COMPLICACIONES DE LA PANCREATITIS CRÓNICA

INSUFICIENCIA ENDOCRINA

La disfunción endocrina y la consiguiente insuficiencia asociada con la PC conducen al desarrollo

de diabetes mellitus (DM). Actualmente, los subtipos de diabetes asociados con la enfermedad
exocrina del páncreas (incluida la PC) se denominan colectivamente pancreatogenic o diabetes
mellitus tipo 3c (T3cDM) [2]. Aunque la T3cDM es un nombre común para los diversos subtipos, los
mecanismos de la hiperglucemia pueden diferir sustancialmente entre los distintos tipos de
enfermedad pancreática. Es importante destacar que CP representa la etiología más común y mejor
caracterizada de T3cDM.
Se estima que aproximadamente el 5% de todos los DM son atribuibles a T3cDM, pero la
prevalencia real no se ha dilucidado [2]. Por ejemplo, en el estudio más grande de un solo centro
para evaluar la prevalencia de T3cDM entre una cohorte de diabéticos, la prevalencia fue de
aproximadamente el 9%; sin embargo, la presencia de enfermedad pancreática se determinó en
función de un nivel anormal de elastasa fecal, que es bastante preciso para el diagnóstico de CP
leve [3, 4]. Las fuentes etiológicas más comunes de T3cDM fueron CP (80%), cáncer pancreático
(8%) y hemocromatosis hereditaria (7%) [3]. Estas estimaciones requieren un estudio
epidemiológico adicional luego del desarrollo de marcadores de diagnóstico más precisos para la
T3cDM.

Entre aquellos con CP establecido, la DM es altamente prevalente; estudios previos estiman que
hasta el 80% de las personas con PC desarrollarán DM, que generalmente no se desarrolla hasta
un par de décadas después del inicio de los síntomas [5]. No hay criterios diagnósticos
estandarizados para T3cDM secundaria a CP; sin embargo, en esencia, esto requiere cumplir con
tres parámetros: (1) cumplimiento de los criterios de diagnóstico para DM, (2) cumplimiento de
criterios de diagnóstico para CP, y (3) exclusión de otras fuentes potenciales de DM. Los criterios
propuestos anteriormente para T3cDM se alinean con estos criterios, que se consideran como
criterios principales [6]. Además de estos tres criterios, se propusieron criterios menores, que
incluyen: función deficiente de las células beta, ausencia de resistencia a la insulina, disminución
de la secreción de incretina y bajas concentraciones séricas de vitaminas liposolubles. Estos
criterios requieren una validación adicional para diferenciar la T3cDM de la DM tipo 2, pero abarcan
nuestra comprensión actual de las diferencias clínicas clave entre estos subtipos de DM.

La fisiopatología de la hiperglucemia en T3cDM secundaria a CP parece ser principalmente una

consecuencia de la deficiencia de insulina secundaria a fibrosis de células acinares, que resulta en
una producción reducida de insulina. Sin embargo, también es probable que existan otros
mecanismos contribuyentes que promueven la hiperglucemia antes del desarrollo de la enfermedad
en etapa terminal. Por ejemplo, en un estudio, se observó que los sujetos tenían una disminución
de la secreción de insulina (estimada por el índice de disposición) antes del inicio de la diabetes
manifiesta [7]. Las hipótesis de estos cambios incluyen la disfunción de las células beta mediada
por citoquinas proinflamatorias y el desarrollo de resistencia a la insulina tanto hepática como
periférica. Aunque la causa de la resistencia no está clara, se ha reconocido que una respuesta
deficiente del polipéptido pancreático (PP) juega un papel importante en la resistencia a la insulina
hepática. Una serie de estudios han demostrado que la administración de PP puede revertir la
resistencia a la insulina hepática [8]. Por último, se ha propuesto que la mala digestión de nutrientes
secundarios a la EPI asociada con la PC puede llevar a un efecto deficiente de dos hormonas
incretinas clave [el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y el péptido-1 similar
al glucagón (GLP-1)]. Si este deterioro en la respuesta de la hormona incretina es o no una causa
o un resultado de la hiperglucemia sigue siendo incierto.

Debido a la alta prevalencia de DM en pacientes con PC, un grupo de consenso multidisciplinario

recomendó el cribado frecuente [9]. En las personas diagnosticadas con T3cDM secundaria a CP,
las decisiones de tratamiento se basan principalmente en una comprensión de la fisiopatología
subyacente en lugar de en la evidencia de ensayos clínicos. Dado que el mecanismo principal de
la hiperglucemia está relacionado con la deficiencia de insulina, la terapia con insulina a menudo
se considera una terapia de primera línea para estos pacientes. Sin embargo, en aquellos con leve
severidad de DM, la metformina es otra consideración razonable. Además de la conveniencia de
usar un agente oral, los datos que apoyan un posible agente quimioprotector para el desarrollo de
PDAC hacen de este un medicamento atractivo [10]. El uso de tiazolidinedionas (TZD) es
potencialmente interesante, ya que se ha demostrado que mejoran las sensibilidades a la insulina
hepática y periférica en ratas con PC [11]. Sin embargo, las TZD también están asociadas con un
mayor riesgo de fractura ósea, que es un gran inconveniente en esta población de pacientes. De lo
contrario, el uso de terapias basadas en incretina (incluidos los análogos de GLP-1 y los inhibidores
de DPP4) generalmente no se usa en aquellos con trastornos pancreáticos subyacentes debido al
posible aumento del riesgo de pancreatitis aguda o PDAC, aun cuando estos riesgos no se hayan
confirmado en estudios recientes [12].
INSUFICIENCIA PANCREÁTICA EXOCRINA

La insuficiencia pancreática exocrina (EPI) se desarrolla como consecuencia de una producción y

/ o secreción inadecuadas de enzimas pancreáticas. Los síntomas de EPI leve están relacionados
principalmente con la malabsorción de grasa e incluyen distensión abdominal, calambres y gases,
mientras que los síntomas de EPI grave incluyen pérdida de peso inexplicable y esteatorrea [4]. El
trabajo seminal de DiMagno y sus colegas demostraron que la esteatorrea, que indica una
malabsorción de grasa clínicamente significativa, no se desarrolla hasta que se pierde
aproximadamente el 90% de la función pancreática exocrina [13]. En consecuencia, la EPI no se
desarrolla típicamente hasta más de 10 años después del inicio de los síntomas [14]. Es importante
reconocer la EPI, cuando está presente, ya que puede tener otras consecuencias nutricionales y
se trata fácilmente con la terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas (PERT).

EPI se desarrolla debido a la interrupción de la producción normal, el almacenamiento y / o la

secreción de enzimas pancreáticas. La mayoría de las proteínas sintetizadas en el páncreas son
enzimas digestivas, que incluyen amilasa y una variedad de lipasas y proteasas. Todas las
proteasas y varias lipasas (específicamente, fosfolipasa y colipasa) se producen como proenzimas
inactivas y se activan por la tripsina, que a su vez se activa por la enterocinasa, una enzima
secretada por las células del borde en el duodeno. La liberación de estas enzimas de las células
acinares se dirige principalmente a través de la estimulación de la colecistoquinina (CCK). Las
enzimas se mezclan posteriormente con los electrolitos y el agua secretada por las células del
conducto pancreático, lo que facilita el tránsito hacia la luz duodenal.
La función pancreática exocrina se puede evaluar con las pruebas de función pancreática (PFT),
que se clasifican de manera general como "directa" (implica la recolección y análisis de las
secreciones de páncreas después de la estimulación hormonal) y "indirecta" (lo más comúnmente
involucra el análisis de analitos de una prueba de heces o aliento) [4]. Los PFT directos han
evolucionado con el tiempo. Las pruebas iniciales consistieron en medir la producción de enzimas
del páncreas después de la estimulación con CCK y se consideraron el estándar de oro para el
diagnóstico de EPI. El PFT endoscópico más utilizado (ePFT) en este momento implica la medición
de la concentración de bicarbonato en el líquido después de la estimulación con secretina [15]. Esta
versión actual de PFT directo es más precisamente una medida de la función de las células del
conducto pancreático y no diagnostica EPI per se. Sin embargo, el ePFT sigue siendo clínicamente
valioso para descartar pancreatitis crónica, así como para recoger líquido pancreático para la
investigación traslacional [15]. Los PFT indirectos que se usan con más frecuencia incluyen la
evaluación de las heces, incluidas las mediciones cualitativas y cuantitativas de grasa y elastasa
fecal. Los centros europeos también tienen acceso a la prueba de aliento con triglicéridos mixtos
13C, que estima la lipólisis de la grasa después de la ingestión de una comida de prueba
estandarizada. En general, las PFT indirectas son más útiles cuando la probabilidad de la prueba
previa de EPI es alta, ya que la precisión de las pruebas es menor que para las PFT directas [4].
Uno de los desafíos con los datos existentes con respecto a la EPI es la falta de una prueba de
diagnóstico estandarizada. Por lo tanto, muchos estudios utilizan pruebas que sufren de una
precisión diagnóstica subóptima. Por lo tanto, los datos sobre la prevalencia de EPI en CP
dependen no solo del estadio clínico de la enfermedad, sino también del método de diagnóstico de
EPI. Al reconocer estas limitaciones, se estima que la EPI se desarrolla en aproximadamente 30 a
80% de las personas con PC [4]. Los pacientes con episodios recurrentes de pancreatitis aguda
pueden tener un riesgo aún mayor [16]. Las deficiencias de vitaminas solubles en grasa son una
consecuencia nutricional secundaria importante de la EPI que se desarrolla comúnmente. Un
metaanálisis reciente estimó la prevalencia de deficiencias en vitaminas A, D y E en CP en 16.8,
57.6 y 29.2%, respectivamente; hubo datos inadecuados para proporcionar una estimación de la
deficiencia de vitamina K [17]. Debido a la alta prevalencia de EPI y la mayor prevalencia de
deficiencias de vitaminas liposolubles en CP, se deben considerar las pruebas diagnósticas de
rutina para las deficiencias de vitaminas.

Para los pacientes con CP diagnosticados con EPI, se recomienda iniciar PERT para reducir los
síntomas y normalizar la absorción de nutrientes. Existe una variación en las recomendaciones con
respecto a la PERT, pero la mayoría sugiere una dosis inicial de 25,000 a 50,000 unidades de lipasa
por comida con una valoración basada en la resolución de los síntomas y las deficiencias
nutricionales [18, 19]. A menudo se recomienda que los pacientes tomen el 50% de su dosis de
comida con bocadillos. Para aquellos con EPI que no responden a PERT, se pueden considerar
varios otros pasos en el manejo, incluida la titulación adicional de la dosis de PERT, la adición de
un inhibidor de la bomba de protones o la terapia empírica para el crecimiento excesivo de bacterias
o la diarrea por sal biliar [20]. Desafortunadamente, actualmente no hay un marcador conveniente
y preciso para que EPI evalúe la efectividad de la PERT, lo que conduce a variaciones sustanciales
en la práctica clínica [21].
ENFERMEDAD METABÓLICA DEL HUESO
Otra complicación común en la PC es la enfermedad ósea metabólica, que ocasionalmente se
denomina osteopatía asociada a PC. La prevalencia combinada de osteopatía asociada a PC, que
incluye osteopenia u osteoporosis, es de aproximadamente el 66% [22]. Del mismo modo, grandes
estudios han demostrado un mayor riesgo de fracturas por traumatismo bajo en pacientes con PC
[23, 24]. Existen múltiples factores que ayudan a explicar este riesgo notablemente mayor, incluidos
los factores de riesgo compartidos (por ejemplo, fumar cigarrillos, el consumo excesivo de alcohol),
la deficiencia de vitamina D, el género femenino y la inflamación crónica, lo que promueve un
desequilibrio en la producción ósea y la reabsorción que favorece a los huesos. pérdida. En este
momento, no hay pautas sociales para recomendar la detección de la enfermedad ósea metabólica
en la PC. Sin embargo, la evaluación de referencia para pacientes con PC puede justificarse, ya
que las probabilidades de desarrollar una fractura por fragilidad (que es el objetivo clínico primario
de la enfermedad ósea metabólica) en este grupo son similares a otras indicaciones para la
detección comúnmente reconocidas, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal. Enfermedad
celíaca y hepatopatía colestásica [23].
En aquellos diagnosticados con osteopatía asociada a PC, el manejo clínico es similar al manejo
de la enfermedad ósea metabólica en la población general, incluida la abstinencia del alcohol y el
tabaco, y un aumento de la actividad física de soporte de peso. Se recomienda una dieta rica en
calcio y vitamina D para lograr una concentración sérica normal de 25-hidroxivitamina D, con un
suplemento farmacológico reservado para aquellos que no pueden alcanzar los niveles adecuados
solo con la dieta. Es importante destacar que las personas con EPI deben gestionarse
adecuadamente para evitar la deficiencia de vitamina D. La farmacoterapia adicional, incluidos los
agentes antirresortivos como los bifosfonatos y los medicamentos anabólicos para los huesos
(como la hormona paratiroidea y la teriparatida) no se han estudiado específicamente en la PC,
pero también se pueden considerar. Se necesita investigación adicional para comprender mejor la
prevención, la detección y el manejo de la osteopatía asociada a PC.
CÁNCER DE PÁNCREAS

Se ve afectado por múltiples variables, incluidos los factores de riesgo compartidos para fumar
cigarrillos, el consumo de alcohol y la diabetes mellitus [25]. Se cree que el aumento del riesgo
comparado con la PC está influenciado por la inflamación crónica y la proliferación excesiva de
células estrelladas pancreáticas [26]. Los primeros estudios informaron un riesgo acumulativo de
desarrollar PDAC del 4,0% (IC del 95%: 2,0–5,9%) en la PC [27]. Un metanálisis posterior también
mostró un riesgo mayor de PDAC para CP (RR agrupado = 13.3, IC del 95%: 6.1–28.9); sin
embargo, hay varios factores que pueden aumentar aún más el riesgo [28]. Hay dos subtipos de
CP importantes asociados con un riesgo notablemente mayor de PDAC. Primero, aquellos con
pancreatitis hereditaria PRSS1 tienen un riesgo sustancialmente mayor de PDAC (RR = 69). En
estos pacientes, el riesgo acumulado de por vida es aproximadamente del 40% y el riesgo es aún
mayor en los fumadores de cigarrillos [25]. La pancreatitis tropical, una forma de PC calcificada
descrita principalmente en Asia, también se ha asociado con un riesgo dramáticamente mayor de
PDAC (RR = 100); sin embargo, no se dispone de estimaciones de riesgo recientes [29].

Aunque existen múltiples factores de riesgo compartidos para CP y PDAC, la presencia de DM en

el contexto de CP parece acelerar la progresión a PDAC. Los estudios de base de datos han
demostrado un mayor riesgo de PDAC en pacientes con PC y DM (RR = 4.7 y HR = 12.1) [30, 31].
Se necesitan esfuerzos adicionales para comprender mejor la fisiopatología de la T3cDM
secundaria a la PC para caracterizar los mecanismos subyacentes que promueven el desarrollo del
cáncer.
TROMBOSIS DE LA VENA ESPLÉNICA

Las trombosis venosas esplácnicas pueden ocurrir en el contexto de pancreatitis aguda y

pancreatitis crónica. Debido a los niveles más bajos de inflamación que se observan normalmente
en la PC, la vena esplénica se afecta más comúnmente que la vena porta o mesentérica superior.
Se estima que la trombosis de la vena esplénica (TSV) se desarrolla en aproximadamente 10 a
20% de los pacientes con PC [32, 33]. Aunque la mayoría de los pacientes con TSV son
asintomáticos, un subconjunto importante desarrolla várices gástricas, que presentan un alto riesgo
de hemorragia gastrointestinal. La esplenomegalia es un indicador inconsistente de la TSV, por lo
que cuando se sospecha el diagnóstico, el diagnóstico debe evaluarse mediante ecografía con
evaluación Doppler o imagen transversal con contraste IV. El manejo de la TSV es en gran parte
conservador, con monitoreo de signos de sangrado por varices gástricas. Un pequeño estudio
sugirió que la anticoagulación no aumenta las probabilidades de recanalización de la vena
esplénica en el contexto de la pancreatitis aguda, por lo que es dudoso que esto sea posible en
aquellos con TSV asociada a CP, pero no se ha examinado directamente [34]. En pacientes con
hemorragia clínicamente significativa por varices gástricas, la esplenectomía se consideró
previamente el tratamiento de elección; sin embargo, las terapias endoscópicas han evolucionado
y pueden considerarse antes de la intervención quirúrgica, según la experiencia local [35].
PSEUDOQUISTES

El desarrollo de los síntomas asociados con un pseudoquiste depende del tamaño del quiste y la
ubicación anatómica. Los síntomas potenciales incluyen dolor abdominal, saciedad temprana,
náuseas / vómitos, ictericia y pérdida de peso. Las complicaciones secundarias que pueden ocurrir
debido a los seudoquistes incluyen obstrucción duodenal y / o biliar, TSV y, rara vez, infección. Las
estrategias de manejo para los pseudoquistes pancreáticos han evolucionado, con una intervención
previa que involucra principalmente la resección quirúrgica (p. Ej., Pancreatectomía distal) o la
cistogastrostomía quirúrgica. La técnica de cistogastrostomía endoscópica se ha tomado del
manejo de la necrosis amurallada, para tratar los pseudoquistes pancreáticos sintomáticos. Un
ensayo controlado aleatorio con 40 sujetos demostró que la terapia endoscópica tiene una eficacia
similar al drenaje quirúrgico y se asoció con una mejor calidad de vida y una menor utilización de
la asistencia sanitaria [36]. Un metaanálisis reciente mostró resultados similares que favorecen un
abordaje endoscópico; sin embargo, estos hallazgos se basaron en pruebas de baja calidad y
deben interpretarse con cautela [37].
OBSTRUCCIÓN DUODENAL

Entre los pacientes hospitalizados con pancreatitis aguda o crónica, la incidencia de obstrucción
duodenal es aproximadamente del 1% [38]. Cuando se desarrolla, la obstrucción duodenal puede
ser transitoria o fija. La inflamación transitoria se produce en el contexto de un brote de pancreatitis
aguda, mientras que las obstrucciones fijas se producen como consecuencia de la compresión de
una acumulación de líquido peripancreático (pseudoquistes) o cambios fibróticos en la cabeza del
páncreas. La pancreatitis del surco describe un subtipo anatómico de PC que afecta principalmente
a la cabeza del páncreas cerca del surco pancreaticoduodenal; este subtipo se complica con
frecuencia por la obstrucción duodenal [39]. Los síntomas obstructivos, que incluyen náuseas y
emesis poco después de comer, deberían aumentar la consideración de esta posible complicación
en las personas con PC conocida. La evaluación suele consistir en la visualización endoscópica
directa y la imagen transversal. Los pacientes con compresión de un pseudoquiste pancreático a
menudo pueden tratarse con terapia endoscópica (como se explicó anteriormente). Aunque la
colocación de endoprótesis endoscópica del lumen duodenal es técnicamente factible,
generalmente no se persigue por indicaciones benignas debido al riesgo de perforación retardada.
Por lo tanto, el manejo de la obstrucción duodenal por PC debido a cambios fibróticos es
principalmente quirúrgico, con opciones que incluyen una gastroeyeyunostomía paliativa, resección
pancreática pancreática conservadora del duodeno o pancreaticoduodenectomía pancreática.
OBSTRUCCIÓN BILIAR

Tienen un mayor riesgo de desarrollar estenosis fibróticas de la porción intrapancreática del

conducto biliar común, que puede ocurrir en hasta el 25% de las personas con CP calcificada [40].
En general, los pacientes con dilatación biliar en la imagen, pero las pruebas hepáticas normales
se siguen clínicamente, mientras que la intervención se recomienda para aquellos con elevación
marcada e inexplicable de los niveles séricos de fosfatasa alcalina y / o bilirrubina. Anteriormente,
había poco entusiasmo por la colocación de endoprótesis endoscópica de estenosis biliares
relacionadas con PC, debido a que la naturaleza fibrótica de las estenosis limitaba la durabilidad
de la dilatación terapéutica. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que el uso de
endoprótesis metálicas autoexpandibles o múltiples endoprótesis plásticas puede permitir una
terapia endoscópica eficaz
CONCLUSIONES

La pancreatitis crónica es una enfermedad fibroinflamatoria que puede producir complicaciones a

través de la pérdida de la función endocrina, la pérdida de la función exocrina y el compromiso de
la anatomía vascular y luminal local. Las principales complicaciones incluyen dolor abdominal,
diabetes mellitus, insuficiencia pancreática exocrina (a saber, malabsorción de grasa), enfermedad
ósea metabólica y cáncer pancreático. Las complicaciones anatómicas adicionales pueden incluir
seudoquistes, trombosis venosa esplácnica y obstrucción duodenal o biliar. Estas complicaciones
son principalmente la consecuencia de la inflamación crónica y la fibrosis, y el manejo consiste
principalmente en detectar y tratar las complicaciones después de que se desarrollan. Se necesitan
esfuerzos adicionales para comprender mejor la fisiopatología de la progresión de la enfermedad y
estudiar las intervenciones terapéuticas para prevenir el desarrollo de estas complicaciones en
etapa terminal.