11-10-2009

Farmacodinâmica
parte II

Serviço de Farmacologia

ANTAGONISTA

• Fármaco que reduz o efeito produzido por

um outro fármaco, geralmente um agonista

• Isoladamente não produz qualquer efeito

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ANTAGONISTA
● Fármaco que reduz o efeito produzido por um outro fármaco,
geralmente um agonista

● Isoladamente não produz qualquer efeito

Adrenalina Receptor
(agonista)

Não produz
qualquer
efeito

Propranolol A Célula
(antagonista)

ANTAGONISMO COMPETITIVO
• Agonista e antagonista ligam-se ao mesmo
receptor de forma mutuamente exclusiva
• competem para o mesmo local de ligação
• ligam-se a diferentes locais do receptor que se
sobrepõem parcialmente
• ligam-se a diferentes locais do receptor mas, a ligação
do antagonista promove alterações no local de ligação
do agonista, impedindo a sua acção

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ANTAGONISTA COMPETITIVO

Agonista Agonista + Antagonista Competitivo

REVERSIBILIDADE
• ANTAGONISMO REVERSÍVEL
• ligação reversível do antagonista
• é possível reverter o antagonismo por aumento da
concentração do agonista

• ANTAGONISMO IRREVERSÍVEL
• ligação irreversível do antagonista
• na ausência de receptores de reserva, o aumento da
concentração do agonista não reverte o antagonismo

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ANTAGONISMO REVERSÍVEL

Antagonista reversível Agonista

Com o aumento da concentração do agonista, é

possível reverter o antagonismo

ANTAGONISMO REVERSÍVEL

100 Agonista
Efeito %

50
Conc. crescentes
de Agonista
+
Antagonista

log [agonista] (M)

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ANTAGONISMO IRREVERSÍVEL

Antagonista irreversível Agonista

O antagonista encontra-se fortemente ligado ao

receptor, não sendo possível reverter o seu efeito por
aumento do agonista

ANTAGONISMO IRREVERSÍVEL

Agonista
100
Efeito %

50

Agonista
+
Antagonista
Irreversível
0

log [agonista] (M)

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ANTAGONISMO
NÃO COMPETITIVO
• Agonista e antagonista podem ligar-se
(ao mesmo receptor) em simultâneo
• a ligação do antagonista reduz ou impede a acção do
agonista

ANTAGONISTA NÃO COMPETITIVO

Agonista Agonista + Antagonista Não Competitivo

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ANTAGONISMO QUÍMICO

- o antagonista interage quimicamente com o agonista

- impede a ligação do agonista ao receptor

Hg
Hg

SH
Dimercaprol
Hg Hg
SH
SH SH
SH

Enzima

ANTAGONISMO FISIOLÓGICO

- o antagonista interfere na resposta produzida após ligação do

agonista ao receptor
- produz um efeito oposto ao do agonista, por mecanismos
diferentes
Noradrenalina Acetilcolina

Intestino

relaxamento contracção

Efeitos antagónicos

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ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO

- O antagonista faz diminuir a concentração do agonista no

seu local de acção por alteração da sua farmacocinética

A varfarina é metabolizada pela enzima

citocromo P 450

O Fenobarbital aumenta a actividade

desta enzima

O Fenobarbital aumenta a velocidade

de metabolização da varfarina

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POTÊNCIA DE ANTAGONISTAS

● A capacidade bloqueadora dos antagonistas competitivos é

classicamente expressa pelo pA.

● pAx = - log (concentração molar de um antagonista que reduz o

efeito de uma concentração múltipla de um agonista ao efeito de
uma concentração unitária)

● Habitualmente é usado o pA2 = - log concentração molar de um

antagonista que reduz o efeito de uma concentração dupla (2x) de
um agonista ao efeito de uma concentração unitária (x)

POTÊNCIA DE ANTAGONISTAS

100

Agonista
Efeito %

50 Agonista na
presença de
Antagonista

0
-8 -7,7
1X10 -8 M 2X10 -8 M log [agonista] (M)
(EC50) (EC50)

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POTÊNCIA DE ANTAGONISTAS

● A concentração de agonista necessária para obter 50% da resposta

máxima é igual a 1x10-8 M - o pA2 é o valor negativo do log da
concentração de antagonista para o qual a resposta do agonista é
também igual a 50%, mas a sua concentração é o dobro da
necessária para produzir a resposta na ausência do antagonista

● Neste caso, o pA2 é encontrado observando a concentração de

antagonista que faz aumentar o EC50 do agonista para 2x10-8 M. Se
a concentração de antagonista usado para provocar este EC50 for
igual a 10-7 M, o pA2 será igual a 7 (-log 10-7 = - (-7) = 7).

POTÊNCIA DE ANTAGONISTAS

● Quanto maior o pA2, maior é a potência do

antagonista:

● Um antagonista com um pA2 = 4 requer uma

concentração de 1x10-4 M para reduzir o efeito de uma
concentração dupla de um agonista ao efeito de uma
concentração unitária.

● Um antagonista com um pA2 = 8 requer uma

concentração de 1x10-8 M para reduzir o efeito de uma
concentração dupla de um agonista ao efeito de uma
concentração unitária – i.e., é necessária uma
concentração muito menor de antagonista para reduzir a
metade a resposta do agonista.

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POTÊNCIA DE ANTAGONISTAS

Como calcular o pA2?

● Seria muito difícil numa experiência, calcular a concentração exacta

de um antagonista que reduziria o efeito de uma concentração dupla
de agonista ao efeito de uma concentração unitária.

● No entanto, é possível calcular o pA2 através da representação

gráfica das experiências funcionais em que obtemos curvas
concentração-resposta.

● A concentração de um agonista e de um antagonista podem ser

relacionadas pela equação de Schild:

log (dr - 1) = log A - log KB

POTÊNCIA DE ANTAGONISTAS

dr (dose ratio – razão de concentrações) = EC50 do agonista, na presença do antagonista

EC50 de agonista, na ausência do antagonista

A = concentração molar de antagonista necessária para obter uma determinada

razão de concentrações (dr).

KB = constante de equilíbrio da reacção de formação do complexo antagonista-

receptor (KB = K-1/K+1).

Podemos considerar que – log KB é equivalente ao pA2, e portanto, ao

substituirmos – log KB por pA2 na equação de Schild vem:

log (dr – 1) = log A + pA2

Esta equação é usada para calcular o pA2 a partir de experiências laboratoriais.

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POTÊNCIA DE ANTAGONISTAS

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Log (dr – 1)

declive = 1

-6 -5 -4 -3 -2
log A

POTÊNCIA DE ANTAGONISTAS

● Este gráfico deverá dar uma regressão linear com declive =1.

● O pA2 é determinado quando é necessário o dobro da

concentração de agonista para produzir uma resposta semelhante à
obtida na ausência de antagonista, i.e., a razão de concentrações (dr)
é igual a 2.

● Quando dr = 2  y = 0

log (dr –1) = log (2 –1) = log (1) = 0

● Podemos então encontrar o pA2 através do ponto de intersecção

com o eixo das abcissas quando y = 0. O pA2 será o negativo deste
valor.

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POTÊNCIA DE ANTAGONISTAS

5
PA2 = 5
Log (dr – 1)

declive = 1

-6 -5 -4 -3 -2
log A

POTÊNCIA DE ANTAGONISTAS

● O pA2 é igual ao valor negativo do log da concentração do

antagonista, quando é necessário adicionar o dobro da concentração
de agonista para obter a mesma resposta que se obtém na ausência
de antagonista.

● O pA11 é igual ao valor negativo do log da concentração do

antagonista, quando é necessário adicionar 11 vezes a concentração
de agonista para obter a mesma resposta que se observa na
ausência de antagonista.

● Então, o pAx é igual ao negativo do logaritmo da concentração do

antagonista, quando se necessita de x vezes a concentração de
agonista para obter os mesmos 50% (EC50)de resposta máxima que
se observam na ausência de antagonista.

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POTÊNCIA DE ANTAGONISTAS

Como encontrar o pAx numa representação de Schild?

Qual é o valor do pA11?

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dr = 11
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Log (dr – 1)

2
y = log (dr –1)
y = log (11- 1)
1 y = log (10)
y=1
0
 o pA11 será dado pelo
-1 valor negativo da abcissa
quando y =1; neste caso,
-2 esse valor é igual a –7.
-9 -8 -7 -6 log A  Então, o pA11 é igual a 7.

POTÊNCIA DE ANTAGONISTAS

● Os efeitos de um antagonista sobre um agonista podem ser avaliados

através da representação gráfica de curvas concentração-resposta na
ausência e na presença de uma determinada gama de concentrações de
antagonista.

● Se a única diferença observada quando está presente um antagonista, é que

à medida que aumenta a concentração de antagonista a curva concentração-
resposta desloca-se para a direita, então o antagonista usado é
provavelmente um antagonista competitivo em equilíbrio (ou reversível).

● Quando usamos um antagonista competitivo reversível os resultados

obtidos nas curvas concentração-resposta podem ser usados para calcular o
pA2. O valor de pA2 avalia a potência de um antagonista: quanto mais potente
um antagonista, maior o valor de pA2.

● O pA2 e o pA10 são valores normalmente usados para avaliar a potência de

antagonistas competitivos reversíveis.

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