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Farmacología Clínica y Farmacovigilancia – FARM122

Escuela de Química y Farmacia


Facultad de Medicina
Universidad Andrés Bello

AGENTES HEMATOLÓGICOS
ANTICOAGULANTES
ANTIPLAQUETARIOS
HEMOSTÁTICOS

Roberto Torres
Enrique Urra
Hemostasia

La hemostasia es consecuencia de un proceso estrechamente regulado que


mantiene la sangre en estado líquido dentro de los vasos normales, pero permite la
formación rápida de un coágulo hemostático en el lugar de una lesión vascular.
El equivalente patológico de la hemostasia es la trombosis, que implica la
formación de un trombo en los vasos intactos, o bien cuando la coagulación es
insuficiente para para detener el flujo sanguíneo desde un compartimiento
vascular.

Sustancias
anticoagulantes

Sustancias
procoagulantes
Hemostasia

Espasmo vascular

Agregación plaquetaria

Formación de un trombo

Proliferación de tejido fibroso


Hemostasia
Cascada de coagulación

Coagulación sanguínea corresponde a la fase más importante de la


hemostasia

Cascada enzimática, determina la conversión de una serie de proteasas, la más


importante y la final es la Trombina que cataliza la conversión de fibrinógeno
(soluble) a fibrina (insoluble).

La trombina puede formarse a partir de la protrombina mediante dos vías:

 Intrínseca o intravascular, en la cual intervienen los factores proteicos XII, XI,


IX, VIII, X, fosfolípidos, iones calcio.

 Extrínseca o extravascular (que depende de la liberación de tromboplastina


desde células y tejidos dañados): participan los factores VII, X, iones calcio.
Cascada de coagulación

Activación de factores de
la coagulación.

Conversión de protrombina
en trombina.

Conversión de fibrinógeno
en filamentos de fibrina.
Estados de hipercoagulabilidad

PRIMARIAS SECUNDARIAS
FRECUENTES ALTO RIESGO DE TROMBOSIS
Mutación del factor V Leiden Estancia en cama o inmovilización
prolongadas
Mutación de la protrombina Infarto de miocardio
5,10-metilenotetrahidrofolato reductasa Fibrilación auricular
Aumento de factores VIII, IX, XI o Lesiones tisulares (cirugía, fracturas,
fibrinógeno quemaduras)
INFRECUENTES Cáncer
Deficiencia de antitrombina III Válvulas cardíacas protésicas
Deficiencia de proteína C Coagulación intravascular diseminada
Deficiencia de proteína S Síndrome por anticuerpos
antifosfolipídicos
Defectos de la fibrinólisis MENOR RIESGO DE TROMBOSIS
Homocistinuria homocigótica Miocardiopatía
-------- Síndrome nefrótico
-------- Estados hiperestrogénicos (embarazo y
posparto)
-------- Uso de anticonceptivos orales
Tromboembolia pulmonar

En más del 95% de los casos, el origen del


EP es la TVP.

Pueden ocluir la arteria pulmonar principal,


disponerse sobre la bifurcación de la
arteria pulmonar o alcanzar arterias más
pequeñas.

Formas de presentación

Embolia pulmonar asintomática.


Disnea y taquipnea transitoria sin otros
síntomas.
Infarto pulmonar, con dolor torácico
pleurítico, hemoptisis y derrame pleural.
Colapso cardiovascular y muerte súbita
Tromboembolia sistémica

• La tromboembolia sistémica es la existencia


de émbolos en la circulación arterial.

• 80% se originan en trombos murales


intracardíacos: infartos de ventrículo izquierdo
y fibrilación auricular.

• Las embolias arteriales pueden dirigirse a


múltiples lugares y el punto en que se
detienen dependerá del origen y de la
cantidad relativa de flujo que reciben los
tejidos distales.

• Los principales lugares de embolización


arteriolar incluyen extremidades inferiores
(75%), encéfalo (10%), siendo menos
frecuente la afectación de los intestinos,
riñones, bazo y extremidades superiores.
ANTICOAGULANTES

Los anticoagulantes (o antitrombóticos) y los agentes fibrinolíticos prolongan el tiempo de


coagulación en la sangre, actúan por inhibición de la acción o de la formación de uno o más
factores de coagulación.
Se emplean para la profilaxis y tratamiento de las enfermedades tromboembólicas.
Heparinas
Heparinas
Heparina no fraccionada

La heparina en la circulación se une a varias proteínas plasmáticas,


células endoteliales y macrófagos.

La heparina es aclarada desde el plasma a través de un mecanismo


rápido saturable y otro más lento de primer orden. La fase saturable
se debe a la unión de la heparina a los receptores en las células
endoteliales y macrófagos, donde es internalizada y depolimerizada;
el aclaramiento lento es principalmente renal.

En dosis terapéuticas, una proporción considerable de la heparina


administrada es removida de la circulación por el mecanismo rápido
saturable. Debido a esta cinética, la respuesta anticoagulante de la
heparina no es lineal, por lo que a medida que se aumenta la dosis,
crece en forma desproporcionada tanto la intensidad como la
duración de su efecto.
Heparina no fraccionada

Propiedades farmacocinéticas:
• Permanece en el plasma de 2 a 6 horas, para posteriormente destruirse
en el hígado por la heparinasa y se excreta en la orina a la forma de
metabolitos inactivos ( uroheparina) y como heparina inalterada.
• Cuando se administra por vía IV, el efecto anticoagulante es
inmediato.
• Cuando se administra por vía SC, el período de latencia es de 20 a 60
minutos

Como su acción es inmediata, es el fármaco de elección cuando se


requiere un efecto anticoagulante rápido (pacientes postopertatorios y
con IAM)
No atraviesan la placenta, se puede utilizar durante el
embarazo.
Heparina no fraccionada

Usos terapéuticos:
• Prevención de la TVP (trombosis venosa profunda) postoperatoria después de
las intervenciones de alto riesgo.
• Es de elección en la mantención de la circulación extracorpórea, durante
intervenciones cardíacas o renales
• Prevención de reestenosis por angioplastía coronaria
• Tratamiento del embolismo pulmonar
• IAM
• Oclusión de las arterias periféricas
Heparina no fraccionada

Efectos adversos:
• Hemorragia: encías, nasal, excesivo flujo menstrual y si es más grave sangre
en orina, heces, vómito con sangre. Se puede minimizar bajando la dosis.

• Los efectos anticoagulantes de la heparina se pueden revertir mediante la


administración de PROTAMINA sulfato EV Lenta,

• Hipersensibilidad y trombocitopenia.

• Alopecia reversible (no se puede administrar por más de 10 días seguidos)

• Osteoporosis.
Heparina no fraccionada

Precauciones e interacciones:

 NO DEBE UTILIZARSE durante la menstruación, en el postparto, úlceras


gastroduodenales activas, hemofilia, hipotrombinemia, hemorragias
intracraneanas, endocarditis bacterianas, cirugía encefálica o de la médula
espinal, y del globo ocular.
 ES UN MEDICAMENTO CON ESTRECHO INDICE TERAPÉUTICO, por lo que
la administración de heparina se realiza bajo el resguardo de la medición del
tiempo de coagulación o del tiempo parcial de tromboplastina (TTP)

 De las INTERACCIONES tiene importancia el uso conjunto con algunos


AINES y dipiridamol.

 Posee INCOMPATIBILIDADES con vancomicina, eritromicina o


tetraciclinas, los cuales producen su inactivación.
Heparinas fraccionadas

ENOXAPARINA SÓDICA
DALTEPARINA SÓDICA
NADROPARINA CÁLCICA

• Potencian a la Antitrombina III, inhibe al factor Xa mediada por antitrombina III.


• Igual de efectivas que la Heparina en la prevención y tratamiento de
tromboembolismos.
• Inhiben el factor Xa, pero tienen menos efectos sobre la trombina y sobre la
coagulación en general.
• Además poseen mayor tiempo de vida media.
• Respuesta antitrombótica predecible, lo que posibilita usarla sin monitorización
de laboratorio.
Heparinas fraccionadas

• Tienen la ventaja de que se administran 1 a 2 veces al día, ya que la vida media es de 4


horas y presenta menos complicaciones hemorrágicas. Poseen una biodisponibilidad de
un 90%.
• Son administradas por vía SC.
• Después de la administración SC se absorbe de forma rápida y en su totalidad.
Absorción directamente proporcional a la dosis administrada.
• Se metabolizan en Hígado y se eliminan por orina.

RAM: principalmente hemorragias, pero con un perfil de seguridad superior a la heparina no


fraccionada.
Heparinas
HF VS HNF
Antagonistas de vitamina K
ACENOCUMAROL Y WARFARINA
Son antagonistas (inhibidores competitivos) de la vitamina K en la biosíntesis de la
protrombina en el hígado. Inhiben la síntesis de los factores II, VII, IX y X en el proceso de
coagulación.
Para contrarrestar los efectos adversos de los anticoagulantes orales, se utiliza como
antídoto Fitomenadiona (o vitamina K1) sol. inyectable de 10 mg/ml (1 ml), ya que los
anticoagulantes orales se parecen estructuralmente a esta.
Antagonistas de vitamina K
Acenocumarol

Farmacocinética:
• Se absorbe rápidamente desde el tracto G.I., cuando el paciente esta en ayunas
y el periodo de absorción es variable.
• Se une en un 99% a p.p.
• Atraviesa la placenta y se excreta parcialmente por la leche, en escasa
proporción se encuentra en el LCR.
• Se metaboliza en el hígado, formándose derivados hidroxilados inactivos que se
excretan por la orina.
• La vida media de eliminación es de 24 horas.

Tarda 1,5 a 2 días en actuar y su efecto desaparece 36 horas


después de suspender el fármaco
Antagonistas de vitamina K

Usos:

• Procesos trombóticos venosos, después de administrar heparina.


• Profilaxis de tromboembolia en fibrilación auricular.
• Prevención de las embolias cerebrales de los portadores de
válvulas cardíacas protésicas.
• Infarto del miocardio (preferir anticoagulantes: Heparinas)
Antagonistas de vitamina K

Reacciones adversas:
• Hemorragias: Epistaxis, hematurias, gingivorragia, equimosis y
sangramiento gastrointestinal.
• Molestias gastrointestinales leves.
• Reacciones de hipersensibilidad (escasa)
• Alopecia
• Malformaciones congénitas cuando se administran en el
embarazo
Antagonistas de vitamina K

Precauciones e interacciones:
 Administrar con precaución en pacientes con daño hepático o renal severo y en
aquellos pacientes en que el riesgo de hemorragia es alto.
 No debe usarse inmediatamente después de intervenciones quirúrgicas o del
parto y tampoco en la madre en periodo de lactancia ni embarazo.

 Solicitar exámenes (TTP):

 POSEE ESTRECHO MARGEN TERAPÉUTICO, por lo que las dosis debe


ser cuidadosamente individualizadas y el tratamiento controlarse
periódicamente, determinando el tiempo de protrombina.
Relación Normalizada Internacional (INR)
El International Normalized Ratio (INR) es una forma de estandarizar los valores
obtenidos a través del tiempo de protrombina. Se usa principalmente para el
seguimiento de pacientes bajo tratamiento anticoagulante
Los resultados (en segundos) para un tiempo de protrombina a un individuo normal
varía dependiendo de qué tipo de sistema de análisis se realiza.
Cada fabricante asigna un valor de ISI (Índice Internacional de Sensibilidad) para
cualquier factor tisular que fabrican. El valor ISI indica cómo un lote particular de factor
tisular se compara con una muestra normalizado a nivel internacional. El ISI está
generalmente entre 1,0 y 2,0.
Antagonistas de vitamina K

Interacciones:

Fenilbutazona, AAS, otros AINEs.


Aminoglicósidos, CAF, Imidazoles, sulfas
Antidepresivos tricíclicos
Efecto de
Clofibrato
anticoagulante
Disulfiram
Alopurinol
Antagonistas de vitamina K

Barbitúricos
Rifampicina
Griseofulvina
Efecto de
Carbamazepina
Vitamina K
anticoagulante
Tromboprofilaxis
Tromboprofilaxis

Riesgo bajo: Pacientes menores de 40 años, sin factores de riesgo sometidos a


cirugía menor (menor de 30 minutos).

Riesgo moderado: Cirugía menor más factores de riesgo, cirugía menor en pacientes
de 40 a 60 años, cirugía mayor en pacientes menores de 40 años sin factores de
riesgo.

Riesgo alto: Cirugía menor en mayores de 60 años, cirugía mayor en menores de 40


con factores de riesgo.

Riesgo muy alto: Cirugía mayor en paciente sobre 40 años, cirugía mayor y múltiples
factores de riesgo, cirugía traumatológica y ortopédica, pacientes con neoplasia activa.
Tromboprofilaxis
Nuevos anticoagulantes

Inhibidores Directos Trombina

- Dabigatran

Inhibidores Factor Xa

- Rivaroxaban

- Apixaban

- Edoxaban
Adherencia y agregación plaquetaria

P
L Forman un tapón hemostático primario.
A
Q
U
E Sobre su superficie se reclutan y
T concentran factores de la coagulación
A activados.
S

Adhesión plaquetaria: interaccion de vWF con receptor GpIb.

Secreción: gránulos α (P-selectina; fibrinógeno; fibronectina, factores V y VIII, factor


plaquetario 4; PDGF y TGF- β) y gránulos δ (ADP; ATP; Ca+2, histamina, 5HT y adrenalina).

Agregación plaquetaria: ADP y TxA2 amplifican la agregación, que culmina en la formación


del tapón hemostático primario.
Antiagregantes plaquetarios
AAS

Inhibe a la COX-1, enzima clave en la síntesis de TXA2


Dosis: 75-325 mg/día v.o.

Indicaciones: Profilaxis y tratamiento trombosis arterial, IAM, prevención primaria


y secundaria de eventos cardiovasculares

Efectos adversos: Sangramiento, alergia, gastritis

Contraindicaciones relativas: Ulcera gastrica o duodenal, enfermedad


hemorrágica, insuficiencia hepatica o renal avanzada, alergia a aspirina (asma y
polipos nasales)

Interacciones: Anticoagulantes y antiinflamatorios no esteroidales


Inhibidores del receptor P2Y12
Fibrinólisis
Antifibrinolíticos

ACTILYSE: Alteplasa
Indicado para el tratamiento
trombolítico en infarto agudo al
miocardio. Tratamiento trombolítico de
la embolia pulmonar aguda con
inestabilidad hemodinámica.
Tratamiento trombolítico del accidente
cerebrovascular isquémico agudo.

METALYSE: Tenecteplasa
Indicado para el tratamiento
trombolítico del infarto agudo al
miocardio.
Hemostáticos

• Son inhibidores de la fibrinólisis

• Se emplean por sus efectos coagulantes, en el control de la hemorragias


severas, como en las intervenciones quirúrgicas, hemorragia renal, nasal,
gingival, hemofilia, anemia aplásica, leucemia, entre otros. También algunos
se utilizan como antídoto en caso de intoxicaciones por anticoagulantes.

• Se incluyen:
 Protamina
 Fitomenadiona
 Ac. Tranexámico (Espercil)
 Etamsilato
Protamina

Propiedades Químicas :
• Proteína de bajo peso molecular.
• Se une e inactiva a la heparina por su intensa carga electropositiva, formando
un complejo estable.
• Posee carácter básico.

Farmacocinética:
• Por vía IV la neutralización de la Heparina es inmediata y se mantiene por
dos horas.
Usos:
• Hemorragia por sobredosis de heparina.
Vías de administración y dosis:
• IV.
• La dosis total esta determinada por la cantidad de heparina administrada en
las 3 a 4 horas previas.
• La inyección IV se administra en solución de 10 mg/ml en forma lenta en 1 a 3
minutos evitando exceder los 50 mg en 10 min.
Protamina

Reacciones adversas:
• Es bien tolerado.
• Excepcionalmente produce: Reacciones de hipersensibilidad,
hipotensión, disnea, bradicardia y bochornos que se evitan con
su administración lenta

Precauciones e interacciones:

• Pueden desencadenar reacciones anafilácticas en aquellos


pacientes que utilizan protamina zinc insulina.
Fitomenadiona (Vit k1)

Farmacocinética:

• Se absorbe fácilmente desde el tracto gastrointestinal (intestino) en presencia


de bilis y jugo pancreatico. BD 50 % e inicio de acción de 4-6 hrs.

• Por vía parenteral, el inicio de acción es rápido (1 a 2 horas) y la eventual


hemorragia logra ser controlada comúnmente en 3 a 6 horas.

• Los niveles de protrombina alcanzan sus valores normales en 12 a 14 horas


después de administrado el medicamento..

• Se metaboliza a nivel hepático y se elimina tanto por vía renal como biliar
Fitomenadiona (Vit k1)

Usos:
• Hemorragias debido a anticoagulantes orales, salicilatos y algunos
antibióticos.
• Enfermedades hemorrágicas del recién nacido.

Vías de administración y dosis:


• IM, SC
• Adulto: 2.5 a 10 mg, repetir cada 6 a 8 horas si es necesario.
• Niño pequeño: dosis 2 mg
• Niño mayor: 5 a 10 mg
• Prevención de enfermedad hemorrágica del recién nacido:0.5 a 1 mg IM o SC
inmediatamente después del parto. Repetir cada 6 a 8 horas si es necesario.

Reacciones adversas:
• Enrojecimiento, dolor e inflamación en el área de inyección (más frecuente).
• IV: Hipersensibilidad, que ocasionalmente a llevado a la muerte
(especialmente cuando se administra rápidamente)
Ácido tranexámico

El ácido tranexámico, se emplea para neutralizar la fibrinólisis. Su mecanismo de acción


radica en un bloqueo de la formación de plasmina mediante la inhibición de la actividad
proteolítica de los activadores de plasminógeno.

Indicaciones: profilaxis y tto. de hemorragias por aumento de fibrinolisis. Tto. de edema


angioneurótico hereditario.

Posología: IV: 0,5-1 g 2-3 veces/día lentamente en tiempo no < a 1 ml/min. IM: dosis
ataque: 0,5 g/4-6 h. Oral: 1-1,5 g 2-3 veces/día.

Contraindicaciones: Tendencia trombótica pronunciada.