The　Japanese

The Japanese　Congress Neurologioal

Congress　ofof　Neurological 　Surgeons
Surgeons

」儷 7／
？？ん かん外稗 τ

難 治 性 て ん か ん に 対 す る 迷 走 神経 刺 激 療 法 の 現 状

川合 謙介

Vagus Nerve StimulationTherapy forlntractableEpilepsy ： CurrentStatus

　 　 　 　 　 　 　

　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　Kensuke 　Kawai M ．
D． ，
　

　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　from
Department　of 　Neurosurgery，GraduateSchoolof Medicine，
　 　the　University
　 　 Tokyo
　of 　 　

　　Vagus　nerve 　stimulation VNS ）is　an 　er丘cient and well −tolerated　a〔ljunct

（ 　 　
　therapy　for
−
　drug resistant 　epilepsy ．

The 　system is　comprised of an implantable

　 　 　 ，
　　programmable 　pulse 　generator 　and 　a 　helical bipolarelectrode ， 　which　 　

continuously 　delivers 　an 　interrnittent　current 　to　the　midcervical 　portion the　left

　of 　 vagus 　nerve ．
　 　Although 　the　mech −
anisms 　of 　action 　are 　stillunder discussion
　 　
　VNS 　likely
， 　exerts 　its　effect 　by　attenuating 　excitatory 　activity　while 　aug −

menting 　inhibitory 　activity 　in　wide 　cortical　areas ．　VNS 　has　been　approved 　for 　the 　treatment 　of 　intractable　epilepsy

all　over 　the 　world ．　Because　 Japan 　essentially 　remains 　the　single 　country 　where 　 VNS 　is　not 　approved 　for　clinical　use ，
there　are 　major 　barriers 　to　providing　 this　treatment 　to　patients 　with 　dr　 Ig−resistant 　epilepsy 　in　whom 　resective 　sur −
gery　is　not 　indicated 　or 　who 　did　not 　achieve 　satisfactory 　seizure 　control ．　The 　author 　 advocates 　that　proposals 　for　the

approval 　of 　VNS 　be　considered 　by　the　associated 　academic 　societies ．

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 （ Received　October5 ， 2006 ；accepted 　October　13，2006）
　

Key ，
　epilepsy 　surgery ，
　worctS ： epilepsy　vagus 　nerve 　stimulation
　　　　　　　　　　　 Jpn J 　 　Neurosurg （ ）kyo ） 16 ： 194−202 2007
T （ ，

年に は ，
VNS の うつ 病 に 対 す る 適 応 も FDA に 認可 され
は じめ に
た ．一方 で ，そ の 効 果 発 現機 序 に は 不 明 の 点 が 多 く残 さ

　難 治性 て ん か ん に 対す る迷走神経刺激療法 （
vagus れ て お り，本 邦 で は 薬 事 法 に よ る 認 可 す らさ れ て い な い

nerve 　stimulation ； VNS ） の 臨 床 応 用 が 開 始 されて す で と い う現 状 に あ る ．難 治 性 て ん か ん に 対 す る VNS につ

にほぼ Food　and 　Drug 　Admin−

20 年 ，米 国 食 品 医薬 品 局 （ い て は，す で に 複 数 の 日 本語 総説 も書 か れ て お

istration
；FDA ） に よ る 承 認 か ら は ほ ぼ 10 年 が 経過 し り
36 ）
37 ）
73 ）
，本稿 で は ，そ の 有 効 性 や 安 全 性 ，作 用 機 序 に

た ． こ の 間 VNS は ，薬 物 治 療 と 開 頭 手 術 の 中 間 に 位 置 つ い て は 概 説 に と ど め ，海 外 に お け る 最 近 の 話 題 や 本 邦

す る低侵襲治療 と して ， 諸外 国で は 難治性 てんかん に 対 に お ける現状 に つ い て主 に 記 す ．主 題 の 性 格 上 ，本 稿 の

す る 包 括 的 治療 に お け る 確 固 た る地 位 を築 い て きた ．脳 内容 が ，純 粋 に 学 術 的 な 範 囲 を 一部 逸 脱 す る こ とはご 了
深 部 刺 激 療 法 や 大 脳 皮質 刺 激 療 法 ，電気 痙 攣療 法 な ど， 解い ただ きたい ．
精神 神経疾患 に 対 す る最 近 の 電 気 刺 激 療 法 の 進 歩 普及 は
目 覚 ま し い も の が あ り，VNS も そ の 代表で あ る ．2005

東京 大 学 大 学 院 医学系 研究 科脳 神経 外科 ／ 〒 113−8655 文 京 区 本 郷 7−3−1 〔

連 絡先 ：川 合謙 介〕
　M ．
Address　reprint 　requests 　to ：Kensuke　Kawai ， D．　Department　of 　Neurosurgery
， 　Graduate
， 　Schoolof Medicine，
　the　University
　of 　 　

7 −3 −1Hongo ，
Tc〕kyo， − 　Tokyo　113 −8655 ，
　Bunkyo ku， Japan
194 脳 外誌 16 巻 3 号 2007 年 3 月

一
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囚 ・・
圖 ・・

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炉 　 　 　 0
3months 1year 2years 3menths 1year 2years

s｝
Fig ．1 　Seizure　outcome 　of　vagus 　nerve 　stimulation ． 　 　Median 　seizure 　 reduction
（％） （ A ） and 　proportion
＞ 50％ seizure 　reduction B
（） ．Randomized − trials　EO3 　and
of 　patients　with are 　presented　
placebo controlled 　 　

EO5 　targeted 　114 　and 　199　patients −

　with 　drug resistant 　older 　than 　12　 −
　partial
　seizures 　who 　wewe
years，　respec

tively ．
こ ろ 同定 され て い な い ．
　　　難 治性 て んか ん に 対す る
　治験 対 象 は成 人 の局 在 関連 て んか ん患 者だ っ たが ，そ
迷走神 経刺 激療法 の 有効 性 と安全 性
の 後 ，小 児 や 全 般 て ん か ん な ど さ ま ざ ま な 患 者群 で の 有
　VNS ．Lennox−Gastaut症 候 群 2 ｝46 ）4B 〕
61 〕
62 ）75 〕 2B 〕
32 ）54 ）
，1988 年 ，
°
は に 米 国で 臨床応 用 が 開始 され 効 性が 確 認 さ れ た 　

Z Z3 33
90 年 代 前 半 に は 欧米 で 大規 模 臨床 治験 が 進 め られ た． の 他 ，療 養 施 設 に 入 所 中の 精神 遅滞 患 者 ，結 節 性
） ） ）

1997 年 の FDA 認 可 の 12 歳
根 拠 とな っ た 臨 床 試 験 は ， 硬化 症
59 〕
， けい れ ん 重 積
76 〕
， 視床 下 部過誤 腫
55 ）
， 進 行性
以 上 の 難 治 性 局 在 関 連 て ん か ん 患者 を対 象 と して ，強 弱 ミオ クロ
ーヌ ス てん かん
69〕
，両 側 性 側 頭 葉 て ん かん
42）
な
の 刺 激 条件 を 無 作 為化 比 較 し て 有 効 性 を 検 討 し た も の ど で あ る ， ま た ，開 頭 に よ る て ん か ん 手 術 後 の VNS の

で ，3 カ 月 の 治 療 に よ り高 刺 激 群 ・低 刺 激 群 の 発作減 少 効 果 も検 討 さ れ て お り，先 行 手 術 の な い 患 者 よ りは 若 干
率が お の お の 25％ ，6 ％ で あ り，50％ 以 上 発 作 が 減 少 し 発 作 減 少 率が 劣 る も の ，ほ ぼ 同等 の 有 効 性 が 確 認 さ れ
の
71〕 39〕
1〕
た 患者 の 率が お の おの 31 ％ ，13％ で あ っ た ．そ の 後 て い る ．低 侵 襲 性 の み な ら ず ，年 齢 や て ん か ん 分 類
の 米 国 内 多 施 設 共 同試 験 で も ，
3 カ 月の 治療 に よ り高 刺 に 影 響 さ れ な い 広 い 治 療 適 応 が ，欧 米 に お け る爆 発 的 普

激群 ・低 刺 激 群 の 発 作 減 少 率 が お の 28％，15％ で お の 及 の 一因 とな て い る の は 間 違 い な い ．
っ
，

50％ 以 上 減 少 の 患 者 率 は お の お の 23 ％ ，16％ で あ り， 　 さ ら に ，て ん か ん 発 作 抑 制 以 外 の 効 果 と して ，覚 醒 度
15〕19）21〕52）65〕
75％ 以 上 減 少 の 患 者 率 が お の お の 11％ ，2 ％ で あ っ の 上 昇 や QOL の 改 善 ，記 憶 や 意 志 決 定 能 力 の
た ｝．
26 14）50｝
改善 ，他 覚 的 ， 自覚 的 な 気 分 改 善 効 果 が 報 告 さ れ
　発 作 抑 制 効 果 は 最 初 の 3 カ 月 で 平 均 20 〜30％ の 発 作
1S ）27 〕
31 ）47 ）
た ． こ の う ち 感 情面 の 改 善 効 果 は ， うつ 病 に 対
頻度 減少 と あ ま り劇 的 な も の で ，欧 米 の 臨 床 治
は ない が す る 臨 床 治 験 に 発 展 し ，2005 年 に は うつ 病 に 対 す る 治

験 の 対象者 440 人 を 3 年 間 追 跡 し た 結 果 ，50％ 以 上 減 療 と し て FDA の 認 可 が 下 りた ．

少 の 患 者 率 が ，3 カ 月 23 ％ ，1 年 37 ％ ，2 年 43 ％ ，3 年 　 VNS は ，開 頭 手 術 に 比較 す れ ば きわ め て 安 全性 の 高
43％ と ，治 療 を 長 期 継 続 す る に つ れ て 発 作 抑 制 効 果 が い 治 療法 と い え る が ，埋 設 手 術 に 関 連 す る 合 併症 と し て

Fig．
高 まる （ 　1）
53 ｝
． 創 部感 一
染や 過 性声 帯麻 痺 が 報告 さ れ て い る
1 ）
z6 ） 7 ）7z ）
6 ）
． ° ° °

　VNS の 効 果 は ，開 頭 手 術 と 薬 物 治 療 の 中 間 に 位 置す 刺 激 治 療 自体 に 伴 う副 作用 は ，咳 ，咽 頭痛 ，厦声 な ど だ
8）
53 ）
る もの で ，複 雑 部 分 発 作 に 対 す る 側 頭 葉 切 除 術 の よ う に が ，こ れ ら は 可 逆 的で 治療 継 続 と と もに 減 少 す る ．
発 作 の 完 全 消 失 を 期 待 し て 行 わ れ る もの で は ない ．上 述 自律 神 経 支 配 を 受 け る 血 圧 ，心 拍 数 ，ホ ル タ ー心電図，

し た 発 作 抑 制 効 果 は 対 象 患 者 の 平 均 値 で あ り，個 々 の 患 呼 吸 機 能 な ど臨 床 検 査 に 有 意 な 変 化 や 症 状 は 出 現 し な
22）26）
者 を み る と，発 作 が 完 全 に 消 失 す る 患 者 も い る が ，ま っ い ．VNS 施行 中 の て んか ん 患者 の 原 因 不 明 の 突 然 死
た く反 応 し な い 患 者 も 10 〜
30％ 存 在 す る ．欧 米 で は ， Sudden 　Unexpected 　Death 　in　Epilepsy ；SUDEP ）の 発 生
（
VNS 治 療 成 績 を 患 者 に わ か りや す く説 明 す る 場 合 ，
の 率 は 4．
1 ／1，
000 で ，難 治 性 て ん か ん 患 者全 体 の SUDEP
著 効 ／3 ，有 効 1／3，無 効 1／3 」 とい う数 字 が 用 い ら 4．
5 ／1，
000 と 同 等 以 下 と報 告 さ れ て 3）
「
1 発生率 い る ，
“ −responder
れ る ． non を 予 測 す る 術 前 因 子 は ，今 の と
”

　　
　voL ．
JpnJ Neurosurg 16 No ．
3　 2007．
　3 195

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fos蛋 白 が 発 現 す る 57〕．
　 VNS 治療患者の 脳 脊髄液 で は エ
上 昇 が 認 め られ ，細 胞 膜 構 成 要 素 の タ ーン
A タ ノ ラ ミン の

ーバ ーに
オ も影 響 し て い る可 能性 が あ る
9）
．ラ ッ トの 実

験 で 迷 走 神 経 刺 激 に よ り背 斑 核 の 電 気 活 動 が 修 飾 され る
一
，6 −hydroxydopamine
53mV 25）
こ とや を青斑 核 に 局 注 して ノル

1DO μA エ ピ ネ フ リ ン を 枯 渇 させ る と VNS の 発作抑 制効 果 が 消

＃o）
失 す る こ と な ど か ら ，VNS 効 果 の 中継 点 と し て 青 斑
核が 注目されて い る ．ま た ，孤 束 核 に つ い て も ，GABA

や グル タ ミン 酸 の 作 動 薬 や 拮 抗 薬 の 注 入 実 験 に よ り，孤
一
55mV
束核 の シ ナ プス 伝 導が 易 け い れ ん 性 に 影響 す る との 報 告
200 μA 74）
があ る．
一
　 方，ラ ッ トで 迷 走 神 経 を刺 激 す る と 大 脳 皮 質 ニ ュ
ー
ロ ン で 緩徐 な 過 分 極 が 観察 さ れ る ．この 効 果 は 100 〜
一
50mV 200ge 　A の 有 髄 神 経 刺 激 で 顕 著 で あ り，500 μA に 刺激
．
＿」10mV10S
500 μA 強 度 を 上 げて 無 髄神 経 も 刺激 す る と そ の 効果 は 減 弱 し た
77
とい う Fig．
（ 　2A ） ．ま た ，
）
　 VNS 治療 中の 患者 にお い て

B 1：
’

：［ 経 頭蓋磁気刺 激 の連 発刺激 を用 い て 大脳 皮質 の 抑制機能

1｛
一
・・ を調 べ る と，VNS 作 動 中 に は 上 昇 し て い Fig．
た （

「
17｝

直
2B ） ．長 期 治 療 に よ る 累積効果 の 説明 は い まだ 困難 だ
聟：
1＿
最　． 1 「 − ± が ，迷 走 神 経 刺 激 が 大 脳 皮 質 ニ ュ
ーロ ン の 興 奮 性 を下 げ
　 　 　 　 　 　 　 Phase　On 　Phase　Off 抑 制性 を高 め るこ とに よっ て ，抗 て ん か ん 作 用 を発 現 し

て い る こ とが 示唆 さ れ る．
Baseline　 　 Vagus 　Nerve 　Stimulation
　刺 激 中の 覚 醒時 背 景脳 波 を 解析 し て も 明 ら か な 変化 は
Fig．
2 Possiblemechanisms
　 　 　 behind 　vagus 　 nerve
な い と当初報 告 さ れ た が 6 カ 月 以上 の 治 療 に よ り67 〕

for　epilepsy
，
stimulation 　

A ： Responsesof 　 a cortical　neuron
　 　 　 elicited　by　electrical
50 ％ 以 上 の 発 作 減 少 が 得 られ た 患 者 に 限 る と ，刺 激 中
　 stimulation 　of　the　vagus 　nerve 　in　anesthetized 　rats ． の 脳波で は 間歇 期 て んかん 性異常 波が 有意 に 減 少 して い

　 Trains 　of 　100 　and 　200 μ A （ 30 　Hz ， 0 ．

5　msec 20
， 　sec ） た
43）
．治 療 前 と比 較 す る と ，て ん か ん 性 異 常 波 の 発 射 時
　 elicited 　hyperpolarization 　with 　a 　decrease 　in 　the 　ongo −
ing discharge ．With 500 A VNS hyper ・ 間 が 有意 に 減 少 し，発 射頻 度 は 減 少 傾 向 に あ っ た ．そ の
　 　rate 　 of 　 　 　 μ 　 ，
　 slow 　

　not 　be　elicited 　in 　the　same 他 の 変化 と して 非 レ ム 睡眠 期 の デ ル タ波 とシ ータ 波 の 増

　 polarization 　could 　neuron
，

　 although 　a 　decrease　 in　discharge　rate 　was 　still　vis − 加 覚醒時 と レ ム 睡 眠期の アル フ ァ 波の 増加 が 報 告 され

．
，

　 ible77 ）
64｝
−1atency て い る ．
B ： Effectsof 　 　vagus 　nerve 　stimulation 　on 　short

intracortical 　inhibition　in　patients 　with 　 epilepsy ．Vagus 　 ま た ，VNS に 伴 う大 脳 機 能 変 化 を 脳 機 能 イ メ ージ ン

　 　

　 nerve 　stimulation 　increased 　the　inhibition 　produced　by

グ で と ら え られ な い か ，さ ま ざ ま な 研 究 が な さ れ て い
− 　The
．
　 pairedpulse　transcranial 　magnetic 　stimulation
“ ” る
13）
，H O −PET や HMPAO −SPECT に よ る 局 所 脳 血 流
　 increase 　was 　statistically 　significant 　during　the
，
on

　 phase　of 　vagus 　nerve 　stimulation 　 ．

17 ）
分 布 を VNS 作 動 中 と休 止 中 で 比 較 し た 研 究 で は ，視 床 ，
基 底 核 ，海 馬 ，扁 桃 体 ，帯 状 回 ，島 皮 質 な ど ，さ ま ざ ま
な部 位 で の 血 流 変 化 が と ら え られ て い る が ，そ の 結 果 は
迷走神経刺激 に よ る て ん か ん 発作抑制機序
必 ず し も一定 し た も の
7｝29｝3°）3H）
で は ない ．機 能 的 MRI に

　 迷 走 神経 求心 線維 は 孤 束核 を 経 て ，視床下 部，背側縫 よ る 検 討で も，両 側 前 頭 葉眼 窩面 ，頭 頂 後頭 葉 ，左 側 頭

線核 ，疑 核 ，背側 運 動 核 ，扁桃 体 ， 視床か ら さ ら に 島皮 葉，両側 島皮 質 ，左 基 底 核 ，左 視床 な ど ，さ ま ざ ま な 部

． また ，1 年 の VNS 治
66 ） 12 ）“ ｝56 ｝
質 な ど に 広 く投 射 す る ，ネ コ で は ，迷 走 神 経 は 胸 腹 部 位 に 賦活 が 認 め られ て い る
臓 器 か ら孤 束 核 へ の 求 心線 維 の 80％ を 占め る．ラ ッ ト 療後 に ，iomazenil−SPECT で 大脳皮質の GABA 受容体
の 迷 走 ，脳 幹 で は 迷 走 神 経 核 群
神経 を刺激 す る と ・ 密 度 が 正 常 化 し た と報 告 さ れ て い る
49〕
．
A5 ・青 斑 核 ・蝸 牛 神 経 核
，間 脳 ・終 脳 で は 扁 桃 体 後 に

皮 質核 帯状 回 皮 質 後 膨 大 部 皮 質 ・視 床下 部 核 群 に ，
・ ・

196 脳外 誌 16 巻 3号 2007 年 3 月

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807060504030201001989

海外 に お け る VNS の 現 状 と 最近 の 話 題

　VNS 1994年 ，米 国 で 1997 年 に 難 治 性 て

は ，欧 州 で

ん か ん に 対 す る 医 療 機 器 と して 承 認 さ れ た ．す で に 世 界

中 の ほ とん ど の 国 で 承 認 さ れ て お り，現 在 ， 実質 的な 未

承 認 国 は ， 日本 と 北 朝 鮮 の み と な っ て し ま っ た ．埋 め 込

み 手術 を 受 けた 患 者 の 数 は こ れ まで に 40 000
，
人 を超 え

て い る ．そ の 内 訳 は ，米 国 が 90％ ， 欧 州 が 8％ ，そ の 他
が 2％ で ，現 在 も 年 間 ，米 国 で 000 人 ，欧 州 で 1，
5， 000
人の 患 者 が 新 た に 本 治療 を 受 けて い る ，米 国 で は ，年 齢
1994 1999 2004
や 発 作 型 に か か わ ら ず ，公 的 保 険 お よ び 民 間保 険 の 対 象
と な る ．欧 州 で は 患 者 ご と に 検 討 し た う えで 公 的保 険 の Fig ．3 　Number 　of　papers　on 　vagus 　nerve
stimulation 　and 　epilepsy 　published　in　each
対 象 と な る が ，国 に よ り事 情 が 異 な り ，北 欧 諸 国 ，英 ， 　The 　literature
ーさ れ year　between　1989　and 　2005 ．
仏で は か な り広 くカ バ るが ，ス ペ イ ン で は実質 的 was 　searched 　using 　PubMed 　using 　the　key
’and ‘
．ア ジ ァ で ，韓 国 で 公的 epi −
‘

に公 的保険の 対象 とな ら な い は words vagus 　nerve 　stimulation

． 1epsゾ．
保 険の 対象 とな っ て い る

　 VNS に つ い て は ，引 用 文献 リ ス トか ら も わ か る よ う

に ，さ ま ざ ま な 観点 か ら 多 くの 学 術 論 文 が 出版 さ れ てい され て い る ．
51 ）

る ．PubMed で 「vagus 　nerve 　stimulation epilepsy × 」 で検 　最 近 の 話 題 ，これ まで 左側 に 限 る とさ れ て きた

と して

索 され た 文 献数 推 移
の を Fig ． 3 に 示 し た が ，FDA 　 に よ 電 極 留 置 側 の 問 題 が あ る ．迷 走 神 経 は 右 が 洞 房 結 節 を ，

る承 認が 下 りた 1997年 を 境 に 急激 に 増加 した こ とが わ 左 が 房 室 結 節 を 支 配 し て お り，イ ヌ の 実験 で は ，左 刺 激
た た め
か る． に 比 べ て 右 刺激 の ほ うが 徐 脈 を 誘 発 しや す か っ

fi3
）
，刺 激 電 極 の 設 置 は 左 側 に 限 ら れ て き た ． しか し，
　 初 期 治 験 の 対 象 は 12 歳 以 上 の 部 分発 作 に 限 られ て い に

た が 、現 在 で は 小 児 や 全 般 発作 に 対 して も広 く使 用 さ れ 左刺激 で 著 効 を得 て い た が 繰 り返 す 感 染 の た め やむを え

再留置 し た 患 者 で も特 に 問題 は な か た との 報
て い る ，複 数 の 抗て ん か ん薬 が 無効 な難治 性 の 全般発 作 ず右側 に っ

51）
に 対 して は ， こ れ ま で 脳 梁 離 断 術 が 行 わ れ て きた が ，最 告 が 最 近 な され て い る ．徐 脈 の 原 因 と な る心 臓 へ の 遠

近 で は VNS を 第
一選 択 と す る 欧 米 の 施 設 も増 え て い る 心 性 信 号 は ，無 髄 で 高 閾 値 の C 線維に よ り伝 達 さ れ る

1D 一
よ うで あ る ．単 施 設 で こ の 両 治 療 法 を 比 較 し た 研究 が ，
VNS 治 療 の 刺 激 条件 で は C 線維 は刺 激 さ れ ない の

る ．臨 床 的 に 心 拍
・
に よる と ， ど ち ら の 治療 法 も全 般 発 作 を減 少 さ せ る 点 で だ ろ う と McGregor ら は 推 察 し て い

有 効 だ た が ，そ の 効果 は 脳 梁 離 断 術 の ほ う が 大 き い ． 血 圧 な ど の 遠 心 性 自律 神 経 機 能 が 影 響 さ れ な い こ と
っ

りC 線維
6 ）16 ）26 〕45 ）
しか し ，永 続 的 合 併症 は 脳 梁 離 断 術 で 4 ％ に み ら れ た の や ，ラ ッ トの 実験で カ プサ イ シ ン に よ

　 C
41
とか ら も ，
）

に 対 し VNS で は 皆 無 と ，安 全 性 で は VNS が 優 れ て い た を 破 壊 し て も VNS 効 果 が 低 下 し な い こ

5s
とい う ．
〕
線 維 の 関与 は 否 定 さ れ っ っ ある ．

　 米 国で は VNS の 爆 発 的 普及 に 伴い ， 日帰 り手 術 や 耳

鼻 咽 喉科 医 に よ る埋 め 込 み も行 わ れ る よ う に な っ

本邦 で の 現状
た
z啣
．一方 で ，安 易 に VNS の 適 応 を 拡大 す る こ とに

対 す る 警 告 も 発せ ら れ て い る
5｝
．開 頭 手 術 の 有効性 が き 　現 在 ， 日本 は 先 進 諸 国 中 ，VNS が 認 め られ て い な い

一 も 1990 年代 に 多 施 設
わ め て 高 い 内側 側 頭 葉 て ん か ん な どで は ，ま ず そ の 選 択 唯 の 国 で あ る ． しか し ，本 邦 で
肢 が 提 示 さ れ る べ きで あ る ，そ の 他 ，MRI で 脳腫 瘍 が 共 同治 験 が 行 わ れ て お り，Cyberonics 社 の 日本 代 理 店 に

認め られ た 患者 や 偽発 作 に 対 して VNS が 行 わ れ た 患者 よ り，多 施 設 共 同 治 験 の 結 果 と 米 国 の 成 績 を 基 に 1998

な ど，教 訓 的 な 症 例 も 報 告 さ れ て い る
5〕
． また ，心 臓枝 年 に 承 認 申請 が 行 わ れ た ．しか し ，5 年 以 上 に 及 ぶ 審査

結 果 ，最終 的 に 2005 年 に 申 請 取 り下 げ と な っ た ．同
へ の 直 接 刺 激 を 避 け る た め ，電 極 は 下 心 臓 枝 の 分 岐 点 よ の

　り尾 側 に 装着す る こ と に な っ て い る が ，治 験 後 期 に な っ 時 に ，申請 を 担 当 した 輸 入 代 理 店 は VNS か らの 撤 退 を

一 報 告が 出 て き た の は ， 決 定 し，本 稿 執 筆 時点 で ，本 邦 に お け る 担 当企 業 も 決 定
て 試 験刺 激 に よ る 過 性 心 停 止 の

電 極 留 置 部 位 が 不 適 切だ っ た 可 能 性 が あ る との 警 告 も な して い な い とい う状 況 に あ る ，

16 No ，
　voL ．
JpnJNeurosurg 3 　2007．
　 3 197

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　 The 　Long　Process 　to　Start

　VNS

Imported　by　Doctor ’
s MedicalLicense
　 　

Sufficient
　understanding 　and 　strong 　request
　and 　families
　 　 　 of 　patients

↓
ApProval
　by　insititutional
　ethical 　committee

↓
Negotlation　wlth 　Cyberonlcs ， 1nc 　 　 Searchforfinancialresources
Patients’
　 　 　

Export　of 　VNS 　system 　approved ？

expense 　vS 　researCh 　grant　etC つ

　 　 　 　 　 Prjceつ 　 　 　 lntramural 　coordination

↓
for　presurglcal
Admrsslon 　 　evaluatien

　health
　 　 （publlc 　Insurance ）

↓
Confirmaionof finial
decisron
　 　 　

of patients
　 and thelrfamilies
　 　 　

↓
Admlsslon 　forimplantation
　surgery
’
　 　（patients own 　expense ）

Fig ．4 Aprocess 　to　start 　vagus 　nerve 　stimulation 　therapy　in　Japan ，

　 　where 　the
treatment　has　not 　been　approved 　to　date．　The 　system 　was 　imported 　by　doctorsl
medical 　license．
　Implantation　surgery 　should 　be　performed 　at　the 　patients 「own
expense ．

Table 1 Necessary 　costs 　for　vagus 　therapy

　
　
　nerve 　stimulation

　 　 　　 when 　performed 　in　Japan

VNS 　system Approx．
1，800，000 　yen
Custom clearance fee
　 　
Approx．150 000yen
，
　

　 Medical　cost
Approx． 000yen
500 ， 　
（admission ，
　surgery ）

Total Approx ． 2， 000yen

450 ， 　

These　are 　the　minimal 　figures 　for　patient　charges ． 　Doctors　have　to

prepare　separately 　for
　a 　personal
　computer 　and 　a 　wand 　to　control　the

device．

　で は ，な ぜ 承 認 され な か た のか ．本 邦 治験 4）
っ にお け る 欧 米 よ りも 低 い 刺 激 条 件 に よ る も の で ある ，
VNS の 有 効 性 と安 全 性 に 問 題 が あ た の だ ろ う か ．本 一方 ，本 邦 で 3 年以内に 2死亡例
っ
　 は 治 験 開姶 が発生
邦で は 1993 〜
1997 年 に 34 例 の 多 施 設共 同 治 験 が 行 わ した ．1 例 は 刺激 開始後 6 日目 ， 家族 に よ り うつ 伏 せ で
れ ，6 カ 月 治 療 で 60％ 以 上 減 少 患 者 率 が 45％ だ
の っ 枕 に 顔 を うず め た 状 態 で 発 見 され た ．監 察 医 に よ り夜 間
4〕
た ．こ の うち 1 施 設 13 例 で 長 期 効 果 を 調 べ た 結 果， 睡 眠 中の て んかん 発 作 に よ る 窒 息死 の 可 能 性 が 高 い と判
60％ 1 2，3 年 で お の お の
以 上 減 少 の 患 者 率 は ，治 療 後 　 断 さ れ た が ，厳 密 に は てんかん発
，
作 は 証 明 さ れ て お らず
15，46，54 ％ で あ た ．2 例 で 無 効 だ た が ，10 例 が 治
っ SUDEP と す べ き で あ ろ う． こ れ を 受 け て 1995 年 ，
っ
に は
療 継 続 を 希望 し て ，5 年 後 に 刺 激 発 生 装 置 の 交 換 手 術 を 治験 プ ロ トコ ール に ホ ル タ ー心 電 図 と定 期 的 な リー ド抵
35
受 け て い る 〕． し た が て 有 効 性 に つ い て は ，欧 米 で の
っ
抗 値 検 査 が 盛 り込 ま れ た ．治 験 例 に お け る ホ ル タ ー心 電
治 験 成 績 と 同等 か ，む しろや や 良 好 だ っ た と い え る ．な 図 を 解析 し た 結 果 ，不 整 脈 や 虚 血 性 変 化 な ど の 異 常 所 見
お ，欧 米 で の 刺 激 電 流 値 が 1 〜3 皿 A な の に 比 して ，本 は 認 め られ て い ない
34 〕
．死 亡 第 2 例 は 刺激 開 始後 1年
邦 で は 1mA 以 下 で ，嗄 声 や 咽 頭 違 和 感 が 出 現 す る 患 者 10 カ 月 の 突 然 死 で ，監 察 医 務 院 で の 解剖 の 結 果 ，冠 動
が 多 く，刺 激 の 副 作 用 が 出 現 す る 刺 激 条 件 が よ り低 い 傾 脈硬化 症 に よ る虚 血 性心不全 と診 断 さ れ た が ，こ の 患者
向 が み られ た ．し か し，治 療 は 通 常 こ れ らの 副 作 用 が 出 ー心 電 図 は 未 施 行 で あ
で は ホ ル タ っ た．
現 しな い 範 囲 の 刺 激 で 行 うの で ，全 例 1．
5mA と VNS に は 明 らか な 因果 関 係 は な く， また
で 以下 と， 　2 例 の 死 亡
198 脳 外誌 16巻 3 号 2007 年 3 月

一
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The　Japanese
The Japanese　Congress Neurologioal
Congress　ofof　Neurological 　Surgeons
Surgeons

前 述 の よ うに 欧 米 の 大 規 模 治 験 で は ， SUDEP の 発 生率 しか ね な い との 懸 念 も あ る だ ろ う．治 療 法 の 選 択 に つ い

は VNS に よ りむ し ろ わ ず か に 低 下 し て い る ， さ ら に て ，盲 目的 に 諸外 国 を 追 随 す る必 要 は な い し，わ が 国 独
VNS の 安 全 性 は ア ジ ア 人 に お い て も海 外 で 確 認 さ れ て い 自の 路 線が あ っ て し か るべ き で は あ る ．し か し，他 に 治

る ． しか し，こ の 2 死 亡 例 の 発 生 が 審 査 側 の 判 断 を 慎 重 療法 の ない 難治性 て ん か ん 患者 に と っ て ，現 時 点 で は

に させ た の は 間 違 い な い だ ろ う．審 査 が 長 引 く に つ れ ， VNS は 最後 の よ りど こ ろ と もい え ，よ り多 くの 患 者が
そ の 間 に 審 査 基 準 や 審 査 組 織 の 変 化 ， さ ら に VNS 装 置 VNS を治療 の 選択 肢 に 加 え られ る よ う，せ め て 薬 事法

の モ デル チ ン ジ が 行 わ れ ，90 年 代 の 治 験 デ ータ の ま
ェ の 承 認 は 早急 に な され るべ き だ と著 者 は 主 張 し た い ．本
ま で は 承 認 の 見 込 み が 立 た な くな り，代 理 店 と し て は 申 稿 が ，そ の よ うな 動 き の き っ か け と な る こ と を 願 っ てや

請 を 取 り下 げ ざ る を え な くな っ た と い う こ とで あ る ．今 まな い ．
後の 薬事法 承 認 の た め に は ，日本 側 代 理 店 の 決 定 ， 国 内
　　 　　　 　　　 　　 文 献
治 験 の 再 実 施 ，薬 事 法 承 認 の 再 申請 とい う ス テ ッ プが 必
． 1） Amar AP， 　 Apuzzo ML
　 　 ，Liu 　CY
： Vagus　nerve
　 　stimulation
要 で ，最 低 で も数 年 を 要 す る もの と見 込 まれ る
　 therapy 　 after 　 failed 　 cranial 　 surgery 　for 　 intractable 　epi 弖ep −
　 薬 事 法 で 未 承 認 の 機 器 を 使 用 す る 治 療 法 は ，当 然 の −
こ
　 sy ： Results　from　the　vagus 　nerve 　stimulation 　therapy　pa
． Neurest 55 1e86 − 1093 ，
と な が ら，保 険 診 療 の 対 象 と な らな い だ け で な く，高度 　 tiellteutcome
　 　 registry 　 ‘rgery 　 ：

　 2004．
先 進 医 療 の 対 象 と も な ら な い し ，社 会 福祉 に よ る 医 療 費 2 ）Andriola 　MR ， VitaleSA ：Vagus
　 　nerve 　stimulation
　 　in　the　de−

．難 治 性 苦 しむ 患 disabled ． Epilepsy Behav 2 129 −134 ，

補 助 の 対 象 とも な りに くい て んかんに 　 velopmentally 　 　 　 　 ：

一刻 　 20el，
者や そ の 家族の 負担 を 少 しで も軽 減 す る た め に は ，
3 ） Annegers　JE　Coan 　SP， 　Hauser 　WA 　Leestma 　J ： Epilepsy
， ，
も早 い 承 認 が 俟 たれ る ，昨 今 ，薬 剤 で は 医師主導治験 が vagal nerve stimulation by the NCP system ， −
　all cause 　 mer −
　 　 　 　 　 　 　

積 極 的 に 進 め られ る よ うに な っ た が ，医療 機 器 に 関 し て 　 tality， 　and 　sudden ，

　unexpected ，
　unexplained 　death ．
　E ＞ ileり一
− 2000 ．
　 sia 　　41　：549 553，
は そ の よ う な制 度 の 整 備 が 遅れ て い る とい う． し か し， 4 ）朝 倉 哲 彦 ．中村 克 巳 ，八 代 一孝 ，清 水 弘 之 ，石 島 武
一，
難 治性 て ん か ん の 診 療 に 携 わ る 医 師 と し て は ，ま ず は 再 　 大 槻 泰 介 ，吉 本 高 志 ，平 　孝 臣 ，河 村 弘 庸 ，高 倉 公 朋，
　 森 竹 浩 三 ，堀 　智 勝 ，種子 田 護 ，井 上 　博 難 治 て ん か ：
治 験 の 実 現 へ 向 けて 積 極 的 に か か わ っ て い きた い と こ ろ
　 ん に 対 す る 迷 走 神 経 刺 激 療 法 ，新 し い 医 療 機 器 研 究
で あ る， − 1998．
　 5 7 18， ：

　 一方 ，海 外 で VNS 　 VNS
を 経験 し 帰国 し た 医 師や ， 5） Attarian H ，Dowling J，CarterJ， GilliamF Video EEG
　 　 　 　 　 　 　 ： 　
に
　 monitoring Priorto vagal nerve stimulator implantatien
　 　 　 ． 　 　 　

知 識 の あ る 患 者 か ら ，国 内 で VNS を実 施 し て 402 −403 ，

ほ
2003 ．
っ い て
　 Neurology 　61 ：

し い と い う声 は 大 き く，著 者 の 施 設 で は 倫 理 委 員 会 の 承 6） BanzettRB ，Guz A ，

　 PaydarfarD ，
　 Shea SA ， SchachterSC ，
　 　 　 　 　 　 　

　 Lansing　RW ： Cardierespiratory 　variables 　and 　sensation

認 を得 た うえ で ，2005 年 4 月 に 医 師個 人輸 入 に よ る治
　patients　with 　epilep −
　 during　stimulation 　of 　the 　left 　vagus 　in

療 を 開 始 し た ．準 備 に は 1 年 以上 を 要 し た が ，そ の 過 程 − 1999 ．
　 sy ． 　Epitei ）sy 　Res
　35 ： 1 11 ，
を Fig．4 に 示 した ．こ れ まで 12 例 の 埋 め 込 み 手 術 を行 7 ）Barnes A ， 　
DuncanR ，
　 ChisholmJA， 　 LindsayK ，
　 飴 tterson J，
　 　 　 　

　 Wyper 　D ： Investigation 　into 　the 　mechanisms 　of 　vagus

い，全 例 刺 激 治 療 を 続 け て い る ．手 術 は 自由 診 療 と し て 　 nerve 　stimulation for 　the　treatment 　of 　intractable
　 　epilepsy ，

行 い ，装 置 実 費 や 輸 入 経 費 は 患 者 の 自 己 負 担 とな る ． 99 − HMPAO SPET brain images ． Et NzaclMed

　 using 　 m
　 Tc 　 　 　 　 ‘r ／ 　

　 Mol　lmaging　　 30 ：301−305， 2003 ．

Cyberonics
社 は 薬事 法未承認 の 国 へ 本 装 置 を輸 出 す る こ
8 ） Ben −Menache E ： Vagus−nerve 　stimulation 　for　the　treat−
皿

と に っ い て き わ め て 慎 重 な 態 度 を 取 っ て お り，装 置 の 高
　　 rnent 　of 　epilepsy ．
　 LancetNet‘rol 　1 477−482， 　
2eO2． ： 　

−
9 ） Ben Menachem 　E ， 　Hamberger 　A ，　Hedner　T ， 　HammonCl 　EJJ
価 さ と相 ま っ て Table．1），こ
（ 　 の 方法で も残念 な が ら 普
　Wer −

あ り，き わ め て
　 　Uthman BM ， 　 　Slater 　J，　Treig　T ，
　Stefan 　H ，　Ramsay 　RE ，
及 に は 多 く の 障壁 が 限られ た 患者 の みが
　 　nicke JE WilderBJ ： Effects
　 　 　　of 　vagus 　nerve 　stimulation on 　

対 象 とな る ， 　 　amino 　aciCls　and 　other 　metaboiites 　in　the 　CSF 　of　patients

　 　with 　partial 　seizures ．正1）ilePsy Res 　 20 ： 221 −227 ， 　1995 ．

10） Ben −Menachem 　E ， 　Hellstrom K ， 　Waldton 　C ， 　Augustinsson
　

　 　LE ： Evaluation 　of 　refractory 　epilepsy 　treated　with 　vagus

おわ りに
　 　nerve 　stimulation 　for　up 　to　5　years ． 　 Neurolo8y 　 52 ：
　 　 1265 −1267 ，
1999 ．
　 難 治性 て ん か ん に 対 す る VNS は ，効 果 が き わ め て 強 ’
11） Benbadis　SR ，
　 Tatum 　WO ，
　Vale　FL When 　drugs　don t ：

An 　intractable 　ep −
力 とは い え な い こ と，作 用 機序 に 不 明 な 点 が 多 く残 さ れ 　　 work ：
　 algorithmic approach
　 　to　medically
． − 2000．
て い る こ とな どか ら ，国 内 の て ん か ん 専 門 医 の 間 で も評 　 　ilepsy 　Neurology 　55 ： 1780 1784，
12）Bohning　DE ， 　Lomarev 　MP ， 　Denslow 　S ， 　Nahas 　Z ， 　Shastri　A

−
，

価 が分かれ て き た ． ま た ，VNS の よ う な 高 額 の 医 療 機 　　 George 　 MS ： Feasibility　 of 　vagus 　 nerve 　 stimulation syn −

−
器 が ，薬 事 法 の 承 認 の み な らず 保 険 適 応 まで 獲 得 す る 　 　 chronized 　blood　oxygenation 　level dependent　functional
−
　 　MRI ． 　InvestRadiol 　 36 ： 470 479 　2001．
と ，手術 適 応 が 甘 くな り，国 の 医 療 経 済 に 悪影 響 を 及 ぼ
，

　voL ．
JpnJNeurosurg 16　No ．
3 　2007 ．
3 199

一
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The JapaneseCongress
The Japanese Congress Neurological
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The Japanese Congress Neurological
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JpnJNeurosurgvoL. 16No.32007. 3 201

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The　Japanese
The Japanese　Congress Neurologioal
Congress　ofof　Neurological 　Surgeons
Surgeons

要 　 　旨

　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 難治 性 てん かん に対 する迷 走神 経 刺激療 法の 現状

　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 川 合　 謙介

　 迷 走 神 経 刺 激療 法 は ，体 内埋 め 込 み 式 の 刺 激 装置 によ り頸 部 迷走神 経 を 刺激 す る こ と で 大 脳 皮 質
の て ん か ん 原 性 を 抑 制 し ，て ん か ん 発 作 を 減 少 さ せ る 治療 法 で あ る ．詳 細 な作 用 機序 に は い ま だ不
明 な 点 が 多 い が ，海 外で は そ の 有 効 性 と 安 全 性 が 大 規 模 治 験 に よ り確 認 さ れ ，薬 剤治 療 が 無 効 で 開
頭 手 術 の 対象 とな ら な い ，ま た は 開 頭 手術 が 無 効で あ っ た 難 治 性 て ん か ん 患 者 に 対 し て 広 く 用 い ら
れ て い る ．一方 ，実 質 的 に 世界 で 唯一の 未 承 認 国 で あ る 日 本 で は ，今 も な お 施 行 に 多 く の 障 壁 が あ
る ．薬事法 承 認 に 向 け た 学 会 レ ベ ル で の 提 言 な ど が 検 討さ れ る べ き で あ る ．

脳 外 誌 　 16 ： 194 −202 ，2007

’   …… …’ 「
脳神翻 栂 ヤ
＿ チル 囲鬪團圏 畜 譜 i 第 、 号 、 。。 7年 、 月

　 本 誌 16 巻 4 号 は ， 第 27 回 日 本 脳 神経外科 コ ン グ レ ス プ ロ グ ラ ム お よ び 抄 録 と な り ます ．
　学 会 当 日 は 抄 録 号 は 改 め て 用 意 い た し ま せ ん の で 本誌 4 号 を 持参 し て 下 さ い ．

’
t … ’団… … 噌
i6巻 266
t

月 幽 経婚 彰 ヤ
： チル 囲鬮圜團窟 第 跳 号 舜 諞
特 集 「iNPH 」　 担 当 ／ 新 井 　一， 井 上 　亨

目的 と 要 点 ……・
　特 発 性 正 常 圧 水 頭 症 診 療 ガ イ ドライ ン の ………・
…・……………田 附 興 風 会 北 野 病 院 　石 川 　正 恒
　特 発 性 正 常 圧 水 頭 症 診 療 にお け る脳 神 経 外 科 の 役 割 …………・
…・……・
……・
……・
…・……順 天 堂 大 学 　宮 嶋 　雅 一，他
ー
　特 発 性 正 常 圧 水 頭 症 の 治療 に お け る リハ ビ リ テ シ ョ ン の 役 割 と 問 題 点 ……………熊 本 言丘麻 台 病 院 　平 田 　好 文 ，他
………・ …一 …・ …・……一 ……・ …………・ …・ …・ ………・ …・……・
…………東 北 大 学　森 　　悦 朗
　iNPH 診 断 の 要 点
iNPH ）診 療 に お け る神 経 内科 の 役 割
　特 発性正 常圧 水 頭症 （ と 問題 点 ・
………・
………・
松 下 記念 病 院 　森 　　 　敏
温 故 創新

　コ ン グレ ス へ の 思 い ………………・
……………・
…・…………………・
……・
・…………・
…・…・
…………・
…・・
小 林 　茂 昭
原 　著
……………・
…・……………・
…・・
………・
…近 畿 大 学 　眞 島 　　静
　水 頭症 に お け る RI を用 い た髄 液吸収動態 の 検討 ， 他
症 例 報告

　上 行 性 テ ン ト切 痕 ヘ ル ニ ァ を きた した

　………・
2 ……・ …・兵 庫 県 災 害 医療 セ ン タ ー／ 神 戸 赤 十 字 病 院　原 　　淑 恵
　　椎 骨 動 脈 解 離性 動 脈 瘤 破 裂の 症例 他 ，

　第 四 脳 室 拡 大 を 伴 わ な い Chiari
　 I 型 合 併交通 性 水 頭症 の 1 例 ・
…………・ ……・ ………岩 手 医科 大 学 　佐 藤 　雄 一，他
脳 腫 瘍 の 画 像 と病 理

　小 児 小 脳 腫 瘍 ………………・
・……・
…………・
……………・
・…・
………・
…・……・
………・
・………徳 島大 学 　影 治 　照 喜 ，他

　 　編集 の 都 合 上 内容 が 若 干異 な る 場合 が あ ります の で ご 了承 くだ さい ．

202 　 　　 　 　 　　 　 　　 　 　 　　 　 　 　 脳外誌 16 巻 3 号 2007 年 3 月

一
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