaciones bialélicas de CEBPA se han convertido entidades completos; esta última categoría se limita a los casos
con mutaciones bialélicas ya que estudios recientes han demostrado que sólo las Cases define la entidad y auguran favorables a outcome.10-16
Ambas entidades ahora subsumir los casos con displasia multilinaje porque la presencia de displasia carece de significación pronósticaficance.17-
19 Por último, una nueva entidad provisional“LMA con mutado RUNX1”(Excluyendo los casos con cambios relacionados con mielodisplasia-)
se añadió; Ha sido
20-24
asociado con las características clínico patológicas y resultado inferior.
AML, sin otra especificación
El primer subgrupo eritroide aguda leucemia, eritroide / tipo mieloide (ps50% de precursores eritroides de la médula ósea y psse eliminó
20% mielo-explosiones entre las células no eritroides); mieloblastos están ahora siempre cuentan como porcentaje del total de células de
médula. El restante subcategoría LMA, no se especifique otra cosafied (NOS), leucemia eritroide pura requiere .80% de precursores
eritroides inmaduras con ps30% proeritroblastos. Francés y británico (FAB) subclasificación no parece proporcionar información
26
pronóstica para“AML, NEP” si los datos sobre los casos NPM1 y CEBPA mutaciones están disponibles.
LMA con los cambios relacionados con mielodisplasia
La presencia de displasia multilinaje, preexistente mieloide disor-der, y / o cambios citogenéticos relacionados con mielodisplasia-siguen
siendo los criterios de diagnóstico para esta categoría de enfermedad. 9q deleción se elimina de la lista de cambios citogenéticos
relacionados con mielodisplasia, porque, además de su asociación con la t (8; 21), sino que también
16,25
con frecuencia ocurre en LMA conNPM1 y bialélicas CEBPA mutaciones.
neoplasias mieloides con la línea germinal de predisposición (sinónimos: neoplasias mieloides familiares; síndromes mielodisplásicos
familiares / leucemias agudas)
La inclusión de esta nueva categoría de reFloridarefleja el creciente reconocimiento de que algunos casos de neoplasias mieloides,
incluyendo mielodisplásico
6,27-30
síndrome (MDS) y AML, surgen en asociación con heredado o de novo mutaciones de la línea germinal (Tabla 2).
Reconocimiento de
casos familiares requiere que los médicos toman un paciente a fondo
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¨
426 Dohner et al
Tabla 2. clasificación de la OMS de las neoplasias mieloides con predisposición línea germinal y guía para el diagnóstico de genética molecular
clasificación de la OMS
Clasificación*
neoplasias mieloides con predisposición línea germinal sin un trastorno preexistente o
disfunción de órganos
LMA con mutación de línea germinal CEBPA
neoplasias mieloides con mutación germinal DDX41 †
neoplasias mieloides con predisposición línea germinal y trastornos plaquetarios preexistentes
neoplasias mieloides con la línea germinal mutación RUNX1 †
neoplasias mieloides con mutación germinal ANKRD26 †
neoplasias mieloides con mutación germinal ETV6 †
neoplasias mieloides con predisposición línea germinal y otra disfunción de órganos
neoplasias mieloides con mutación germinal GATA2
neoplasias mieloides asociados con síndromes de insuficiencia de la médula ósea
leucemia mielomonocítica juvenil asociada con neurofibromatosis, Noonan
síndrome, o Noonan trastornos del síndrome parecido
neoplasias mieloides asociados con el síndrome de Noonan
neoplasias mieloides asociadas con el síndrome de Down †
Guía para el diagnóstico de genética molecular ‡
predisposición mielodisplásico / agudos síndromes de predisposición leucemia
CEBPA, DDX41, RUNX1, ANKRD26, ETV6, GATA2, SRP72, genómico 14q32.2
duplicación (ATG2B / GSKIP)
syndromes§ predisposición al cáncer
síndrome de Li Fraumeni (TP53)
la línea germinal mutaciones BRCA1 / BRCA2
síndromes de insuficiencia de médula ósea
Disqueratosis congénita (TERC, de TERT)
La anemia de Fanconi
porción Clasificación de tabla se adoptó del Arber et al.3

* Reconocimiento de las neoplasias mieloides familiares requiere que los médicos toman un paciente a fondo y la historia familiar para evaluar los signos y síntomas de los síndromes
típicos conocidos, incluyendo datos sobre tumores malignos y los episodios de hemorragia anteriores. Ver también Churpek y Godley27 de cómo identificar, probar y asesoran a las
personas y familias con sospecha de un síndrome de neoplasia maligna mieloide heredada.
† también informaron neoplasias linfoides.
‡ diagnóstico genético molecular se guían por un paciente detallada y antecedentes familiares27; diagnóstico deben realizarse en estrecha colaboración con un asesor
genético; pacientes con sospecha de neoplasia mieloide hereditario, que dan negativo para los genes de predisposición conocidos, idealmente deben estar inscritos en un
estudio de investigación para facilitar el nuevo descubrimiento síndrome.
§Mutations en genes asociados con genes de predisposición al cáncer, tales como TP53 y BRCA1 / 2 parecen ser frecuente en las neoplasias mieloides relacionadas con el
tratamiento.256
y la historia de la familia, incluida la información sobre los tumores malignos y episodios de sangrado previo a viso. El conocimiento de estos
casos es de relevancia clínica ya que los pacientes pueden necesitar pacientes especiales care.27 clínicos afectados, incluyendo a sus familias, se
les debe ofrecer asesoramiento genético con un asesor familiarizado con estos trastornos.
paisaje molecular
El advenimiento de las técnicas de secuenciación de alto rendimiento ha permitido nuevas perspectivas en la base molecular de las
31-37
neoplasias mieloides. Al igual que en los tumores malignos humanos más esporádicas, AML es una enfermedad compleja y
dinámica, que se caracteriza por múltiples mutaciones del conductor somáticamente adquiridas, coexistiendo clones de la competencia,
y la evolución de la enfermedad con el tiempo.
El pro subestudio del Genoma del Cáncer Atlas AMLficonducido 200 casos clínicamente anotadas de LMA de novo por todo el genoma (n
550) o de todo el exoma (n 5 150) secuenciación, junto con ARN y microRNA secuenciación y la metilación del ADN analysis.31 se encontraron
Veintitrés genes para ser comúnmente mutado, y otro 237 se mutaron en 2 o más casos, en los patrones no aleatoria de co-ocurrencia
BLOOD 26 de enero 2.017 X VOLUMEN 129, NÚMERO 4
y la exclusividad mutua. Los genes mutados se clasificaronfied en 1 de 9 categorías funcionales: fusiones factor de transcripción, la
NPM1 gen, genes supresores de tumores, de ADN genes relacionados con la metilación, genes-ción de señal, genes de la cromatina
modificadores, factor de genes de transcripción mieloides, genes cohesin complejo, y spliceosome genes complejos.
El uso de datos genéticos para informar clasificación de enfermedadesfide cationes y la práctica clínica es un activo ficampo de la
investigación. Recientemente, 1540 pacientes, tratados intensivamente en ensayos prospectivos, se analizaron mediante resecuenciación
37
dirigida de 111 genes de cáncer mieloides, junto con pro citogenéticafiles. Los patrones de comutations segregados casos de LMA en
11 clases que no se superponen, cada uno con un fenotipo clínico distinto y resultado. Más allá de las clases de enfermedades conocidas,
3 clases adicionales, heterogéneos surgieron: LMA con mutaciones en la cromatina y el ARN de empalme de los reguladores; LMA
R172
conTP53mutaciones y / o aneuploidías cromosómicas; y, provisionalmente, AML conIDH2 mutaciones.
fracciones de los alelos mutantes pueden utilizarse para inferir el árbol filogenético que conduce al desarrollo de la leucemia manifiesta.
estudios de evolución clonal en pacientes y modelos de xenoinjerto de derivados de pacientes indican que las mutaciones en genes implicados en
la regulación de ADN modifide cationes y de estado chroma-estaño, más comúnmente DNMT3A, TET2y ASXL1, Son a menudo presente en las
células madre o progenitoras preleucémica y ocurrir temprano en leukemogenesis.38-41 Tales mutaciones están presentes en las células
ancestrales capaces de injerto multilinaje, puede persistir después de la terapia, conducir a la expansión clonal durante la remisión, y causar la
enfermedad recurrente.
Estudios recientes realizados en cohortes grandes, basados en la población han identifimutaciones recurrentes disfunción eréctil en los
reguladores epigenéticos (DNMT3A, ASXL1, TET2), Y menos frecuentemente en genes de factores de corte y empalme (SF3B1, SRSF2), Que
se asocia con la expansión clonal hematopoyéticas en personas de edad avanzada parecen-vez más sana subjects.42-46 El término “hematopoyesis
clonal de potencial indeterminado”47se ha propuesto para describir este fenómeno que parece estar asociado con un mayor riesgo de neoplasias
hematológicas. Los datos preliminares indican que la tasa de progresión de la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado a enfermedad
hematológica puede ser similar a la tasa de progresión de otros estados premalignos, tales como gammapatía monoclonal de significación
indeterminadaficance a mieloma múltiple.
Procedimientos de diagnóstico
Morfología
Al menos 200 leucocitos en frotis de sangre y 500 células nucleadas en frotis de médula espiculados se deben contar. Un recuento ósea o sangre de
explosiónpsse requiere 20%, excepto para AML con t (15; 17), t (8; 21), inv (16), o t (16; 16). Mieloblastos, Monoblastos y megakaryo-explosiones se
incluyen en el recuento de blastos. En la LMA con diferenciación monocítica o mielomonocítica, Monoblastos y promonocitos, pero no monocitos
anormales, se cuentan como equivalentes hornos.
Análisis de inmunofenotipo
48
La Tabla 3 proporciona una lista de marcadores útiles para establecer el diagnóstico de la LMA, así como se especificafimarcadores de
3,4
linaje c útiles para defiNing mezclado-fenotipo leucemia aguda.
Citogenética y citogenética molecular
análisis citogenético convencional sigue siendo obligatoria en la evaluación de sospecha de AML. Ocho translocaciones e inversiones equilibradas, y
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Tabla 3. La expresión de la superficie celular y marcadores citoplásmicos para el diagnóstico de la LMA y MPAL
La expresión de la superficie celular y marcadores citoplásmicos
El diagnóstico de la LMA *
precursores † CD34, CD117, CD33, CD13, HLA-DR
marcadores granulocítica ‡ CD65, MPO citoplasmática
markers§ monocítica CD14, CD36, CD64
marcadores CD41 (glicoproteína IIb / IIIa), CD61
megacariocíticos || (glicoproteína
IIIa)
marcadores eritroides CD235a (glicoforina A), CD36
El diagnóstico de MPAL {
linaje mieloide MPO (citometría de flujo, inmunohistoquímica, o
citoquímica) o la diferenciación monocítica (por
lo
menos 2 de los siguientes: esterasa no
específica
citoquímica, CD11c, CD14, CD64, lisozima)
Strong CD3 # citoplásmica (con anticuerpos
T-linaje frente a CD3
cadena e) o CD3 superficie
De linaje B ** # CD19 fuerte con al menos 1 de los siguientes
expresó enérgicamente: citoplásmica CD79a,
cCD22, o CD10 o CD19 débil con al menos 2 de
los siguientes expresa fuertemente: CD79a,
cCD22, o CD10
MPO, mieloperoxidasa. Otras abreviaturas se explican en la Tabla 1.

* Los marcadores propuestos en este medio son de acuerdo a Europea trabajo LeukemiaNet paquete 10 recomendaciones. 48
† CD38 y otros marcadores tales como CD123 o CD133 se pueden añadir para identificar células madre leucémicas, pero no contribuyen al diagnóstico.
‡ De nota, las células que participan en la maduración granulocítica retendrá la expresión de CD13 y CD33 en los distintos ni veles de fluorescencia. En busca de la expresión de
CD15 y CD11b puede proporcionar más información. CD16 sólo está presente en granulocitos maduros normales. La ausencia de MPO junto con marcadores mieloides define LMA con
diferenciación mínima que es diferente de la leucemia aguda indiferenciada.
§Of nota, las células implicadas en la diferenciación monocítica conservarán la expresión de CD13 y CD33. La búsqueda de la expresión de CD64 y CD11b puede
proporcionar información adicional, especialmente para promonocitos.
|| CD42 (glicoproteína 1b) también se puede utilizar.
{La categoría MPAL incluye leucemias con la expresión de antígenos de 0,1 linaje. Ellos pueden contener poblaciones hornos distintos de diferentes linajes, o 1
población ráfaga con expresión de los antígenos de diferentes linajes en las mismas células, o una combinación. La propuesta de esta tabla incluye las modificaciones
introducidas en la presente actualización de la clasificación de la OMS de los tumores hematopoyéticos.3,4
#Strong definido como igual o más brillante que las células B o T normales en la muestra.
** Otros marcadores se pueden utilizar para confirmar la participación de linaje B.
sus variantes, se incluyen en la categoría de la OMS “LMA con repiten-alquiler anomalías genéticas”.3,4 Nine reordenamientos equilibrados y
mul-tiple anormalidades desequilibradas son sufficiente para establecer el diagnóstico de la OMS “LMA con los cambios relacionados con
mielodisplasia” cuando ps20% de sangre o de médula explosiones están presentes (Tabla 1).
Otros reordenamientos equilibrados raras se recognized.49,50 Aunque eventos considerados de iniciación de la enfermedad, no formalmente
deficategorías de enfermedades ne. Implican genes, por ejemplo, la codificación de los reguladores epigenéticos (por ejemplo,KMT2A [MLL],
CREBBP, NSD1) O componentes del complejo de poro nuclear (Nup98, NUP214) (Figura 1). Algunos reordenaciones son citogenéticamente
críptico, tal como t (5; 11) (q35.2; p15.4);Nup98-NSD1, Que se produce en ;1% de AML en adultos más jóvenes y predice una pobre Estudios
recientes han puesto de manifiesto prognosis.51-53 el potencial de las nuevas tecnologías de secuenciación para descubrir genes.54-56 adicional
de fusión asociada-AML
Si falla el análisis citogenético, Floridafluorescencia de hibridación in situ es una opción para detectar los reordenamientos del gen, tales
como RUNX1-runx1t1, CBFBMYH11, KMT2A (MLL), Y MECOM (EVI1) fusiones de genes, o la pérdida de cromosoma 5q, 7q, o material
17p.
pruebas de genética molecular
evaluación diagnóstica debe incluir la detección de (a) las mutaciones en NPM1, CEBPAy RUNX1 genes, ya que defienfermedad ne
2017 RECOMENDACIONES ELN AML 427
categorías (provisionalmente para RUNX1); (b) las mutaciones enFLT3 (Tanto para las duplicaciones en tándem internas [DTI] junto con datos sobre el
mutante-a-razón alélica de tipo salvaje,57-60y mutaciones en el dominio de la tirosina quinasa en los codones D835 y i836); la activación de mutaciones
deFLT3 no sólo son de pronóstico, pero pueden beneficiarseficialmente ser afectados por la inhibición de la tirosina quinasa 61; y (c) las mutaciones
enTP53 y ASXL1 porque constantemente se han asociado con un mal pronóstico (Tabla 4). 62-70
Las pruebas moleculares por la transcriptasa inversa-reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) para reordenamientos recurrentes
puede ser útil (Tabla 4).
Aunque sólo unos pocos de los recientemente identificadosfimarcadores moleculares ed informar a la práctica clínica actual, la lista (de la
párrafo anterior) es probable que se ampliado con las pruebas de los genes individuales sustituidos por diagnóstico del panel de genes, o
plataformas de diagnóstico que ponen a prueba simultáneamente para mutaciones genéticas y rearrangements.55,56 gen
Si se sospecha la LMA con predisposición línea germinal, pruebas moleculares se debe realizar en un laboratorio especializado
71
utilizando un panel de genes dedicado que incluye los actualmente conocidos alelos predispos-Ing (Tabla 2).
biobancos
Si es posible, el tratamiento previo ósea leucémica y la sangre deben almacenarse dentro de un banco biológico. El consentimiento informado
preferentemente debería permitir una amplia gama de estudios de laboratorio correlativos incluido el análisis de ADN de la línea germinal.
muestras de pretratamiento deben incluir ácido nucleico (ADN y ARN, se almacena a280 ° C) y las células viables (almacenada a 2196 ° C). De
manera óptima, una muestra de plasma, una mezcla de metanol / ácido acéticofisedimento celular fijo (de análisis cy-genéticos), y los sedimentos
celulares congelados procedentes de diversos puntos de tiempo durante y después del tratamiento (por ejemplo, en el momento de la remisión
completa [CR], la recaída, y para la enfermedad residual mínima [MRD] seguimiento a defipuntos de tiempo definidas durante la remisión) deben
obtenerse y almacenarse en condiciones apropiadas.
hisopos bucales y esputo se han recomendado previamente para el análisis de ADN de la línea germinal; muestras deben obtenerse
preferiblemente durante la remisión para reducir el riesgo de contaminación de ADN a partir de células leucémicas. Pielfifibroblastos pueden ser
la fuente de tejido preferida. Una biopsia de la piel se puede realizar utilizando una biopsia en sacabocados o tomando una pequeña biopsia en el
sitio de incisión en la piel durante la aspiración de médula ósea o biopsia. Cuando se obtiene el momento del diagnóstico, células de la piel deben
ser cultivadas a partir de la biopsia para evitar la contaminación de la muestra con las células leucémicas; Alternativamente, la biopsia puede ser
tomada durante la remisión sin creciente defifibroblastos. Otras fuentes incluyenfiuñas para los dedos y los folículos pilosos, aunque la cantidad
de ADN que puede ser extraído puede ser limitada. Por último, la médula óseafifibroblastos pueden ser cultivadas a partir cells.72 mononucleares
de forma viable congelado
Otras pruebas de diagnóstico
Pruebas y procedimientos para un paciente con AML se describen en la Tabla 4.
Factores pronósticos
factores pretratamiento
Estudios recientes han explorado la contribución relativa de factores genéticos y

variables clínicas a la predicción de la supervivencia libre de eventos (SLE) y supervivencia global (OS). 36,37,73,74 lesiones genómicas representan
alrededor de dos tercios
de explicado variación, con la otra tercera aportado por variables demográficas, clínicas y de tratamiento. Sin embargo, los modelos que incorporan todos
¨
428 Dohner et al BLOOD 26 de enero 2.017 X VOLUMEN 129, NÚMERO 4
EQUIPO
RUNX1 ~ 40% MLL-PTD~ 25% ~
25% ANR ~ 20%
ASXL1 ~ 20% DNMT3A ~ 20% FLT3-ITD~ 35%
un
Sin clase No hay ~ ~
cohesin
controladores ~ as 20% ASXL2 20%
SRSF2 ~20% STAG2 ~ 15% IDH2 R172 1% 5% 3% t (15; 17) (q22; q21); PMLRARA FLT3-TKD 15% ZBTB7A ~ 20% ASXL1 ~ 10%
~ ~ ~
ANR 15% FLT3-ITD 15% DNMT3A 70% 13%
~
WT1 15% EZH2 ~ 5% KDM6A ~5%
~ ~ ~
TET2 15% BCOR 10% MGA 5% DHX15 ~5%
U2AF1 ~ 10% PHF6 ~10% t (8; 21) (q22; q22.1); RUNX1-runx1t1
ZRSR2 ~5% SF3B1 ~10% 7% ANR ~ 40%
EQUIPO
EZH2 ~ 5% ~
35%
Cromatina-spliceosome inv (16) (p13.1q22); segundo CBFBMYH11 FLT3-TKD ~ 20%
5%
13% KRAS ~15%
t (v; 11q23.3); X-KMT2A KRAS ~ 20%

TP53 mutante - 4% ANR ~ 20%
la aneuploidía cromosómica re
10% t (9; 22) (q34.1; q11.2); BCR-ABL1 1% FLT3 -ITD~ 70%
~
t (6; 9) (p23; q34.1); DEK-NUP214 1% KRAS 20%
t (5; 11) (q35.2; p15.4); Nup98- ~
biCEBPA mutante NSD1 1% FLT3 -ITD 85%
4% d GATA2,
o
inv (3) (q21.3q26.2); MECOM 1%
GATA2 ~30%
Otras fusiones raras 1%
ANR
~
30% ANR ~30% KRAS ~ 15%
~
~
WT1 20% t (3; 5) (q25.1; q35.1); NPM1-MLF1 PTPN11 20% SF3B1 ~ 20%
~
CSF3R 20% ~
t (8; 16) (p11.2; p13.3); KAT6A-CREBBP GATA2 15% ETV6 ~15%
NPM1 mutante 30% t (16; 21) (p11.2; q22.2); FUS-ERG PHF6 ~15% RUNX1 ~ 10%
cohesinas un ~20% t (10; 11) (p12.3; Q14.2); PICALM-MLLT10 BCOR ~10% ASXL1 ~ 10%
DNMT3A ~50% FLT3-ITD~40% NRAS~20% ~
t (7; 11) (p15.4; p15.2); Nup98-Hoxa9 NF1 10%
IDH1 ~ 15% IDH2 R140 ~15% PTPN11 ~15% TET2 ~15% t (3; 21) (q26.2; q22); RUNX1-MECOM
Figura 1. clases moleculares de AML y mutaciones de genes concurrentes en pacientes adultos hasta la edad de ~65 years. Class definition is based on the study by
Papaemmanuil et al.37 For each AML class denoted in the pie chart, frequent co-occurring mutations are shown in the respective boxes. Data on the frequency of genetic
lesions are compiled from the databases of the British Medical Research Council (MRC), the German-Austrian AML Study Group (AMLSG), and from selected
studies.37,87,88,299 a indicates cohesin genes including RAD21 (;10%), SMC1A (;5%), and SMC3 (;5%); b, inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11; c, inv
(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM(EVI1); and d, TP53 mutations are found in ;45%, and complex karyotypes in ;70% of this class. The structure of
the pie chart is adapted from Grimwade et al,50 generated by Adam Ivey (King’s College London, London, United Kingdom).
estos factores y destinadas a la predicción de si un paciente con un conjunto dado de covariables tendrá una remisión o la esperanza de
vida más largo que otro paciente con un conjunto diferente de covariables son correctos en sólo el 75% a 80% de los casos. Esto pone de
relieve la necesidad no sólo de identificar otros factores de pronóstico pretratamiento sino también a centrarse en los acontecimientos
posteriores al tratamiento, en particular, la presencia de MRD (ver“Factores después del diagnóstico”).
factores relacionados con el paciente. La edad avanzada es independientemente aso-ciados con peores resultados. el estado funcional,
la salud general y específicaficomorbilidades c modular el efecto de la edad sobre la tolerancia de la quimioterapia (véase también “La
terapia actual” y “Los pacientes mayores que no se consideran candidatos para la quimioterapia intensiva”), Mientras que
específianormalidades genéticas asociadas-AML relacionada con la edad c aumentan la probabilidad de resistencia, al igual que anterior
MDS, leucemia crónica myelomo-nocytic, neoplasia mieloproliferativa (MPN), o la exposición previa a la terapia citotóxica para otros
trastornos. Por lo tanto, la edad no debe ser el único factor determinante de las decisiones de tratamiento.
36,37,50,73,75,76
LMA relacionada con factores genéticos. Las anomalías genéticas son factores pronósticos de gran alcance. Los
resultados de convención
citogenética cionales y de NPM1, FLT3y CEBPA la detección de mutaciones actualmente se están utilizando en la práctica habitual
1
después de 2010 las recomendaciones del ELN.
Los datos recientes han dado lugar a varios cambios en estas recomen-ciones (véase “2017 ELN genética estratificación del
riesgoficatión” y la Tabla 5). RUNX1 aunque las mutaciones que ocurren con características desfavorables, tales como la edad avanzada,
trastorno mieloide antecedente, y concurrente
mutaciones de genes (por ejemplo, SRSF2, ASXL1), Identificar a los pacientes con mal pronóstico.20-23,37,70,73 Igualmente, ASXL1 Las mutaciones
son más comunes en pacientes de mayor edad y se asocia con una supervivencia inferior. 36,37,62-65,69,70
TP53 mutaciones se asocian con cariotipo complejo,
cariotipo monosomía, y especificidadfianeuploidías cromosómicas c (por ejemplo, 25 / 5q2, 27 / 7q2), Y predecir a muy pobre outcome.37,66-
70,73
TP53 mutación y cariotipo complejo proporcionan información independiente prog-Nostic, con la combinación de ambos con el peor
37
resultado.
El impacto pronóstico de muchos marcadores es dependiente del contexto con el efecto de una anormalidad dado depende de la presencia / ausencia
de otro.37 Ejemplos simples de tales interacciones gen-gen son que una
NPM1 transmite una mutación “favorable” pronóstico sólo en ausencia de un FLT3-ITD (o FLT3-ITD con una baja relación alélica),57-59,77 mientras
mutaciones en ambos ASXL1 y RUNX1 conferir un particularmente mal pronóstico.37,65 Además, grupos de genes mutados fuertemente correlacionados,
es decir, las mutaciones en el empalme de ARN (SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2), La cromatina (ASXL1, STAG2, BCOR, KMT2APTD, EZH2), O
la transcripción (RUNX1) reguladores se encuentran en alto riesgo de MDS, de alto riesgo NPF así como LMA secundaria, indicando firmas de genes
37,78-82
identificar trastornos mieloides de alto riesgo que los límites de diagnos-tic cruzada convencionales.
En núcleo de unión al factor (CBF) AML, en particular en AML con t (8; 21), la presencia deEQUIPO mutaciones, especialmente si
83-87
es superior mutante EQUIPO niveles se presente, parecen estar asociados con una peor pronóstico. Sin embargo, la presencia de
una EQUIPOmutación no debe asignar a un paciente a una categoría de riesgo genético diferente; más bien, los pacientes deben ser
85
monitorizados para detectar MRD, cuya ausencia anula el efecto deEQUIPO. Aunque ambos tipos de CBF-AML se asocian con
mutaciones en los genes de señalización (ANR, EQUIPO, NF1, FLT3, KRAS), Pro reciente mutación completafiLos estudios ling
87,88
han puesto de manifiesto un espectro diferente de mutaciones cooperante (Figura 1). LMA con RUNX1-runx1t1 es
significativamente
enriquecida para las mutaciones en los genes de la cromatina modificadores (42% -44%),
Tabla 4. Pruebas / procedimientos para un paciente con AML

Para un paciente con AML
Las pruebas para establecer el diagnóstico Pruebas adicionales / procedimientos en el diagnóstico (continuación)
Hemograma completo y recuento diferencial El análisis de las comorbilidades
aspirado de médula ósea Bioquímica, pruebas de coagulación, orina análisis **
La médula ósea trépano biopsia * prueba de embarazo en suero ††
Análisis de inmunofenotipo La información sobre los ovocitos y el esperma criopreservación ‡‡
evaluación de la elegibilidad para HCT alogénicos (incluida la tipificación
Los análisis genéticos HLA)un
citogenética † Hepatitis A, B, C; pruebas de VIH-1
La radiografía de tórax, electrocardiograma de 12 derivaciones y
La detección de mutaciones de genes incluyendo ‡ ecocardiografía o
MUGA (de la indicación)
NPM1, CEBPA, RUNX1, FLT3, TP53, ASXL1 Punción lumbarsegundo
La detección de rearrangements§ gen biobancosdo
PML-RARA, CBFB-MYH11, RUNX1-runx1t1, BCR-ABL1, otros genes de fusión evaluación sensible de respuesta por RT-qPCR o MFCre
(si está disponible)
Adicionales pruebas / procedimientos en el diagnóstico RT-qPCRe, f para la mutación NPM1, CBFBMYH11, RUNX1-runx1t1,
BCR-ABL1, otros genes de fusión (si está disponible)re
La demografía y la historia médica || MFCf, g
{detallada historia familiar
historia de sangrado del paciente #
estado funcional (ECOG / OMS puntuación)
CMV, citomegalovirus; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; MUGA, la adquisición multigated.
* En los pacientes con un golpecito seco (punctio seca).
† Los resultados de la citogenética deben obtenerse preferiblemente dentro de 5 a 7 días. Se necesitan al menos 20 metafases de médula ósea para definir un cariotipo
normal, y recomendaron para describir un cariotipo anormal. cariotipos anormales pueden ser diagnosticados a partir de muestras de sangre.
Resultados ‡ de NPM1 y FLT3 cribado mutacional deben estar disponibles dentro de 48 a 72 horas (al menos en los pacientes elegibles para la quimioterapia intensiva),
y los resultados de la genética molecular adicionales dentro del primer ciclo de tratamiento. La detección de mutaciones de genes es un campo en evolución de la
investigación; la detección de los genes individuales se puede sustituir por de diagnóstico del panel de genes.
§Screening de reordenamientos del gen se debe realizar si se necesita información rápida para la recomendación de la terapia adecuada, si la morfología cromosómica
es de mala calidad, o si hay morfología típica pero la sospecha de anomalía citogenética no está presente.
|| Incluyendo raza o etnia, la exposición previa a agentes tóxicos, tumores malignos antes, la terapia de malignidad antes, la información sobre fumar.
{La historia familiar completa necesaria para identificar posibles neoplasias mieloides con predisposición línea germinal.
#History de los episodios de sangrado puede informar casos de neoplasias mieloides con predisposición línea germinal y trastornos plaquetarios preexistentes.
** Bioquímica: glucosa, sodio, potasio, calcio, creatinina, aspartato amino transferasa, alanina amino transferasa, fosfatasa alcalina, lactato deshidrogenasa,
bilirrubina, urea, proteínas totales, ácido úrico, colesterol total, triglicéridos totales, fosfoquinasa de creatinina. Pruebas de coagulación: tiempo de protrombina, cociente normalizado
internacional donde
se indica, que se activa el tiempo de tromboplastina parcial. Análisis de orina: pH, glucosa, eritrocitos, leucocitos, proteína, nitrito.
†† En las mujeres con capacidad de gestación.
‡‡ La crioconservación se haga de acuerdo con el deseo del paciente.
un
Tipificación HLA y las pruebas de CMV deben realizarse en aquellos pacientes elegibles para HCT alogénicos.
segundo
Se requiere en pacientes con síntomas clínicos sospechosos de implicación del SNC; paciente debe ser evaluado por el estudio de formación de imágenes
para la hemorragia intracraneal, enfermedad leptomeníngea, y lesión de masa; punción lumbar considera opcional en otras configuraciones (por ejemplo, recuento elevado
de glóbulos blancos).
do
El pretratamiento de la médula ósea leucémica y muestra de sangre; para su posterior almacenamiento opcional, consulte “biobancos”.
re
evaluación sensible de la respuesta se puede realizar en puntos de tiempo tempranos, por ejemplo, siguiendo los cursos de inducción y consolidación para evaluar
el estado de la remisión y determinar la cinética de respuesta de la enfermedad, y secuencialmente más allá de consolidación para detectar recaídas morfológica inminente.
No generalmente puntos de tiempo aplicables pueden definirse porque cinética de la respuesta MRD difiere por el tratamiento dado, marcador analizado, y el método
utilizado.
mi
Monitorización de la respuesta por RT-qPCR recomienda en ensayos clínicos y práctica clínica.
F
La sensibilidad de la evaluación de la respuesta varía según el método utilizado, y por marcador de prueba; prueba utilizada y la sensibilidad del ensayo siempre debe
ser informado; Los análisis deben realizarse en laboratorios de diagnóstico con experiencia (centralizado).
gramo
Cada vez más pruebas de que la evaluación de la respuesta por MFC proporciona una mejor cualitativamente el estado de remisión que la evaluación morfológica y es de
alta impacto pronóstico.
incluso ASXL2, Y para las mutaciones en genes cohesin complejos (18% -20%), mientras que son casi ausente en la LMA con CBFB-
87-89
MYH11.
Aunque un marcador genético puede actualmente no ser pronóstico, su presencia puede proporcionar un objetivo para nuevas terapias
2
como con IDH1, IDH2, y KMT2A (MLL). Del mismo modo, un estudio reciente en muestras humanas primarias identificófied co-
ocurrencia de bialélico CEBPA mutaciones y mutaciones en el gen del receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos CSF3R
90
(Señalización a través de la vía JAK-STAT) tan uniformemente sensible a los inhibidores de JAK.
Factores después del diagnóstico
El seguimiento de la ERM. Dos enfoques se pueden utilizar para detectar MRD, es decir, de múltiples parámetrosFloridaow citometría (MFC) y
técnicas moleculares, incluyendo PCR en tiempo real cuantitativa (RT-qPCR), PCR digital, y secuenciación de próxima generación-Tecnología
para-gías base. Estandarizados ensayos de RT-qPCR ahora están disponibles para detectar lesiones genéticas asociadas-AML (Tabla 4). cada
metodología
91,92
se diferencia en la proporción de pacientes a los que se puede aplicar y en su sensibilidad para detectar MRD. Se espera que la
evaluación integrada de los factores basales y evaluación de MRD mejorará la evaluación de riesgos e informar a la terapia posterior a la
91-93
remisión.
MRD se puede evaluar (1) en puntos de tiempo tempranos, por ejemplo, siguiendo los cursos de inducción y consolidación para
evaluar el estado re-misión y determinar la cinética de respuesta de la enfermedad, y (2) secuencialmente más allá de consolidación para
detectar inminente recaída morfo-lógica. estado de remisión según la evaluación de MFC (que es informativo en;90% de los pacientes
92-99
con LMA) proporciona un predictor más fiable del resultado de la evaluación basada en la morfología CR convencional. MFC se
puede utilizar para evaluar “CR sin MRD” (CRMRD2) (ver “Los criterios de respuesta y medidas de resultado”y la Tabla 6). La profundidad
de la respuesta evaluada por MFC se ha mostrado de forma consistente para proporcionar informa-ción pronóstico independiente y por
lo tanto puede informar a la estratificación del riesgoficatión. Actualmente, los análisis deben realizarse en laboratorios con experiencia,
hasta técnicas de MFC han sido más estandarizado.
¨
430 Dohner et al
Tabla 5. 2017 ELN estratificación del riesgo por la genética

Categoría de
riesgo* anormalidad genética
Favorable t (8; 21) (q22; q22.1); RUNX1-runx1t1
inv (16) (p13.1q22) o t (16; 16) (p13.1; q22); CBFBMYH11
Mutado NPM1 sin FLT3-ITD o con FLT3-ITDbajo†
CEBPA mutado bialélico
Intermedio Mutado NPM1 y FLT3-ITDalto†
De tipo salvaje NPM1 sin FLT3-ITD o con FLT3-ITD bajo† (sin
-Riesgo adverso lesiones genéticas)
t (9; 11) (p21.3; q23.3); MLLT3-KMT2A ‡
Las anomalías citogenéticas no clasificados como favorable o
desfavorable
Adverso t (6; 9) (p23; q34.1); DEK-NUP214
t (v; 11q23.3); KMT2A reordenado
t (9; 22) (q34.1; q11.2); BCR-ABL1
inv (3) (q21.3q26.2) o t (3; 3) (q21.3; q26.2); GATA2, MECOM
(EVI1)
25 o del (5q); 27; 217 / abn (17p)
cariotipo complejo, § cariotipo monosomía ||
De tipo salvaje NPM1 y FLT3-ITDalto†
RUNX1 mutado {
Mutado ASXL1 {
TP53 mutado #
Frecuencias, las tasas de respuesta y medidas de resultados deben ser reportados por categoría de riesgo, y, si se dispone de suficientes números, por lesiones
genéticas específicas indicadas.
* Impacto pronóstico de un marcador es un tratamiento dependiente y puede cambiar con las nuevas terapias.
† bajo, baja relación alélica (, 0,5); relación de alto, alto alélica ($ 0,5); evaluación semicuantitativa de la razón alélica FLT3-ITD (utilizando el análisis de fragmento de
ADN) se determina como relación del área bajo la curva “FLT3-ITD” dividida por el área bajo la curva “tipo FLT3-salvaje”; Estudios recientes indican que la LMA con
mutación NPM1 y baja relación alélica FLT3-ITD también puede tener un pronóstico más favorable y los pacientes no deben ser rutinariamente asignados a HCT
alogénicos.57-59,77
‡ La presencia de t (9; 11) (p21.3; q23.3) tiene prioridad sobre, las mutaciones de genes de riesgo adverso concurrentes raras.
§Three o anomalías cromosómicas más independientes en la ausencia de 1 de las translocaciones o inversiones recurrentes designado por la OMS, es decir, t (8; 21),
inv (16) o t (16; 16), t (9; 11) , t (v; 11) (v; q23.3), t (6; 9), inv (3) o t (3; 3); LMA con BCR-ABL1.
|| define por la presencia de 1 monosomía sola (con exclusión de la pérdida de X o Y) en asociación con al menos 1 monosomía adicional o anomalía cromosómica
estructural (excluyendo el factor de unión central AML).116
{Estos marcadores no deben utilizarse como un marcador de pronóstico adverso si se co-producen con LMA de riesgo favorable.
# TP53 mutaciones se asocian significativamente con LMA con cariotipo complejo y monosomía.37,66-69
En ;60% de los adultos más jóvenes, las células de leucemia son informativos para un marcador molecular que se puede controlar mediante
ensayos de RT-qPCR basadas en ARN. La sensibilidad del ensayo depende de la expresión relativa de la diana en blastos leucémicos en
comparación con los genes de limpieza estándar (por ejemplo,ABL1) Y varía de acuerdo con el objetivo, así como entre los pacientes con los
mismos ensayos target.91 paraMLLT3-KMT2A normalmente están asociados con la sensibilidad más baja (;1 en 103) debido a la expresión del
gen de fusión de bajo nivel relativamente, 100 mientras que los ensayos paraNPM1 mutaciones alcanzar sensibilidades de hasta 1 de cada 106-
7 debido a la de alto nivel alelo mutante expression.101-106 Muchos estudios han demostrado
que la cinética de la respuesta de MRD a la terapia de primera línea se diferencia por el marcador molecular analizado.85,101-109 Por ejemplo, la reducción
de RUNX1-
runx1t1 es más lento que en NPM1 los niveles de transcripción. En tono rimbombante, índice de la ERM se ha encontrado para ser un
85
mejor predictor de riesgo de recaída que la presencia de mutaciones cooperantes que implicaEQUIPO y FLT3-ITD en CBF-AML, o
106
FLT3-ITD, DNMT3Ay WT1 en NPM1-mutated LMA. Estos datos apoyan la inclusión de MRD-ment evaluar molecular en la
atención de rutina para ayudar a informar las decisiones de trasplante en firemisión primero.
estudios secuenciales seguimiento de MRD-han demostrado que la persistencia de alto nivel positividad de la PCR, o un nivel creciente de las
transcripciones leucémicas después de una respuesta molecular inicial, invariablemente predecir la recaída.91 Si la oportunidad así lo disponga la
intervención temprana para prevenir abierta
recaídas serán de utilidad se encuentra bajo investigación. tratamiento anticipado puede ser particularmente relevante con trasplante alogénico de
células hematopoyéticas (HCT) donde el estatus MRD puede informar estrategia acondicionado, o medidas de post-HCT con el objetivo de evitar
las recaídas Frank.
Los marcadores moleculares ahora se pueden identificarfied en prácticamente todos los casos. Esto ha abierto el camino a la detección de MRD usando
secuenciación de próxima generación o PCR digital.91 Aunque en la actualidad en fase de investigación, estudios ya han demostrado que la evaluación de
mutaciones en los puntos de tiempo tempranos puede distinguir a los pacientes a diferentes probabilidad de recaída. 110111 Se necesitan estudios para
define que las mutaciones son indicadores fiables de clones leucémicos asociados con la recaída clínica de mutaciones que están asociadas con clones
preleucémica (por ejemplo, DNMT3A, IDH1 / 2)
106112113
mal predictivo de recaída, aunque persistente en los niveles altos después de la quimioterapia y durante la remisión.
2017 ELN genética estratificación del riesgo
La intención original de las categorías genéticas ELN fue estandarizar la presentación de informes de anomalías genéticas en particular para las
correlaciones con las características clínicas y la evolución. La distinción entre las categorías I y II intermedia intermedia se basa en las
características genéticas, en lugar de en la estratificación pronósticaficatión. Aunque un estudio posterior demostró ya OS en el grupo intermedio
I que en el grupo intermedio II, los 2 grupos fueron indistinguibles para el pronóstico en pacientes de edad avanzada, que constituyen la mayoría
de los casos de AML.114
Teniendo en cuenta estos fihallazgos, el panel decidieron simplificar el sistema ELN mediante el uso de una clasificación de 3 grupoficatiónico
(favorable, intermedio, adverso) en lugar del sistema 4-grupo anterior (Tabla 5). Se han hecho algunos otros cambios. Estudios recientes han demostrado
que en la LMA conNPM1 o bialélicas CEBPA mutaciones, la presencia de cromosómica coexistente
anomalías no parece modificar el efecto pronóstico de los mutations16,25,115; pronóstico puede ser más enFloridainfluido por concurrente
mutaciones genéticas.37 En consecuencia, y como en el FSC-AML, la categoriza-ción de estos casos se basa ahora en las primarias de la leucemia-defiNing
subgrupos genéticos, independientemente del cariotipo. La mayor tasa de recaída y una SG más baja asociada conFLT3-ITD depende en gran medida de
la relación alélica ITD. La mayoría de los estudios recientes sugieren que los pacientes conNPM1 mutación y FLT3-ITD mínima (,0.5) razón alélica
(FLT3-ITDbajo) Tienen un resultado similar (favorables) que los pacientes con una NPM1 pero ninguna mutación FLT3-ITD; por lo tanto, ambos grupos
se consideran favorables.57-60
En contraste, AML con el tipo salvaje NPM1 y FLT3-ITD con un alto (ps0.5) razón alélica (FLT3-ITDhigh) tiene un mal pronóstico y se coloca
57
en el grupo de riesgo adverso, Aunque el Grupo reconoce que el curso natural de la LMA con FLT3 mutación puede cambiar mediante
el uso de inhibidores de FLT3.
RUNX1, ASXL1y TP53 mutaciones (ver “factores pretratamiento”), y karyotype116-120 monosomía también se han añadido al grupo de riesgo
adverso, en reconocimiento de su asociación independiente con el riesgo adverso. Aunque numerosos estudios han tratado con mutaciones en
otros genes, por ejemplo,DNMT3A, IDH1, IDH2, o genes en el grupo de la cromatina / spliceosoma distinta ASXL1 y RUNX1, El panel no se
sentía lo suficientemente evidencia hasta el momento ha acumulado como para justificar su asignación a un grupo de pronóstico ELN.
Los criterios de respuesta y medidas de resultado

El grupo propone algunas nuevas categorías de respuesta. Aunque se reconocen estos arbitrariamente dEfiNed, que reFloridaect datos
recientes y tienen como objetivo armonizar defiDefiniciones utilizadas en diferentes ensayos (Tablas 6 y 7).
Tabla 6. Criterios de respuesta en la LMA

Categoría Definición Comentario
Respuesta
Si se estudia el tratamiento previo, CR con negatividad para un Las sensibilidades varían según el marcador de
CR sin residual mínima marcador genético prueba, y por el método
usado; Por lo tanto, la prueba utilizada y la
enfermedad (CRMRD2) por RT-qPCR, o CR con negatividad por MFC sensibilidad de la
ensayo debe ser informado; Los análisis deben
realizarse
en laboratorios experimentados (diagnóstico
centralizado)
La remisión completa (CR) blastos de médula ósea, 5%; ausencia de blastos circulantes y MRD1 o desconocido
explosiones con bastones de Auer; ausencia de enfermedad
extramedular;
ANC $ 1,0 3 109/ L (1.000 / ml); recuento de plaquetas $ 100 3
109/ L
(100 000 / ml)
CR con incompleto Todos los criterios de RC a excepción de neutropenia residual (1,0, 3 109/ L
la recuperación hematológica [1000 / ml]) o trombocitopenia (, 100 3 109/ L [100 000 / ml])
(CRyo)
-Leucemia libre morfológica blastos de médula ósea, 5%; ausencia de blastos con bastones de Auer;
estado (MLF) ausencia de enfermedad extramedular; hay recuperación hematológica
necesario
La remisión parcial (PR) Todos los criterios hematológicos de CR; disminución de blastos en la médula ósea
porcentaje de 5% a 25%; y la disminución de pretratamiento
médula ósea porcentaje de blastos en al menos un 50%
El fracaso del tratamiento
enfermedad refractaria primaria Sin CR o CRyo después de 2 ciclos de tratamiento intensivo de la inducción;
con exclusión de los pacientes con muerte en aplasia o muerte debido a
causa indeterminada
Ósea no debe ser simplemente “aplásica”; al menos 200 células deben ser enumerados o celularidad deben ser al menos 10%
Especialmente importante en el contexto de ensayos clínicos de fase 1-2
Regímenes que contienen dosis más altas de citarabina (véase la Tabla 8) se consideran generalmente como la mejor opción para los pacientes que no responden a un
primer ciclo de 713; la probabilidad de responder a tales regímenes es menor después de un fallo de una primera
Muertes que se producen $ 7 d después de la finalización del tratamiento
Muerte en la aplasia inicial
mientras citopénica; con una médula ósea aplásica o hipoplásica
obtenido dentro de 7 d de la muerte, sin evidencia de persistente
leucemia
La muerte por indeterminado Muertes que se producen antes de la finalización de la terapia, o, 7 d
porque después de su terminación; o muertes que ocurren $ 7 d siguiente
finalización de la terapia inicial con ninguna de blastos en la sangre,
pero no
examen de la médula ósea disponibles
Los criterios de respuesta para la clínica
Sólo los ensayos
enfermedad estable La ausencia de CRMRD2, CR, CRyo, PR, MLF; y los criterios para la EP
no se cumplen
La evidencia de un aumento en el porcentaje de blastocitos de médula
La enfermedad progresiva (PD) *, † ósea
y / o el aumento de explosión absoluta cuenta en la sangre:
• aumento 0.50% en blastos en la médula más de línea de base (un
mínimo
se requiere aumento de un punto 15% en los casos con, 30% de
blastos en
base; o porcentaje de blastos ósea persistente de 0,70%
durante al menos 3 meses; sin al menos una mejora del 100% en
ANC a un nivel absoluto (.0.5 3 109/ L [500 / ml], y / o
recuento de plaquetas a 0,50 3 109/ L [50 000 / mL] nontransfused); o
• aumento 0.50% en blastocitos periféricos (WBC 3% de blastos) a
0,25 3 109/ L (0,25 000 / ml) (en ausencia de diferenciación
síndrome)†; o
• enfermedad extramedular Nueva
Recaída
recaída hematológica La médula ósea explosiones $ 5%; o reaparición de blastos en la
(Después de CRMRD2, CR, CRyo) sangre; o el desarrollo de la enfermedad extramedular
Si se estudia el tratamiento previo, repetición de MRD según la
recaída molecular evaluación de
(Después de CRMRD2) RT-qPCR o por MFC
Período de estabilización de la enfermedad debe durar al menos 3 meses
Categoría se aplica principalmente para la edad avanzada del paciente dado de baja intensidad o de un solo agente “terapias dirigidas” en los ensayos clínicos
En general, al menos 2 ciclos de un nuevo agente deben administrarse
Algunos protocolos pueden requerir aumento explosión en 2 evaluaciones ósea consecutivos al menos 4 semanas aparte; la fecha de progresión a continuación, debe
definirse como de la primera fecha de observación
Algunos protocolos pueden permitir la adición transitoria de hidroxiurea para conteo de blastos más bajos
“La enfermedad progresiva” suele ir acompañado de una
disminución de la ANC y las plaquetas y el aumento de la necesidad de transfusión y la disminución en el estado rendimiento o aumento de los síntomas
Los valores de prueba aplicada, la sensibilidad del ensayo, y de corte debe ser informado utilizados; Los análisis deben realizarse en laboratorios con experiencia (diagnósticos
centralizados)
ANC, recuento absoluto de neutrófilos; IDH, isocitrato deshidrogenasa; MLF, estado libre de leucemia morfológica; WBC, glóbulos blancos.
* Los autores reconocen que esta nueva categoría provisional se define arbitrariamente; la categoría tiene por objeto armonizar las diversas definiciones utilizadas en
diferentes ensayos clínicos. † Ciertas terapias dirigidas, por ejemplo, las proteínas inhibidoras IDH mutantes, pueden causar un síndrome de diferenciación, es decir, un
aumento transitorio en el porcentaje de blastos en la médula ósea y un aumento absoluto de blastos en la sangre; en el contexto de la terapia con tales compuestos, un
aumento de blastos no necesariamente
indicar PD.
De www.bloodjournal.org por invitado el 14 de mayo 2018.Sólo para uso personal.
¨
432 Dohner et al
CR
MRD2
La categoría CRMRD2 se propone porque la recaída es más probable en

los pacientes en CR o CR con recuperación hematológica incompleta (CRi) con enfermedad residual detectable. 91,92 El mejor momento para la prueba
de MRD en
pacientes en CR por criterios convencionales no se soluciona. Evaluación
91,92,97,106
de MRD tras ciclo 2 o incluso 1 ciclo de inducción permite identi anterioresficación de respuesta deficiente. Sin embargo,
puede MRD
desaparecer después de la terapia de consolidación. La frecuencia con la que esto ocurre puede variar en diferentes subconjuntos
moleculares y futura evaluación de estas frecuencias es probable que informar las decisiones terapéuticas.
AML refractaria primaria
El grupo propone criterios para “enfermedad refractaria primaria” (También denominada comúnmente “fracaso de la inducción”) Debido a que el definición
de la enfermedad refractaria difiere actualmente en la práctica clínica y ensayos clínicos. Si no se alcanza CR después de la exposición a por lo menos 2
cursos intensivos de la terapia de inducción defines sean pacientes “refractario primario.” Aunque posiblemente enFloridainfluido por el sesgo de selección,
tasas de RC de un segundo curso de 713 puede ser 40% a 45%, lo que es a menudo mayor que la tasa blanco de nuevas terapias.121 Regímenes que
contienen dosis más altas de citarabina se consideran generalmente como la mejor opción para los pacientes que no responden a una fiprimer ciclo de 713.
La probabilidad de CR con un segundo curso de un régimen de dosis más alta basada en la citarabina tras el fracaso de unafiprimero
122123
de los 2 ciclos puede ser relativamente más bajo que es el caso con un segundo 713 después del fracaso de un fien primer lugar.
Enfermedad progresiva
Esta nueva categoría propuesta se aplica principalmente a los pacientes que recibieron menos intenso o de un solo agente dirigido terapias. Una de manera
uniforme aceptadofinición de enfermedad progresiva (PD) debe facilitar una interpretación estandarizada de nuevos ensayos de medicamentos. Porque los
criterios para la EP son arbitrarias, no se sabe si PD augura un mal pronóstico de la investigación de la enfermedad y garantiza estable. En el ínterin, la
observación de PD no implica necesariamente un paciente debe ser retirado de una terapia dada.
MDS-AML solapamiento / LMA secundaria

base genética
Los fenotipos clínicos relacionados y se superponen parcialmente de SMD y LMA son reFloridarefleja en las bases genéticas de las 2
enfermedades.31,37,78-80,124
Un subconjunto de mutaciones son altamente específicafic para la LMA de novo, mientras que otro conjunto de mutaciones es específicafic para la LMA
secundaria y se encuentran comúnmente en MDS. Los análisis genéticos de un panel de genes mutados en tumores malignos mieloides, y tal vez la adición
de la expresión génica y pro ADN-metilaciónfiling, Tiene el potencial para INFORMAR a la Distinción
Entre SMD y LMA, y para determinar S. Qué Casos de AML Surgió de la ONU antecedente MDS.37,80,81 Los Pronósticos de Pacientes con
clinicamente diagnosticados de novo AML Cuya pro mutación genéticafiLe Parece un de los de los Pacientes con Diagnóstico Clínico de
81
LMA secundaria es mas Como secundaria de LMA de novo.
Las Mutaciones Asociadas con LMA secundaria se Producen ES genes Que SRSF2 codifican, SF3B1, U2AF1, y ZRSR2 (Factores de empalme);
ASXL1, EZH2, Y BCoR (Reguladores epigenéticos); Y STAG2 (ONU Miembro del Complejo de cohesinas). 81En cuentos, Casos Estas Mutaciones
probablemente ocurren Durante Una fase de MDS, permanecen en El Clon Que Progresa una leucemia Aguda, ya el menudo persisten en remisión clonal
siguiente Chemother-APY. Del Mismo Modo, las Mutaciones enASXL1, EZH2y SRSF2 Tienen genes
BLOOD 26 de enero 2.017X VOLUMEN 129, NÚMERO 4
ha demostrado para identificar pacientes con mielo primariafifibrosis que se encuentran en

82125
riesgo de transformación leucémica y que tienen resultados particularmente pobres. A diferencia de, NPM1 mutaciones, y el FSC y
81
la KMT2A reordenamientos son altamente específicafic para la LMA de novo.
características genéticas en MDS que se asocian con el pronóstico y
progresión a LMA incluyen mutaciones en TP53, RUNX1, ETV6, EZH2y ASXL1.78-80,124,126 TP53 mutaciones se asocian con una
particularmente pobre supervivencia, incluido el siguiente HCT.127 alogénico
explosión de recuento
Dada la superposición biológica entre LMA secundaria y MDS cualquier porcentaje mínimo explosión utilizado para distinguir AML de MDS
con recuentos de hornos altos (es decir, MDS con exceso de blastos-2 [MDS-EB2]) debe ser arbitraria. Por lo tanto, este mínimo se ha reducido
de 30% en el sistema FAB a 20% en el sistema de la OMS con muchos grupos de ensayos clínicos AML que permiten la entrada de los pacientes
con.10% de blastos. Insuficiencia de la médula ósea es la causa habitual de muerte en tanto AML y MDS-EB2, y la mayoría de este último
mueren sin“progresión a LMA,” con los datos
128129
lo que sugiere la historia natural de MDS-EB2 es más similar a la AML que a MDS de riesgo más bajo.
Estas observaciones sugieren que es mejor para determinar la elegibilidad para una “AML” o “MDS” estudio en base a enfermedades y el
paciente específicofifactores de C en lugar de en una fiporcentaje de blastos fijo. Integración de datos de la genética molecular en futuro
clasificaciónfisistemas de cationes serán útiles para volverfialgoritmos de diagnóstico actuales Ne y apoyar una clasificación enfermedad
biológicamente más precisaficatión.
La terapia actual
El enfoque general de la terapia actual no ha cambiado sustancialmente en los últimos años. La evaluación inicial evalúa si un paciente está con-sidered
un candidato para la quimioterapia de inducción intensiva. Aunque como-sessment de riesgo de mortalidad relacionada con el tratamiento (TRM) después
de la terapia intensiva suele ser más relevante en los pacientes de edad avanzada (comúnmente por encima de la edad de 65 años), la edad no es más que
uno, y no el más importante, predictor
de TRM.130-135 Por otra parte, las tasas de TRM están disminuyendo debido a una mejor atención de apoyo y para un mejor estado de salud en pacientes
de mayor edad.136137
Por lo tanto, solo la edad no debe ser el factor determinante decisivo para guiar la terapia. Aunque pocos ensayos aleatorizados han abordado la cuestión
y estos ensayos han sido pequeños, hay sugerencias de que las personas mayores, por razones médicasfit pacientes pueden beneficiarsefit más de “intensivo”
que “no intensiva” la terapia de inducción, sujeto a las limitaciones de Sesgo de selección.137 Por lo tanto, aunque se reconoce que firm criterios a tener
en cuenta los pacientes de mayor edad (o cualquier pacientes) de la ONUfit para la terapia intensiva de inducción no puede ser proporcionada, el panel se
siente éstas deben incluir únicos factores tales como mal estado general y significomorbilidades Cant y, en el caso de los regímenes convencionales, tales
como 713, citogenética adversos ELN / genética molecular (Tabla 5) debido a que en estos casos el benefit puede no superar el riesgo. Los resultados de
la citogenética deben obtenerse preferiblemente dentro de 5 a 7 días. Resultados deNPM1 y FLT3 cribado mutacional debe estar disponible dentro de 48
a 72 horas (al menos en los pacientes elegibles para la quimioterapia intensiva), y los resultados de la genética molecular adicionales dentro de la ficiclo
de tratamiento primero. la función renal o hepática anormal no debe ser considerada únicamente pero en el contexto de otras comorbilidades y, a pesar de
reducción de la dosis puede ser llamado para, en caso de no per se excluir a los pacientes de la administración de la terapia intensiva. Varios sistemas para
cuantificar las comorbilidades y / o riesgo de TRM después se han propuesto la terapia de inducción intensiva (ver“Los pacientes mayores que no se
consideran candidatos para la quimioterapia intensiva”).
Tabla 7. Las medidas de resultado de los ensayos clínicos en la LMA

Categoría Definición
Sobrevivencia Definido para todos los pacientes de un ensayo; medida a partir de la fecha de entrada en un ensayo clínico o de la fecha de diagnóstico (por
promedio ejemplo, para los estudios de la ciencia correlativas)
a la fecha de muerte por cualquier causa; los pacientes no se sabe que han muerto en el último seguimiento se tuvieron en cuenta en la fecha de
su última conocidos por estar vivo
Definida sólo para pacientes que alcanzaron CR o CRyo; medida a partir de la fecha de realización de una remisión hasta la fecha de recaída o
Libre de recaída muerte por cualquier
la supervivencia porque; los pacientes no sabe que han recaído o murieron en el último seguimiento son censurados en la fecha en que se examinó por
(RFS) *, † última vez
Definido para todos los pacientes de un ensayo; medida a partir de la fecha de entrada en un estudio para la fecha de la enfermedad refractaria
libre de eventos primaria, o la recaída de CR, o CRyo,
la supervivencia o muerte por cualquier causa; los pacientes no sabe que tiene cualquiera de estos eventos son censurados en la fecha en que se examinó
(EFS) † por última vez
La incidencia Definida para todos los pacientes que lograron CR, CR yo; medida a partir de la fecha de la consecución de una remisión hasta la fecha
acumulada de la recaída; los pacientes no
sabe que han recaído son censurados en la fecha en que se examinó por última vez; pacientes que murieron sin recaídas son con siderados como una de
de recaída (CIR) †, ‡ las causas del fracaso en competencia
CID, la incidencia acumulada de muerte; CIR, la incidencia acumulada de recaída.

* RFS y la supervivencia libre de enfermedad se han utilizado con la misma definición.
† En los ensayos clínicos en los que el criterio de respuesta CR MRD2se utiliza, debe considerarse la posibilidad de incluir recaída molecular tal como se evaluó mediante
RT-qPCR o MFC como criterio para la recaída; Del mismo modo, para el análisis de las EFS, no es un logro de la RC MRD2puede ser considerado como un evento. Las
definiciones de RFS, EFS, y CIR deben estar claramente definidas dentro de cada protocolo.
‡ Es importante proporcionar estimaciones de CID así porque justo teniendo en cuenta los resultados de CIR puede ser engañoso si, por ejemplo, CIR es menor para
el grupo 1, pero CID es en realidad más alto para ese mismo grupo.
la terapia de inducción intensiva
Con 3 días de una antraciclina y 7 días de citarabina (comúnmente conocido como “713” regímenes), CR se logra en 60% a 80% de
1,2,138
los adultos más jóvenes y en 40% a 60% de los adultos de más edad (60 años o más) (Tabla 8).
nivel de dosis de antraciclina. Los estudios aleatorizados han indicado que la daunorrubicina a 45 mg / m2 al día33 se asocia con una tasa de
CR inferior y una mayor tasa de recaída de 90 mg / m2 al día33 cuando se usa la daunorrubicina en una sola inducción cycle.139-141 Esta
relación dosis-efecto claro parece mucho menos prominente en pacientes.65 años de edad. Sin embargo, otra comparación encontró que 90 mg /
m2 dauno rubicin-diario33 en una ficiclo de inducción primero no fue superior a la daunorrubicina a 60 mg / m2 al día33.142 En este estudio,
ambos grupos recibieron daunorrubicina adicional a 50 mg / m2 durante 3 días una vez en CR que añadió signifitoxicidades de peralte a la cédula
de dosis alta y puede haber oscurecido o contrarrestado el benefit de la 90 mg / m2 durante elfiprimer ciclo. Un análisis exploratorio de este
estudio reciente sugiere el potencial de mejorar los resultados en los pacientes conFLT3-ITD con intensificación antraciclinaficatiónico, aunque
esto fihallazgo requiere más validation.143 La evidencia actual sugiere que la dosis de daunorrubicina no debe ser,60 mg / m2.
En los pacientes de 50 a 70 años de edad, daunorrubicina (80 mg / m2 durante 3 días) o idarubicina (12 mg / m2 durante 4 días) se compararon
con el programa de idarubicina habitual (12 mg / m2 durante 3 días). Aunque la tasa de CR fue ligeramente superior con 4 días de idarrubicina,
no hubo diferencias entre los 3 brazos en las tasas de recaída, EFS, o OS.144
123145
dosis de citarabina. Estudios recientes estafafirm los anteriores que demuestran aumento de la toxicidad sin mejora en efficacia
2
con mayor citarabina dosis (2000-3000 mg / m ). Un ensayo aleatorio encontró queFloridaudarabine 1 altas dosis de citarabina 1
granulocitos factor estimulante de colonias (G-CSF; FLAG) 1 idarubicina (FLAG-IDA) no sólo produjo una tasa de recaída más baja
123
que la daunorrubicina-citarabina con o sin etopósido, pero también se asoció con más muertes en remisión resultantes en OS similar.
2
Sólo 1 estudio aleatorizado ha demostrado OS prolongada (52% vs 43% a los 6 años) con citarabina a 3000 mg / m (Cada 12 horas, los
días 1, 3,
5, 7) en comparación con 100 mg / m2 (diario37) en el ciclo I, pero sólo en pacientes ,46 y no 46 a 60 años de age.146 La mayor parte de la
evidencia
2 147
indica que la citarabina en dosis .1000 mg / m no debe ser incluido en los regímenes de inducción. Además, ni este estudio ni los
otros han demostrado que los subconjuntos particular, bene citogenéticafit de tales dosis altas de citarabina (véase también “terapia
posterior a la remisión convencional”).
Papel de otras drogas. inhibidores de FLT3.El ensayo evaluó RATIFICAR quimioterapia de inducción y consolidación intensiva, más
midostaurina o placebo seguida de una fase de mantenimiento midostaurina / placebo de 1 año en 717 pacientes con edades entre 18 y
61
60 años conFLT3-mutated LMA. El uso de midostaurina aumentó la tasa de CR cuando todos los CRs reportado dentro de 30 días de
poner fin a la terapia de protocolo fueron considerados (68% vs 59%; PAG 50,04). El ensayo alcanzó su punto final primario en la
mejora de la relación OS (riesgo 0,78;PAG 50,009), independientemente de si los pacientes recibieron HCT alogénicos. Así, los
pacientes conFLT3-mutated AML puede ser considerado para recibir intensiva quimioterapia en combinación con midostaurina.
Gemtuzumab ozogamicina. El papel de gemtuzumab ozogamicina (GO), un anticuerpo-toxina (caliqueamicina) conjugado que se dirige a
CD331AML, es complicado. Dos estudios aleatorios utilizando una sola vez
148149
la dosis durante la quimioterapia en pacientes de edad principalmente ,60 años no pudieron demostrar una ventaja de supervivencia,
2
Aunque el fiprimero utilizó una dosis de daunorrubicina subóptima (45 mg / m ) En el brazo GO vs
60 mg / m2 en el control arm.148 Ambos estudios sugiere la adición de GO se asoció con la supervivencia libre de recaída más largo (RFS) en
el subconjunto de riesgo favorable de CBF-AML. El segundo study149 extendió estafinde a la supervivencia en algunos pacientes con citogenética
de riesgo intermedio. Dos estudios en pacientes de edad avanzada (edad media, 61 y
2
67 año), 1 usando un solo 3 mg / m dosis GO y el otro usando
3 mg / m2 GO en los días 1, 4 y 7 de la inducción conocer bene supervivenciafit
150151
con GO, en gran parte atribuible a un menor número de recaídas en pacientes con citogenética favorable- o de riesgo intermedio.
un indivi-
ual datos del paciente meta-análisis de estos 4 estudios y una fiFTH publicaron en forma de resumen reforzaron estas conclusions.152 En
contraste, 1 gran estudio en pacientes de edad 61 a 75 años se encontró una supervivencia más corta (PAG 5 0,071) en el grupo GO gran medida
reFloridaeja una mayor mortalidad precoz en pacientes de 70 años a 75 years.153 La dosis y el horario de IR puede ser crítico para el
beneficiofirelación de t-toxicidad. GO sólo está disponible actualmente en ensayos clínicos ya través de un programa de uso compasivo
patrocinado por la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA).
CPX-351. CPX-351 es una encapsulación en nanoescala lipo-somes de citarabina y daunorrubicina en una sinérgica 5: 1 molar Fase ratio.154-
157 2 estudios sugirieron un benefiefecto cial del agente enfiTratamiento de Primera Línea de secundaria y Relacionada con la terapia AML, 155
y en el estrato pobre Riesgo (por el índice europeo pronóstico [EPI]) 158 de recaída AML.156 Una fase posterior 3 ensayo aleatorio 309 Pacientes
de 60 años a 75 Jahr estafar Alto Riesgo de la AML, defiComo ne
157
AML con mielodisplasia Cambios Relacionados con AML-o Relacionada con la terapia, un CPX-351 o “713”. CPX-351 produjó Una
Alcalde
tasa de Respuesta (CR / CRI, 47,7% vs 33,3%; PAG 5 0016), y el Sistema operativo Más largo
Delaware www.bloodjournal.org por invitado el 14 de mayo 2018. Solo Para la USO personal.
¨
Tabla 8. Seleccionado Regímenes de Cuidado Convencionales Para Los Pacientes con LMA
Seleccionados Regímenes de Cuidado Convencionales
Los Pacientes elegibles para Quimioterapia intensiva
La terapia de inducción (Todas Las edades) ( “713”) *, †, ‡ • 3 d De Una antraciclina IV: daunorrubicina al Menos 60 mg / m 2; idarubicina 12 mg / m2; o
mitoxantrona 12 mg / m2Y 7 d de citarabina infusión continua (100-200 mg / m2)
Consolidación de la terapia ‡, §
Los pacientes más jóvenes (18-60 / 65 y)
• la genética de riesgo favorable
• genética de riesgo intermedio
• genética riesgo adverso pacientes de edad avanzada (0,60 / 65 y)

• la genética de riesgo favorable
• genética / riesgo adverso Intermedio
Los pacientes considerados no aptos para la quimioterapia intensiva ||

azacitidina {
decitabina #
Bajas dosis de citarabina **
El mejor tratamiento de soporte
salvamento común regímenes en pacientes que no responden a un primer ciclo de inducción o con recaída de la enfermedad que son candidatos para la terapia intensiva
IDAC †† (con o sin antraciclina)
FLAG-IDA ‡‡
MEC
HCT alogénicos
• 2-4 ciclos de IDAC (1000-1500 mg / m2IV durante 3 h cada 12 horas, D1-3; o 1000-1500 mg / m2 IV durante 3 h D1-5 o 6)
• HCT alogénico de donante compatible emparentado o no relacionado
• 2-4 ciclos de IDAC (1000-1500 mg / m2IV durante 3 h cada 12 horas, D1-3; o 1000-1500 mg / m2 IV durante 3 h D1-5 o 6), o
• la terapia de alta dosis y HCT autólogo
• HCT alogénico de donante compatible emparentado o no relacionado
• 2-3 ciclos de IDAC (500-1000 mg / m2IV durante 3 h cada 12 horas, D1-3; o 500-1000 mg / m2 IV durante 3 h D1-5 o 6)
• Ningún valor establecido de la terapia intensiva de consolidación; considerar HCT alogénicos en pacientes con bajo Índice de HCT-comorbilidad, o terapia de
investigación
75 mg / m2, Carolina del Sur, d1-7, q4 semanas, hasta la progresión

20 mg / m2, IV, D1-5, q4 sem, hasta la progresión
citarabina en dosis baja (20 mg cada 12 horas, SC, d1-10, sem q4; hasta la progresión); No se recomienda en pacientes con la genética de riesgo adverso
Incluyendo hidroxiurea; para los pacientes que no pueden tolerar ninguna terapia antileucémica, o que no desean ninguna terapia
IDAC (1000-1500 mg / m2 IV durante 3 h q12 h, D1-3 [500-1000 mg / m2en pacientes 0,60 y]; o 1000-1500 mg / m2 IV durante 3 h D1-5 o 6 [500-1000 mg / m2en
pacientes 0,60 y]); con
o sin daunorrubicina 45-60 mg / m2, IV, D1-3; idarubicina 8-10 mg / m2, IV, D3-5, o mitoxantrona 8-10 mg / m2, IV, D1-3
Fludarabina 30 mg / m2IV, d2-6; citarabina 1500-2000 mg / m2IV durante 3 h, a partir de 4 h después de la infusión fludarabina, d2-6; idarubicina 10 mg / m2IV, d2-4; G-
CSF 5 mg / kg, SC, D1-5; adicional G-CSF se puede administrar a partir del 7 d después del final de la quimioterapia hasta WBC contar 0.500 / uL
Considere la reducción de la dosis en pacientes 0,60 y: fludarabina 20 mg / m2; citarabina 500-1000 mg / m2; idarubicina 8 mg / m2
Mitoxantrona 8 mg / m2, D1-5; etopósido 100 mg / m2, D1-5; citarabina 1000 mg / m2, D1-5 Considere trasplante para los pacientes con enfermedad refractaria primaria,
para los pacientes en segundo
CR o con mayor citorreducción pero todavía enfermedad activa después de la terapia de salvamento
Considere segundo trasplante bajo ciertas condiciones (véase “Tratamiento de rescate”)
Realizar la tipificación HLA temprana
Los pacientes deben ir en los ensayos clínicos, si es posible.

EMA, Agencia Europea de Medicamentos; FLAG-AMSA, FLAG 1 amsacrina; FLAG-MITO, FLAG 1 mitoxantrona; q, cada; SC, por vía subcutánea.
* Regímenes que contienen dosis más altas de citarabina se consideran generalmente como la mejor opción para los pacientes que no responden a un primer ciclo
de “713” (véase regímenes de rescate comunes).
† Los pacientes mayores (en general 0,65 Y) y los pacientes con la genética adversos son menos propensos a responder a la terapia de inducción convencional y
pueden recibir agentes de hipometilación, o, preferiblemente, la terapia de investigación.
‡ Los pacientes, al menos los de entre 18 a 60 y, con AML recién diagnosticada y activación de mutaciones de FLT3 pueden ser considerados para recibir terapia
adicional con midostaurina (administrado después de la quimioterapia).61
§Results de evaluación de la ERM deben ser tenidos en cuenta para la selección de la terapia de consolidación apropiada.
|| Para la discusión de los pacientes que no se consideran candidatos para la quimioterapia intensiva ver 2 primeros párrafos de “La terapia actual.”
{Aprobado por la FDA y EMA para los pacientes adultos que no son elegibles para HCT con LMA con 20% a 30% de blastos y displasia multilinaje; Además,
aprobado por la EMA para los pacientes que no son elegibles para HCT alogénicos con LMA con 0,30% de blastos medulares.
#Approved por la EMA (no por la FDA) para los pacientes con diagnóstico reciente de novo o LMA secundaria, que no son candidatos para la quimioterapia de
inducción estándar.
** En algunos países se utilizan en una dosis de 20 mg / m2 SC una vez al día.
†† evidencia de los estudios farmacológicos y los ensayos clínicos en el tratamiento de primera línea indican que dosis superiores a 1500 mg / m2 están por encima
de la meseta del efecto terapéutico máximo;147 De un solitario agente IDAC no se Dębe Como utilizar en Pacientes Que recaen Dentro de los 6 meses Despues de la
Consolidación con dosis altas de citarabina Más.
‡‡ La idarubicina Puede Ser reemplazado por mitoxantrona 10 mg / m2, IV, dias 2 a 4 (FLAG-MITO); o por amsacrina 100 mg / m2, Día 2 a 4 (FLAG-AMSA).
(Razón de Riesgo, 0,69; PAG 50,005 Medianas Con de 9,6 vs 6 meses y las MASA de supervivencia a 2 años de 31% y 12%). Los
Resultados were SIMILARES Despues de considerar HCT alogénicos. Por lo Tanto, CPX-351 PUEDE Mejorar el Tratamiento de los
Pacientes de Edad Avanzada con Características de Alto Riesgo.
2
análogos de la purina. En 1 estudio, cladribina (a 5 mg / m Días 1-5) añadido una“713” en Adultos Hasta la Edad de 60 años
produjeron Una alcaldesa CR
tasa y mejor SG Que 713, particularmente en Pacientes de 50 años de
159
60 Años y en Aquellos con citogenética de Riesgo adverso. Sin embargo, la tasa relativamente baja CR (56%) y la mediana de SG
(14 meses) en el grupo control han planteado preguntas, y estamos a la espera con independenciaficonfirmación. En el grupo de
tratamiento intensivo de su juicio AML16 en pacientes de edad avanzada (edad media, 67 años), la Investigación Nacional del Cáncer
2
Institute (NCRI) Cooperative Group asignó al azar 806 pacientes entre daunorrubicina (50 mg / m días 1-3) y ya sea citarabina (100 mg
2 2
/ m días 1-10) o clofarabina (20 mg / m días 1-5). Las tasas de CR (66% -71%), la recaída (68% -74% a los 3 años) y OS (22% -23% a
160
los 3 años) fueron esencialmente idénticas.
terapia posterior a la intensiva
terapia posterior a la remisión convencional. estrategias posterior a la remisión comprenden quimioterapia intensiva y terapia de alta dosis
seguida de HCT autólogo o alogénico (Tabla 8). La evaluación de la enfermedad residual por RT-qPCR o MFC es crítica en los pacientes
de control en remisión morfológica para informar a terapia adicional (ver“Factores después del diagnóstico”).
consolidación intensiva convencional. Los regímenes de consolidación incluir un solo agente citarabina en dosis altas y
quimioterapia multifármaco que conducen a resultados similares. Administración de hasta 4 ciclos de dosis altas de citarabina (2000-
2
3000 mg / m , Comúnmente 6 dosis por ciclo) ha sido ampliamente utilizado. Los ensayos recientes han puesto en duda la necesidad de
que tales dosis altas. Un estudio aleatorizado de 933 pacientes, de 15 a 60 años de edad, entre la consolidación con mitoxantrona y
2
citarabina a 3000 mg / m (cada 12 horas durante 6 días) vs un programa de quimioterapia similar, pero con dosis intermedias de citarabina
2 161
(IDAC) en 1.000 mg / m para la consolidación con diferencias en el resultado. Del mismo modo, en un estudio con asignación al azar
2 2
multi-PLE en la inducción, la comparación posterior a la remisión entre citarabina 3000 mg / m y 1.500 mg / m (norte 5 657) no
123
mostraron diferencias en la supervivencia. Un tercer estudio en 781 pacientes con respuesta completa (15-64 años de edad) no pudo
2
demostrar un beneficiofit durante 3 ciclos de citarabina en 2.000 mg / m (cada 12 horas durante 5 días) en comparación con 4 ciclos de
2 162
una quimioterapia multifármaco Consoli-dación que contenían 200 mg / m citarabina por infusión Contin-uo 24 horas durante 5 días.
Ninguno de estos estudios hemos identificadofied un benefit de la citarabina en dosis alta en los regímenes citogenético AML-riesgo
favorable. En un estudio más pequeño en pacientes de 15 a 50 años de edad, no hay diferencia en la supervivencia se observó entre 4
2 163
ciclos de citarabina a 3000 mg / m y una combinación de múltiples agentes citotóxicos.
2
En total, no hay pruebas convincentes de que los regímenes de citarabina a 3000 mg / m son más eficaces que los regímenes en los
2 147
niveles de dosis intermedia en 1000 a 1500 mg / m , Con o sin la adición de una antraciclina. Las preguntas abiertas se mantienen
respecto-ing el número óptimo de ciclos de terapia de consolidación. En la mayoría de los estudios, de 2 a 4 ciclos se han dado después
de alcanzar la CR. En 1 estudio aleatorizado, 2 ciclos de tratamiento posterior a la remisión después de 2 ciclos de inducción no era
123
inferior a 3 ciclos posremisión. intensified quimioterapia posterior a la remisión en pacientes de alto riesgo, especialmente en pacientes
164
de edad avanzada es sin bene clarafit.
La quimioterapia intensiva seguida por HCT autólogo. Uno ciclo de quimioterapia intensiva seguida de HCT autólogo utilizando CD34
sangre periférica1células ofrece tratamiento condensada. En
1 estudio aleatorizado, HCT autólogo proporciona una mejor SSR y la SG similar a la quimioterapia de consolidación convencional.165 Los datos recientes
que abordan el valor de HCT autólogo provenir de análisis retrospectivos representan-ción para el “sesgo de adelanto” como consecuencia de la necesidad
de los pacientes trasplantados de vivir una mínima cantidad de tiempo con el fin de recibir un trasplante.
En estos estudios, HCT autólogo conduce a una mejor SSC y RFS que la quimioterapia. 16166167 Este efecto es principalmente evidente en favorable- y
enfermedad de riesgo intermedio (2010 principalmente por criterios ELN), donde el resultado después de HCT autólogo se aproxima a
los resultados después de HRT alogénico Si el sistema operativo es el punto final. La limitación de HCT autólogo de pacientes con ERM2
podría mejorar los resultados.
La terapia de mantenimiento. En la actualidad, el mantenimiento che-motherapy no es parte del tratamiento estándar AML dada la
168169
falta de evidencia convincente de beneficiofit.
HCT alogénicos. AML es la indicación más frecuente para alogénico HCT con un aumento anual del 10% en los trasplantes realizados
170-172
en todo el mundo. USO alcalde de Donantes no coincidentes y no relacionadas, Asi Como la Sangre del Cordón SIGNIFICA ONU
donante Se Puede ENCONTRAR En La mayoria de los Pacientes. : Además, el acondicionamiento no mieloablativo o de Intensidad
Reducida (RIC) Regímenes permiten HCT alogénica en patients up to 75 años. Sin embargo, En Realidad, Sólo una minoria de los
Pacientes con LMA se someten a trasplante ONU DEBIDO a la Edad Avanzada, comorbilidades, la toxicity de la terapia previa,
173
Incapacidad para lograr v Una remisión y recaída Temprana o leucemia refractaria.
Indicaciones. La decisión de Realizar alogénico Depende HCT En La evaluation del Riesgo-beneficiofiRelación T (es Decir, la Mortalidad
por ausencia de recaída [NRM] / morbilidad vs Reducción del Riesgo de recaída) BASADO EN LAS Características genéticas cytoge-Netic Y
Moleculares, Asi Como del Paciente, donante, y
174-177
Factores de trasplante. LMA con la genética de Riesgo favorables ningún hijo a priori asignado un alogénico en HCT fiCR
57-59,77,174,177
imprimación.
Alogénico HCT se recomienda generalmente cuando se espera que la incidencia de recaídas y sin que el procedimiento sea .35% a 40%.
Cuanto mayor es el riesgo de recaída era de esperar, cuanto más riesgo de NRM puede ser aceptado. Especialmente en el grupo de
genética adversa, se asume generalmente, aunque no se ha demostrado de manera inequívoca, que el trasplante debe realizarse tan pronto
como se ha conseguido CR. Alogénico de HCT es la única opción curativa para pacientes con enfermedad refractaria primaria.
monitorización de MRD secuencial mediante RT-qPCR o MFC proporciona una guía confiable para la gestión. Los pacientes con MRD
persistente o con recurrencia temprana MRD pueden recibir terapia de rescate y proceder al trasplante antes de la recaída hematológica, o pueden
proceder directamente a trasplante en función de la probabilidad de éxito de la terapia de rescate. Aunque alogénico HCT menudo produce
resultados superiores a la quimioterapia que no anula el efecto negativo de la genética desfavorables o pretrasplante pacientes sin MRD.99,119
genética MRD o adversos, pero con alto riesgo de NRM podría recibir quimioterapia sola o trasplante autólogo en
CR1.167178
acondicionado mieloablativo vs RIC. RIC potencialmente se extiende el tratamiento curativo efecto injerto contra leucemia a los
179-182
pacientes de edad avanzada o para pacientes jóvenes con significomorbilidades puedo. Condi-namiento intensidad varía. Por
183
ejemplo, busulfan /Floridaudarabine es más intensa que la dosis Floridaudarabine / dosis bajas de irradiación total del cuerpo.
184
Actualmente, .30% de los trasplantes alogénicos se realizan usando RIC y han dado resultados alentadores. Aunque el RIC y
acondicionado ablativo han producido una supervivencia similar en pacientes con edades comprendidas entre 40 y 60 años en fiprimera CR, 167
un ensayo de la sangre y de médula ósea
Ensayos clínicos de trasplante de red (BMT CTN 0901) 218 pacientes Randomiz-ing (154 con MDS) de 18 a 65 años y con índice de comorbilidad
HCT (HCT-CI) las puntuaciones asociados con ,20% a 30% NRM entre RIC (típicamente Floridaudarabine / busulfán) y más ablativo
(típicamente busulfan / ciclofosfamida) regímenes sugiere una ventaja para más regimens.185 ablativo Esta em-phasizes la importancia de los
ensayos aleatorios en transplante con los criterios de elegibilidad amplias para evitar el sesgo de selección. Actualmente, los regímenes
mielodepresores se recomiendan generalmente para los pacientes más jóvenes y sanos RIC en pacientes de edad avanzada o en pacientes más
jóvenes con comorbilidades graves. Los resultados después mieloablativo acondicionado utilizando busulfán / ciclofosfamida parecen ser valente
186-188
valente, si no superior, a los resultados después de la irradiación ciclofosfamida / de todo el cuerpo.
¨
Comorbilidades y las puntuaciones de riesgo. Varios trasplante relacionada modelos han sido desarrollados para optimizar la toma de
decisiones sobre los candidatos adecuados para HCT.189 alogénico El HCT-CI es una herramienta val-idated que resume un paciente's
comorbilidades en una sola puntuación que predice la probabilidad de NRM dado un regimen.190 mieloablativa o RIC Un Índice de Riesgo de
Enfermedades basado en estadio de la enfermedad y la citogenética, se ha desarrollado que predice la probabilidad de recurrencia de la enfermedad
después de regímenes mielodepresores o RIC, independiente de la edad, intensidad acondicionado, fuente del injerto, y el donante type.191 La
modified Sociedad Europea de Trasplante de Sangre y Médula Ósea (EBMT) puntuación de riesgo fue diseñado para predecir OS en lugar de
sólo NRM o recaída, e incluye la edad, el estadio de la enfermedad, fuente donante, falta de coincidencia entre los géneros, y el tiempo de
diagnosis.192 recientes
informes sugieren que una combinación de la HCT-CI y la puntuación EBMT puede proporcionar una mejor predicción de NRM y
193194
OS.
Las nuevas modalidades. agotamiento parcial o completa de las células T y ciclofosfamida después del trasplante puede reducir los riesgos
de enfermedad aguda y crónica de injerto contra huésped (EICH) 0,195-198 El mayor reto sigue siendo la prevención de relapse.199 postrasplante
Pre-comparativo regímenes que incluyen agentes novedosos o anticuerpos mono-clonal radiomarcados, 200 o terapia durante el período después
del trasplante temprano con inhibidores de tirosina quinasa o agentes de hipometilación (AMH) están siendo tested.201-203 Además, terapias
basadas en células están siendo desarrollados para mejorar el efecto injerto contra leucemia, como el enriquecimiento de células asesinas naturales
o transferencia adoptiva , y el
204-209
uso de ingeniería genética antígeno-específicaficélulas c T que se dirigen a AML-específiantígenos c.
Los pacientes mayores que no se consideran candidatos para la quimioterapia intensiva
Algunos pacientes con LMA no van a tolerar la quimioterapia intensiva. Varios sistemas de puntuación de riesgo están disponibles que el uso del
paciente específic y disease-
específic factores a tomar la decisión de treatment.74,132,133,210 intensiva o alternativo La relevancia de systems193,194 originalmente
diseñado para pronosticar NRM después alogénico HCT está bajo Alternativas de tratamiento para investigation.211 ONUfit pacientes se
limitan a la mejor atención de apoyo, el tratamiento de baja intensidad, o ensayos clínicos con fármacos en investigación. Opciones de baja
intensidad son o bien una dosis baja de citarabina (LDAC) o terapia con HMA (Tabla 8). LDAC es generalmente bien tolerado y produce tasas
de RC en el orden de 15%
a 25%; Sin embargo, el sistema operativo (mediana, 5-6 meses) es la terapia unsatisfactory.212 con HMA se ha evaluado en ensayos aleatorios.
Un
213
increase in median OS with decitabine vs mostly LDAC (7.7 vs 5.0 months) was observed. The AZA-AML-001 trial compared
azacitidine with 3 conventional care regimens in patients aged $65 years with .30% blasts: LDAC (158 patients), 713 (44 patients), or best
supportive care only (45 patients)214; azacitidine increased the median survival (10.4 vs 6.5 months). Azacitidine may be particularly
advantageous in AML with adverse cytogenetics.215 Superiority
de azacitidina sobre regímenes de cuidado convencionales se mostró previamente en la LMA con 20% a 30% pueden ser necesarios blasts.216
Hasta 6 cursos para observar la respuesta máxima con azacitidina o decitabina, aunque los pacientes sin respuesta después de 3 cursos son poco
probable que responda con más terapia 0.217 HMA parece alterar el curso natural de la AML en algunos pacientes que no logran CR. Por lo
tanto, mejora hematológica también puede producir bene clínicafit, es decir, una reducción de las transfusiones y una mejor calidad de vida (CdV).
El tratamiento de la ONUfit y la mayoría de los pacientes de edad avanzada con LMA es actualmente insatisfactoria. Es muy
recomendable inscribir estos pacientes en los ensayos clínicos.
recaída de la enfermedad y la enfermedad refractaria primaria

El tratamiento de pacientes con enfermedad refractaria recaída o primaria requiere una evaluación equilibrada de la probable benefit of further therapy vs
the potential complications associated with salvage chemotherapy. 218
Prognostic markers
158
Factors influencing survival were incorporated in the EPI score applicable to adults between 15 and 60 years of age. Poor outcome is
associated with shorter CR1 duration, increasing age at the time of relapse, nonfavorable karyotype at initial diagnosis, or history of prior
allogeneic HCT.
Salvage treatment
No specific salvage regimen has emerged as the standard for treating primary refractory or relapsed AML. 122,219-226 Enrollment in a clinical
trial should therefore be the priority for such patients whenever possible. Table 8 provides recommendations for salvage regimens in
patients considered fit for intensive therapy.
En los adultos más jóvenes (16-49 años), un segundo CR se puede lograr con la terapia intensiva de salvamento en aproximadamente 55% en
ausencia de HCT.227 alogénico antes Dos tercios son capaces de proceder a HCT alogénico en la CR2, resultando en un 40 % OS 5 años. Las
tasas de respuesta son más bajos (;20% -30%) en pacientes adultos no seleccionados más con recaída / refractario disease.222 BenefiT también
puede derivarse de HCT alogénico en presencia de la enfermedad activa, con CR2 logró en 42% y la supervivencia a largo plazo observada en
9% a 22% 0,228-231
Otro enfoque para pacientes con enfermedad refractaria o activo es el uso de un ciclo corto de quimioterapia tales como Floridaudarabine,
citarabina y amsacrina inmediatamente antes de la RIC y HCT alogénicos. Con este enfoque, se logran tasas de RC después de HCT alogénicos
de 70% a 90%, con la esperada supervivencia de 4 años que oscila entre
32% y 45% .231,232 La posible limitación de sesgo de selección debería
de nuevo que señalar; Sin embargo, al menos el 20% de los pacientes con enfermedad refractaria primaria todavía se puede curar con
233
HCT alogénico.
Resultado de los pacientes que recaen después de HRT durante alogénico fiprimera o segunda RC está especialmente poor.234,235 El Centro
Internacional para la
Investigación de la Sangre y Médula Ósea (CIBMTR) encontrado recientemente234 3-años OS fue del 4%, 12%, 26% y 38% para las recaídas dentro de
1 a 6 meses, 6 meses a 2 años, de 2 a 3 años, y ps3 años después de HCT alogénicos, respectivamente. menor mortalidad se asoció independientemente
con el tiempo más largo de HCT a la recaída y unafiprimer HCT usando RIC; y un resultado inferior asociada con la edad.40 años, la GVHD activo,
citogenética adversos, donantes no relacionados no coincidentes, y el uso de sangre del cordón umbilical parafiprimer HCT.234 Los resultados pueden ser
mejores si los pacientes reciben
chemotherapy to reduce disease burden followed by donor lymphocyte infusion, rather than chemotherapy alone. 236,237 Use of HMA has
modest efficacy in AML relapsing post-HCT, producing CR rates of ;15%238; responses may be higher when combining donor lympho-cyte
infusion and azacitidine.239 Responses have been observed in relapses after HCT, including extramedullary manifestations, using CTLA-4
blockade with ipilimumab.240 The value of using a different donor for the second transplant remains unproven.235
In patients not fit for intensive salvage chemotherapy, effective treatment options are lacking. Azacitidine and decitabine induce CR rates of
16% to 21% and median survival times of 6 to 9 months in older patients with relapsed/refractory AML223-225; median postre-lapse survival
after therapy with LDAC is 5 to 6 months.226 For
From www.bloodjournal.org por invitado el 14 de mayo 2018. Sólo para uso personal.
los pacientes en segunda o tercera recaída, diversas opciones terapéuticas están asociados con tasas de RC de ;20% y los resultados de la
221
mediana de OS ;3 meses, haciendo hincapié en la necesidad de la inscripción en los ensayos clínicos.
259
y la mortalidad. Todavía hay pocos datos de tratamiento prospectivo debido a que estos pacientes a menudo han sido excluidos de los
ensayos clínicos de primera línea. Los ensayos clínicos deben permitir la inscripción de pacientes con t-MN. Alogénico HCT debe ser
considerado, debido a los malos resultados con la quimioterapia convencional.
LMA relacionada con el tratamiento

Biología de t-AML
neoplasias mieloides relacionadas con el tratamiento (t-MNS) son una categoría distinta dentro de la Clasificación OMSficationes incluidos los
casos de t-MDS y t-AML. t-AML es un síndrome clínico bien reconocido ocurriendo como una complicación tardía después de la terapia
citotóxica para una neoplasia primaria o una disorder.241,242 no neoplásico Actualmente comprende;7% de toda la AML recién diagnosticada,
la incidencia de t-LMA está aumentando debido al creciente número de sobrevivientes de cáncer en situación de riesgo y los cambios en
tratamiento.125243244
Estas neoplasias se han pensado para ser la consecuencia directa de eventos mutacionales inducidos por la terapia citotóxica. Asociación entre
el tipo de exposición previa y el fenotipo de t-AML apoyan un papel directo de la terapia citotóxica previa. El subtipo más común, visto en;75%
de los pacientes, normalmente se produce de 5 a 7 años después de fiexposición primero a los agentes o radiación de alquilación, a menudo es
precedido por MDS, y frecuentemente está acompañado por los cromosomas 5 y / o 7 anormalidades, cariotipo complejo, yTP53mutación. En
general, t-AML está asociado con más lesions.245-248 genética adversos en un estudio hotspots análisis de mutación de 53 genes en 70 t-los
MNs (28 t-MDS, 42 t-AML),TP53fue el gen más comúnmente mutado en t-SMD (35,7%) y t-AML (33,3%) 248 Algunos individuos desarrollan
t-AML después del tratamiento con inhibidores de la topoisomerasa II.; su período de latencia es a menudo sólo de 1 a 3 años, antecedente MDS
es raro, y reordenamientos equilibrado que comprendaKMT2A (MLL) En 11q23, RUNX1 en 21q22, o PML / RARA son común. La distinción
entre estos subtipos 2 se ha convertido en menos evidente debido al uso de quimioterapia multiagente, a menudo en combi-nación con radioterapia.
Un mecanismo alternativo se sugiere por los casos con un clon mieloide preexistentes que es resistente a chemotherapy.249 casos de t-AML
se identificaronfied en el que la exacta TP53 mutación encontrada en el diagnóstico ya estaba presente a baja frecuencia en la sangre o médula
ósea muchos años antes de t-AML development.249 Del mismo modo, las mutaciones somáticas en PPM1D, Una serina / treonina fosfatasa que
regula negativamente p53,250 se han encontrado en la sangre de pacientes con cáncer de mama, de ovario, de pulmón y cancer.251-254 en cáncer
de ovario, la frecuencia dePPM1D mutaciones en la sangre fue significativamente asociados con la quimioterapia previa, y la frecuencia de alelo
variante aumentado durante chemotherapy.251 Estos datos sugieren un modelo en el que las células progenitoras hematopoyéticas que portan
mutaciones en la vía de TP53 se someten a presión selectiva por la terapia citotóxica, en última instancia conduce a t-AML.
Se ha demostrado Que algunos adj Casos de Camisetas Los los MNs Que se Asocia con Mutaciones de línea germinal en genes de susceptibilidad al
cáncer.255256 En un estudio de Reciente
Sobrevivientes de Cáncer de Mama desarrollar t-LMA, el Muchos Pacientes tenian Antecedentes Personales o Familiares Que sugieren Cáncer
susceptibil-dad heredada; 10 de 41 Pacientes estudiados (21%) Lleva un Mutaciones de línea germinal ESBRCA1, BRCA2, TP53o CHEK2
genes.256 La identificación de cuentos Condiciones preexistentes facilitarán la detection Y ASESORAMIENTO de los Pacientes Antes del
Tratamiento de su enfermedad primaria.
Tratamiento de t-LMA
La Supervivencia de los Pacientes con t-las MN se ha Mantenido Pobres, Principalmente DEBIDO a Las Secuelas del Tratamiento previo, y el párrafo
Características adversas relacionadas con la enfermedad.257-261 La terapia PUEDE verso comprometida Por una Mayor morbilidad Relacionada Con El
Tratamiento
Ensayos Clínicos
Necesidad de los Bancos Biológicos
Se Recomienda encarecidamente el Almacenamiento de Muestras biológicas (ver “biobancos”) Por hacer en todos los ensayos clínicos.
Tal bancos biológicos puede llevar a cabo como parte de un ensayo de intervención, o dentro de un registro de bancos biológicos o estudio
no intervencionista.
diseño del ensayo
Ensayos de nuevas terapias han sido tradicionalmente la enfermedad-específicafic, procediendo a través de la fase 1 (determinación de la
dosis máxima tolerada [MTD]), fase 2 (determinación de efficacia), y la fase 3 (comparación aleatoria de nuevos y estándar terapias).
desafíos recientes a este paradigma han surgido.
el desarrollo de fármacos temprano. “juicios canasta”. Cesta ensayos de prueba terapias que se dirigen a una específicafic mutación genética
o una vía desregulado que se encuentra en un tumor, independientemente de su origen. fuerzas de inscripción
262263
incluyen pacientes con LMA y otros tipos de tumores siempre que sus células contienen la aberración.
MTD vs “dosis óptima biológica”. Cuando un medicamento's capacidad de modulan su objetivo parece fundamental para su
actividad clínica, estudios de fase 1 podrían tratar de identificar la dosis óptima biológico (OBD) en lugar de la MTD. La aleatorización
262
entre OBD y MTD puede ser considerado en la fase 2 para arrojar luz sobre lo que es preferible enfoque.
fase combinada 1-2 diseños. Para acelerar el desarrollo de fármacos-ment, muchos protocolos de la fase 1 incluyen ahora una fase
264
de expansión que se centra en efficacia. En el supuesto de una relación entre efficacia y toxicidad, resultado múltiples diseños dosis
de base SIMULTA-neamentefiNding sobre la toxicidad y efficacia, con una dosis declarada admisible para el estudio adicional si se
265
asocia con relativamente bajas probabilidades de toxicidad y altas probabilidades de efficacia.
“Pick-a-ganador diseños” para acelerar el desarrollo de fármacos.
La distinción convencional entre el brazo único fase 2 del ensayo y la más grande (aleatorizado) estudio de fase 3 ha sido cuestionada. El fracaso
frecuente de terapias encontrado“prometedor” en la fase de un solo brazo 2 ensayos se traduzcan en tratamientos verdaderamente exitosas debido
a diversos sesgos en la fase 2 es known.266 bien Debido a que estos sesgos sólo pueden abordarse mediante la asignación al azar, ha habido una
creciente
267268
interés en aleatorios fase 2 diseños, también conocido como “selección” o “Pick-a-ganador” diseños. En este caso, la asignación al
azar entre una
estándar y un nuevo tratamiento comienza antes de lo actualmente. UNfietapa primera se inscribe un número relativamente pequeño de pacientes,
permitiendo así más agentes que podrían investigarse en un momento dado. Los tratamientos que cumplan
a en particular efficriterio cacia se llevan hacia adelante contra el estándar en un segundo escenario más grande, de forma análoga a la fase 3
estudios estándar, mientras que los tratamientos que no cumplen estos criterios abandonan. Una limitación de este diseño es que los pequeños
tamaños de muestra pueden impedir la identificación de los pacientes con biológicamente defisubconjuntos definidas de la enfermedad que pueden
beneficiarsefit de un nuevo agente particular.
diseños adaptativos. diseños adaptativos utilizan la información entrante desde las primeras etapas de un ensayo para afectar la conducta de
stages.269,270 tarde
Aunque los diseños tales como la 313 y la 2-etapa Simon son técnicamente
¨
438 Dohner et al
“adaptado,” nuevos diseños hacen un uso más frecuente de entrada información. Un ejemplo es“aleatorización adaptativa” en el que los pacientes son
inicialmente asignados al azar 1: 1 después de que las probabilidades de asignación al azar cambian a diversos intervalos, para volverFloridaect resultados
entrantes.269Una ventaja es que un menor número de pacientes pueden recibir una terapia en última instancia insatisfactoria, mientras que una desventaja
es una pérdida de potencia. Otro ejemplo es el método de reevaluación continua, que en la fase 1 de pruebas permite más
271
cuenta a ser hecha de covariables distintos de dosis que lo hace el estándar 313 diseño.
Los puntos finales
OS y EFS. Tabla 7 se enumeran las medidas de resultado, y en la Tabla 9 criterios de información recomendadas para la Fase 3 de ensayos
clínicos. OS es el punto final más comúnmente utilizado para la aprobación de nuevas terapias. Sin embargo, el sistema operativo puede
ser un indicador imperfecto de un nuevo medicamento's efficacia debido a los avances en las terapias de rescate y atención de apoyo
han hecho posible mantener a los pacientes vivos después de la LMA ha recaído o no pudo entrar en CR.262,272 Por el contrario, la SSC incluye
recaída y
no consignación de CR, así como la muerte y por lo tanto mejor puede volverFloridaect un tratamiento único's efficacy.272-275 Además, se
requiere menos tiempo para evaluar EFS, y el uso de EFS facilita diseños cruzados, es decir, los pacientes se asignaron aleatoriamente a una
secuencia de tratamientos.
276277
La incorporación de MRD. La utilidad de CR como un sustituto para el sistema operativo ha sido cuestionada. Del mismo modo,
si CR son de corta duración, una
mayor tasa de CR puede no resultar en mejoras significativas en EFS. Una considerable evidencia indica que los pacientes en CR por criterios
Conven-cional que tienen MRD como se evaluó mediante RT-qPCR o MFC se encuentran en mayor riesgo de recaída y muerte que los pacientes
sin MRD (ver“El seguimiento de la enfermedad residual mínima”). Esto sugiere la utilidad potencial de CRMRD 2 como un punto final
rápidamente evaluable que pueden servir como un sustituto de la EFS o supervivencia a largo plazo proporcionado
91,92
Estas relaciones pueden ser confirmó y medios para medir el MRD pueden armonizarse.
La calidad de vida. agencias reguladoras de aprobación de medicamentos aceptan mejora en la calidad de vida, así como en la cantidad
de vida como criterio para la aprobación de nuevos medicamentos. A pesar de la calidad de vida ha recibido poca atención, la observación
clínica sugiere que los pacientes que logran CR pueden haber mejorado la calidad de vida, por ejemplo, debido a la recepción de un
menor número de transfusiones y gastar menos tiempo en las instalaciones médicas que los pacientes que no logran CR, aunque la
278
supervivencia no se mejora ; Lo mismo puede aplicarse con IRC.
Las terapias innovadoras

2262279
AML es un importante ficampo para la nueva investigación de drogas. Las terapias innovadoras son por lo general fiPrimero
evaluado en Pacientes con enfermedad recidivante / refractaria o en Pacientes de Edad Avanzada Que No se consideran Candidatos Para
La Quimioterapia intensiva Estándar. Nuevas terapias en Desarrollo preclínico o clínico se pueden Clasificar Como Inhibidores de protein
quinasa, moduladores epigenéticos, Los Nuevos Agentes citotóxicos, Inhibidores mitocondriales incluyendo terapias apoptosis, terapias
dirigidas ESPECIfic Proteínas oncogénicas, Anticuerpos de punto de control de Terapéuticas e inmunes e inmunoterapias celulares, y
terapias dirigidas a la microambiente AML (Tabla 10).
Los Esfuerzos para desarrollar Inhibidores de protein quinasas, inhibiendo Formas mutadas del receptor FLT3 de han dado Lugar a sucesivas
Generaciones de Inhibidores de FLT3.280 Los figeneración primera compuesta tandutinib, sunitinib, lestaurtinib, sorafenib, y midostaurina, y la próxima
generación quizartinib, crenolanib, y gilteritinib. Estos compuestos no difieren
Tabla 9. Recomendaciones criterios mínimos de información para la fase 3 ensayos clínicos

objetivo informar Informes punto final
• CR / CRyo logrado en la terminación de ciclo de
Tasa de respuesta inducción
1 (%)
• CR / CRyo tasa después de la finalización de
todos inducción
ciclos (%)
• enfermedad refractaria primaria (%) como se
El fracaso del tratamiento indica por
fracaso para lograr CR / CRyo despues de
completar
la terapia de inducción (2 ciclos)
•% Muerte por cualquier causa dentro de 30 d
•% Muerte por cualquier causa dentro de los 60
días
• La mediana de RFS desde la fecha de CR
RFS hasta la recaída (MO)
• 1-Y / 3-y RFS / 5-Y (%)
EFS • La mediana de EFS (MO)
• 1-Y / 3-Y / 5-y EFS (%)
OS * • La mediana de OS (MO)
• 1-y / 3-y / 5-y OS (%)
Tiempo hasta la recuperación • Número de días desde el día 1 de la inducción
de neutrófilos de comenzar
terapia para primero día los neutrófilos 0,5 3
109/ L
• Número de días desde el día 1 de la inducción
de comenzar
terapia para primero día los neutrófilos 1,0 3
109/ L
Tiempo para recuperación de • Número de días desde el día 1 de la inducción
plaquetas de comenzar
terapia para primero día plaquetas 50 3 109/ L
• Número de días desde el día 1 de la inducción
de comenzar
terapia para primero día plaquetas 100 3 109/ L
* OS también se debe informar a los pacientes censurados en el día 0 de HCT alogénicos.
sólo en su capacidad para inhibir FLT3-ITD o dominio de tirosina quinasa o incluso el receptor de tipo salvaje, sino también en su selectividad
para FLT3, así como su pro toxicidadfiles. Como se discutió en“la terapia de inducción intensiva,” la fase 3 ensayo que evaluó midostaurina en
pacientes adultos más jóvenes con FLT3 mutaciones alcanzaron su punto final primario, mejora de OS.61 ensayos aleatorios que evalúen la
quimioterapia intensiva con otros inhibidores de FLT3, como lestaurtinib y sorafenib, no pudo demostrar una mejora en la tasa de respuesta y en
OS.281-284 El ensayo con sorafenib en pacientes más jóvenes (no restringido a LMA con FLT3 mutaciones) mostraron una mejora en la SSC,
principalmente reFloridaejando resultados en pacientes sin FLT3-ITD, que no se tradujo en un signifibene OS no puedefit.284 ensayos aleatorios
que evalúen los inhibidores de FLT3 de próxima generación están en curso.
Otra área en rápida expansión es el desarrollo de nuevas terapias epigenéticas.285286 Guadecitabine (SGI-110) es un HMA segunda generación
actualmente en fase de desarrollo 3.287Guadecitabine es un dinucleótido de la decitabina y desoxiguanosina que aumenta la exposición in vivo de la
decitabina por lo protege de la inactivación por la citidina-desaminasa. Una novela dirigida enfoque es la inhibición de las enzimas metabólicas IDH1 y
IDH2 que están mutados frecuentemente en AML.288 juicio rápido
resultados con estos inhibidores muestran respuestas duraderas y parecen prometedores.289290 Otros ejemplos se dirigen de BRD4, un miembro de
291 292293
la familia BET de lectores epigenéticos bromodomain, o de KMT2A (MLL)-leucemias reorganizado.
En un ensayo aleatorizado realizado en pacientes con recaída de LMA y refractario, la vosaroxin inhibidor de la topoisomerasa II en Combina-
ción con IDAC demostró una pequeña bene supervivenciafit en pacientes mayores de 60 años (7,1 vs 5,0 meses); un benefit no se muestra en más
joven
222
pacientes, potencialmente debido a la tasa de trasplante más alta (45,8% ,60 años frente a 20,2% ps60 años).
Por último, la inmunoterapia específica es un enfoque novedoso importante. 294 Una variedad de anticuerpos terapéuticos dirigidos contra dianas
antigénicas de AML (por ejemplo, CD33, CD123, CLEC12A), bispecific acopladores de células T, o de doble affimoléculas nidad de reorientación, así
como por ingeniería genética quimérica
Tabla 10. Las terapias innovadoras en desarrollo clínico en la LMA

Las terapias innovadoras en desarrollo clínico
inhibidores de la proteína quinasa • inhibidores de FLT3 (midostaurina, quizartinib,
gilteritinib, crenolanib)
• inhibidores de KIT
• AKT inhibidores de PI3K / / mTOR
• inhibidores de Aurora y inhibidores de la quinasa tipo Polo, / 6 inhibidores de CDK4, CHK1, Wee1, y MPS1
• inhibidores de Src y HCK
moduladores epigenéticos • Nuevos inhibidores de ADN metiltransferasa
(SGI-110)
• inhibidores de HDAC
• Inhibidores de IDH1 y IDH2
• Inhibidores de DOT1L
• Inhibidores de BET-bromodomain
Agentes quimioterapéuticos • CPX-351
• vosaroxin
• Los análogos de nucleósidos
inhibidores mitocondriales • MCL-1 inhibidores de Bcl-2, Bcl-XL, y
• inhibidores de la proteasa caseinolıtica
Terapias dirigidas a oncogénico • Transcripción de fusión de orientación
proteínas • focalización EVI1
• focalización NPM1
• inhibidores de erizo
Los anticuerpos y las inmunoterapias • Los anticuerpos monoclonales contra CD33, CD44,
CD47, CD123, CLEC12A
• Los inmunoconjugados (por ejemplo, IR, SGN33A)
• las picaduras y dardos
• Las células T CAR o ingeniería genética TCR
Las células T
• inhibidores de la Inmunodeficiencia de punto
de control (PD-1 / PD-L1,
CTLA-4)
• El anticuerpo anti-KIR
• Las vacunas (por ejemplo, WT1)
Terapias dirigidas a AML • antagonistas de CXCR4 y CXCL12
ambiente • terapias antiangiogénicos
Mordedura, biespecíficos cogedor de células T; CAR, el receptor de antígeno quimérico; DART, de doble afinidad molécula retargeting; HDAC, la histona desacetilasa;
KIR, de células killer receptor similar a inmunoglobulina; mTOR, diana de rapamicina en células de mamífero; proteína muerte celular PD-1, programado 1; PD-L1, ligando
muerte programada 1; PI3K, fosfatidilinositol 3-quinasa; TCR, receptor de células T.
células del receptor de antígeno T dirigidas a la CD33 y los antígenos CD123 se encuentran actualmente en ensayo clínico temprano.
Gestión de situaciones especiales

hiperleucocitosis
9
Una reciente revisión sistemática evaluó la mortalidad temprana en pacientes con un recuento inicial de glóbulos blancos ps100 3 10 /
295
L y se encontró ni leucaféresis ni hidroxiurea / quimioterapia de dosis baja enFloridau-mentado la tasa de mortalidad temprana.
hiperleucocitosis reFloridaECTS una emergencia médica. Después de las pruebas de diagnóstico inmediato, los pacientes deben
comenzar el tratamiento citorreductora sin demora preferiblemente con el régimen de inducción planeado.
Otros
No ha habido novedades en la gestión de la LMA del sistema nervioso central (SNC), el sarcoma mieloide o embarazo en la LMA desde la publicación
ELN 2010 y se recomienda acudir allí para información.1
2017 RECOMENDACIONES ELN AML 439
Cuidados de apoyo
tratamiento anti-infeccioso profiláctica
Para la profilaxis y el tratamiento de infecciones, que prevalecen en-constitucional organismos infecciosos y su patrón de resistencia a fármacos
principalmente debe ser considerado. Como se señaló en el 2010 ELN rec-mendaciones, la profilaxis con una quinolona debe ser administrada. 1 Una
encuesta sistemática de los ensayos aleatorios en LMA encontrado “pruebas de alto nivel”apoyar el uso de posaconazol para prevenir las infecciones
fúngicas invasivas durante la terapia de inducción de remisión y en pacientes con GVHD después de HCT alogénico. Micafungina se puede utilizar
cuando los azoles están estrictamente prohibidos, aunqueFloridauconazol es generalmente aceptable, ya que tiene una interacción muy bajo con
CYP3A4. Hubo insuficiente evidencia para guiar la profilaxis antifúngica en pacientes sometidos
296
HCT alogénicos sin EICH u otros factores de alto riesgo.
Otros asuntos
Ha habido algunas novedades con respecto al uso de factores de crecimiento mieloides o soporte transfusional desde los 2010 ELN reco-
mendaciones a la cual el lector es referred.1 Ni los factores de crecimiento ni transfusiones de granulocitos se pueden recomendar fuera del
entorno del paciente individual. En 2 ensayos aleatorios que comparan prophy-láctico (en un recuento,10 3 109 / L) vs terapéutico (sólo si la
transfusión de sangrado) de plaquetas, más de grado 2-4 sangrado ocurrió en los brazos terapéuticos junto con un ligero exceso en
hemorrhage.297,298 fatal (CNS) Por lo tanto, la transfusión de plaquetas profiláctica a un recuento ,10 3 109 / L sigue siendo el estándar para
los pacientes con AML.
Expresiones de gratitud
Los autores agradecen Rüdiger Hehlmann por su continuo apoyo generoso de estas recomendaciones en nombre de la LeukemiaNet Europea; Adam Ivey y Elli
Papaemmanuil por su apoyo en la generación de la Figura 1; y Lucy Godley y Rafael Bejar para la revisión de la sección sobre las neoplasias mieloides con
predisposición línea germinal.
H. Dohner fue apoyada por SFB 1074“Los modelos experimentales y la traducción clínica en la leucemia”financiado por la Deutsche
Forschungsgemeinschaft (DFG). DG estaba agradecido por el apoyo del Instituto Nacional para la Investigación de la Salud (INDH) en virtud
de sus subvenciones del programa para el Programa de Investigación Aplicada (referencia subvención RP-PG-0108-10093). JS fue apoyada por
subvenciones de la Agencia` de Gestio' d'Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR) 2014SGR-1281, Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) RD12
/ 0036/0071 y Fondo de Investigacion' en Salud (FIS) PI14 / 00450. FL-C. fue apoyada por Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro
conceder AIRC IG 5916. CDB fue apoyada por los Institutos Nacionales de la Salud Instituto Nacional del Cáncer otorga CA180861, CA016058.
Paternidad literaria
Contribución: Todos los autores revisaron la literatura y escribiófiborradores de primeros específicafisecciones C; H. Dohner y CDB ensamblan
las secciones y escribió elfiversión final del manuscrito; y todos los autores revisaron y aprobaron elfila versión final del manuscrito.
EstafaFloridaTIC-de-interés divulgación: H. Dohner proporcionado servicios de consultoría a Agios, Amgen, Astex Pharmaceuticals, Celator,
Celgene,
¨
Novartis, Roche, Seattle Genetics, Sunesis y Tolero, y recibieron fondos para la investigación de Boehringer Ingelheim, Celgene, Novartis,
Bristol-Myers Squibb, y Arog farmacéuticos. SA proporciona servicios de consultoría a Amgen y Daiichi Sankyo. H. Dombret proporcionado
servicios de consultoría a Roche / Genentech, Amgen, PfiPfizer, Novartis, Celgene, Jazz Pharmaceuticals, Agios, Sunesis, Ambit, Daiichi Sankyo,
Karyopharm, Kite Pharma, Menarini, Astellas, Janssen, Servier, y Seattle Genetics, y recibieron fondos de investigación de Roche / Genentech,
Amgen, Ariad, Jazz Pharmaceuticals y Kite Pharma. BLE proporciona servicios de consultoría a Celgene, Genoptix, y H3 Biomedicina, y recibió
fondos de investigación de Celgene. PF proporciona servicios de consultoría a Celgene, Novartis y Teva, y recibió fondos de investigación de
Celgene, Janssen, Novartis, Astex, y Teva. RAL proporcionado servicios de consultoría a Novartis, Ariad, CVS / Caremark, ERYtech, Pfizer,
Celgene, y Bristol-Myers Squibb, y recibieron fondos para la investigación de Astellas, ERYtech, Novartis y Daiichi Sankyo. RLL proporciona
servicios de consultoría a Novartis y sirvió en la junta de supervisión de Qiagen. FL-C. proporcionado servicios de consultoría a Teva y Novartis,
recibido honorarios de Teva y Lundbeck, y recibió apoyo para investigación de Teva y Novartis. DN recibido fondos de investigación de Novartis
y Amgen, y que se presentan en los altavoces' oficinas de
Novartis y Amgen. GJO proporcionado servicios de consultoría a Novartis, PfiPfizer, Bristol-Myers Squibb, Johnson & Johnson, Sunesis,
Celgene, Karypharm y Amgen, y recibieron apoyo para investigación de Novartis, Johnson & Johnson, Celgene, immunogène, y Becton
Dickinson. JS proporcionado servicios de consultoría a Celgene, Novartis, Sunesis, Karyopharm, Pfizer, Janssen, y Meda Pharmaceuticals;
recibido apoyo para investigación de Celgene, Novartis y Amgen; era un altavoz para Celgene, Pfizer, y Janssen; y fue miembro de la junta
directiva de la Asociación Europea de Hematología, la Sociedad Española de Hematología y la Fundación Internacional de la leucemia Jose'
Carreras. AHW proporciona servicios de consultoría a Novartis, Celgene, Servier, Abbvie, Roche, Amgen, y CTI, y recibió fondos de
investigación de Abbvie, Novartis, Celgene, Servier, Ariad, y Amgen. BL proporciona servicios de consultoría a Celgene, Agios, AstraZeneca,
y Astex, y fue editor de la sección deLeucemia. El resto de autores declaran no tener la competenciafiintereses financieros.
Thomas Buchner murió el 5 de agosto de 2016. David Grimwade murió el 17 de octubre el 2016.
Correspondencia: Hartmut Dohner, Departamento de Medicina Interna III, Universidad de Ulm, Albert-Einstein-Allee 23, 89081,
Ulm, Alemania ¨; correo electrónico:hartmut.doehner@uniklinik-ulm.de.
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doi: 10.1182 / blood-2016-08-733196 publicada
originalmente
en línea del 28 de noviembre de, el año 2016
Diagnóstico y tratamiento de la LMA en adultos: 2017

ELN recomendaciones de un panel de expertos
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Hartmut Döhner, Elihu Estey, David Grimwade, Sergio Amadori, Frederick R. Appelbaum, Thomas
Büchner, Hervé Dombret, Benjamin L. Ebert, Pierre Fenaux, Richard A. Larson, Ross L. Levine,
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Diagnóstico y tratamiento de la LMA en adultos: 2017 ELN

LMA con anomalías genéticas recurrentes

424 BLOOD 26 de enero 2.017 X VOLUMEN 129, NÚMERO 4

AML y neoplasias relacionadas AML y neoplasias relacionadas (continuación)

AML, sin otra especificación

LMA con los cambios relacionados con mielodisplasia

porción Clasificación de tabla se adoptó del Arber et al.3

Citogenética y citogenética molecular

MPO, mieloperoxidasa. Otras abreviaturas se explican en la Tabla 1.

pruebas de genética molecular

Otras pruebas de diagnóstico

Pruebas y procedimientos para un paciente con AML se describen en la Tabla 4.

Estudios recientes han explorado la contribución relativa de factores genéticos y

t (v; 11q23.3); X-KMT2A KRAS ~ 20%

Tabla 4. Pruebas / procedimientos para un paciente con AML

Factores después del diagnóstico

Tabla 5. 2017 ELN estratificación del riesgo por la genética

Los criterios de respuesta y medidas de resultado

Tabla 6. Criterios de respuesta en la LMA

La categoría CRMRD2 se propone porque la recaída es más probable en

AML refractaria primaria

MDS-AML solapamiento / LMA secundaria

ha demostrado para identificar pacientes con mielo primariafifibrosis que se encuentran en

Tabla 7. Las medidas de resultado de los ensayos clínicos en la LMA

CID, la incidencia acumulada de muerte; CIR, la incidencia acumulada de recaída.

• genética de riesgo intermedio

• genética riesgo adverso pacientes de edad avanzada (0,60 / 65 y)

• genética / riesgo adverso Intermedio

Los pacientes considerados no aptos para la quimioterapia intensiva ||

El mejor tratamiento de soporte

75 mg / m2, Carolina del Sur, d1-7, q4 semanas, hasta la progresión

Los pacientes deben ir en los ensayos clínicos, si es posible.

terapia posterior a la intensiva

Los pacientes mayores que no se consideran candidatos para la quimioterapia intensiva

recaída de la enfermedad y la enfermedad refractaria primaria

LMA relacionada con el tratamiento

diseño del ensayo

Los puntos finales

Las terapias innovadoras

Tabla 9. Recomendaciones criterios mínimos de información para la fase 3 ensayos clínicos

* OS también se debe informar a los pacientes censurados en el día 0 de HCT alogénicos.

BLOOD 26 de enero 2.017 X VOLUMEN 129, NÚMERO 4

Tabla 10. Las terapias innovadoras en desarrollo clínico en la LMA

Gestión de situaciones especiales

leucemia en adultos: Estudio del AML201 JALSG.

síndrome mielodisplásico. Transplant Biol Blood ósea. 2014; 20 (9): 1363-1368.

estudio aleatorizado. Lanceta. 2012; 380

2017 129: 424-447

Diagnóstico y tratamiento de la LMA en adultos: 2017

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