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Capítulo 22 (seção 22.5) do livro M., COX, Michael, DOUDNA, Jennifer A.

,
O'DONNELL, Michael. Biologia Molecular: Princípios e Técnicas. ArtMed, 2012-
01-01, com modificações.

Colocando tudo junto: regulação gênica no desenvolvimento

Devido à absoluta complexidade e complicada coordenação, os padrões de


regulação gênica que promovem o desenvolvimento de um zigoto a um animal
multicelular ou planta são inigualáveis. O desenvolvimento exige transições que
dependem de mudanças fortemente coordenadas na expressão do genoma.

Como um organismo complexo é produzido, com seus muitos tecidos, órgãos e


apêndices, a partir de uma única célula? Algumas pistas podem ser encontradas nesta
única célula – o ovo fertilizado. Mais genes são expressos durante o desenvolvimento
inicial do que em qualquer outro estágio do ciclo de vida. Por exemplo, no ouriço-do-
mar, um oócito (uma célula de ovo imatura) tem cerca de 18.500 mRNAs diferentes,
comparado com cerca de 6.000 mRNAs diferentes nas células de um tecido
diferenciado típico. Os mRNAs no oócito dão origem a uma cascata de eventos que
regulam a expressão de muitos genes ao longo do espaço e do tempo.

Os mecanismos reguladores usados no desenvolvimento compreendem todos


os processos reguladores discutidos no Capítulo 21 e antes neste capítulo. Ocorre
regulação transcricional, mas processos reguladores pós-transcricionais são
particularmente importantes.

O desenvolvimento depende de divisões celulares assimétricas e da sinalização


célula-célula

Se todas as células se dividissem para produzir células-filhas idênticas, os


organismos multicelulares nunca poderiam ser mais do que uma bola de células
idênticas. Divisões celulares assimétricas programadas são necessárias para
diferentes destinos celulares. A sinalização célula-célula também ajuda a guiar a
diferenciação eventual de tecidos e órgãos com várias funções. A assimetria no
desenvolvimento do embrião é, portanto, criada de várias formas (Figura 22-20).

A assimetria dentro das próprias células toma a forma de gradientes de mRNAs


e proteínas que definem um eixo crítico (posterior-anterior, dorsal-ventral). No oócito
em desenvolvimento, alguns gradientes são estabelecidos pela deposição de mRNAs
em uma extremidade ou na outra. O transporte ativo na célula também contribui para a
geração de um gradiente. A fertilização pode disparar eventos que criam gradientes
adicionais no ovo fertilizado (zigoto). Em muitos organismos, esses gradientes ditam
diferentes destinos celulares até mesmo para as células-filhas da primeira divisão
celular.

Contudo, não é suficiente criar um gradiente na célula. O fuso mitótico também


deve ser alinhado ao longo do mesmo eixo assim como o gradiente, de tal forma que a
divisão celular ocorra em um eixo perpendicular ao gradiente. O alinhamento
apropriado do fuso mitótico em divisões celulares particulares é a função de algumas
proteínas críticas para o desenvolvimento.
No embrião em desenvolvimento, a sinalização célula-célula gera assimetria
adicional à medida que o desenvolvimento prossegue (ver Figura 22-20). O contato
direto entre lipídeos e glicoproteínas na superfície celular e os receptores em outra
célula pode guiar mudanças na expressão gênica na célula portadora do receptor.
Alguns sinais atuam em distâncias mais longas: moléculas difusíveis secretadas por
uma célula ou grupo de células e detectadas por receptores em outra célula ou grupo
de células distante. Redes cada vez mais complexas de moléculas sinalizadoras e
reguladores gênicos são criados conforme o desenvolvimento prossegue.

Estágios característicos do desenvolvimento

Vários organismos surgiram como sistemas-modelo importantes para o estudo


do desenvolvimento, porque são fáceis de manter em laboratório e têm tempos de
geração relativamente curtos. Estes incluem nematódeos, moscas-das-frutas, peixes-
zebra, camundongos e a planta Arabidopsis thaliana. A discussão aqui se concentra
nas vias de desenvolvimento da mosca-das-frutas. Nossa compreensão dos eventos
moleculares durante o desenvolvimento de Drosophila melanogaster está bem
avançada e pode ser usada para ilustrar padrões e princípios de significado geral, e
para destacar os mecanismos de regulação gênica que governam esse complexo
processo.

Eucariotos multicelulares se desenvolvem em um processo que se inicia com a


união de um ovo e um espermatozoide pela fertilização para criar um zigoto. A célula-
ovo foi reprogramada pela deposição de mRNAs maternos em gradientes, de tal forma
que concentrações de certos mRNAs maternos variam muito de uma extremidade à
outra do oócito. Com a fertilização, a divisão celular inicia. No começo do
desenvolvimento, o destino de células particulares é determinado pela concentração
de mRNAs maternos, assim como pelas ações de genes reguladores. À medida que o
desenvolvimento prossegue, cascatas de genes reguladores guiam várias linhagens
celulares conforme diferentes tipos de tecidos se desenvolvem. Ainda que sejam
numerosos, os genes reguladores costumam ser agrupados em um pequeno número
de classes altamente conservadas, de nematódeos a moscas-das-frutas a humanos.
Vias de sinalização e processos são também muito conservados.

O ciclo de vida da mosca-das-frutas apresenta complexidade relativa, e os


padrões são conservados em um amplo espectro de eucariotos multicelulares. Ocorre
metamorfose completa durante a progressão de embrião a adu to (Figura 22-21). A
estrutura final do adulto é prevista por características que são evidentes no embrião
em um estágio muito inicial. Uma das características mais importantes do embrião é a
polaridade: as extremidades anterior e posterior do animal são prontamente
distinguidas, assim como suas superfícies dorsal e ventral. O embrião da mosca
também exibe uma característica-chave de metamerismo, divisão do corpo em
segmentos seriadamente repetitivos, cada um com características peculiares. Du-
rante o desenvolvimento, tais segmentos se organizam em cabeça, tórax e abdome.
Cada segmento do tórax do adulto tem um conjunto diferente de apêndices. O
desenvolvimento desse padrão complexo é controlado geneticamente, e os genes
reguladores de padrão – quase todos com homólogos próximos, de nematódeos a
humanos – afetam de maneira drástica a organização do corpo.

O ovo de Drosophila, com suas 15 células nutridoras, é cercado por uma


camada de células foliculares (Figura 22-22). À medida que o oócito amadurece (antes
da fertilização), mRNAs e proteínas originárias das células nutridoras e foliculares
são depositadas na célula-ovo, onde muitas delas desempenham um papel crucial no
desenvolvimento. Depois de o ovo fertilizado ser depositado, o núcleo se divide, e os
descendentes nucleares continuam se dividindo em sincronia a cada 6 a 10 minutos.
Membranas plasmáticas não são formadas ao redor dos núcleos, que são distribuídos
dentro do citoplasma do ovo, formando um sincício. Durante os ciclos 8 a 11 de divisão
nuclear, os núcleos migram para a camada externa do ovo, formando uma
monocamada que cerca o citoplasma rico em vitelo; este é o blastoderma sincicial.
Após algumas poucas divisões adicionais (produzindo até 6.000 núcleos), do-
bramentos de membrana criam uma camada de células, formando o blastoderma
celular. Neste estágio, os ciclos mitóticos nas células perdem sua sincronia. O destino
de desenvolvimento das células é determinado pelos mRNAs e proteínas
originalmente depositados no ovo pelas células foliculares e nutridoras.

Cascatas de proteínas regulatórias no desenvolvimento

O papel de genes-chave no desenvolvimento é regular outros genes. A


regulação espacial e temporal é crítica para a maturação gradual de células e tecidos
conforme as divisões celulares continuam do embrião para o adulto. À medida que
cada camada sucessiva de genes reguladores é ativada, o embrião adquire uma
especialização mais fina da função celular.

Vários tipos de RNAs e proteínas no embrião inicial, e proteínas com papéis


essenciais em estágios posteriores do desenvolvimento, seguem padrões amplamente
conservados em eucariotos multicelulares. Como definido por Christiane Nüsslein-
Volhard, Edward B. Lewis e Eric F. Wieschaus para Drosophila, três principais classes
de genes reguladores de padrão – maternos, de segmentação e homeóticos –
funcionam em estágios de desenvolvimento sucessivos para especificar as
características básicas do corpo do embrião da mosca-das-frutas.

Genes maternos são expressos no ovo não fertilizado, e os mRNAs maternos


resultantes permanecem dormentes até a fertilização. Os mRNAs maternos fornecem
a maior parte das proteínas necessárias nos estágios muito iniciais do
desenvolvimento, e nas moscas-das-frutas isso ocorre até que o blastoderma celular
se forme. Algumas das proteínas codificadas pelos mRNAs maternos dirigem a
organização espacial do embrião em desenvolvimento para estabelecer sua
polaridade. Genes de segmentação, transcritos após a fertilização, dirigem a formação
do número apropriado de segmentos corporais. Em nematódeos, genes similares
guiam a formação de tecidos específicos após completados os estágios iniciais da
embriogênese. Pelo menos três subclasses de genes de segmentação atuam em
estágios sucessivos do desenvolvimento de Drosophila. Genes gap dividem o embrião
em desenvolvimento em várias regiões amplas, e genes pair-rule, junto com genes de
polaridade de segmentos, definem 14 faixas que se tornam os 14 segmentos de um
embrião de mosca normal. Genes homeóticos, expressos em um estágio posterior,
especificam os órgãos e apêndices que irão se desenvolver em segmentos corporais
particulares.

Os muitos genes reguladores nessas três classes dirigem o desenvolvimento


de um organismo adulto, com cabeça, tórax e abdome, com o número apropriado de
segmentos, e com os apêndices corretos em cada segmento. Ainda que a
embriogênese da mosca-das-frutas leve cerca de um dia para estar completa, todos
esses genes são ativados durante as primeiras 4 horas. Durante esse período, alguns
mRNAs e proteínas estão presentes por somente poucos minutos em pontos
específicos. Alguns dos genes codificam para fatores de transcrição que afetam a
expressão de outros genes em um tipo de cascata de desenvolvimento. A regulação
no nível de tradução também ocorre, e muitos genes reguladores codificam
repressores traducionais, a maior parte dos quais se liga às regiões 3'UTR dos
mRNAs. Como muitos mRNAs são depositados no ovo bem antes de a sua tradução
ser necessária, a repressão traducional é especialmente importante para a regulação
em vias de desenvolvimento.

O desenvolvimento inicial é mediado por genes maternos

Em vertebrados, a via de desenvolvimento prescrita é evidente desde a


primeira divisão celular embrionária. A não equivalência das células-filhas dessa
primeira divisão implica uma assimetria estrutural e funcional no ovo fertilizado, e isso
é mediado por gradientes estabelecidos de mRNAs e proteínas produzidas por genes
maternos.

Em Drosophila, alguns genes maternos são expressos dentro das células


foliculares e nutridoras, e alguns, no próprio ovo. No ovo não fertilizado, os produtos
gênicos maternos estabelecem os eixos anteroposterior e dorsoventral críticos, dessa
forma definindo quais regiões do ovo radialmente simétrico irão se desenvolver em
cabeça e abdome e em parte superior e inferior da mosca adulta. Um evento-chave no
desenvolvimento muito inicial é o estabelecimento de gradientes de mRNA e proteínas
ao longo dos eixos corporais. Alguns mRNAs maternos posuem produtos proteicos
que se difundem através do citoplasma, criando uma distribuição assimétrica no ovo.
Várias células no blastoderma celular, portanto, herdam diferentes quantidades dessas
proteínas, programando as células para diferentes vias de desenvolvimento. Os
produtos dos mRNAs maternos incluem ativadores transcricionais ou repressores,
assim como repressores traducionais, todos regulando a expressão de outros genes
reguladores de padrão. Portanto, as sequências e os padrões de expressão gênica
resultantes diferem entre linhagens celulares, orquestrando ao final o desenvolvi-
mento de cada estrutura do adulto.

O eixo anteroposterior em Drosophila é também parcialmente definido pelos


fatores de transcrição produzidos pelos genes bicoid e nanos. O mRNA bicoid é
sintetizado pelas células nutridoras e depositado no ovo não fertilizado próximo do seu
polo anterior. Nüsslein-Volhard descobriu que esse mRNA é traduzido logo após a
fertilização, e a proteína Bicoid se difunde através da célula para criar, durante a
sétima divisão nuclear, um gradiente de concentração irradiando a partir do polo
anterior (Figura 22-23a).

Bicoid contém um homeodomínio. Como ativador transcricional, Bicoid ativa


a expressão de vários genes de segmentação. Ele também é um repressor
traducional que inativa certos mRNAs. As quantidades de Bicoid em várias partes do
embrião afetam a expressão subsequente de outros genes de uma forma dependente
de limiar. Genes são ativados transcricionalmente ou reprimi
dos traducionalmente apenas onde a concentração de Bi-"

(M. 821)

M. , COX, Michael, DOUDNA, Jennifer A. , O'DONNELL, Michael . Biologia


Molecular: Princípios e Técnicas. ArtMed, 2012-01-01.
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