ANALGEZICE

CLASIFICARE

• Analgezice opioide (morfinomimetice)

• Analgezice non-opioide (analgezice

antipiretice si antiinflamatorii)
OPIOIDE
DEF= medicamente care combat durerea și care e constituie într-o
clasă al cărei cap de serie este opiul și morfina
OPIUL = latexul uscat obținut prin crestarea capsulelor imature de
mac (PAPAVER SOMNIFERUM) Morfeus = zeul viselor

OPIU OPIACEE: morfina (10%), codeina (0.5%) structură fenantrenică,

ANALGEZICE
NON-OPIACEE: noscapina (6%), papaverina (1%)

OPIOIDE – structură chimică diferită de a morfinei, dar proprietăți

asemănătoare
- opioide endogene = peptide
- antagoniștii opioidelor

Doar formele levo prezintă activitate agonistă(formele naturale)

 Opioizii endogeni
• Peptide opioide endogene (derivă din proteine precursoare)
– Beta-endorfine – analgezie (μ, δ)
– Encefaline –analgezie (μ, δ )
– Dinorfina A, B – modulare durere (κ)
– Nociceptină – modulare durere (ORL1)
 Receptorii opioizi
• Cuplați cu proteine Gi (rol inhibitor asupra transmisiei sinaptice)
• În terminațiile presinaptice vor scădea/inhiba/bloca influxul de
Ca2+
• În terminațiile postsinaptice vor crește efluxul de K+, ducând la
hiperpolarizare (celula devine mai electronegativă) / PPSI
(potențial post-sinaptic inhibitor)
 Clasificarea si efectele activarii
receptorilor opioizi
Tipul de receptor Efectele activarii

µ (miu) Analgezie supraspinala, euforie, sedare,

deprimarea respiratiei, dependenta fizica
µ1 Analgezie, euforie, (mioză), bradicardie

µ2 Deprimarea respiratiei, constipație, dependență

fizică
K (kapa) Analgezie spinală, sedare, mioză, disforie

δ (delta) Analgezie spinala si analgezie supraspinala (mai

putin)
 Acțiuni prin receptori – esențial

Receptori μ – DEAD
Dependență fizică
Euforie
Analgezie (supraspinală)
Deprimare respiratorie

Receptori κ – SAM
Sedare
Analgezie spinală
Mioză
 Analgezie spinală vs. Analgezie supraspinală

• Analgezie spinală – coarnele posterioare ale

măduvei spinării/substanța gelatinoasă (μ)

• Analgezie supraspinală – substanța cenușie

periapeductală/periventriculară cerebrală (κ)
 Clasificare (după origine):

1. Alcaloizi naturali ai opiului: Morfina, Codeina

2. Derivați semisintetici ai morfinei: Dionina,

Hidromorfona

3. Opioide de sinteză: Petidina/Meperidina,

Metadona, Fentanil, Dextropropoxifen,
Tramadol, Pentazocina
 Clasificare (în funcție de receptorii activați/blocați)

1. Agonisti totali µ, k: opiacee, Fentanil, Metadona,

Petidina/Meperidina(SUA), Hidromorfona, Heroina

2. Agonișt parțiali μ – Buprenorfina

3. Agonisti k - antagonisti µ: Pentazocina, Nalbufina,

Nalorfina

4. Antagonisti µ, k (antidot): Naloxona, Naltrexona

5. Alți opioizi: Dextrometorfan (Tussin),

Loperamid(Imodium), Tramadol(Tramal)
 EFECTELE OPIOIZILOR
• Centrale
• Periferice
Efecte centrale
1. Analgezie
2. Anxioliză, sedare
3. Inițial disforie -> ulterior euforie
4. Deprimarea centrului respirator
5. Deprimarea centrului tusei (dextrometorfan – forma
dextro(excepție) – acționează doar pe centrul tusei)
6. Mioză
7. Rigiditate tronculară (Opioizii ↑dopamina, care este asociată cu
controlul mișcării, respectivecu căile nervoase ale recompensei din
sistemul limbic )
8. Hipertermie (μ), hipotermie (κ)
Efecte periferice(opioizi):
1. C-V: deprimă funcția cardio-vasculară – bradicardie,
vasodilatație
2. ↑ TIC (tensiunea intracraniană) depresie respiratorie->↑paCO2 ->
vasodilatație cerebrală
3. Digestiv - ↑ tonusul sfincterelor, constipație, contracția sfincterului ODDI,
greață și vărsături (efect direct pe zona trigger chemoreceptoare)
4. Bronhoconstricție
– prin efect indirect legat de eliberarea de histamină
– prin efect direct asupra fibrelor musculare netede din arborele respirator

– Opioizii ↑fluxul parasimpatic (+M3) ↓fluxul simpatic rec. Gi

5. Renal – scad irigarea renală
6. Efect tocolitic
7. Eliberarea de histamină (apare la morfină, nu la fentanil)
Deci la nivelul fibrei musculare netede, receptorii cuplați cu proteine
•Gs – vor inactiva MLCK (în forma fosforilată) -> relaxare fmn
•Gi – prin ↓ AMPc vor favoriza defosforilarea MLCK -> contracția fmn
•Gq – prin creșterea Ca2+ va favoriza contracția fmn

Ex. Rec alfa 1 (Gq) – vasoconstricție rec μ (Gi) – bronhoconstricție, constr. Sfincterului Oddi
Beta 2 (Gs) – bronhodilatație rec M3 (Gq) – bronhoconstricție
Reacție locală determinată de eliberarea de histamină la
administrarea de morfină
https://en.wikipedia.org/wiki/Morphine
 ELIBERAREA DE HISTAMINĂ
(principii generale)

• Mecanismul fiziopatologic cel mai frecvent

este cel imunologic, prin IgE
• Dar, de asemenea pot elibera direct
– Anumite amine
– Anumiți alcaloizi : curara, morfină
– Antibiotice: polimixină
Farmacocinetică
• Liposolubilă
• Morfina se metabolizează prin glucuronoconjugare hepatică
• Din metabolizarea morfinei rezultă 2 produși activi biologic
– M3G (glucuronil-3-morfina) – efect excitant nervos central
– M6G (glucuronil-6-morfina) – efect analgezic de 4-6 ori mai intens
decât morfina
• T1/2 este scurt, de 2-3 ore
• Codeina este demetilată rezultând morfină
• Eliminarea se face BILIAR și RENAL

• DOZE – de reținut !!!!

– MORFINA – s.c. 10 mg --- echivalent cu 60 mg oral
– **Atropina – 1 mg
 Indicații
1. Analgezic – dureri acute severe și dureri cronice (tonice) – efectul
se corelează cu gradul de ocupare al receptorilor. Când se
adiministrează antidotul(Naloxonă) – dispare efectul antialgic și
există riscul de apariție a EPA neurogen.
- Mai eficient pe durerea surdă, continuă, eficace în
durerea de tip visceral
- În absența durerii produce disforie
2. EPA - ca adjuvant (Blochează fluxul simpatic)
3. Antidiareice – loperamid, codeină
4. Antitusive – codeină, dextrometorfan, Morfină (fracturi costale)
5. Premedicație în anestezie
6. IMA (opioidele scad tonusul simpatic către venele periferice ->
venodilatație -> ↓ întoarcerii venoase -> ↓Qc ->↓TA; anxiolitic;
antialgic)
 EPA (edemul pulmona acut)

Principii de tratament
1. Diuretic (furosemid) – esențial
2. Digitalice
3. Nitroglicerină
4. Morfină
 Reacții adverse acute

• Deprimarea respiratorie – cea mai importantă

• Disforie
• G&V
• ↑TIC
• hTA ortostatică (scade fluxul simpatic; în reflexele
baroreceptoare, prin SNV simpatic se realizează efectul)
• Constipație
• Retenție urinară
• Prurit (prin eliberare de histamină)
 Reacții adverse cronice

• Toxicomania, dependența fizică (apare sdr.de abstinență la

oprire) și dependența psihică (starea de euforie)

• Toleranța –pentru a obține aceleași efecte, cu timpul, trebuie

administrate doze din ce în ce mai mari nu apare pentru
constipație și mioză (morfinomanii vor păstra aceste efecte
permanent)
 Clasificare (în funcție de receptorii activați/blocați)

1. Agonisti totali µ, k: opiacee (morfina, codeina), Fentanil,

Metadona, Petidina/Meperidina(SUA), Hidromorfona,
Heroina

2. Agonișt parțiali μ – Buprenorfina

3. Agonisti k - antagonisti µ: Pentazocina, Nalbufina,

Nalorfina

4. Antagonisti µ, k (antidot): Naloxona, Naltrexona

5. Alți opioizi: Dextrometorfan (Tussin),

Loperamid(Imodium), Tramadol(Tramal)
• Fentanil
– agonist selectiv doar asupra receptorilor μ, de 100 X mai potent decât
morfina
– Foarte liposolubil, se evaporă foarte repede
– 23.oct.2002 – asediul teatrului Dubrovka din Moscova – s-a utilizat un
amestec denumit KOLOKOL-1 (Carfentanil, remifentanil) sub formă de
aerosoli. It e foarte mare pentru opioizi.
– Există emplastre (plasturi) cu Fentanyl – acționează 72 ore. Preț ↑
PETIDINA/MEPERIDINĂ
• Structură chimică apropiată de cea a ATROPINEI
• Singurul opioid care dă MIDRIAZĂ
• Efecte parasimpatolitice (opioizii favorizează fluxul nervos parasimpatic)
• Utilizată în tratamentul colicilor, ttt. Pancreatitei acute

CODEINA
• Analgezic. Foarte frecvent asociat cu AINS și cofeină în diferite
preparate antinevralgice
• Antidiareic
• Antitusiv

METADONA
• T1/2 = 35 ore – > dă un sindrom de abstinență blând
PENTAZOCINA (Fortral)
• Antagonist μ, agonist κ
• Nu dă depresie respiratorie
• Declanșează sdr. de abstinență la morfinomani sau la pacienții
oncologici sub ttt. cronic cu opioizi
• În analgezie, de obicei, se administrează înainte de
morfină/fentanil

NALORFINA
• Antagonist μ, agonist κ
• Combate depresia respiratorie în intoxicația acută
 ANTAGONIȘTI
NALOXONA
• Injectabil – se administrează în intoxicația acută cu opioizi
• La persoanele utilizatoare de opioizi – declanșează sdr. De
abstinență

NALTREXONA
• Combate morfinomania pe termen lung

Sdr. de abstinență
 Agitație, anxietate, midriază, tahipnee, piloerecție, tahicardie, TA
ușor crescută, dureri generalizate, crampe abdominale, diaree
 Dispare după o săptămână
 Alți opioizi
DEXTROMETORFAN (TUSSIN)
• Fără efect analgezic
• Nu dă dependență
• Antitusiv (izomer dextro-)
LOPERAMID (IMODIUM)
• Nu trece BHE
• Nu dă dependență
TRAMADOL (TRAMAL)
• Agonist slab μ, inhibă recaptarea NorAdr și a 5-HT
• Oral, injectabil, intrarectal
• Dureri de intensitate slabă -> moderată
 Analgezice, Antipiretice și AINS
(AntiInflamatoare NeSteroidiene)
Medicamentele din această clasă au 3 efecte majore:
• Analgezic
• Antipiretic
• Antiinflamator

Efectul lor analgezic diferă de cel al opioidelor, deoarece ele

acţionează prin scăderea pragului sensibilităţii dureroase, şi nu
prin creşterea suportabilităţii.

Intensitatea efectului lor analgezic este comparabilă cu a

codeinei.

Au efect mai ales pe durerea de tip fazic, în special pe cea de

cauză inflamatorie.
 Ciclooxigenaza există în 2 izoforme:
• ciclooxigenaza–1 (COX-1) este o enzimă constitutivă, prezentă în
multe ţesuturi, favorizând producţia tonică de prostanoizi necesari unor
procese fiziologice (protecţia mucoasei gastrointestinale, funcţia renală,
plachetară, homeostazia vasculară)
• ciclooxigenaza-2 (COX-2) este o enzimă inductibilă sub acţiunea
citokinelor eliberate în cadrul unui proces inflamator sau a unor reacţii
febrile de diferite cauze. Consecutiv acestor stimuli proinflamatori, în
ţesutul supus agresiunii COX-2 acţionează fazic producând cantităţi
mari de prostaglandine, în special PGE1 şi PGE2, care contribuie la
apariţia congestiei şi edemului din inflamaţii, precum şi a durerii şi
febrei. Dar COX-2 este constitutivă în unele țesuturi cum ar fi endoteliul
vascular sau rinichiul.
CLASIFICAREA AINS în funcție de mecanismul de acțiune
• AINS-uri neselective – blochează atât COX-1 cât și COX-2
–AINS-uri neselective ireversibile – blochează ireversibil activitatea
celor 2 ciclooxigenaze iar reluarea activității lor se poate realiza doar
prin sinteza de noi ciclooxigenaze – acidul acetilsalicilic
– AINS-uri neselective reversibile – blochează reversibil activitatea
celor 2 ciclooxigenaze – ibuprofen, metamizol sodic, fenilbutazona,
diclofenac, etc.

• AINS-uri selective – blochează selectiv COX-2 responsabilă

de sinteza mediatorilor inflamației – se mai numesc COXIBI
(celecoxib, etoricoxib, etc.)
 Inhibarea COX-2 explică efectul analgezic, antipiretic şi
antiinflamator, iar inhibarea COX-1 este responsabilă de reacţiile
adverse ale acestei clasei de substanţe.

REACȚII ADVERSE
1. Digestive
2. Renale
3. Alergice (prin devierea metabolizării ac. Arahidonic către calea
LIPOOXIGENAZEI - ↑ leucotrienele – fenomene de astm bronșic)
4. Risc de sângerări prin efect antiagregant plachetar
5. Afectarea fertilității masculine (scade funcționalitatea
spermatozoizilor)
1. RA digestive
- Gastrită difuză -> Ulcer gastric cu HDS(contribuie și efectul antiagregant plachetar)
- Prin inhibarea producției de autacoizi protectori (COX1)
- AINS neselective sunt contraindicate la pacienții cu ulcer activ
- Se administrează sub protecție gastrică
 Antiacide
 Blocanți rec. H2
 IPP (inhibitori ai pompei de protoni)
 Analog de PGE1 - MISOPROSTOL
2. RA renale
- inhibarea secreției de prostaglandine cu rol vasodilatator
- stimularea secreției de renină - > aldosteron
-RETENȚIE HIDROSALINĂ
-CREȘTEREA CLEARANCE-ULUI LA CREATININĂ (atenție la pacienții cu insuficiență
renală și la celelalte medicamente – care fie pot fi nefrotoxice, fie se elimină
preponderent renal)
Efect antiagregant plachetar – la doze de până la 325 mg aspirină pe zi
INDICAȚII TERAPEUTICE

• Dureri de intensitate mică/moderată

• Boli reumatice
• Efect antiagregant
• Arsuri solare
• Efect tocolitic – ttt. Dismenoreei
• Stimularea închiderii canalului arterial – indometacin,
ibuprofen
 Principalele clase chimice
• Salicilaţii, reprezentaţi în principal de acidul acetilsalicilic
• derivaţii de paraaminofenol, cum sunt fenacetina şi paracetamolul
• derivaţii de pirazolon şi pirazolidindionă, ca aminofenazona şi
respectiv fenilbutazona
• acizii indolacetici şi analogii, ca indometacina şi sulindacul
• acizii arilalifatici, grupă din care fac parte mai mulţi acizi cu efect
antiinflamator
• fenamaţii (acizii antranilici), cum ar fi acidul flufenamic, acidul
mefenamic sau acidul niflumic
• oxicamii, ca de exemplu piroxicamul şi tenoxicamul.
 SALICILAȚII
Acidul acetilsalicilic / Aspirina – principalul reprezentant
• Efecte
– 75-325 mg/zi – efect antiagregant plachetar
– 300-500 mg la o administrare, o dată la 4-6 ore, max=2
grame pe zi – efect analgezic și antipiretic
– peste 3 g/zi – efect antiinflamator - reumatismul
poliarticular acut, poliartrita reumatoidă și alte afecțiuni
reumatismale acute și cronice, TTT. pericarditei
– Efect tocolitic
– La doze mici stimulează respirația, la doze mari o inhibă

• FC – se absoarbe rapid în stomac și în intestinul proximal

(pKa=3.5). Se metabolizează hepatic prin conjugare cu glicină.
Se elimină renal
RA – ac. Acetilsalicilic
• Digestive – rar- afectare hepatică
• Renale
• Scade eliminarea acidului uric
• Sdr. REYE la copil – ENCEFALOPATIE + HEPATOPATIE. Nu se
administrează la copiii sub 7 ani – avem înlocuitori – Ibuprofen
și paracetamol Frecvența – sub 1 la mie.
 Derivați de paraaminofenol
PARACETAMOL
• Analgezic
• Antipiretic
• Inhibă COX 3
• Eficacitate redusă în dismenoree
RA
 Alergice
 Trombocitopenie
 Anemie hemolitică, metehemoglobinemie
 Nefrită interstițială
 ↑ transaminazelor
 Citoliză hepatică masivă (prin metabolitul său NABQ/NAPQ) –
antidot: acetilcisteină
 Derivați de pirazolon
FENILBUTAZONĂ
• Se administrează doar topic
• Acțiune uricozurică
• T1/2=56 ore
• RA digestive, renale (retenție hidrosalină), leucopenie,
agranulocitoză
• Deplasează medicamentele de pe proteinele plasmatice

AMINOFENAZONA, METAMIZOL SODIC

• Analgezic, antipiretic – moderat
• Antiinflamator – slab
• RA – agranulocitoză (Algocalmin), risc cancerigen
(aminofenazonă)
 ACIZI INDOLACETICI ȘI ANALOGII
INDOMETACIN – cel mai puternic inhibitor al COX
KETOROLAC
SULINDAC

ACIZI ARILALIFATICI
DICLOFENAC – se asociază cu MISOPROSTOL
IBUPROFEN
NAPROXEN –pare cel mai sigur dpdv cardio-vascular

OXICAMI
PIROXICAM – t1/2=50-60 ore. Adm. 1 dată/zi
MELOXICAM – mai selectiv pe COX-2. Mai puține RA
 COXIBI
CELECOXIB (Celebrex)
ROFECOXIB (Vioxx) – scandal studiul VIGOR – risc de IMA de 4-5
ori mai crescut
ETORICOXIB (Arcoxia)

- Inhibă selectiv COX2 -> efect proagregant

- Mai puține RA digestive, renale
- Utili în neuroblastom
- CIND la pacienții cu patologie aterosclerotică
 FRECVENȚE DE ADMINISTRARE

• Aspirină = 3-4 ori pe zi

• Paracetamol = 2-3 ori pe zi
• Ibuprofen = 3 ori pe zi
• Diclofenac = 2 ori pe zi
• Piroxicam = 1 dată pe zi