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09/05/2019 IMUNODEFICIÊNCIA

x x

DOENÇAS INFECCIOSAS BACTERIOLOGIA IMUNOLOGIA MICOLOGIA PARASITOLOGIA VIROLOGIA

EM INGLÊS
IMUNOLOGIA – CAPÍTULO DEZENOVE
ALBANIAN
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IMUNODEFICIÊNCIA
CONTATO
Dr Abdul Ghaffar
BUSCA Professor Emeritus
University of South Carolina School of Medicine

Tradução PhD Myres Hopkins


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OBJETIVOS IMUNODEFICIÊNCIA

Conhecer as Imunodeficiência é a falha do sistema imune em proteger contra doença ou malignidade. Imunodeficiência primária é causada
imunodeficiências primárias e por defeitos no desenvolvimento ou genéticos no sistema imune. Esses defeitos estão presentes no nascimento mas devem
secundárias aparecer mais tarde na vida. Imunodeficiência secundária ou adquirida é a perda da função do sistema imune como resultado da
exposição a agentes de doenças, fatores ambientais, imunosupressão ou envelhecimento.
Conhecer imunodeficiências
em SIDA e outras condições

Conhecer as principais IMUNODEFICIÊNCIAS SECUNDÁRIAS (ADQUIRIDAS)


imunodeficiências primárias e
suas características Imunodeficiências associadas com infecções
Infecções bacterianas, virais, por protozoários, helmínticas e por fungos podem levar a deficiências de células B,
Compreender a relação entre T, PMN e macrófagos. A mais importante entre elas é a síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA).
o local da lesão e a Imunodeficiências secundãrias são também encontradas em malignidades.
imunodeficiência resultante
Anormalidade imunológicas na SIDA
Conhecer os testes Todas as imunodeficiências adquiridas estão compreendidas através do entendimento da SIDA, que é causada
diagnósticos para as diferentes pelo Virus da Imunodeficiência Humana (HIV)-1. Este virus foi primeiro descoberto em 1981 e os pacientes
imunodeficiências exibiram infecções por fungos com organismos oportunísticos tais como Pneumocystis carinii e em outros casos,
com um tumor de pele chamado sarcoma de Kaposi. Existem dois tipos principais de HIV: HIV-1 e 2, sendo o
primeiro a linhagem frequentemente encontrada na América do Norte. HIV é disseminado através das relações
sexuais, sangue infectado e fluidos corporais, assim como através da mãe para o filho. HIV, que foi descoberto em
1983, é um retrovirus de RNA que é transcrito para DNA pela transcritase reversa (RT) após a sua entrada na
célula. O DNA é integrado no genoma da célula como um provirus que é replicado junto com a célula. HIV-1 não
replica na maioria das outras células animais mas infecta chimpanzés, embora não induza SIDA neles. Ratos
portadores da síndrome da Imunodeficiência Combinada Severa (IDCS) reconstituidos com linfócitos humanos
podem ser infectados pelo HIV-1. O virion HIV-1 consiste em uma capa viral constituida de uma camada externa
lipídica bilaminar da célula hospedeira na qual estão incorporadas glicoproteínas compostas da gp41
transmembrana junto com a gp120 associada. A gp120 se liga ao CD4 expressado nas células do hospedeiro. No
interior da cobertura viral está o core viral ou nucleocapsídio, consistindo de uma camada de matriz protêica
composta de p17 e um capsídio interior feito de p24. O genoma viral consiste de duas moléculas de RNA fita
simples associadas com duas moléculas de RT assim como outras enzimas incluindo uma protease e uma
integrase.

Ciclo de replicação e alvos da terapia


O virus se liga à molécula de CD4 nas células Th, monócitos e células dendríticas através de gp120
do HIV. Para a infecção do HIV é necessário um co-receptor. O co-receptor é um receptor de
quimiocina como CXCR4 ou CCR5. CCR5, expressado predominantemente nos macrófagos, e
CXCR4 nas células T CD4+ servem como co-receptores para a infecção pelo HIV. Após a fusão do
envoltório do HIV com a membrana do hospedeiro, o nucleo capsídio entra na célula. O RT sintetiza
o DNA viral que é transportado ao núcleo onde se integra com o DNA da célula na forma de um
provirus. O provirus pode permanecer latente até que a seja seja ativada, quando o provirus também
realiza a transcrição. Virions, consistindo do RNA viral transcrito e proteínas são produzidos. Dessa
forma, agentes terapêuticos têm sido desenvolvidos contra a entrada viral e fusão, assim como
também servem como inibidores de RT, protease e integrase. Terapia com alta atividade anti-
retroviral é um coquetel de 3 ou mais desses agentes.

Alterações Imunológicas
O virus se replica rapidamente e dentro de duas semanas o paciente desenvolve febre. O carga viral
no sangue aumenta significantemente a atinge um pico em dois meses, após o que ocorre um
repentino declínio devido ao fato de o virus latente ser encontrado em centros germinativos dos
nódulos linfáticos. CTL se desenvolve muito precocemente enquanto que anticorpos podem ser
detectados em 3-8 semanas. A morte de CTL de células Th em 4-8 semanas leva a um decréscimo

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em células T CD4+ . Quando a contagem de célula T CD4+ decresce para menos de 200 por mm
cúbico a SIDA se desenvolve com força total.

Imunoterapia
Existem algumas barreiras contra o desenvolvimento de uma vacina anti-HIV eficiente.

Vacinas atenuadas podem induzir a doença

Células T CD4+ podem ser destruídas pela vacina

Variação antigênica do HIV

Baixa imunogenicidade do virus pela regulação negativa de moléculas de MHC

Falta de modelos animais

Falta de testes in vitro

Os seguintes reagentes têm sido considerados no desenvolvimento de vacinas

Imunização com mutantes portadores de deleções para reduzir a patogenicidade

Vacinação com proteínas recombinantes

Genes codificando proteínas introduzidos em virus vetores podem ser usados para
vacinação

Quimiocinas que competem pelos co-receptores

IL-2 para intensificar células Th.

Imunodeficiências associadas com o envelhecimento


Estas incluem um decréscimo progressivo no córtex tímico, hipo-celularidade e redução no tamanho do timo, um
decréscimo nas funções celulares e portanto um aumento na auto-reatividade, uma diminuição nas funções das
células CD4. Contrariamente as funções das células B podem estar um pouco elevadas.

Imunodeficiências associadas com malignidades e outras doenças


Deficiências de células B têm sido notadas no mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia
linfocítica crônica e em linfomas bem diferenciados. Doença de Hodgkin tumores sólidos avançados são
associados com células T com funções bloqueadas. A maioria dos agentes quimioterapêuticos que são usados no
tratamento de malignidades são também imunossupressores.

Outras condições nas quais imunodeficiências secundárias ocorrem são anemia por células ciclêmicas, diabetes
melitus, malnutrição calórica de proteínas, queimaduras, cirrose alcoólica, artrite reumatóide, disfunção renal, etc.

IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS

Imunodeficiências primárias são defeitos herdados do sistema imune (figura 1). Esses defeitos podem ser nos mecanismos
específicos ou não específicos imunes. Eles se classificam com base no local da lesão nas vias do desenvolvimento ou de
diferenciação do sistema imune.

Indivíduos com imunodeficiências são susceptíveis a uma variedade de infecções e o tipo de infecção depende da natureza da
imunodeficiência (Tabela 1).

Figura 1
Defeitos de desenvolvimento Tabela 1. Infecções características das imunodeficiências primárias
em imunodeficiências
primárias componente patógeno primário local primário exemplo clínico

Intracelular, bactéria virus,


células T nãp específico IDCS, DiGeorge
protozoários, fungos

Pneumococos, streptococos, IgG, deficiência de IgM


pulmão, pele e CNS
hemofilus IgG, Deficiência de IgM
células B

Bactérias entéricas e virus GI, nasal, ôlho Deficiência de IgA

Estafilococos, Klebsiela pulmão, pele, nódulo Doença granulomatosa


fagócitos
Pseudomonas linfático regional crônica (DGC)

Neisseria, Hemofilus, CNS


C3, Fatores I e H,
complemento pneumococos, pulmão
componentes tardios C
estreptococos pele

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SISTEMA IMUNE ESPECÍFICO

Existe uma variedade de imunodeficiências que resultam de defeitos na diferenciação de células tronco e envolvem células T,
células B e/ou imunoglobulinas de diferentes classes e subclasses (Tabela 2).

Um defeito no início da hematopoiese que envolve células tronco resulta em disgenesia reticular que leva a defeitos imunes
gerais e subsequente susceptibilidade a infecções. Esta condição é frequentemente fatal mas muito rara.

Imunodeficiência da linhagem linfóide


Se as células linfóides progenitoras são defeituosas, então as linhagens de células T e B são afetadas e resultam
em imunodeficiência combinada severa (IDCS). Recém nascidos sofrem de infecções recorrentes especialmente
por microrganismos oportunísticos (bacterianos, virais, micóticos e infecções por protozoários).

Em cerca de 50% dos pacientes de IDCS, a imunodeficiência é ligada ao X enquanto que na outra metade a
deficiência é autossômica. Ambas se caracterizam por uma ausência de imunidade por células T e B e ausência (
ou número muito pequeno) de linfócitos circulantes T e B. Sombreamentos tímicos estão ausentes nos raios X.

A IDCS severa ligada ao X é devida a um defeito na cadeia gama da IL-2 que também é compartilhada com IL-4,
-7, -11 e 15, todas elas envolvidas na proliferação e/ou diferenciação linfocítica. As IDCSs autossômicas aparecem
primariamente a partir de defeitos em genes da adenosina desaminase (ADA) ou purina-nucleosídeo fosforilase
(PNP) que levam ao acúmulo de dATP ou dGTP, respectivamente, e causam toxicidade em células linfóides tronco.
Outros defeitos genéticos que levam a IDCS incluem os da RAG1, RAG2 e IL-7-alfa. Em suspeita de IDCS, o
paciente não deve receber vacinas vivas, pois isso levará ao progresso da doença.

O diagnóstico é baseado na enumeração de células T e B e medida da imunoglobulina. Imunodeficiências


combinadas severas podem ser tratadas com transplante de medula óssea (veja MHC e transplante).
Recentemente, pacientes de IDCS com deficiência ADA têm sido tratados com vetor retroviral transfectado com o
gene com razoável sucesso.

IDCS inclui algumas desordens

Pacientes com deficiência de células T e B não têm genes de ativação de recombinases (RAG1 e 2)
que são responsáveis pelo receptor de célula T e rearranjos do gene de Ig. Esses pacientes são
atímicos e são diagnosticados pelo exame do rearranjo do gene do receptor de célula T (TCR).
Defeitos nas células B não são observados no recém nascido devido aos anticorpos passivos obtidos
da mãe. Células NK são normais.

Em alguns pacientes de IDCS, células T podem estar presentes mas são funcionalmente defeituosas
por causa da deficiência de sinalização mediada pela cadeia de CD3 que está associada com TCR.

A cadeia gama comum do receptor de interleucina-2 (IL-2Rγc) pode faltar em pacientes impedindo
portanto a sinalização pela IL-2, 4, 7, 9 e 15. Esses pacientes são deficientes em células T e células
NK.

Adenosina desaminase (ADA) é responsável pela conversão de adenosina a inosina. A deficiência


de ADA leva ao acúmulo de adenosina que interfere na síntese de DNA. Os pacientes têm defeitos
nas células T, B e células NK.

Tabela 2. Sumário das doenças de imunodeficiência (DI) de células T e


células B

células T células Imunoglobulinas


B Herança
Doença No. Fx No IgM IgG IgA

Disgenesia reticular A A A A A A u

CID (autossômica) A/L A/L A/L A/L A/L A/L a

IDCS (ligada ao X) A/L A/L A/L A/L A/L A/L x

Síndrome de
A/L A/L N/V N/V N/V N/V a/x
DiGeorge

Ataxia telangiectasia L L L N/V L/V L a

L N H
Wiskott-Aldrich ?V L L/V x
também IgE
elevado

Hipogamaglobulinemia
N N L L L L x
ligada ao X
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DI seletiva para IgA N N N N L/V L a/x

Hiper-IgM hipo-gama-
N N N H L L x
globulinemia

Hipo-gama-
globulinemia N N N N L L a?
transitória

Hipo-gama-
globulinemia variável N N N N L L nenhuma
comum (juvenil-adulta)

A: ausente; a: autossômica; H: elevada; L: baixa; N: normal; U;


desconhecida; V: variável; x: ligada ao X

Desordens das células T

Síndrome de DiGeorge (Síndroma da deleção do 22)


Esta é a mais claramente definida imunodeficiência de células T e é também conhecida como aplasia
tímica congênita, ouimunodeficiência com hipoparatireoidismo. A síndrome está associada com
hipoparatireoidismo, doença cardíaca congênita, orelhas de implantação baixa e boca em forma
depeixe. Esses defeitos resultam de um desenvolvimento anormal do feto durante a 6ª à 10ª semana
de gestação quando estão sendo formados a paratireóide, o timo, os lábios, as orelhas e o arco
aórtico. Não está clara a predisposição genética enem todos os recém nascidos com a síndrome de
DiGeorge têm aplasia tímica. Um enxêrto tímico retirado de um feto (13 – 14 semanas de gestação)
pode ser usado para o tratamento. Enxêrtos de tempos posteriores podem levar a reação GVH. Em
pacientes de DiGeorge severamente imunodeficientes, vacinas vivas podem provocar infecções
progressivas.

A síndrome de DiGeorge é autossômica dominante (figura 2) e é causada pela deleção no


cromossomo 22 (figura 3). As deleções são de tamanho variável mas o tamanho não se correlaciona
com a severidade da doença. Em cerca de 6% dos casos, a microdeleção do cromossomo 22 é
herdada mas a maioria dos casos resultam de deleção de novo que podem ser causadas por fatores
ambientais.

Deficiências de células T com graus variados de deficiência de células B

Ataxia-telangiectasia
Ataxia-telangiectasia é uma deficiência de células T associada com uma ausência de coordenação
de movimentos (ataxia) e dilatação de pequenos vasos sanguíneos da área da face (telangiectasia).
Células T e suas funções estão reduzidas em vários graus. Os números de células B e concentração
Figura 2 de IgM são normais a baixos. IgG está frequentemente reduzido e IgA está consideravelmente
Na síndrome de DiGeorge a deleção reduzido (em 70% dos casos). Existe uma incidência elevada de malignidade, particularmente
22q11.2 é herdada em padrão leucemias, nesses pacientes. Os defeitos surgem da quebra do cromossomo 14 nos locais dos
autossômico dominante. Biblioteca genes do TCR e das cadeias pesadas de Ig.
Nacional de Medicina (USA)
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Esta síndrome está associada com números normais de células T com função reduzida, que piora
progressivamente. As concentrações de IgM estão reduzidas mas os níveis de IgG são normais. Os
níveis de IgA e IgE são elevados. Meninos com esta síndrome desenvolvem eczema severo,
petequia (devido a defeito de plaquetas e trombocitopenia). Eles respondem fracamente a antígenos
polissacarídicos e têm tendência a infecções piogênicas. A síndrome de Wiskott-Aldrich é uma
Figura 3 desordem ligada ao X (figura 4) devido ao defeito em uma glicoproteína do citoesqueleto, CD43.
Deleção de genes na síndrome de
DiGeorge pode ser visualizada por Deficiência de MHC (Síndrome do linfócito desnudo)
um sinal fluorescente em apenas Uma variedade de classes de imunodeficiências têm sido descritas nas quais ocorre um defeito no
uma das duas cópias do gene para a proteína trans-ativadora (CIITA) da molécula de MHC classe II, que leva à ausência da
cromossomo 22
David Ian Wilson, Universitdade de molécula de MHC classe II na sua APC. Uma vez que a seleção positiva das células CD4 no timo
Newcastle em Tyne - NIH depende da presença dessas moléculas de MHC, esses pacientes têm menor número de células
CD4 e são susceptíveis a infecções. Também existem indivíduos que têm um defeito no gene das
suas proteínas de transporte associadas (TAP) e portanto não expressam moléculas de MHC classe I
e consequentemente são deficientes em células T CD8 +.

Desordens de linfócitos B

Há uma variedade de doenças nas quais os números de células T e funções são normais: números de células B
podem ser baixos ou normais mas os níveis de imunoglobulinas são baixos. Esses são muito resumidamente
sumarizados abaixo.

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Hipogamaglobulinemia infantil ligada ao X
Hipogamaglobulinemia ligada ao X, também referida como hipoglobulinemia de Bruton ou
agamaglobulinemia, é a hipogamaglobulinemia mais severa, na qual os números de célfulas B e
todos os níveis de imunoglobulinas é muito baixo. Os pacientes têm falhas de maturação de células
B associadas com um gene defeituoso da tirosina cinase (btk). O diagnóstico é baseado na
enumeração de células B e na medição da imunoglobulina.
Figura 4 Hipogamaglobulinemia transitória
Síndrome de Wiskott-Aldrich é uma
desordem ligada ao X National
Crianças ao nascimento têm níveis de IgG comparáveis com o da mãe. Devido à vida média da IgG
Biblioteca Nacional de Medicina - ser de cerca de 30 dias, esse nível cai gradualmente, mas aos três meses de idade as crianças
NIH normais começam a sintetizar suas próprias IgG. Em algumas crianças, entretanto, a síntese de IgG
pode não começar antes dos 2 ou 3 anos de idade. Esse retardo tem sito atribuido ao pobre auxílio
de células T. Este é consequência de uma deficiência transitória de IgG que pode ser tratada com
gama globulina.

Hipogamaglobulinemia variável comum (hipogamaglobulinemia de inicício tardio)


Esses indivíduos têm deficiências adquiridas de IgG e IgA na 2ª e 3ª década de suas vidas e são
susceptíveis a uma variedade de bactérias piogênicas e protozoários intestinais. Eles deverão ser
tratados com gama-globulina especialmente preparada para uso intravenoso.

Deficiência de IgA
Deficiência de IgA é a mais comum de todas as imunodeficiências (1/700 de todos os causacianos).
Cerca de 20% dos indivíduos com deficiência de IgA também têm baixo IgG. Pacientes deficientes
em IgA são muito susceptíveis a infecções gastrointestinais, dos olhos e nasofaringeanas. Pacientes
com deficiência de IgA têm uma elevada incidência de doenças autoimunes (particulaemtne do tipo
complexos imunes) e malignidades linfóides. Anticorpos anti-IgA (IgG são detectados em 30 a 40 por
cento dos pacientes que não devem ser tratados com γ-globulinas. O diagnóstico laboratorial é
baseado na medição de IgA.

Deficiência IgG seletiva


Deficiências de subclasses diferentes de IgG têm sido encontradas. Esses pacientes são
susceptíveis a infecções piogênicas.

Imunodeficiência hiper-IgM
Indivíduos com este tipo de imuinodeficiência têm baixas concentrações de IgA e IgG com níveis
anormalmente elevados de IgM. Esses pacientes não fazem mudança de classe de IgM para outras
classes o que é atribuido a defeito em CD40L nas suas células CD4. Eles são muito susceptíveis a
infecções piogênicas e devem ser tratados com gamaglobulinas intravenosas.

SISTEMA IMUNE NÃO ESPECÍFICO

Imunodeficiências primárias do sistema imune não específico incluem defeitos nas células fagocíticas e células NK e no sistema
complemento.

Defeitos no sistema fagocitário


Defeitos em células fagocíticas (números e/ou funções) podem levar à susceptibilidade aumentada a
uma variedade de infecções.

Neutropenia cíclica
Esta é marcada por baixos números de neutrófilos circulantes aproximadamente a cada três
semanas. A neutropenia dura cerca de uma semana durante a qual os pacientes são susceptíveis a
infecção. O defeito aparenta ser devido à pobre regulação da produção de neutrófilos.

Doença granulomatosa crônica (DGC)


DGC é caracterizada pela marcante linfo-adenoparia, hepato esplenomegalia e drenagem crônica de
nódulos linfáticos. Leucócitos têm pobre mecanismo de morte intracelular (figura 5) e baixa queima
respiratória. Na maioria desses pacientes, a deficiência é devida a um defeito na oxidase NADPH
Figura 5
Fraca morte intracelular de (citochromo b558 : gp91phox, ou raramente gp22phox) ou outros cofatores de proteínas (gp47phox,
bactéria em doença crônica gp67phox) que participam na queima respiratória fagocitária. Esses pacientes podem ser
granulomatosa diagnosticados com base na pobre redução de Nitroblue tetrazolium (NBT) que é uma medida da
queima respiratória. Terapia por interferon gama tem sido bem sucedida.

Deficiência de adesão leucocitária


Nesta doença, leucócitos são destituídos do receptor do complemento CR3 devido a um defeito nos
peptídios CD11 ou CD18 e consequentemente eles não podem responder à opsonina C3b.
Figura 6 Alternativamente pode haver um defeito nas moléculas de integrina LFA-1 ou mac-1 que surgem de
Este slide é de um paciente peptídios CD11a ou CD11b defeituosos, respectivamente. Essas moléculas estão envolvidas na
com síndrome de Chediak- diapedese e portanto neutrófilos defeituosos não respondem eficientemente a sinais quimiotácticos.
Higashi. Grânulos
extremamente grandes são Síndrome de Chediak-Higashi
vistos no citoplasma de A síndrome de Chediak-Higashi é marcada pela morte intracelular reduzida (taxas mais baixas) e
granulócitos. Eles resultam de movimento quimiotáctico acompanhado de inabilidade do fagossomo e fusão lisossômica e
fusão anormal de grânulos deficiência de proteína cinase. Lisossomos gigantes (grânulos intracelulares) são frequentemente
durante sua formação. Os vistos (figura 6). A queima respiratória é normal. Defeitos nas células NK e plaquetas acompanham e
grânulos anormais são desordens neurológicas são notadas.

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encontrados em muitos outros
tipos celulares no corpo Instituto
Nacional do Canter (USA)

DESORDENS DO SISTEMA DO COMPLEMENTO

Anormalidades do complemento também levam à susceptibilidade aumentada a infecções. Existem deficiências genéticas para
vários componentes do sistema do complemento, que levam ao aumento de infecções. A mais séria entre elas é a deficiência de
C3, que surge da baixa síntese de C3 ou deficiência no fator I ou fator H.

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