SÍNDROME

DE OVARIOS
POLIQUISTICOS
Metformina
Dr. Igor Pardo Zapata
Servicio de Ginecología
Hospital de la Mujer
Universidad Mayor de San Andrés
INTRODUCCIÓN
Consideraciones Iniciales
INTRODUCCIÓN
Antecedentes Históricos
 INTRODUCCIÓN
Antecedentes Históricos

Stein IF, Leventhal ML: Amenorrhoea associated

with bilateral polycystic ovaries
 Mujeres con trastorno menstrual, hirsutismo, infertilidad
 Mamas normales, hirsutismo, piel gruesa, voz normal,
algunas con labios menores hipertróficos, libido
conservada

 Los ovarios estaban crecidos 2 – 4 N, llenos de pequeños

quistes con líquido, algunos ovarios eran planos y grises
como “ostras”.

 Se hicieron biopsias en cuña, la patología no fue relevante,

pero las mujeres empezaron a menstruar y algunas se
embarazaron después del procedimiento. AJOG 1935; 29:181-91
 INTRODUCCIÓN
Antecedentes Históricos

Ovario poliquístico con múltiples quistes

foliculares subcapsulares e hiperplasia estromal
 INTRODUCCIÓN
Antecedentes Históricos

• Hipócrates (460-377 ac): Mujeres robustas,

de apariencia masculina, con menstruación
escasa y no interesadas en concebir.
• Soranus de Efeso (98-138 ac); Mujeres
obesas, con ausencia de menstruación,
apariencia masculina y estériles
• Maimonides (1135-1204 dc): Relación entre
obesidad e hiperandrogenismo
• Pare A ( 1510-1590 dc). Algunas mujeres
degeneran en una apariencia masculina
(Viragines) y tienen barba.

Azziz R y col. Fertil Steril 2011;95:1544–8. 2011

 INTRODUCCIÓN
Antecedentes Históricos

• 1721: Antonio Vallisneri: mujeres jovenes, obesas,

infertiles con ovarios grandes. (“huevos de
paloma”)
• 1921 Achard & Theirs: Relación entre
hiperandrogenismo y resistencia a la insulina: “La
mujer barbuda diabética”
• 1935: Stein & Leventhal. Amenorrea asociada a
ovarios poliquísticos.
• 1947: Vague. Obesidad androide y enfermedad
metabólica
• 1983: Evans DJ: Obesidad abdominal e
hiperandrogenismo
• 1980. Burghen y col. Hiperinsulinemia durante el
TTOG y acantosis nigricans

Zisser HC. Diabetes Spectrum 2007 ; 20:85-89. Burghen GA, y col. JCEM,50:113–116
 INTRODUCCIÓN
Generalidades

 Multifactorial, poligénico

 Subdiagnosticado y subtratado

 Múltiples fenotipos

 Endocrinopatía mas frecuente de la

mujer en edad fértil.
 INTRODUCCIÓN
Prevalencia

• Entre 2 % a 20 %. En USA 3.4 % – 10 % según NICHD.

• Aparente consistencia en la prevalencia entre las diferentes
etnias
• Representa entre el 55 %-91 % de los casos de anovulación
en la cohorte de la OMS II
• Causa mas frecuente de hirsutismo (71%)
• La prevalencia es 1.5 veces mayor cuando se usa el criterio
de Rotterdam

Diamanti-Kandarakis E y col. Endocrine Reviews, 2012; 33:981-1030.

Broekmans SG y col. BJOG 113:1210–1217
 INTRODUCCIÓN
Posibles Consecuencias

• Activación de la Unidad Pilo-

sebácea:
o Acné, hirsutismo, alopecia.
• Disfunción Ovárica.
o Alteraciones del régimen
menstrual
o Anovulación.
o Quistes ováricos
o Infertilidad
• Virilización
• Resistencia a la insulina
• Trastornos cardiovasculares.

AACE 2001
 INTRODUCCIÓN
Impacto en la Fertilidad

• Oligo-amenorrea
• Infertilidad
• Aborto, óbito fetal.
• Poliquistosis ovárica
• Carcinoma endometrial
o OR 2.52 (95% CI 1.08-5.89)

Chiffenden BG y col. Reprod Biomed Online, 2009;9(3):398-405

 INTRODUCCIÓN
Impacto Cardio-matabólico

• Obesidad: 45-75 % de casos (abdominal)

• Resistencia a la insulina: 44% - 95 %
• Síndrome metabólico: 8 % -25 %, 33 - 47 %
• Intolerancia a la glucosa: 23% -50 %
• Diabetes tipo 2: 4% -10 %
• Dislipidemia aterogénica: 50 % - 70 %
• Elevación de LDL-Colesterol: 20 % - 40 %
• Hipertensión arterial

Ehrman DA. N Engl J Med 2005;352:1223-36. Endocrine Reviews 2012;33: 981–1030.. Assessment of Cardiovascular Risk
and Prevention of Cardiovascular Disease in Women with the PolycysticOvary Syndrome: A Consensus Statement by
theAndrogen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society J Clin Endocrinol Metab, May 2010,
95(5):2038–2049
 INTRODUCCIÓN
Mayor Riesgo

• Enfermedad cardiovascular
• Síndrome apnea-sueño
• Enfermedad hepática no alcohólica
• Diabetes gestacional
• Trastornos alimentarios
• Trastornos afectivos
• Hipotiroidismo y autoinmunidad
 DEFINICIÓN
Testa. R. Ginecología para la práctica clínica. Edit Panamericana. Buenos Aires 2011

Trastorno endocrinológico caracterizado por oligoovulación o

anovulación crónica y aumento de las hormonas masculinas
(hiperandrogenemia) o su expresión clínica
(hiperandrogenismo).
 DEFINICIÓN
Criterios Diagnósticos

National Institute of Consenso de Androgen Excess

Health (NIH) 1990 Rotterdam 2003 Society

Irregularidades
menstruales (oligo-
amenorrea)
Hiperandrogenismo
clínico o bioquímico.
Ovarios poliquísticos
(estar o no) Por si
solos no hacen
diagnóstico.
Oligoovulación o Hiperandrogenismo
anovulación. (clínico o bioquímico)
Hiperandrogenismo Disfunción ovarica
(clínico o bioquímico) (Oligoovulación,
Ovarios poliquísticos anovulación u ovarios
(diagnostico poliquísticos)
ecográfico)

DESCARTAR OTRAS CAUSAS DE HIPERANDROGENISMO

Testa. R. Ginecología para la práctica clínica. Edit Panamericana. Buenos Aires 2011
CICLOS SEXUALES

MODIFICACIONES
ORGÁNICAS - FUNCIONALES

CONTROL
EJE HIPOTÁLAMO – HIPÓFISIS- OVARIO
3 GLÁNDULAS
5 HORMONAS GnRH

FSH

LH

INTERACCIÓN
COMPLEJA Y
ALTAMENTE
E2 DESARROLLADA

P
EJE HIPOTÁLAMO – HIPÓFISIS- OVARIO
 Estruc. Nerviosa
CONTROL
 Sit en base del cerebro por
NEUROENDÓCRINO encima del QO y debajo 3er
V.
 Dividida en tres zonas:

 Periventricular
 Medial (cuerpos celulares)
 Lateral (axoniana)

 C/u de las cuales / en sitios

de concentraciòn de tipos
similares de cuerpos
celulares neuronales:
NÙCLEOS
EJE HIPOTÁLAMO – HIPÓFISIS- OVARIO
EJE HIPOTÁLAMO – HIPÓFISIS- OVARIO
• Mùltiples
interconexiones.

1. Vìas hacia hipòfisis

2. Vìas a otras regiones
(retroalimentaciòn)

• AR. Largas: hacia la

circulaciòn
• AR. Cortas: hacia la
hipòfisis
• AR. Ultracortas:
hipotalàmicas
 EJE HIPOTÁLAMO – HIPÓFISIS- OVARIO
• Hormona
liberadora de FSH- LH
gonadotrofina
GnRH
• Factor liberador ACTH
de corticotropina
CRH
• Hormona
liberadora de la
H de crecimiento GH
GHRH
• H. liberadora de
tirotropina TRH TSH
EJE HIPOTÁLAMO – HIPÓFISIS- OVARIO

NEUROHIPÓFISIS

Tejido nervioso
y es una
Ectodermo
extensiòn del
hipotàlamo. Invaginaciòn
bolsa de
Deriva de
Rathke
invaginaciòn
de tejido No conexiones
neuroectoderm neuronales
ico del tercer
ventrìculo.

ADENOHIPÓFISIS
EJE HIPOTÁLAMO – HIPÓFISIS- OVARIO
HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINA GnRH
•Decapeptido producido por
células del núcleo arqueado
del Hipotálamo
•Regula simultáneamente :
FSH – LH
•Secreción pulsátil 90-120
min
•Vida corta 2 a 4 minutos
•Receptores estructuras Endotelina
extra-hipofisiarias Galanina
Neuropeptina
Factor de Crecimiento Epidérmico
Polipeptido activador de
adenilciclasa

ESTRÉS
ESTÍMULOS FARMACOLÓGICOS
ENFERMEDADES
Folicular Luteinica
 GONADOTROPINAS
Principales Acciones
FSH LH

• Reclutamiento folicular
• Selección de folículo dominante
• Crecimiento y maduración
• Maduración final del ovocito
• Ovulación
• Mantención del cuerpo lúteo

• Estimula producción de Estrógenos • Estimula la producción de

por cel granulosa (+ Aromatasa)
Andrógenos por cel de la
• Estimula formación de Receptores teca (testosterona,
de FSH y LH androstenediona)
• Estimula producción de Inhibina

 Estimulaciòn ovàrica
 Estructuralmente comparten subunidades alfa
OTRAS HORMONAS DE LA HIPÓFISIS ANTERIOR

PROLACTINA
• Polipéptido de 198 AA
• Factor trófico primario de síntesis de leche
• Antagonista: dopamina
• TSH

TSH TRH- núcleo arqueado - T3 Y T4 hiper-hipo tiroidismo

ACTH CRH –glucocorticoides suprarrenales – max mañana nadir tarde

GH GHRH –crecimiento lineal –memoria- cognocitiva-
cardiovascular
HORMONAS DE LA HIPÓFISIS POSTERIOR
OXITOCINA
• Péptido de nueve AA
• Núcleo paraventricular
• Acción: contracciones musculares

Músculo uterino
Musculos conducto lactífero

ARGININA – VASOPRESINA
(ADH)
 Núcleos supraópticos
 Función principal regulación:
•Volumen
 Osmorreceptores: localizados en
hipotálamo – perciben cambios •Presión
osmolalidad.
 Barorreceptores: aurícula derecha, •Osmolalidad de la sangre circulante
seno carotídeo y cayado aórtico-
perciben cambios de TA
EJE HIPOTÁLAMO – HIPÓFISIS- OVARIO
 Hormona liberadora de
gonadotrofina GnRH
 Factor liberador de
corticotropina CRH
 Hormona liberadora de la H de
crecimiento GHRH
 H. liberadora de tirotropina TRH

FSH- LH
ACTH
GH
TSH
PRL

Esteroidicas
Estrógenos
Actúa sobre estructuras
reproductoras .
Características sexuales .
Balance hidroelectrolitico.
Aumentan anabolismo.
Niveles moderados de
inhiben la liberación de la
GnRH hipotalámica con la
consiguiente reducción de
la producción de LH y FSH
por la pituitaria.
Progesterona
Modifica el endometrio
Aumenta desarrollo capilares-
acinos mamarios
Excita el centro térmico
Disminución del número de
receptores estrogénicos del
endometrio y el aumento de las
enzimas que metabolizan el
estradiol.
EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-OVARIOS
Peptidicas Otras
Relaxina
Renina
Cuerpo lúteo y la placenta
Folículo ovárico
Relaja los músculos del cuello uterino para
Formación
facilitar la dilatación y la sínfisis pubiana.
angiotensina II
(vascularización del
cuerpo lúteo.)
Inhibina
es un péptido producido por el cuerpo lúteo
del ovario.
Factores de
Inhibe la secreción de GnRH y de FSH y, en
crecimiento
menor extensión, de LH. Disminuye FSH y
insulinérgicos ILGF-
LH al final del ciclo ovárico. .
I e ILGF-II promueven
la síntesis de la
Activina aromatasa, la enzima
Estimula la secreción hipofisiaria de FSH. implicada en la
transformación de los
andrógenos en
estrógenos.
Andrógenos
Precursores de los estrógenos algunos efectos sobre el vello
pubiano y axilar y sobre el desarrollo del clítoris.
Andrógenos a estrógenos tiene lugar en las células intersticiales
del folículo y en la grasa.
 Regulación Neuroendocrina
Hipotálamo
E2

P
GnRH
E2 E2
Inhibina
hipófisis P
E2

FSH LH LH

Folículo Cuerpo
Lúteo
oocito

E2
Endometrio P
 FOLICULAR
C
I
C GnRH
FSH
L E2
O

O
V
Á LH

R
OVULACION
I P

C
O LUTEÍNICA
 Cel . se multiplican disponen
CICLO OVÁRICO Epit. Cilindrico en ep. estratificado : CAPA
GRANULOSA

FOLICULA
R

Capa de cel.
Epit. planas Material hialino
glucoproteinas
FOLÍCULO
FOLÍCULO PRIMARIO FOLÍCULO SECUNDARIO
PRIMORDIAL
E2 –GnRH
LH
A
 E2 (inhiben FSH)
Reinicia1ra Meiotica
 liq. folicular

FOLÍCULO TERCIARIO
 VOL LIQ FOLIC. X LH
Estigma
Escapa líquido – trompa
CICLO OVÁRICO OVULACIÓ
N

Oocito –ZP-
Corona
radiante
(cumulos
oophurus) Periodicidad
Mittelschmerz
Hemorragia
intercalar.
VARIACIONES HORMONALES
INTRODUCCIÓN
Fisiopatología
 Enfoque diagnóstico
Causas de Hiperandrogenismo

• Hiperprolactinemia
• Hiperplasia suprarrenal
• Hipotiroidismo
• Neoplasias productoras de andrógenos
• Síndrome de Cushing
• Acromegalia
• Hirsutismo ideopatico
 Enfoque diagnóstico
Causas de Hiperandrogenismo

Hiperandrogenismo

Poliquistosis
Anovulación Ovarica
 Enfoque diagnóstico
Clasificación Clínica
1‐SOP Típico o severo (46‐71%)
− Oligoanovulación
− Hiperandrogenismo
− Alteraciones ecográficas típicas
− Hiperinsulinismo
2‐ Hiperandrogenismo y anovulación (7‐40%)
− Oligoanovulación
− Hiperandrogenismo
− Ovarios ecograficamente normales
− Hiperinsulinismo 3‐SOP leve (16%)
− Oligoanovulación
− Hiperandrogenismo leve
− Alteraciones ecográficas típicas
− Ausencia de hiperinsulinismo
4‐SOP ovulatorio (16%)
− Ciclo regular.
− Hiperandrogenismo
− Alteraciones ecográficas típicas
− Hiperinsulinismo
 Enfoque diagnóstico
Ovario Poliquístico por Ecografía

Definido como la presencia de 12 o más folículos de 2‐9 mm en cada ovario

y/o un incremento del volumen ovárico (0,5 x longitud x altura x grosor) de
más de 10 ml, siendo suficiente con que estas características aparezcan en
un solo ovario.
Enfoque diagnóstico
 Enfoque diagnóstico
Clínica

Anovulación

Oligomenorrea
Amenorrea
Sangrado Uterino Disfuncional
Infertilidad

Hiperandrogenismo

Seborrea
Acné – Alopecia
Hirsutismo
Engrosamiento de la voz
Clitoromegalia

Acantosis Pigmentaria
Ovarios poliquisticos

Testa. R. Ginecología para la práctica clínica. Edit Panamericana. Buenos Aires 2011
 Enfoque diagnóstico
Consulta

Antecedentes Heredofamiliares
Antecedentes Personales

Examen Clínico

Ovulación
Obesidad
Distribución vello

Laboratorio

FFT (días 2 a 5)

Perfil Básico FSH-LH- Estradiol-PRL- TSHus

Testosterona sérica
libre
Cortisol plasmático

Testa. R. Ginecología para la práctica clínica. Edit Panamericana. Buenos Aires 2011
 TRATAMIENTOS

El tratamiento del SOP en la paciente estéril es complejo e

incluye :

 Modificaciones en el estilo de vida

 Perdida de peso
 Inductores de la ovulación
 Fármacos insulinosensibilizantes
 TRATAMIENTOS
El tratamiento inductor de la ovulación de primera
elección.Es un modulador de los
receptoresestrogénicos con efecto antiestrogénico
a nivel hipotalámico, lo que estimula la secreción
de GnRH, con el consiguiente aumento de la
liberación de FSH y LH por la hipófisis.

Disminuyen la conversiónde androstendiona a

estrógenos en el ovario, por lo que la
Hipoestrogenemiaresultante ejerce un feed‐back
positivo sobre el eje hipotálamo‐hipófisis
aumentandola secreción de gonadotropinas.
Se ha usado el letrozol a dosis de 2,5 mg/día

Se basa en la idea clásica y ya demostrada de que

la destrucción de tejido ovárico contribuye a
mejorar las tasas de ovulación y de embarazo.
 TRATAMIENTOS

Tratamiento recomendado por OPM en pacientes que no

responden a CC
En el mercado están presentes:
HMG y HMG‐HP (75 UI FSH
+75 UI LH), FSH urinaria (0.1% de LH) y FSH
recombinante (sin acción LH)..

Las pacientes afectas de SOP son pacientes con

tendencia a desarrollar más folículos, más ovocitos, más
riesgo de SHO y por lo tanto con mayor tasa de
cancelaciones.
En aras de evitar riesgos, este tipo de pacientes serían
subsidiaria de realizar la estimulación ovárica usando un
protocolo de antagonistas ya que disminuyen el riesgo de
SHO. Por otro lado este protocolo en casos de riesgo de
SHO permitiría desencadenar la ovulación con un bolo
de Análogo de la GnRH, realizar la extracción ovocitaria y
congelar los embriones. El antagonista se mantendría
después de la punción durante 5 días.
 TRATAMIENTOS
METFORMINA
La historia de las biguanidas se desplaza hasta los tempranos tiempos
medievales, cuando la leguminosa “Galega Officinalis” fue usada como un
agente hipoglucemiante oral en Europa.

El ingrediente activo de este antecesor del metformín fue la galegina ó

guanidina isoamilina.

Posteriormente ,Si bien su mecanismo de acción no fue bien entendido, el

fenformín se volvió muy popular en los 1960- 70´s, hasta que por los
reportes de acidosis láctica, fue suspendido en los Estados Unidos de
America, Canadá, Escandinavia y Alemania entre 1976 y 1978.

El metfomín, causa de su diferente estructura química, probó ser una

biguanida segura y efectiva que ganó aceptación en el mundo entero,

1995 que fue introducido en el mercado de los Estados Unidos y aprobado

por la FDA.
TRATAMIENTOS
METFORMINA
TRATAMIENTOS
METFORMINA
 TRATAMIENTOS
METFORMINA

Dosis Diaria: 500-1000 mg /día por Via oral.

Administrada con los alimentos.
Puede evitar efectos adversos: acidosis lactica, sequedad de boca, nauseas,
malestar general y sensación de debilidad.
 TRATAMIENTOS
METFORMINA

EFECTOS

 Disminuye la LH, andrógenos y la 17 a-

hidroxiprogesterona.
 Disminuye la actividad del citocromo P450c17 ovárica.
 Aumenta FSH a la SHBG
 Disminuye la insulina
 Restablece los ciclos menstruales regulares
 Aumenta la fertilidad
 TRATAMIENTOS
ESQUEMAS

Metformina a dosis inicial de 500 mg durante una semana, se

incrementa 500 mg semanal hasta llegar a 1500 mg por día.

VALORACIÓN de insulina sérica.

Combinaciones de Citrato de Clomifeno, 100 mg, del día 3 al día 7 del

ciclo.

Gonadotropina Coriónica, 10,000 UI, o Coriogonadotropina alfa, 250

μg, el día 13 del ciclo;esto es,

Si el folículo o los folículos (por lo menos 3) miden entre 16-20 mm,

promedio de 18 mm; mediante foliculografía seriada los días 3, 8 y 13
del ciclo menstrual.

Progesterona 400 mg diarios, perlas, vía oral, durante dos semanas a

partir del día 15 del ciclo.
Meta-análisis
 Meta-análisis
Procedencia de los Estudios
 Meta-análisis
Conclusiones

1 ° La ausencia de datos en la literatura determina que no hay evidencia

para recomendar el tratamiento con metformina en pacientes con SOP
para reducir el riesgo de desarrollar DM, Síndrome Metabólico y
Enfermedad cardiovascular puesto que se desconoce su perfil de eficacia
sobre dichos procesos.
2.º El efecto de metformina sobre el IMC y el perfil lipídico es limitado. El
análisis por subgrupos podría sugerir que el grupo de pacientes con SOP
que más se podrían beneficiar del tratamiento con metformina sería el de
aquellas con IMC>25.
3.º Aunque metformina mejoró el hirsutismo, el resultado ha de
interpretarse con cautela debido a la alta heterogeneidad de los estudios.
4.º Metformina se muestra inferior a los anticonceptivos orales para
mejorar el patrón menstrual y la hiperandrogenemia.
 Meta-análisis
Conclusiones

5.º No hay evidencia suficiente para señalar que metformina combinado

con ACO sea superior al tratamiento con ACO.
6.º La literatura analizada muestra de manera patente los importantes
efectos adversos de índole gastrointestinal secundarios a metformina.
Por tanto, debe insistirse en que la dosis de tratamiento debe iniciarse
gradualmente e individualizarse en función de la tolerabilidad de las
pacientes.
7.º Es ineludible realizar estudios de adecuada calidad metodológica, con
tamaño muestral elevado y periodo de seguimiento prolongado, que
analicen el efecto de metformina sobre el desarrollo de patologías
metabólicas tales como Diabetes Mellitus o Síndrome Metabólico así
como los factores de riesgo cardiovascular en esta población.
8.º Es asimismo necesaria la realización de similares estudios que
comparen la eficacia y seguridad de metformina frente a anticonceptivos
orales.
 CONCLUSIONES
Consulta Clínica Integral

Anamnesis Examen Clínico

Exámenes Auxiliares

Ecografía Laboratorio

Definir prioridades de tratamiento

Equipo médico Seguimiento

 BIBLIOGRAFIA
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Ovario Poliquístico. Panamericana, 2006;13-23.
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