MUTAÇÃO GÊNICA x DOENÇA

Pesquisar sobre dois genes humanos:

1. Nome e descrição do gene:
O gene da TTR está localizado no cromossoma 18, mais especificamente no 18q11.2-q12.1
(Whitehead et al., 1984) e a proteína é codificada por uma simples cópia genética (Tsuzukiet
al., 1985). O gene é composto por 6,9 kilobases (kb) e consiste em 4 éxons (E1 a E4), cada um
com cerca de 200 pares de bases (pb), 3 íntrons (I1 a I3), uma sequência TATA box na posição
de -30 a -24 pb seguida de uma região rica em GC de aproximadamente 20 pb, uma sequência
CAAT box na posição -101 a -96 pb. De um ponto de vista filogenético verifica-se que esta
proteína é extremamente conservada. O gene da TTR está expresso nos peixes (Santos et al.,
1999), anfíbios, répteis, pássaros e ancestrais dos atuais mamíferos (Richardson et al., 1994)
http://www.paramiloidose.com/sm3.15564/pag5471.html
http://recipp.ipp.pt/bitstream/10400.22/699/1/DM_Costelha,Susete_2011.pdf

2. Nome e descrição da proteína:

A proteína expressa por este gene é a transtirretina (TTR), localizado no braço longo do
cromossomo 18, constituída por 4 subunidades constituídos por 127 aminoácidos). O peso
molecular de cada subunidade é de aproximadamente 14k e massa molecular de 55 KDa (Blake
et al.,1978) e está presente no plasma e no líquido céfalo raquidiano. É sintetizada
principalmente pelo fígado e secretada para o sangue (Murakami et al., 1987) e também
sintetizada pelas células epiteliais do plexo coróide e secretada para o líquido cefaloraquidiano
(LCR) (Aleshire et al., 1983).

http://recipp.ipp.pt/bitstream/10400.22/699/1/DM_Costelha,Susete_2011.pdf

medicina.med.up.pt/bcm/trabalhos/2005/Textodoencapezinhos.doc

3. Função da proteína (descrição completa):

Esta proteína tem uma função de transporte no soro humano e está presente em
todos nós. A TTR participa do transporte do hormônio tiroxina (T4), de lipídios e também
auxilia no transporte de retinol, através da formação de um complexo com a proteína ligadora
de retinol (RPB, do inglês “Retinol Binding Protein”) uma proteína de ligação da vitamina A que
tem um papel importante na regulação metabólica nos invertebrados.

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 4. Descrição de uma mutação neste gene causadora de distúrbio/doença/anomalia:
Já foram descritas mais de 90 mutações nesses aminoácidos em posições diferentes.
No entanto, as mutações ficam restritas a determinadas populações. A mutação responsável
pela PAF tipo I, que acomete portugueses e brasileiros, é chamada Val30Met e ocorre no éxon
2, havendo uma alteração num par de bases, isto é, há uma substituição de uma adenina (A)
por uma guanina (G) no primeiro nucleotídeo do códon (ATG transforma-se em GTG). Esta
alteração genética leva a modificações na proteína TTR: em vez do aminoácido Valina da
posição 30 da proteína normal, vamos ter o aminoácido Metionina (na mesma localização) na
proteína mutada (TTR Val30Met).

http://www.ceparm.com/transparamiloidose.html

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5. Nome da doença genética:

Paramiloidose (PAF tipo I, de Andrade ou tipo Português) ou Doença do Pezinho. É
uma doença autossômica dominante, isto é, um indivíduo portador do gene desta doença (seja
homozigoto ou heterozigoto) vai manifestá-la;

6. Efeito da mutação sobre a estrutura da proteína:

Verificam-se diferenças em relação às mutações, quer se trate dum indivíduo homozigoto ou
heterozigoto. No primeiro caso, o tetrâmero de TTR é composto apenas por mutantes V30M;
no segundo, estão mutadas apenas 1, 2 ou 3 subunidades. Essas mutações acarretam
mudanças na estabilidade do tetrâmero da TTR, facilitando sua dissociação e consequente
agregação in vivo.

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7. Efeito sobre a função protéica:

A proteína mutante (TTR Met30), alterada estruturalmente, resulta numa proteína
solúvel no plasma, mas instável nos tecidos, levando à polimerização da mesma e consequente
deposição de fibras de amilóide.
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8. Relação entre função proteica alterada e sintomas da doença:

O fígado é órgão mais afetado pela doença, pois é principal produtor de transtirretina,
a proteína anômala e mutada que está na base da doença. A proteína na sua forma normal é
solúvel no plasma e estável nos tecidos, o que não acontece na sua forma anormal. Ao
concentrar-se nos tecidos, a substância amilóide provoca a degeneração das células. A atrofia
começa nos membros inferiores daí a sua designação mais comum de "doença dos pezinhos",
acabando na perda da capacidade motora e na degeneração do sistema nervoso periférico,
afetando o coração, os olhos e os rins. Os doentes sofrem de perturbações gastrointestinais,
com episódios alternados de constipação e diarréia, a impotência continuada é um dos sinais,
bem como de lesões tróficas da pele e do esqueleto. Não afeta diretamente o cérebro, o que a
torna bastante penosa para o doente, pois assiste consciente, à evolução da doença.

http://www.paramiloidose.com/sm41.15569/pag67.html