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Nombres: Alvaro Aguilar, Isabel Ramírez

Introducción
Los niveles altos de colesterol séricos son denominados por muchos investigadores como
la causa principal de la aterosclerosis coronaria. Es verdad, que en la actualidad no es el
único factor de riesgo que se toma en cuenta para su desarrollo, pero a lo largo del tiempo
se ha probado mediante enfoques fisiopatológicos que la formación de la placa de
ateroma depende de los niveles de colesterol plasmáticos.(1)
En ese entonces se habían utilizado múltiples intervenciones para intentar reducir la
enfermedad coronaria y prevenirla. Además de tomar en cuenta medidas generales como
cambios de dieta, se tomó en cuenta el uso de drogas para disminuirlos niveles de
colesterol LDL. Sin embargo, todo esto eran puras suposiciones y se necesitaba un estudio
que les diera datos que el uso de agentes hipolipemiantes prolongue la supervivencia y
disminuya la proporción de pacientes que desarrollan enfermedad vascular coronaria.(2)
Por todo lo mencionado es que el estudio 4S intenta resolver una interrogante, si es que
los pacientes con historia de enfermedad coronaria y colesterol total elevado se pueden
beneficiar con tratamiento con simvastatina a largo plazo. Reconociendo que, en la época
en que se realizó este estudio (1988) las estatinas recién empezaban a ser utilizadas como
agentes hipolipemiantes.(3)
Título
“Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease:
The Scandinavian Simvastatin Survival Study”.

El título del estudio 4S es bastante completo, los investigadores sabían el estudio que
estaban creando por lo que el título fue uno de los puntos más fáciles de generar. Se
muestra el tipo de investigación, un estudio aleatorizado (aunque no muestra la
comparación); delimita de una vez la cantidad de pacientes enrolados en el estudio y las
características de estos (debían tener enfermedad coronaria); y finalmente muestran la
intervención a analizar, el uso de simvastatina.
Autores
John Karsten Kjekshus (nacido el 11 de marzo de 1936) es un profesor noruego de
medicina.
Creció en Solli. Tomó el Cand.med. Licenciado en 1969 y el Dr.med. Licenciado en 1972,
ambos en la Universidad de Oslo. También estudió en la Universidad de California, San
Diego, de 1969 a 1970. Fue médico jefe en el Hospital Bærum de 1984 a 1992, y luego
profesor en la Universidad de Oslo y Rikshospitalet de 1992 a 2006.(4)
Aunque se puede ver que su trabajo sigue la línea de la medicina el único artículo aparte
de 4S en el que ha podido colaborar ha sido en un estudio que evalúa la rosuvastatina en
pacientes con insuficiencia cardiaca, mostrando que no sigue la línea de estudio de
enfermedad coronaria.(5)

Evaluación de la Metodología
Parte importante de la metodología de un estudio es como se define la población que se
va a evaluar. Con una correcta asignación de pacientes, los datos obtenidos en el estudio
son dueños de fuerte validez interna. Se escogieron 4444 pacientes de 94 centros clínicos
en Escandinavia entre 1988 y 1989, y estos tenían que cumplir con las siguientes
características:
Criterios de inclusión
El estudio 4S (6) incluyó pacientes adultos de 35 a 70 años con enfermedad cardiaca
coronaria, definida como una historia de dolor precordial de origen cardiaco (angina) o
infarto agudo de miocardio al menos >6 meses previos al estudio; sumado a un colesterol
sérico entre 210 a 310 mg/dL siguiendo con cambios en el estilo de vida de 8 semanas y
un periodo de placebo de 2 semanas.
Los investigadores decidieron brindar un cuidado importante al inicio de los pacientes
para que el momento de iniciar con las intervenciones los resultados sean sumamente
significativos; es también efecto de que se administrara placebo dos semanas previo a la
aleatorización un factor de confusión que será criticado más adelante.
Criterios de exclusión(6)
Pacientes con triglicéridos séricos> 2.5 mmol / L (~ 220md / dL) fueron excluidos, junto
con los pacientes que tenían una contraindicación al medicamento del estudio o que ya
estaban recibiendo el medicamento del estudio. También fueron excluidos pacientes con
afecciones cardíacas como la angina de Prinzmetal; cardiopatía valvular
hemodinámicamente significativa; fibrilación auricular persistente; insuficiencia cardíaca
congestiva (ICC) que requiera tratamiento con digital, diuréticos o vasodilatadores; o un
infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
Diseño del estudio
Fue un estudio prospectivo, internacional, multicentro, doble ciego, aleatorizado,
controlado con placebo. Para evaluar la calidad de este tipo de estudio se deben seguir las
instrucciones contenidas en el CONSORT Statement, que indica un puntaje aproximado
para determinar su validez.(7)
Intervenciones y Metas
Los pacientes en el grupo de simvastatina se iniciaron con simvastatina 20 mg diarios con
seguimiento regular. En las visitas de 12 semanas y 6 meses, se realizaron ajustes a la
dosis de simvastatina. La dosis podría aumentarse a 40 mg o disminuir a 10 mg según el
nivel de colesterol sérico total. Un colesterol total el nivel de 3.0–5.2 mmol / L (~ 115–200
mg / dL) fue el objetivo a buscar. Pacientes en el grupo control recibió tratamiento con
placebo con ajustes de dosis simulados. La media de seguimiento fue de 5.4 años.(3)
Resultado primario: mortalidad total. Resultados secundarios: eventos coronarios,
definidos como muerte coronaria, infarto de miocardio no fatal o miocardio silencioso,
infarto confirmado por electrocardiograma; necesidad de revascularización coronaria
(cirugía coronaria o angioplastia); y eventos cerebrovasculares.(6)
Sesgos
Es común encontrar sesgos cuando se inicia una investigación, y es bueno siempre evaluar
la presencia de ellos en estudios realizados.(8) Se puede destacar:
- Se descarta que hubo sesgo de observación, ya que se definió en el diseño del
estudio y en los protocolos establecidos, que era un estudio doble ciego.
- Al no visualizar eventos desiguales en ambos grupos de comparación se descarta la
presencia de sesgo de detección.

Resultados y Discusión
Se pueden resumir los resultados obtenidos del estudio 4S en los siguientes puntos:
- Las características basales fueron similares entre los dos grupos, con una edad
promedio de 59 años y un colesterol sérico promedio al inicio del estudio de 6.75
mmol / L (~ 260 mg / dL); El 82% de los participantes eran hombres.
- Hubo un cumplimiento similar de la medicación del estudio en ambos grupos (87%
en el grupo de simvastatina versus 90% en el grupo de placebo).
- La mejoría de los lípidos séricos fue mayor en el grupo de simvastatina en
comparación con el grupo de placebo, y en 1 año el 72% de los pacientes en el
grupo de simvastatina logró la meta de colesterol total.
- La mortalidad total fue menor en el grupo de simvastatina en comparación con el
grupo de placebo; Esta diferencia fue impulsada predominantemente por una
reducción en la mortalidad cardiovascular, como se muestra en la siguiente
tabla(3):

Meta Grupo simvastatina Grupo control Valor P


Mortalidad total 8.2% 11.5% 0.0003
Mortalidad CV 6.1% 9.3%
Mortalidad no CV 2.1% 2.2%
Eventos coronarios 19% 28% < 0.00001
mayores
Eventos 2.7 % 4.3 % -
cerebrovasculares

Otros ensayos también demuestran los beneficios de la terapia con estatinas para reducir
todas las causas y la mortalidad cardiovascular entre los pacientes con enfermedad
cardiovascular establecida.(9)
Las estatinas también han demostrado ser eficaces en la prevención primaria de las
enfermedades cardiovasculares, aunque los beneficios absolutos son menores para la
prevención primaria, como se mostró en el estudio JUPITER donde se administró
rosuvastatina a pacientes sanos con una proteína C reactiva alta.(10)
Las pautas del Colegio Americano de Cardiología y la Asociación Americana del Corazón
(ACC / AHA) recomiendan estatinas para pacientes sin enfermedad cardiovascular
conocida que tienen un colesterol LDL ≥190 mg / dL y / o un riesgo estimado de
enfermedad cardiovascular a 10 años ≥7.5%. Estas pautas también recomiendan las
estatinas para pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o diabetes.(11)
Fortalezas(12)
- Fue un estudio que tuvo resultados positivos contundentes favoreciendo el uso de
estatinas, tanto así que se pudo terminar precozmente el seguimiento.
- Utilizó, para su tiempo, fármacos totalmente nuevos, de los cuales no se habían
realizado estudios clínicos previos.
- El tipo de análisis fue el correcto en las metas tanto primarias como secundarias.
Debilidades(12)

- Los pacientes solo eran invitados a participar si primero accedían a hacer una fase
de tratamiento previo con placebo. Este proceso de eligibilidad escoge pacientes
que sean motivados y colaboradores; por ende, ciertos datos no pueden ser
aplicados en la vida real (validez externa) ya que los pacientes no aceptan siempre
un tratamiento con estatinas y el beneficio será menor.
- La proporción de participantes que tomaron aspirina fue inferior a la esperada
para esta población (37% al inicio del ensayo y 55% al final del seguimiento). Entre
una población de estudio con mayor uso de aspirina, que también protege contra
eventos cardiovasculares recurrentes, los beneficios de la terapia con estatinas en
comparación con el placebo podrían haber sido menos pronunciados.
- Además, casi el 80% de los participantes tenían antecedentes de infarto de
miocardio y, por lo tanto, es posible que los resultados no sean generalizables en
pacientes con antecedentes de angina, pero no de infarto de miocardio (validez
interna).

Conclusión
El ensayo 4S demostró una clara reducción de morbilidad y de la mortalidad por el uso de
estatinas en pacientes con cardiopatía cardiovascular aterosclerótica establecida y un
nivel elevado de colesterol total. Las estatinas ahora se recomiendan para todos los
pacientes con enfermedad cardiovascular establecida

Referencias
1. George J. Pathophysiology of Coronary Artery Disease. En: Abbas AE, editor.
Interventional Cardiology Imaging: An Essential Guide [Internet]. London: Springer
London; 2015 [citado 22 de abril de 2019]. p. 29-46. Disponible en:
https://doi.org/10.1007/978-1-4471-5239-2_3

2. Foliver M. Doubts about preventing coronary heart disease. 15 de febrero de 1992;2.

3. Swiger KJ, Thomas JR, Hochman ME, Hochman SD, editores. 50 studies every internist
should know. Oxford ; New York: Oxford University Press; 2014. 332 p. (50 studies
every doctor should know).

4. John Kjekshus. En: Wikipedia [Internet]. 2018 [citado 22 de abril de 2019]. Disponible
en: https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=John_Kjekshus&oldid=833573029

5. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Böhm M, Cleland JGF, Cornel JH, et al. Rosuvastatin in
older patients with systolic heart failure. N Engl J Med. 29 de noviembre de
2007;357(22):2248-61.

6. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease:
the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet Lond Engl. 19 de noviembre
de 1994;344(8934):1383-9.

7. Falci SGM, Marques LS. CONSORT: when and how to use it. Dent Press J Orthod.
2015;20(3):13-5.

8. Restrepo Sarmiento MM, Restrepo CG. Research Bias in Analytical Studies. Rev
Colomb Psiquiatr. septiembre de 2004;33(3):327-35.

9. Lim SY. Role of Statins in Coronary Artery Disease. Chonnam Med J. abril de
2013;49(1):1-6.

10. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, Genest J, Gotto AM, Kastelein JJP, et al.
Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive
Protein. N Engl J Med. 20 de noviembre de 2008;359(21):2195-207.
11. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Blum CB, Eckel RH, et al. 2013
ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic
cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American
Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 1 de julio de
2014;63(25 Pt B):2889-934.

12. Gelman A. Benefits and limitations of randomized controlled trials. 28 de diciembre de


2017;