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La melatonina en la insuficiencia cardíaca: ¿una estrategia terapéutica prometedora?

Grupo de Cardioprotección, Instituto Hatter para la Investigación Cardiovascular en África


(HICRA), Departamento de Medicina, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Ciudad
del Cabo, Ciudad del Cabo 7935, Sudáfrica

Autor a quien debe dirigirse la correspondencia.

Editor académico: Dun-Xian Tan

Recibido: 30 de junio de 2018 / Aceptado: 17 de julio de 2018 / Publicado: 22 de julio de 2018

Resumen: La insuficiencia cardíaca es un síndrome clínico multifactorial caracterizado por la


incapacidad del corazón para bombear suficiente sangre al cuerpo. A pesar de los avances
recientes en el tratamiento médico, los malos resultados en pacientes con insuficiencia
cardíaca siguen siendo muy altos. Esto resalta la necesidad de paradigmas novedosos para
estrategias efectivas, preventivas y curativas. Evidencia sustancial apoya la importancia de la
melatonina endógena en la salud cardiovascular y los beneficios de la suplementación con
melatonina en diversas patologías cardíacas y trastornos cardiometabólicos. La melatonina
desempeña un papel crucial en los principales procesos patológicos asociados con la
insuficiencia cardíaca, como la lesión isquémica, el estrés oxidativo, la apoptosis y la
remodelación cardíaca. En esta revisión, se analiza la evidencia disponible sobre el papel de la
melatonina en la insuficiencia cardíaca. También se abordan los desafíos actuales y las posibles
limitaciones del uso de melatonina en la insuficiencia cardíaca. Si bien pocos estudios clínicos
han investigado el papel de la melatonina en el contexto de la insuficiencia cardíaca, los
hallazgos actuales de los estudios experimentales respaldan el uso potencial de la melatonina
como terapia curativa preventiva y complementaria en la insuficiencia cardíaca.

Palabras clave: remodelación cardíaca; cardioprotección; miocardiopatía fibrosis; insuficiencia


cardiaca hipertensión; enfermedad isquémica del corazón; melatonina; síndrome metabólico

1. Introducción

La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome clínico complejo caracterizado por la incapacidad


del corazón para bombear suficiente sangre al cuerpo debido a anomalías cardíacas
estructurales y / o funcionales [ 1 ]. Suele estar indicado por un gasto cardíaco reducido y / o
una presión intracardíaca elevada en reposo o durante el ejercicio [ 1 ]. Este síndrome afecta a
más de 37.7 millones de personas en todo el mundo, y esta prevalencia está aumentando [ 2 ,
3 ]. Es importante destacar que, a pesar de los avances recientes en la atención médica y la
gestión de la insuficiencia cardíaca, los gastos relacionados con la atención médica y los malos
resultados en los pacientes siguen siendo muy elevados [ 2 , 3]]. Aunque muchos factores
pueden jugar un papel importante, el aumento de la carga global de la IC se atribuye
principalmente al envejecimiento de la población, al aumento de la supervivencia después de
un infarto agudo de miocardio y a la alta prevalencia de trastornos metabólicos (obesidad y
diabetes) y complicaciones cardíacas relacionadas [ 1 , 3 ]. A este respecto, varias
enfermedades que incluyen infarto de miocardio, hipertensión, ciertas enfermedades
infecciosas (p. Ej., Enfermedad cardíaca reumática y enfermedad de Chagas), trastornos
endocrinos (p. Ej., Diabetes) y cardiotoxicidad (p. Ej., Durante la quimioterapia y el abuso de
drogas), solas o en combinación , puede iniciar un proceso fisiopatológico primario (p. ej.,
estrés oxidativo, apoptosis y fibrosis) que conduce a la reducción de la función ventricular y,
posteriormente, a la insuficiencia cardíaca [ 1 , 3], 4 ]. Sin embargo, los mecanismos que
subrayan el desarrollo de la IC son múltiples, complejos y no se comprenden bien. La terapia
de HF actual se enfoca en el alivio sintomático y aún es difícil de alcanzar [ 1 , 5 ], y esto, por lo
tanto, sugiere una necesidad de estrategias terapéuticas novedosas y efectivas en HF [ 2 ].

El papel de la melatonina ( N -acetil-5-metoxitriptamina) en la salud humana y la enfermedad


se ha convertido en un importante tema de investigación en la investigación cardiovascular [ 6
, 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 ]. La melatonina es una pequeña molécula de indoleamina producida
principalmente por la glándula pineal tras la activación del núcleo supraquiasmático del
hipotálamo durante la noche en condiciones fisiológicas normales (para más detalles sobre la
secreción y localización de melatonina, ver [ 13 , 14 , 15 , 16]). Ejerce su papel tradicional como
cronobiótico o sincronizador endógeno que regula los ritmos estacionales y circadianos junto
con sus efectos inductores del sueño [ 13 , 16 ]. Además, como molécula multifuncional,
induce numerosas actividades biológicas con potentes propiedades antioxidantes, anti-
excitatorias, antiinflamatorias, inmunomoduladoras, vasomotoras y metabólicas (para más
detalles, consulte [ 17 , 18 ]). Es de destacar que la melatonina endógena desempeña un papel
crítico en diversas patologías cardiovasculares y trastornos metabólicos que pueden conducir a
la insuficiencia cardíaca [ 6 , 7 , 19 , 20 , 21 ].

La influencia de la melatonina en el sistema cardiovascular está bien establecida [ 22 , 23 , 24 ,


25 , 26 ]. La melatonina interactúa con el corazón y los vasos sanguíneos indirectamente a
través del sistema nervioso y las interacciones hormonales [ 19 , 22 , 24 ], y directamente, a
través de sus actividades dependientes del receptor e independientes como una molécula de
señalización y un eliminador de radicales libres, respectivamente [ 25 , 27]. ]. Los receptores de
melatonina comprenden receptores de membrana tipo 1 (MT1 o Mel1A o MTNR1A) y tipo 2
(MT2 o Mel1B o MTNR1B) que son receptores acoplados a proteína G, y el receptor huérfano
nuclear relacionado con retinoides (RZR / RORα) [17 , 25 ]. Estos receptores median diversas
actividades reguladoras de la melatonina en el corazón y los vasos sanguíneos [ 25 ]. Sus
mecanismos efectores de señalización corriente abajo incluyen la adenilato ciclasa, la proteína
quinasa C (PKC), la fosfolipasa C, la fosfolipasa A2, los canales de potasio, la guanilil ciclasa y los
canales de calcio y median los efectos antiadrenérgicos de la melatonina [ 25 , 28 , 29 ]. En el
contexto de la insuficiencia cardíaca, los receptores de melatonina desempeñan un papel
importante en la prevención de la insuficiencia cardíaca después de un infarto de miocardio [
29 , 30 , 31 , 32 , 33 ] y cardiomiopatía [ 20 ,34 , 35 , 36 ].

Estudios recientes informan los efectos beneficiosos del tratamiento con melatonina en varios
modelos animales de HF [ 20 , 21 , 31 , 32 , 33 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 ]. En estos modelos, la
melatonina revierte los principales procesos patológicos asociados con la IC, incluido el estrés
oxidativo, la apoptosis, la necrosis, la fibrosis y el remodelado patológico [ 20 , 32 , 33 , 35 , 36 ,
37 , 38 , 41 , 42, 43 ]. Sin embargo, dados los complejos aspectos etiológicos de la insuficiencia
cardíaca, el papel de la melatonina en la insuficiencia cardíaca aún no se conoce bien. El
presente documento analiza la evidencia disponible sobre el papel de la melatonina en la IC
isquémica y no isquémica. Teniendo en cuenta el papel significativo de los trastornos
metabólicos en la insuficiencia cardíaca, también se resume el papel de la melatonina en la
insuficiencia cardíaca relacionada con el síndrome metabólico.

2. La melatonina y la insuficiencia cardíaca: evidencia clínica

La melatonina desempeña un papel crucial en la salud y la enfermedad cardiovascular humana


[ 6 , 7 , 8 , 11 ]. Varios estudios demuestran el papel de la melatonina endógena en la salud
cardiovascular y los beneficios de la suplementación con melatonina [ 6 , 7 , 8 , 19 , 44 ]. Los
estudios epidemiológicos muestran que la secreción de melatonina pineal y los niveles de
melatonina circulante se reducen en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y crónica [ 45 ,
46 ]. Los estudios emergentes sugieren que los niveles séricos de melatonina como un
marcador útil para la IC [ 47]. En este contexto, los niveles séricos de melatonina se
correlacionan negativamente con los niveles del péptido natriurético pro-cerebro N -terminal
(NT-pro-BNP), un biomarcador bien conocido de HF [ 46 , 48 ]. Además, los niveles de
melatonina predicen la remodelación del ventrículo izquierdo después de un infarto agudo de
miocardio [ 49 ] y la IC en pacientes con cardiomiopatía hipertensiva [ 47 ]. Curiosamente, los
niveles séricos de melatonina también están asociados con la remodelación inversa después
de la terapia de resincronización cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y
disincronía ventricular [ 50 ], por lo tanto, apoyan el papel esencial de la melatonina endógena
en las condiciones de insuficiencia cardíaca .

Se considera que el tratamiento con melatonina es una potencial terapia complementaria en


las cardiopatías isquémicas e hipertensivas [ 6 , 7 , 51 , 52 , 53 ]. La administración de
melatonina normaliza el ritmo circadiano de la presión arterial y mejora la hipertensión
nocturna en hombres y mujeres hipertensos que reciben tratamiento antihipertensivo [ 51 , 52
], incluso en edades muy avanzadas [ 6 , 54 ]. Además, mejora la función ventricular izquierda
en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida [ 55]. Estos hallazgos
demuestran los beneficios de la melatonina en la insuficiencia cardíaca. Además de las
cardiopatías isquémicas e hipertensivas, diversas patologías cardiacas como la cardiomiopatía,
la cardiopatía reumática, la cardiopulmonar y la cardiopatía congénita, ya sea solas o en
concierto con otros factores de riesgo, también pueden conducir a la insuficiencia cardíaca [ 56
]. Sin embargo, el aspecto clínico de la melatonina en estas patologías aún no se ha explorado.

3. La melatonina y la insuficiencia cardíaca: evidencia experimental

3.1. La melatonina y la insuficiencia cardíaca isquémica

La cardiopatía isquémica es un importante factor patógeno subyacente en la IC [ 3 ]. Es


causada por un desequilibrio entre el suministro de sangre cardíaca y los requerimientos
nutricionales y de oxígeno del miocardio que conducen a la isquemia miocárdica [ 57 ]. Esto
también se asocia con la eliminación inadecuada de los productos finales metabólicos [ 57 ] y
conduce a la pérdida de cardiomiocitos (a través de la necrosis, necroptosis, apoptosis o
autofagia), seguida de una cicatrización fibrótica reparadora, remodelación ventricular y,
finalmente, insuficiencia cardíaca [ 31 , 32 , 33]. , 38]. Varios estudios experimentales informan
el efecto de la melatonina en varios modelos de insuficiencia cardíaca isquémica, como la
insuficiencia cardíaca postinfarto inducida por la ligadura de la arteria coronaria descendente
anterior izquierda [ 31 , 32 , 33 , 37 , 38 ], insuficiencia cardíaca inducida por hipoxia
intermitente crónica [ 39 ] e infarto de miocardio inducido por isoproterenol [ 41 , 58 ]. En
conjunto, el tratamiento con melatonina reduce la pérdida de cardiomiocitos y alivia el
remodelado cardíaco posterior al infarto de miocardio y la disfunción en los modelos de HF
isquémicos (ver Tabla 1 ).

Tabla 1. El efecto de la melatonina en modelos animales de insuficiencia cardíaca isquémica.

Mesa

En un modelo de rata de IC isquémica inducida por la ligadura de la arteria coronaria


descendente anterior izquierda, el tratamiento con melatonina (10 mg / kg / día durante
cuatro semanas) revierte todos los defectos funcionales y bioquímicos en la HF [ 37 , 38 ]. Estos
beneficios están asociados con el aumento de las actividades de sodio-potasio-ATPasa cardíaca
y retículo sarcoendoplásmico calcio-ATPasa (SERCA), contenido de glutatión (GSH) y niveles de
caveolina-3, y disminución de las actividades de la lactato deshidrogenasa, creatina quinasa,
lisosoma y mieloperoxidasa cardíaca y malondialdehído (MDA) [ 38 ]. Estos efectos
cardioprotectores de la melatonina se atribuyen a su capacidad para reducir la deposición de
colágeno y glicosaminoglicanos, y al estrés oxidativo [ 37 , 38]].

Estudios adicionales en modelos de ratones de HF post-infarto demuestran que la melatonina


confiere cardioprotección al regular la autofagia, disminuir la apoptosis y modular la
biogénesis mitocondrial [ 31 , 32 , 33 ]. A nivel molecular, la melatonina activa la proteína
quinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK) y regula al alza la expresión del
receptor gamma coactivador 1-alfa (PGC-1α) activado por el proliferador de peroxisoma y la
translocase del receptor de la membrana mitocondrial externa (Tom 70) [ 31 , 32 , 33 ]. Estos
efectos están mediados por los receptores de melatonina e involucran la activación de Notch1
/ proteína asociada a la fusión mitocondrial 2 (Mfn2) [ 31]], y la señalización del regulador de
información silenciosa 1 (Sirt1) de la quinasa 1 (Mst1) similar a ste20 (Sirt1) [ 33 ].

En un modelo de ratas de insuficiencia cardíaca crónica inducida por hipoxia, la melatonina (10
mg / kg / día por cuatro semanas) reduce las citocinas inflamatorias del miocardio, los
marcadores fibróticos y mitiga las anomalías en la homeostasis del calcio cardiomiocito
durante la isquemia-reperfusión [ 39 ]. La melatonina logra estos efectos al reducir la
sobrecarga de calcio, aumentando el contenido de calcio en el retículo sarcoplásmico y la
expresión / actividad de las proteínas que manejan el calcio [ 39 ]. Estos efectos protectores
están acompañados por una reducción de la susceptibilidad miocárdica inducida por hipoxia a
la lesión isquémica y al aumento de la expresión de enzimas antioxidantes [ 39 ], y, por lo
tanto, confirman los beneficios anteriores del tratamiento con melatonina en la HF isquémica.

Curiosamente, en un modelo de rata de infarto agudo de miocardio, el tratamiento previo con


melatonina (5 uM) mejora la viabilidad de las células madre mesenquimales derivadas de
tejido adiposo (ADCS) injertadas y mejora sus efectos beneficiosos en la insuficiencia cardíaca [
59 ]. En este contexto, otro estudio muestra que el tratamiento con melatonina promueve
significativamente tanto la diferenciación como la maduración de las células madre
embrionarias de ratón a cardiomiocitos, al aumentar la expresión génica relativa de los
marcadores de desarrollo cardíaco [ 60 ]. Aunque estos datos justifican estudios adicionales,
sugieren que el uso de melatonina es una estrategia práctica para mejorar los beneficios y la
aplicación de la terapia con células madre para la reparación efectiva del miocardio en la IC [
40 , 59 , 60 ].

3.2. La melatonina y la insuficiencia cardíaca no isquémica

La IC no isquémica se refiere a cardiomiopatía dilatada idiopática, miocarditis, cardiomiopatía


alcohólica, disfunción cardíaca y enfermedad cardíaca hipertensiva [ 61 ]. Estos surgen debido
a varias causas / estímulos patológicos primarios que incluyen, entre otros, hipertensión
arterial, estenosis aórtica e hipertensión pulmonar [ 62 ]. Si, por ejemplo, el estímulo
patológico primario es la hipertensión arterial, se produce una sobrecarga de volumen que
conduce a insuficiencia cardíaca no isquémica [ 62 ]. Mientras que, si la hipertensión pulmonar
es el estímulo patológico primario, la insuficiencia cardíaca no isquémica se inicia por
sobrecarga de presión [ 63 , 64 ]. La sobrecarga de presión aumenta la poscarga ventricular e
induce hipertrofia concéntrica [ 65]], y se asocia con fibrosis [ 62 ]. La sobrecarga de volumen
aumenta la precarga ventricular, induce hipertrofia excéntrica [ 65 ] y degradación de la matriz
extracelular [ 62 ]. El mecanismo subyacente de la HF no isquémica comprende la activación
neurohormonal, los cambios metabólicos complejos y el aumento de la producción de especies
reactivas de oxígeno y el estrés oxidativo (para las revisiones, ver [ 66 , 67 ]). Dadas sus
múltiples funciones reguladoras con potentes propiedades antioxidantes [ 27 , 68 ], la
melatonina se considera una terapia potencial en la insuficiencia cardíaca [ 21 ].

A nivel celular, las principales características mecánicas de la IC no isquémica incluyen el


depósito de matriz extracelular y la fibrosis [ 69 ], los cambios adversos en las proteínas
contráctiles [ 70 ] y las alteraciones en las vías metabólicas mitocondriales cardíacas [ 71 ] (
Figura 1 ). En el contexto de la fibrosis cardíaca, Hu y sus colaboradores describen cómo se
activan las células efectoras y causan la deposición de matriz extracelular (MCE)
(glicosaminoglicano y colágeno) en el miocardio [ 72 ]. Si esta deposición es moderada, puede
ayudar en la recuperación cardiaca posterior a la lesión, pero si la deposición es excesiva,
promueve la cicatrización del miocardio y la insuficiencia cardíaca [ 72].]. Actualmente, no
existe un tratamiento antifibrótico efectivo. Curiosamente, varios estudios muestran que la
melatonina protege el corazón defectuoso al reducir la deposición de matriz extracelular y la
fibrosis [ 21 , 73 , 74 , 75 , 76 ]. La melatonina reduce la fibrosis cardíaca al reducir la
concentración y el contenido de colágeno cardíaco insoluble / total [ 74 , 75 ]. Este efecto
antifibrótico puede estar mediado a través de una angiotensina-II, factores de crecimiento y
una vía del receptor de angiotensina [ 21 ]. Por lo tanto, al modular el mecanismo subyacente
de la deposición de la matriz extracelular y la fibrosis, la melatonina frena directamente la IC
no isquémica ( Figura 1). Otros mecanismos de los efectos de la melatonina en los modelos de
HF no isquémicos se resumen en la Tabla 2 .

Moléculas 23 01819 g001 550 Figura 1. Una representación de los dos tipos de HF no
isquémica (sobrecarga de presión y sobrecarga de volumen), y sus mecanismos subyacentes.
Esta figura también muestra que la melatonina puede inhibir directamente estos mecanismos
patológicos subyacentes para conferir cardioprotección en la IC no isquémica. Mel:
melatonina, ECM: matriz extracelular.

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