RESOLUÇÃO Nº 1/2005 -GUIA PARA REALIZAÇÃO DOS TESTES DE ESTABILIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS A FIM DE PREVER

DETERMINAR OU ACOMPANHAR O SEU PRAZO DE VALIDADE.

Todo relatório de estudo de estabilidade, independente da forma
Fatores intrínsecos farmacêutica, deve apresentar as seguintes informações ou justificativa
FATORES QUE AFETAM A -pH
ESTABILIDADE DE UM técnica de ausência:
-interações entre o P.A e
MEDICAMENTO -Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem
adjuvantes
-reações de hidrólise primária
-reações de oxido-redução. -Se a embalagem primária é permeável ou não.
-Número do lote para cada lote envolvido no estudo
-Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados
Fatores extrínsecos Aplicabilidade: Estudo de estabilidade: deve ser realizado
-tempo
-Aparência
com o medicamento em embalagem primária. -Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma.
-temperatura O teste de estabilidade trata-se de uma bateria de testes que
-Umidade relativa do ar -Data de início do estudo
juntos fornecem informações sobre a estabilidade do -Teor do princípio ativo e método analítico correspondente
-luz e O2
produto com o objetivo de definir o prazo de validade e -Quantificação de produtos de degradação e método analítico
-material de acondicionamento
-condições de acondicionamento período de utilização de um produto, desde que o correspondente
produto esteja em determinada embalagem e condição -Limites microbianos
de armazenamento especificado. Para toda a forma farmacêutica sólida a empresa deve acrescentar as
REGISTRO PROVISÓRIO PARA 24 MESES PODERÁ SER EMITIDO SE: seguintes informações ou justificativa técnica de ausência:
1-3 lotes para Estudo de Estabilidade de longa Duração (12 meses) apresentarem -Dissolução
variação ≤ 5% teor inicial OU -Dureza
1-3 lotes para Estudo de Estabilidade acelerada (6 meses) + Estudo de Para as formas farmacêuticas líquídas e semi-sólidas, a empresa deve
acrescentar as seguintes informações ou justificativa técnica de
estabilidade de longa duração (6 meses) apresentarem variação ≤ 5% teor inicial
ausência:
O PRAZO DE VALIDADE DEVERÁ SER CONFIRMADO através dos dados do -pH
ESTUDO DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO DE 24 MESES, tal relatório é -Sedimentação pós agitação em suspensões
necessário para a renovação do registro. -Claridade em soluções
Para haver AUMENTO do Prazo de Validade deve-se solicitar o pós-registro -Separação de fase em emulsões e cremes
denominado alteração no prazo de validade apresentando os resultados do estudo de longa -Perda de peso em produtos de base aquosa
duração durante o tempo que pretende-se aumentar a validade.
Para as suspensões, a empresa deve acrescentar as seguintes
Se o teor do principio ativo nos estudos de Estabilidade Acelerada ou de Longa Duração informações ou justificativa técnica de ausência:
for ≥5,1% e ≤10%  PRAZO DE VALIDADE PROVISÓRIO 12 MESES. -pH
-Sedimentação pós agitação em suspensões
-Perda de peso em suspensão de base aquosa.

Estudos adicionais, tais como fotoestabilidade podem ser necessários

O PRAZO DE VALIDADE corresponde ao tempo no qual um medicamento levaria para
que 10% do seu princípio ativo se decomponha a 25ºC. Esta predição se baseia na Equação
de Arrhenius (“ Um aumento de 10ºC dobra a constante de velocidade de degradação”).
devido às propriedades do produto em questão. A não apresentação de
estudo de fotoestabilidade deve vir acompanhada de justificativa técnica
com evidência científica de que o(s) ativos(s) não sofre(m) degradação em
presença de luz ou de que a embalagem primária não permite a passagem de
luz.
 RDC Nº 53 de 4/12/2015- Estabelece parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos com
substâncias ativas sintéticas e semissintéticas, classificados como novos, genéricos e similares, e dá outras providências.

DEFINIÇÃO| estudo de degradação forçada| estudo que
permite a geração de produtos de degradação através da exposição
do insumo farmacêutico ativo e produto acabado a condições de
estresse, como por exemplo, luz, temperatura, calor, umidade,
hidrólise ácida/ básica e oxidação, entre outras. Este estudo
permite o desenvolvimento de métodos indicativos de estabilidade
com especificidade e seletividade adequada, bem como fornecer
informações acerca das possíveis rotas de degradação de um
determinado produto.
A Resolução se aplica aos medicamentos com substâncias ativas sintéticas e semissintéticas,
classificados como novos, genéricos e similares.
A Resolução não se aplica aos produtos biológicos/ biotecnológicos, excipientes, peptídeos,
oligonucleotídeos, radiofármacos, produtos de fermentação e derivados, produtos
fitoterápicos, produtos brutos de origem animal, medicamentos específicos, medicamentos à
base de vitaminas e/ou minerais associados entre si ou isolados, poliaminoácidos, os de
notificação simplificada, bem como aos produtos usados nas etapas de desenvolvimento de
estudos clínicos.

Testes a serem realizados para promover a degradação forçada:

I - aquecimento; O estudo do perfil de degradação forçada deve obedecer aos seguintes
II - umidade; requisitos:
III - solução ácida; I - condução do estudo em um lote, em escala laboratorial, piloto ou
IV - solução básica; industrial do medicamento; e II - para fins de comparação a execução do
V - solução oxidante; estudo deve ser feita também com a formulação, com o placebo e no
VI - exposição fotolítica; e insumo(s) farmacêutico(s) ativo(s) isolado(s) e associado(s) no caso de
VII - íons metálicos. associações em dose fixa.

Caso as condições acima não possam ser empregadas devido às características inerentes à
amostra ou não sejam aplicáveis, deve-se justificar tecnicamente a não utilização de
qualquer uma dessas condições. Os testes e os respectivos resultados dos ensaios de
degradação forçada deverão ser refeitos e reapresentados quando forem solicitadas:
I - alterações ou inclusões na rota de síntese do insumo farmacêutico ativo; ou
II - mudanças quantitativas e qualitativas de excipiente na composição do produto acabado
§ 1° O estudo do perfil de degradação forçada deve ser realizado em todas as
concentrações do medicamento.
§ 2° No caso das associações em dose fixa, deverão ser executados também
os estudos de degradação forçada com os insumos farmacêuticos ativos
isolados, associados e na formulação.

Art.6°: Os estudos de degradação forçada devem promover degradação em extensão
suficiente a fim de permitir avaliação da formação de produtos de degradação.
§ 1º Os testes devem promover uma degradação superior a 10% (dez por cento) e inferior
àquela que levaria à degradação completa da amostra, comprometendo o teste.
§ 2º Nos testes em que a degradação for inferior a 10% (dez por cento), a empresa deve
apresentar justificativa técnica fundamentada.
A análise crítica do perfil de degradação deve contemplar:
I - verificação da pureza cromatográfica do pico do insumo farmacêutico
ativo no medicamento; e
II - avaliação dos fatores que podem interferir de alguma forma na
estabilidade do medicamento.
  Tipos de estudos de estudos de estabilidade
BRASIL Classificado como ZONA QUENTE e MUITO ÚMIDA (30ºC/75%UR)
Estudo de Estabilidade Acelerada: Estudo projetado para acelerar a degradação química e/ou mudanças
físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento. Os dados obtidos nesse estudo,
juntamente aos derivados dos estudos de longa duração, podem ser usados para avaliar efeitos químicos e
físicos prolongados em condições normais de armazenamento e para avaliar o impacto de curtas exposições a
condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte .
Portanto, este estudo determina o prazo de validade provisório e as condições de armazenamento.
Período: 0,3 e 6 meses
Lotes avaliados 3 primeiros lotes.
Condições do estudo: 40ºC±2ºC / (75%UR se sólido e 25%UR se semi sólido ou líquido).
Estudos avaliados nos intervalos de 0,3 e 6 meses: Doseamento, quantificação de produtos de degradação,
dissolução (quando aplicável) e variação no pH (quando aplicável). Para as demais, apresentar estudo aos 6
meses comparativo ao momento zero.
Estudo de Estabilidade de Longa Duração: Visa delinear o comportamento e características do produto
farmacêutico durante todo o prazo de validade e até mesmo depois de seu prazo de validade (essa
avaliação é opcional). Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e
recomendar as condições de armazenamento que foram estabelecidas no Estudo de Estabilidade
Acelerada.
Período: 0,3,6,9,12 e 24 meses
Lotes avaliados: 7 lotes.
Estudos avaliados nos intervalos de 0,3,6,9,12 e 24 meses: Doseamento, produtos de degradação, pH e
solubilidade (quando aplicável).
Condições de estudo: 30ºC ±2ºC/ (75%UR se sólido e 25%UR se semi- sólido ou líquido).
Para os demais estudos apresentar estudo aos 6 meses comparativo ao momento zero.
Teste de esterilidade ,pirogênio e dureza podem ser realizadas apenas no primeiro e no último mês do
estudo de longa duração 24º mês, pois são obrigatórios. Entretanto se a empresa tem a intensão de
aumentar o prazo de validade estas análises deverão ser realizadas também no último mês do prazo de
validade pretendido.
Estudo de Estabilidade de Acompanhamento: Visa verificar se o produto farmacêutico mantém suas
características físicas, químicas, biológicas, e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos
de estabilidade de longa duração. Seu objetivo é verificar se não foi introduzida nenhuma mudança na
formulação, ou no processo de fabricação que possa afetar a estabilidade do produto.
Período: Durante todo o prazo de validade
Lotes avaliados: Para produções> 15 lotes/ano 1 lote anual;
Para produções <15 lotes/ano 1 lote a cada 2 anos.
Estudos avaliados: Doseamento, produtos de degradação, pH e solubilidade (quando aplicável). Para as
demais apresentar estudo aos 6 meses comparativo ao tempo zero.
Condições de estudo: 30ºC ±2ºC/ (75%UR se sólido e 25%UR (se semi sólido ou líquido).
Seja para a amostra um lote/ano, ou para a amostra um lote/dois anos, os testes de acompanhamento
devem ser realizados de 12 em 12 meses. Para o caso de um lote/dois anos, uma parte dele será usado em
uma bateria de testes e a outra na segunda bateria 12 meses depois.
Se após os estudos de estabilidade de acompanhamento o prazo de validade comprovado for menor, a
empresa deverá solicitar alteração pós registro.
A DATA DE VALIDADE É DEFINIDA PELO FABRICANTE
COM BASE EM SEUS TESTES DE ESTABILIDADE
(ACELERADA E DE LONGA DURAÇÃO).
O fabricante do produto determina este prazo limite tendo como base os
resultados obtidos nos testes de estabilidade seja acelerado ou de longa
duração desde que o usuário mantenha as condições de armazenamento
definidas na rotulagem do produto. Quanto o prazo de validade é
estimado pelos resultados do teste acelerado, este prazo deve ser
confirmado pelos resultados do estudo de longa duração.
Para produtos à GRANEL : No produto importado a granel, na embalagem do
bulk deve conter um rótulo que descreva a data de fabricação do bulk e a data de
validade do bulk, para que este seja liberado por Portos, Aeroportos e Fronteiras.
Para produtos que necessitam ser RECONSTITUÍDOS: Em caso de produtos
que requeiram reconstituição ou diluição deve-se apresentar informações iniciais e
finais que comprovem o período de utilização pelo qual o produto mantém a sua
estabilidade depois da reconstituição, nas condições de armazenamento
determinadas. Os estudos devem ser conduzidos utilizando o diluente especificado
para reconstituição do produto farmacêutico. Se existir a opção de mais de um
diluente, o estudo deve ser conduzido com aquele que apresente o produto
farmacêutico reconstituído menos estável.
Para os produtos cujos cuidados de conservação sejam inferiores a 25°C e de
uso exclusivo em hospitais e clínicas médicas, serão aceitos estudos de
estabilidade nas condições especificadas para Zona II (25°C/60%UR), desde que
seja devidamente comprovado que o produto não suporta as condições
estabelecidas nesta Resolução. Entretanto o titular do registro do produto deve
assegurar a conservação recomendada durante o transporte e a distribuição. A
empresa deve comprovar tecnicamente que o produto não suporta a zona IV.
Nestes raros casos, a Anvisa deve condicionar o uso do medicamento apenas a
hospitais e clínicas médicas.
Para produtos cuja a concentração do princípio ativo esteja na ordem
de dosagem abaixo de 0,99 mg por unidade posológica,o lote piloto
(lote testado) deverá ser igual ao lote industrial.