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Uso racional

de medicamentos:
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temas selecionados

A eficácia de Cálcio e Vitamina D


na prevenção de fraturas ósseas
ISSN 1810-0791 Vol. 2, Nº 10
Brasília, setembro de 2005 Lenita Wannmacher*

Resumo
Nos últimos dois anos, ensaios clínicos randomizados e revisões
sistemáticas conduziram à nova categorização do benefício te-
rapêutico da associação de cálcio e vitamina D na prevenção de
fraturas osteoporóticas. No entanto, a metodologia de investigação
ainda precisa ser melhorada para que se tenha idéia mais clara sobre
a eficácia dessa intervenção. Perduram resultados controversos na
literatura. Porém, apesar de haver pequeno benefício, tal indicação
não pode ser descartada quando o intuito é prevenir fraturas não-
vertebrais, incluindo as de quadril, em pacientes idosos, institucio-
nalizados, com estado de deficiência de vitamina D e sem história
prévia de fratura, com razoável segurança e a menor custo.

Introdução A incidência de fratura de quadril varia conforme a


população avaliada, sendo maior em mulheres magras,

R evisitando o tema “Manejo racional da osteoporose:


onde está o real benefício?”, publicado em junho
de 2004, resolveu-se atualizar o que lá estava escrito
de raça branca, de idade mais avançada, com história
pessoal ou familiar de fratura de quadril e residentes em
regiões urbanas, em que há atividade física reduzida e
sobre o benefício da associação de cálcio e vitamina D comodidades vinculadas ao urbanismo2. Nos homens, a
na prevenção de fraturas osteoporóticas. Com ensaios idade e o uso de corticosteróides são fatores de risco.
clínicos randomizados e revisões sistemáticas mais re- O risco de fratura de quadril a partir dos 50 anos é
centes, há nova categorização daquele benefício. estimado em 17% para mulheres e 6% para homens
brancos na América do Norte3. A fratura de quadril
A incidência de fratura relacionada à osteoporose au-
está intimamente relacionada a quedas (90% dos ca-
mentou nas últimas três décadas1, com a estimativa de ser
sos). Mulheres tendem a cair mais do que homens na
esse acréscimo progressivo, tendo em vista a crescente
mesma faixa etária4.
longevidade do ser humano. A incidência de fratura pós-
menopáusica aumenta com a idade, quando também são As fraturas vertebrais não têm prevalência real conheci-
mais freqüentes as quedas decorrentes de distúrbios de da. Podem ser assintomáticas em até 2/3 dos casos. Su-
visão, diminuição de equilíbrio e problemas neurológicos. gere-se que ocorram igualmente em homens e mulheres
As fraturas de quadril e vertebrais são as mais estudadas. até os 50 anos. A partir daí, aumenta progressivamente

*Lenita Wannmacher é professora de Farmacologia Clínica, aposentada da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), hoje atuando na Universidade de Passo Fundo,
RS. É consultora do Núcleo de Assistência Farmacêutica da ENSP/FIOCRUZ para a questão de seleção e uso racional de medicamentos. É membro efetivo do Comitê de
Especialistas em Seleção e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS, Genebra, no período 2005-2009. É autora de três livros de Farmacologia Clínica.

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nas mulheres. Apenas 1/4 das fraturas vertebrais está
Prevenção de Fraturas
associado à queda. O risco de recorrência dessas fraturas
no primeiro ano é de 19% em mulheres5. osteoporóticas
Fraturas de punho aumentam a partir dos primeiros anos Em janeiro de 2005, o Clinical Evidence atualizou
pós-menopáusicos, devido à rápida perda óssea desse a classificação de benefício e risco das diferentes
período. Após os 65 anos, há um platô em sua ocorrên- medidas de prevenção de fraturas em mulheres pós-
cia, provavelmente pela redução no uso de movimento menopáusicas, pré-menopáusicas e homens, segundo
do braço como apoio em quedas. o quadro que segue 8.

A densitometria óssea tem baixa sensibilidade para


predição do risco de fraturas 5. Uma metanálise de
11 estudos6, com avaliação de mais de 2 mil fraturas, Quadro I. Prevenção de fraturas
concluiu que aquele exame não é capaz de identificar (Adaptado da referência 8)
indivíduos sob risco de fratura. Em mulheres de 50
anos, com padrões de osteoporose na densitometria Benefício definido
óssea, o risco de fratura nos próximos 10 anos é de
45%. A maioria das fraturas de quadril, vértebras ou Bisfosfonados: alendronato, risedronato
braço ocorrerá em mulheres sem osteoporose avalia-
das nessa idade7. Apesar dessa evidência, ainda em 2006 Hormônio da paratireóide
observam-se muitos estudos que avaliam a eficácia das
Raloxifeno
intervenções nesse cenário por meio da medida de
densitometria óssea. Ranelato de estrôncio

A importância médica das fraturas está intimamente


Benefício provável
relacionada às complicações associadas: dor, inca-
pacidade, hemorragia, tromboembolismo, choque e Calcitonina
morte. O tipo de fratura influencia a sobrevida. As de
colo do fêmur são as mais graves. Cerca de 20% das Cálcio mais vitamina D ou análogo de vitamina D
mulheres pós-menopáusicas morrem no primeiro ano
após a fratura, representando um aumento na morta- Bisfosfonados: clodronato, etidronato, ibandronato, pamidronato
lidade de 12 a 20 % comparativamente a mulheres de
Protetores de quadril
mesma idade, porém sem fratura 8. A morbidade dessa
fratura é principalmente relacionada à incapacidade de Análogos de vitamina D (alfacalcidol ou calcitriol)
deambulação de forma independente. Cerca de 1/3
dos pacientes ficará impossibilitado de reaver esse Benefício desconhecido
movimento. Dor nas costas, cifose, atrofia muscular,
diminuição da estatura, perda de função e menor Cálcio isolado
qualidade de vida são as principais conseqüências das
fraturas de vértebras5. Adequação do ambiente

Exercício
Logo, é importante identificar intervenções eficazes e
com mínimos efeitos adversos na prevenção de fraturas Intervenções não-farmacológicas multifatoriais
osteoporóticas9. Cálcio e vitamina D têm sido ampla-
mente usados em osteoporose, embora sua eficácia na Benefício improvável
prevenção de fraturas seja controversa.
Vitamina D isolada
Avalia-se aqui o papel preventivo da suplementação de
cálcio aliada à administração de vitamina D, por meio
Provável ineficácia ou risco
de ensaios randomizados e controlados, predominan-
temente publicados em 2005 e 2006, tendo diminuição Terapia de reposição hormonal
de fraturas como desfecho primordial.

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Como se vê, a associação de cálcio de vitamina D foi Prevenção Primária
categorizada como tendo provável benefício. Em estu-
Comparações com placebo
dos anteriores, essa combinação determinou resultados
controversos. Ensaio clínico com seguimento por sete anos16 rando-
Ensaio clínico controlado por placebo10 – realizado em 176 mizou 36.282 mulheres pós-menopáusicas sadias para
homens e 213 mulheres com 65 anos ou mais residentes receber a associação de cálcio e vitamina D3 (1000 mg
em domicílio – mostrou que a suplementação diária de + 400 UI/dia) ou placebo. A densidade óssea foi 1,06%
cálcio na dieta (500 mg) e de colecalciferol (700 UI) por três maior no grupo tratamento em comparação ao placebo
anos reduziu significativamente a ocorrência de fraturas (P<0,01). Não houve eficácia significativa sobre o risco
não-vertebrais comparativamente ao placebo (11 versus 26 de fraturas de quadril (RD = 0,71; IC95%:0,52-0,97),
fraturas não-vertebrais, respectivamente; P=0,02). fraturas vertebrais clínicas (RD = 0,90; IC95%:0,74-
1,10) e fraturas totais (RD = 0,96; IC95%:0,91-1,02).
Outro ensaio clínico randomizado e controlado por pla- A ocorrência de cálculos renais foi maior no grupo da
cebo11 avaliou a eficácia da administração diária de cálcio associação. Os autores consideram que a dose de vita-
(1200 mg/dia) e colecalciferol (800 UI/dia) na prevenção mina D usada (400 mg/dia) pode ser insuficiente para
primária de fraturas em 3.270 mulheres idosas (média de induzir o efeito terapêutico.
idade de 84 anos), residentes em casas de saúde. Após
36 meses, o tratamento ativo reduziu a probabilidade de Editorial17 que comenta o artigo acima coloca a questão:
fraturas de quadril em 29% (OR = 0,70; IC95%: 0,62 deve-se recomendar rotineiramente essa intervenção
- 0,78; P<0,01) e de todas as fraturas não-vertebrais para mulheres pós-menopáusicas? Na opinião do edito-
em 24% (OR = 0,70; IC95%: 0,51 -0,91; P<0,01). O rialista, a suplementação traz possíveis benefícios sobre
estado de vitamina D foi detectado em somente 4,3% a redução de risco de fraturas, em que pese o aumento
das 3.270 pacientes, porque se assumiu que todas as de risco de cálculos renais. Preferível seria incremen-
participantes tinham deficiência de vitamina D, como tar o consumo dietético diário de cálcio e aumentar
ocorrera em um subgrupo (n=142), em que os níveis a exposição à vitamina D em mulheres sadias e sem
séricos de 25-hidróxi-vitamina D estavam baixos antes fatores de risco. Mesmo com a suplementação, perdura
do início do estudo12. o risco de fratura. Em pacientes com fatores de risco
bem definidos, a terapia com agentes de comprovada
Novo ensaio clínico randomizado, duplo-cego e contro-
eficácia está indicada.
lado por placebo13, com dois anos de duração, confirmou
os resultados anteriores. A combinação fixa de cálcio e Suplementação com cálcio e vitamina D3 (1000 mg +
vitamina D3 e a associação dos fármacos em separado 800 UI/dia) diminui a probabilidade de ocorrência de
foram comparadas a placebo. O risco relativo de fratura uma primeira fratura de quadril e de outras localizações
de quadril no grupo placebo comparado com o trata- não-vertebrais. No entanto, os resultados da metanálise
mento ativo foi de 1,69 (IC95%: 0,96-3,0). que fundamenta este POEM18 são discrepantes compa-
rativamente a outros estudos.
Ainda os mesmos autores avaliaram as repercussões
econômicas desse tratamento preventivo em sete paí-
ses europeus, mostrando que os custos totais no grupo Prevenção Secundária
placebo foram maiores do que os verificados no grupo Comparações com placebo/controle
que recebeu suplementação, resultando em benefício
líquido de US$ 79.000-711.000 por 1000 mulheres14. Metanálise de 200519 avaliou a eficácia de suplemen-
tação oral de colecalciferol (700 a 800 UI/dia), com e
No tratamento de osteoporose induzida por cortico-
sem cálcio concomitante, na redução de fraturas de
terapia, revisão Cochrane15 de cinco ensaios clínicos
quadril (cinco ECRs, n = 9.294) e outras fraturas não-
(n=274) comparou os efeitos de cálcio e vitamina D
vertebrais (sete ECRs, n = 9820) em pessoas com mais
com cálcio isoladamente e placebo sobre a prevenção
de 60 anos, institucionalizadas ou não. Em comparação
de perda óssea. Não houve diferença significativa em
com a administração isolada de cálcio e com o placebo,
relação à incidência de fraturas.
somente as mais altas doses de vitamina D reduziram
Estudos mais recentes compararam eficácia e segurança em 7,7% o risco relativo de fratura de quadril, cor-
da associação oral de cálcio e vitamina D com as de respondendo a menos uma fratura a cada 50 pacientes
placebo e outras intervenções preventivas. tratados por dois anos (NNT = 50; IC95%: 34 -109),

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bem como de outras fraturas não-vertebrais (NNT= pacientes. Presume-se a existência de menor deficiên-
28; IC95%: 19-49) em pacientes tratados ao menos cia, por serem pacientes mais jovens do que em outros
por um ano. Os dados de vitamina D com e sem cálcio estudos e vivendo na comunidade22.
foram analisados conjuntamente.
Em estudo aberto, pragmático, randomizado e contro-
Em revisão Cochrane de sete ensaios clínicos (n =
20
lado 23, a suplementação diária de cálcio e colecaliferol
10.376 idosos), a suplementação de vitamina D com cál- (vitamina D3) e um impresso com informações sobre
cio marginalmente reduziu fratura de quadril (RR= 0,81; ingestão de cálcio e prevenção de quedas foram dados
IC95%: 0,68- 0,96) e de outras fraturas não-vertebrais a 3.314 mulheres idosas com um ou mais fatores de
(RR = 0,87; IC95%: 0,78 -0,97), à exceção de pacien- risco para fratura de quadril: fratura prévia, peso infe-
tes com história de fratura prévia de quadril (quatro rior a 58 quilos, tabagismo, história familiar de fratura
ensaios, 6.134 participantes, RR = 1,02, IC95%: 0,71- de quadril, mau estado de saúde. O grupo controle
1,47). Houve benefício em pacientes institucionalizados só recebeu o impresso. Após seguimento médio de
(dois ensaios, 3.853 participantes), tanto em fratura de 25 meses, evidenciou-se que a associação de cálcio e
quadril (RR=0,75, IC95%: 0,62-0,92) quanto em outras vitamina D não reduziu o risco de fratura clínica (OR
não-vertebrais (RR=0,85, IC95%; 0,74-0,98), não evi- = 1,01; IC95%: 0,71-1,43). A razão de risco para
denciado em pacientes mantidos na comunidade. Não fratura de quadril foi de 0,75 (IC95%: 0,31- 1,78). A
houve eficácia preventiva em fraturas vertebrais clínicas qualidade de vida não diferiu significantemente entre
(dois ensaios, 2.708 participantes com fratura prévia, os grupos.
RR= 0,34, IC95%: 0,01-8,34). Calcitriol comparado
a colecalciferol, ambos associados a cálcio, aumentou
a incidência de efeitos adversos (hipercalcemia). Os Comparações com outros fármacos
autores desta metanálise consideram a possibilidade
Um total de 500 mulheres idosas com Doença de Al-
de vieses que afetariam os resultados, como a análise
zheimer foram randomizadas para receber tratamento
estatística baseada em princípios de “intenção de tra-
com risedronato (2,5 mg/dia) ou placebo, combinados
tar”, o que poderia subestimar o número de eventos
com a associação de ergocalciferol e cálcio (1000 UI +
nos grupos controles e de intervenção, ou em ambos.
1200 mg), sendo acompanhadas por 18 meses. Previa-
Também analisam as discrepâncias de resultados frente
mente, as pacientes de ambos os grupos mostravam
à metanálise anteriormente descrita, atribuindo-as à
deficiência de vitamina D com hiperparatireoidismo
não-inclusão, na primeira, de três amplos estudos com
compensatório. Durante o período do estudo, a
18.046 participantes.
densidade mineral óssea aumentou 4,1% no grupo
Em ensaio de desenho fatorial21, 5292 idosos com uma do risedronato e diminuiu 0,9% no grupo controle.
fratura prévia foram randomizados para receber vitami- Fraturas não-vertebrais ocorreram em 29 pacientes
na D3 isolada, cálcio isolado, a associação de ambos (800 (24 de quadril) do grupo controle e em oito pacientes
UI de vitamina D3 + 1000 mg de cálcio, por via oral, (cinco de quadril) do grupo risedronato (RR= 0,28;
diariamente) ou placebo por período de 24-62 meses. IC95%: 0,13-0,59)24.
Dentre os participantes, 698 (13%) tiveram nova fra-
tura. Em 183 (26%), a fratura foi de quadril. Os grupos
não diferiram na incidência de novas fraturas, quedas, Conclusões
morte e em qualidade de vida. Os indivíduos alocados
para a associação não reduziram significativamente a Há ainda carência de estudos de qualidade que definam
incidência de fraturas comparativamente aos do grupo a questão da eficácia da associação cálcio e vitamina D na
placebo (165 [12,6%] de 1.306 versus 179 [13,4%] de prevenção de fraturas. Futura investigação é necessária
1.332, respectivamente; HR = 1,01 [0,75-1,36]). Em nesse cenário, com mais estrita seleção de participantes e
24 meses, 54,5% ainda usavam os medicamentos, o mais detalhada análise nas revisões sistemáticas de ensaios
que representa moderada adesão. Os efeitos adversos clínicos randomizados.
potencialmente graves foram raros e não diferiram entre
À luz do conhecimento atual (quadro a seguir), algumas
os grupos. Uma crítica feita a esse estudo refere-se a
recomendações parecem racionais.
que níveis de vitamina D só foram medidos em peque-
na amostra (n=60; 1,1% da população em estudo), o Em prevenção primária de pessoas com baixo risco, deve-se
que não permite definir o estado da vitamina D nesses insistir na adoção de medidas não-medicamentosas. Quando

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há necessidade de terapia medicamentosa, a associação de sem história prévia de fratura, por ter razoável segurança e
cálcio e vitamina D (1000 mg + 800 UI/dia) constitui a mais menor custo. No Brasil, existem colecalciferol em associação
simples e menos onerosa das estratégias que previnem com vitamina A, calcitriol e 25-hidróxi-vitamina D, os dois
fraturas osteoporóticas de quadril e outras localizações últimos com custo mais alto.
não-vertebrais. Embora com benefício categorizado como
provável, não pode ainda ser desconsiderada quando se Nos pacientes que fogem àquele perfil ou apresentam risco
intenta prevenir aquela condição em pacientes idosos, ins- mais grave, melhor será indicar a terapia com outros medi-
titucionalizados, com estado de deficiência de vitamina D e camentos definidamente mais eficazes.

Evidências relativas à suplementação de cálcio e vitamina D na prevenção de fraturas

• O benefício da intervenção é pequeno e varia em diferentes grupos de pacientes.

• Há benefício terapêutico em indivíduos deficientes em vitamina D.

• Há redução de fraturas de quadril e de outras não-vertebrais em idosos institucionalizados.

• Há maior benefício em pacientes sem história prévia de fratura.

• Não há eficácia preventiva em fraturas vertebrais.

• O efeito da associação parece ser dose-dependente.

• Calcitriol associa-se à incidência aumentada de hipercalcemia.

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As opiniões expressas no documento por autores denominados são de sua Wannmacher. Revisão de Texto: Ana Beatriz Marinho de Noronha. Consultor de
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de/Organização Mundial da Saúde – Representação do Brasil e do Departamento da Saúde
de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos da Secretaria de Ciência,
Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde. ISSN 1810-0791

Este Boletim é direcionado aos profissionais de saúde, com linguagem simplificada, de fácil compreensão. Representa a opinião de quem capta a informação em sólidas e éticas
pesquisas disponíveis, analisa e interpreta criticamente seus resultados e determina sua aplicabilidade e relevância clínica no contexto nacional. Tal opinião se guia pela hierarquia
da evidência, internacionalmente estabelecida e aceita. Assim, revisões sistemáticas, metanálises e ensaios clínicos de muito bom padrão metodológico são mais considerados
que estudos quase-experimentais, estes, mais do que estudos observacionais (coortes, estudos de casos e controles, estudos transversais), e ainda estes, mais do que a opinião
de especialistas (consensos, diretrizes, séries e relatos de casos). É pela validade metodológica das publicações que se fazem diferentes graus de recomendação de condutas.

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