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IV.

TROMBOLÍTICOS

A doença tromboembólica aguda em determinados pacientes pode ser trata- da com a


administração de fármacos que ativam a conversão de plasmino- gênio em plasmina,
uma serinoprotease que hidrolisa fibrina e, assim, dissol- ve coágulos (Fig. 22.18). A
estreptoquinase, um dos primeiros desses fármacos aprovados, causa um estado
fibrinolit́ ico sistêmico que pode levar a problemas de sangramento. A alteplase atua
mais localizadamente na fi- brina trombótica para produzir fibrinólise. A uroquinase é
produzida natural- mente nos rins humanos e converte diretamente plasminogênio em
plasmina ativa. A Figura 22.19 compara os trombolit́ icos. Os fibrinolit́ icos podem lizar
trombos patológicos e normais.

A. CARACTERÍSTICAS COMUNS DOS TROMBOLÍTICOS

1. Mecanismo de açao
̃ : Os trombolit́ icos apresentam algumas ca- racteriś ticas
comuns. Todos atuam direta ou indiretamente con- vertendo plasminogênio em
plasmina, que, então, hidrolisa a fi- brina, hidrolisando, assim, os trombos (Fig. 22.18).
A dissolução do coágulo e a reperfusão ocorrem com maior frequência quando o
tratamento é iniciado logo após a formação do trombo, pois ele se torna mais resistente
à lise à medida que envelhece. Infeliz- mente, um número maior de trombos pode
ocorrer enquanto o trombo se dissolve, levando a uma maior agregação das plaque- tas
e trombose. Estratégias para evitar essa situação incluem a administração de
antiplaquetários, como AAS, ou antitrombóti- cos, como heparina.

2. Usos terapêuticos: Usados originalmente para o tratamento de TVP e EP


grave, os trombolit́ icos hoje são usados menos frequen- temente para essas condições.
Sua tendência de causar hemorra- gias também comprometeu seu uso no tratamento
da trombose arterial periférica aguda e do IAM. Para o IAM, a aplicação intraco-
ronariana do fármaco é a forma mais confiável em termos de obter a recanalização.
Contudo, a cateterização cardia
́ ca pode não ser possiv́ el entre 2 e 6 horas de “janela
terapêutica”, após as quais uma recuperação miocárdica significativa se torna menos
provável. Assim, os trombolit́ icos são administrado em geral por via IV. Os trombolit́ icos
são úteis em restabelecer a função de cateteres e anastomoses (shunts), hidrolisando
os coágulos que causam a oclusão. Eles também são usados para dissolver coágulos
que re- sultam em AVE.

3. Efeitos adversos: Os trombolit́ icos não diferenciam entre a fibrina de um trombo


indesejado e a fibrina de um tampão hemostático benéfico. Assim, a hemorragia é o
principal efeito adverso. Por exemplo, uma lesão prévia insuspeita, como a úlcera
péptica, pode sangrar após a injeção de um trombolit́ ico (Fig. 22.20). Esses fár- macos
são contraindicados em gestantes e pacientes com ferimen- tos em cicatrização,

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histórico de AVE, tumor cerebral, traumatismo na cabeça, sangramento intracranial e
câncer metastático.

B. ALTEPLASE, RETEPLASE E TENECTEPLASE

Alteplase (antes conhecida como ativador do plasminogênio tecidual ou APt) é uma


serinoprotease originalmente derivada de cultura de células de melanoma humano.
Atualmente, é obtida como produto de tecno- logia de DNA recombinante. Reteplase é
um derivado menor de APt recombinante, engenhado geneticamente. Tenecteplase é
outro APt re- combinante com meia-vida mais longa e maior afinidade pela fibrina do
que a alteplase. A alteplase tem baixa afinidade pelo plasminogênio livre no plasma,
mas ativa rapidamente o plasminogênio que está ligado à fibrina em um trombo ou um
tampão hemostático. Assim, a alteplase em doses baixas é considerada seletiva para
fibrina. Ela é aprovada para o tratamento de IAM, EP massiva e AVE isquêmico agudo.
Reteplase e tenecteplase são aprovados somente para uso em IAM, embora rete- plase
possa ser usada extrabula na TVP e na EP massiva. A alteplase tem uma meia-vida
muito curta (5-30 minutos) e, por isso, 10% da dose total é injetada por via IV como um
bólus, e o restante do fármaco é administrado durante 60 minutos. Reteplase e
tenecteplase têm meias vidas mais longas e, por isso, podem ser administradas como
bólus IV. A alteplase pode causar angiedema orolingual, e o risco desse efeito aumenta
quando há associação com inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs).

C. ESTREPTOQUINASE

A estreptoquinase é uma protein


́ a extracelular purificada de caldos de cultura de
estreptococos β-hemolit́ icos do grupo C. Ela forma um com- plexo ativo um-a-um com
plasminogênio. Esse complexo é enzimati- camente ativo e converte o plasminogênio
não complexado na enzima ativa plasmina (Fig. 22.21). Além da hidrólise dos tampões
de fibrina, o complexo também catalisa a degradação do fibrinogênio, bem como dos
fatores V e VII de coagulação (Fig. 22.22). Com o advento de novos fármacos, a
estreptoquinase raramente é usada e, em vários mercados, não mais está disponível.

D. UROQUINASE

A uroquinase é produzida naturalmente no organismo, pelos rins. A uro- quinase


terapêutica é isolada de culturas de células renais humanas e tem baixa antigenicidade.
A uroquinase hidrolisa diretamente a ligação arginina-valina do plasminogênio,
formando plasmina. A uroquinase só está aprovada para a lise de êmbolos pulmonares.
Usos extrabula in- cluem o tratamento de IAM, tromboembolismo arterial, trombose
artéria coronária e TVP. Seu uso foi amplamente superado por outros fármacos com
relação risco/benefić io mais favorável.

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V. ANTI-HEMORRÁGICOS

Os problemas de sangramentos podem ter sua origem em condições patoló- gicas de


ocorrência natural, como a hemofilia, ou resultar de estados fibrino- lit́ icos que aparecem
depois de cirurgia GI ou prostatectomia. O uso de anti- coagulantes também pode
́ as naturais e a vitamina K, bem como antagonistas
originar hemorragias. Certas protein
sintéticos, são eficazes no controle de sangramentos (Fig. 22.23). Preparações
concentradas desses fatores estão disponiv́ eis a partir de doadores humanos. Contudo,
essas preparações têm o risco de transferir infecções virais. A transfusão de sangue
também é uma opção para o tratamento das hemorragias graves.

A. ÁCIDO AMINOCAPROICO E ÁCIDO TRANEXÂMICO

Os estados fibrinolit́ icos podem ser controlados pela administração de ácido


aminocaproico ou ácido tranexâmico. Ambos são fármacos sinté- ticos, ativos por via
oral, excretados na urina, e que inibem a ativação do plasminogênio. O ácido
tranexâmico é dez vezes mais potente do que o ácido aminocaproico. O efeito adverso
potencial é trombose intravascular.

B. SULFATO DE PROTAMINA

O sulfato de protamina antagoniza o efeito anticoagulante da heparina. Essa proteína é


derivada do esperma ou dos testículos de peixes e é rica em arginina, o que explica seu
caráter básico. A protamina de cargas positivas interage com a heparina de cargas
negativas, formando um complexo estável sem atividade anticoagulante. Os efeitos
adversos da administração da protamina incluem hipersensibilidade, bem como
dispneia, rubor, bradicardia e hipotensão, quando injetada rapidamente.

C. VITAMINA K

A administração de vitamina K1 (fitonadiona) pode interromper o sangramento devido a


varfarina, aumentando a oferta de vitamina K1 ativa e inibindo, assim, o efeito da
varfarina. A vitamina K1 pode ser administrada por via oral, SC ou IV. (Nota: por via IV,
a vitamina K deve ser administrada lentamente, por infusão, para minimizar o risco de
reações de hipersensibilidade ou anafilactoides. Para o tratamento de sangramentos, a
vitamina K por via SC não é tão eficaz quanto pela via oral ou IV. A resposta à vitamina
K é lenta, requerendo cerca de 24 horas para reduzir a INR (tempo para sintetizar novos
fatores de coagulação). Assim, se for necessária hemostasia imediata, deve ser
transfundido plasma congelado fresco.