Hemostasia secundaria

Nataly Cruz Rodriguez. PhD

13 de Febrero de 2018
Nataly.cruz8@hotmail.com
 Hemostasia Secundaria

La hemostasia secundaria comprende la activación del sistema

de coagulación.

Objetivo: cese fisiológico de la hemorragia por medio de un

mecanismo complejo que involucra un cambio de estado físico,
de líquido a gaseoso.

Lugar: Ocurre en la superficie de la plaqueta o en los

fosfolípidos de la membrana celular endotelial.

Funciones principales básicas:

-Proporcionar los factores esenciales para la hemostasia normal.
-Ensamblaje de los complejos enzima/cofactor y su interacción
con los sustratos para formar el coagulo de fibrina.
Factores de la coagulación
El plasma sanguíneo transporta al menos 16 glucoproteínas
procoagulantes, denominadas serina proteasas que actúan juntas
para formar un coágulo de fibrina.
La ausencia de un solo procoagulante plasmático condena al
individuo a padecer hemorragias recurrentes, inflamación crónica y a
depender de transfusiones de por vida.

Pueden ser de 3 tipos:

- Timógenos (proenzimas)
- Cofactores
Procoagulantes
- Anticoagulantes (Serinas proteasas) plasmáticos
Factores de la coagulación
Procoagulantes plasmáticos: Serinas
proteasas
Se sintetizan como zimógenos inactivos.
Compuestos de una sola cadena peptídica.
La activación se produce cuando el zimógeno se cliva en uno o
mas de los sitios específicos por la acción de otra proteasa durante
el proceso de coagulación.
- Trombina (IIa)
- Factores VIIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, precalicreína.
Cada uno tiene un residuo aminoácido serilo reactivo en su sitio
activo y actúa sobre su sustrato mediante la hidrólisis de los
puentes peptídicos, luego digiere la estructura primaria y genera
productos polipeptídicos pequeños.
Procoagulantes plasmáticos: Serinas
proteasas
Procoagulantes plasmáticos:
cofactores
Cada cofactor se une a una serina proteasa determinada. Cuando
se unen a los cofactores las serinas proteasas ganan estabilidad y
aumentan la reactividad.
- Factor tisular (proteína constitutiva no circulante del subendotelio).
- Factores V, VIII, HMWK.
Procoagulantes plasmáticos:
Cofactores

Forma inactiva Forma activa Unión a

Factor tisular (III) Factor tisular expuesto VIIa

V Va Xa
VIII VIIIa IXa
Cininógeno de alto Cinina XIIa,
peso molecular precalicreína
(HMWK)
Factor XIII

Transglutaminasa que cataliza la transferencia de

aminoácidos entre las cadenas gamma de los
polímeros de fribrina. Esta reacción entrecruza
polímeros de fibrina para ofrecer resistencia física al
coágulo de fibrina.

El factor XIII reacciona con otras proteínas plasmáticas

y estructurales de las células y es esencial para la
cicatrización de heridas y para recuperar la integridad
del tejido.
Fosfolípidos y calcio
Las reacciones de coagulación se producen en
la superficie de la plaqueta o en los fosfolípidos
de la membrana celular endotelial y no en fase
liquida.
Calcio: Las serina proteasas se unen a las
superficies de fosfolípidos con carga negativa a
través de los iones calcio con carga positiva.
Factor de Von Willebrand
El FvW es una glicoproteína grande que participa en la adhesión
plaquetaria y transporta el factor procoagulante VIII.

Se sintetiza en los megacariocitos y en las células endoteliales.

Se almacenan en los gránulos alfa de las plaquetas y en células

endoteliales en cuerpos de Weibel-Palade.
Sitios de unión: molécula de FvW tiene sitios receptores para
colágeno y plaquetas (Ib/IX) y cofactor procoagulate plasmático
VIII.

Factor VIII requiere de la unión a FvW para su estabilidad.

 Fibrinógeno

Es el ultimo sustrato de la vía de coagulación.

Cuando se hidroliza por la trombina, se polimeriza
para formar la proteína estructural primaria del
coagulo de fibrina.

Es clivado por la trombina para formar monómeros

de fibrina.

El factor XIII cataliza la formación de uniones

covalentes entre los monómeros de fibrina para
formar una red insoluble de polímeros de fibrina.
Grupo dependiente de
vitamina K
• Protrombina (II), VII, IX, X.
• Denominado grupo protrombina por su parecido estructural con la
protrombina: 10-12 residuos de ácido glutámico cerca del extremo
N-terminal.
• La vitamina K cataliza la modificación postraduccional esencial de
estas proteínas: ϒ-carboxilación del N-terminal del ácido
glutámico. Lo que les confiere una carga neta negativa que a su
vez les permite unirse al calcio iónico. El calcio unido permite que
las proteínas dependientes de la vitamina K se unan a los
fosfolípidos.
• Deficiencia de vitamina K o en presencia de antagonistas
(Warfarina) se liberan procoagulantes dependientes de vitamina K
por el hígado sin ү-carboxilación: proteínas des- ү-carboxilo, no
participan en la coagulación.
 Propiedades de la coagulación
El proceso de la coagulación se divide en tres vías con base en el
modo y secuencia de activación de las proteínas de la coagulación.

Vía extrínseca Vía intrínseca Vía común

Activación por Se activa por el Vía donde convergen

contacto del factor contacto de las la vía intrínseca y la
tisular con el factor proteínas de la vía extrínseca.
VII. coagulación con Activación del factor
superficies cargadas X.
negativamente.
Cascada de coagulación
Vía intrínseca Vía extrínseca
(activación contacto) (activación tisular)

COMPLEJO 2

COMPLEJO 1
Fosfolípidos, Ca++
Fosfolípidos, Ca++

COMPLEJO 3

Vía común
Vía extrínseca (PT)

• Factor VIIa: escasa cantidad

en sangre. No desencadena
por sí solo el proceso de
coagulación.
• Requiere de la unión al FT
como cofactor.
• Daño endotelial promueve
mas factor VIIa.
• Formación de la enzima capaz
de activar al factor X:
(FT + VIIa).
 Vía intrínseca (PTT)
• Inicia con la exposición de los
factores de contacto a las
estructuras vasculares por debajo
del endotelio.
• Primeros factores absorbidos en el
vaso lesionado: factores de
contacto: XII, precalicreína,
HMWK.
• El factor XII convierte al factor XI a
su variante activa.
• Se activa el factor IX por el factor
XIa en presencia de calcio.
• Formación de complejo entre el
factor IX con su cofactor (VIIIa) +
ca++ para activar al factor X.
 Vía común
Contribución del fibrinógeno
como precursor de fibrina en la
subsecuente formación de un
coágulo estable de fibrina.
Incluye tres reacciones:
1. La activación del factor X
por los productos de las
vías intrínseca y extrínseca.
2. Conversión de la
protrombina a trombina por
el factor Xa.
3. Escisión del fibrinógeno a
fibrina por la trombina.

Yeung et al. Lipids in Health and Disease (2015) 14:86

 Formación de fibrina
Fibrina
• Fibrinógeno: estructura trinodular
constituida por tres pares de cadenas Fibrinógeno
polipeptidicas enlazadas por disulfuro
y el nódulo central conocido como
dominio E y los terminales conocidos
como dominios D.
El coágulo insoluble de fibrina se forma
a partir del fibrinogeno en 3 etapas
distintas:
1. Escision de los enlaces de los XIII
fibrinopeptidos A y B liberados de Forma enlaces
trombina para formar monómeros de covalentes en el
fibrina. polímero de
fibrina.
2. Formación espontanea de polimeros
de fibrina a partir de los monómeros.
3. Estabilización de los polímeros de
fibrina por el factor XIIIa.
Modelo celular de la
hemostasia secundaria
FASES CELULAS PROTEINAS INHIBIDORES
COAGULACION

INICIACION Macrofagos Factor tisular, FXa, TFPI (Inhibidor de la

Fibroblastos FIXa, FIIa. vía extrínseca)
Endotelio

AMPLIFICACION Plaquetas FV, FVIII, FX, FIIa Anitrombina

PROPAGACION Plaquetas FXI, FIX, FIIa Proteasas

TERMINACION Endotelio FXIII fibrinógeno Activador tisular del

plasminógeno (tPA).
Fase de iniciación
1. Lesión de la pared vascular que
lleva a un contacto entre la sangre y
las células endoteliales.

2. El factor tisular (TF) se expone y

se une al FVIIa.

3. El complejo FT-FVIIa activa el

FIX y FX.

4. El FXa se une al FVa en la

superficie celular.

5. Generación de escasa cantidad

de trombina (no es posible generar
fibrina).

6. Trombina desencadena el
proceso de amplificación.
Fase de amplificación

7. El complejo FXa/FVa convierte

pequeñas cantidades de protrombina
en trombina.
8. La pequeña cantidad de trombina
generada activa el FV, FVIII y a las
plaquetas.
9. Las plaquetas activadas se unen
al FVa, FVIIIa y FIXa.
10. Esta serie de activaciones
generadas por la trombina conllevan
a la fase de propagación.
Fase de propagación

11. El complejo FVIIIa/FIX activa

el FX en las superficies de Las
plaquetas activadas.
12. El FXa en asociación con el
FVa convierte grandes
cantidades de protrombina en
trombina creando una
“explosión de trombina”.
13. La “explosión de trombina
lleva a la formación de un
coagulo estable de fibrina:
suficiente para clivar el
fibrinógeno y transformarlo en
fibrina.
Medicamentos que intervienen en
la hemostasia

Protrombina (II),
VII, IX, X
Heparina
Acelera la acción de la
antitrombina III para inactivar
trombina, IX, X, XI y XII.

Wolberg, A. S. et al. (2015) Venous thrombosis Nat. Rev. Dis. Primers doi:10.1038/nrdp.2015.6
 Laboratorio de la hemostasia
secundaria
PT (Tiempo de
Protrombina)
- Detección de anormalidades de la
vía extrínseca.
- Refleja cambios en los niveles de
factores dependientes de vitamina
K (II, VII, X) y factor V.
- Tromboplastina tisular (mezcla de
FT+ fosfolípidos de membrana
plaquetaria e iones ca++) activa la
vía extrínseca.
- Mide la anticoagulación con
warfarina.
PT prolongado en:
- deficiencia congénita o adquirida de
uno o varios de los factores FVII, FX,
FV, FII e hipofibrinogenemia o
hipodisfibrinogenemias severas.
- enfermedad hepática
- deficiencia de vitamina K
- tratamiento con anticoagulantes orales
anti vitamina K.
- tratamiento con anticoagulantes orales
directos, antitrombínicos (dabigatrán) y
anti Xa (rivaroxabán > edoxabán >
apixabán)
- presencia de inhibidores específicos
dirigidos contra factor VII, X, V ó II.
PTT (Tiempo de
Tromboplastina parcial
activada)
- Detección de anormalidades
de la vía intrínseca (XII, IX,
XI, VIII). menos sensible a los
factores de la vía final común
(X, V y II).
- Caolín activa los factores de
contacto iniciando la cascada
de coagulación por la vía
intrínseca.
- Mide la anticoagulación con
heparina.
PTT prolongado en:
- déficit congénito y/o adquirido de
los factores XII, XI, IX, VIII, X, II y
V.
-Tratamiento con heparina.
- Inhibidores adquiridos de
interferencia (anticoagulante
lúpico) o específicos de factores
(ej. Inhibidor anti factor VIII).
TT (Tiempo de
Trombina)
- Mide la conversión del fibrinógeno
en fibrina.
- Se agrega trombina al plasma.
- TT prolongado indica deficiencia de
fibrinógeno o presencia de
inhibidores como Heparina.
Es independiente de posibles
alteraciones que afecten las vías
extrínseca e intrínseca.
TT prolongado en:
- niveles bajos de fibrinógeno
(menores de 100 mg/ dl) o en
presencia de disfibrinogenemias.
- Tratamiento con heparina.
- Tratamiento con inhibidores directos
de trombina endovenosos (bivalidurina,
hirudina) y orales (dabigatrán).
-Inhibidores adquiridos del tipo de
antitrombina.
- TT del recién nacido es más largo
que el del adulto por la presencia del
fibrinógeno fetal que tiene distinta
glicosilación que el del adulto.
HEMATOLOGÍA • Volumen 21 Nº Extraordinario • Fisiología de la hemostasia normal: 56-68, 2017
 Correcciones al PT y al PTT
Cuando el PT o el PTT se encuentra prolongado, es necesario el análisis
exhaustivo para determinar la causa de la anormalidad.
El defecto se puede determinar mezclando el plasma del paciente con
plasma normal y con plasmas con defectos conocidos que proveen total o
parcialmente los factores de la coagulación que pueden estar deficientes y
que estén causando la prolongación del PT o el PTT.
Se observan correcciones que sirven para orientar hacia la deficiencia de
determinado factor.
• Primero es importante demostrar que el defecto del plasma del paciente
se corrige con un plasma normal, con el fin de descartar la presencia de
un inhibidor.
• La corrección de la anormalidad mediante la adición de uno de los
plasmas con defectos conocidos, indica que el plasma adicionado debe
tener el factor deficiente del plasma del paciente.
• Esta prueba debe ser confirmada posteriormente con la dosificación del
Factor.
 Dosificación de factores
Mide el tiempo de coagulación del plasma
citratado diluido en presencia de un plasma
deficiente en el factor a evaluar (aporta todos
los otros factores y el fibrinógeno necesario) a
través de un ensayo de APTT. De esta manera
el grado de prolongación sólo dependerá de la
concentración de ese factor en particular en el
plasma del paciente.
Tromboelastografía

El tromboelastograma /temograma es una

prueba de hemostasia viscoelástica.
Mide la dinámica de formación y las
características mecánicas del trombo, las
características físicas de la fibrina formada y la
cinética de formación “in vivo”.
Trastornos de la hemostasia
secundaria

Cuadro clínico
• Afectaciones hemorrágicas profundas: Hemartrosis,
sangrados retroperitoneales.
• Epistaxis: sangrado de nariz.
• Gingivorragias (sangrado de encias).
• Alteraciones plaquetarias.
• Alteración del tiempo de sangría o del factor vW.
Déficit de síntesis de factores
de coagulación
• Hemofilia A
Deficiencia hereditaria del factor VIII ligado a
cromosoma X.
Mas frecuente que la hemofilia B.
Se caracteriza clínicamente por hemorragias severas o
incontrolables luego de traumatismos mínimos.
A medida que los niños crecen, las hemorragias
espontáneas son mas comunes.
Déficit de síntesis de factores
de coagulación
• Hemofilia B
Deficiencia hereditaria del factor IX
ligado a cromosoma X.
La hemorragia varía con la cantidad
de factor presente en el plasma,
pueden ser:
- Graves: Articulaciones (70-80%),
músculos (10-20%), mucosas.
- Potencialmente mortales:
intracraneal (<5%),
gastrointestinal.
Ambos factores están codificados en el
cromosoma X.

FVIII se encuentra en Xq28

(hemofilia A)

FIX se encuentra en Xq27

(hemofilia B)

Factor IX

Factor VIII
 Hemofilias
Trastorno recesivo ligado al cromosoma X.

50% de sus hijas será portadora. 100% de sus hijas será portadora. 50% de sus hijas tendrá el desorden
50% de sus hijos tendrá el El 0% de sus hijos tendrá el y el 50% será portadora.
desorden. desorden. El 50% de sus hijos tendrá el
desorden.
Manifestaciones clínicas
Hemorragia Severa: Hemorragia Moderada:
• Hemartrosis • Hemorragia en la
• Hemorragia Circuncisión
espontánea intensa Hemorragia Leve:
Intracraneal • Hematuria
Intramuscular • Hemorragia digestiva
• Hematomas profundos • Hemoptisis
• alvéolorragia • Epistaxis
Laboratorio clinico de hemofilias
PRUEBAS DEF. F. VIII DEF. F. IX
P. Plaquetarias NORMAL NORMAL

PT NORMAL NORMAL

PTT ANORMAL ANORMAL

Tiempo De NORMAL NORMAL

Trombina
Análisis F. VIII DISMINUIDO NORMAL

Análisis F. IX NORMAL DISMINUIDO

Fibrinólisis NORMAL NORMAL

 Tratamiento hemofilia
• Concentrado de factores:
Hemofilia A: concentrado de factor VIII
Hemofilia B: concentrado de factor IX
Productos derivados del plasma,
productos recombinantes:
Introducción del gen que codifica el
factor VIII o el IX en células de
mamíferos, alta producción del factor,
purificación del factor, estabilización y
liofilización del factor.
• Desmopresina: libera rápidamente
factor VIII.
• Antifibrinolíticos: asegura la
estabilidad del coágulo.
 FACTORES DE COAGULACION
EN EL EMBARAZO
• Durante el embarazo
hay cambios a un
estado protrombótico.
• Aumentan: F VII, VIII,
X, FvW, Fibrinógeno.
(200-500%)
• No cambian: F II, V,
IX, XI.
• Disminuyen: F XIII,
activador
plasminógeno.
Trastornos adquiridos
Son mucho mas comunes estos trastornos que
los hereditarios de los factores de la
coagulación.
• Coagulación intravascular diseminada (CID).
• Deficiencia de vitamina K.
• Presencia de inhibidores adquiridos.
 Coagulación intravascular diseminada
(CID)

CID o síndrome de
desfibrinación
• Formación excesiva de trombina
y consumo excesivo de factores
de coagulación y plaquetas.
• Depósito de pequeños trombos
en la circulación que conduce
finalmente a la disfunción
orgánica múltiple y en algunos
casos a la muerte.
Deficiencia de vitamina K

• La vitamina K es necesaria para que las células hepáticas

completen la modificación post-traducción de los factores II, VII, IX
y X de la proteína C y S.
• Se sintetizan pero no son funcionales los sitios para el enlace del
calcio a la molécula.
• La fuentes de vitamina K son los vegetales de hoja verdes.
• La manifestaciones de la enfermedad del recién nacido son:
Hemorragia del ombligo o de la circuncisión, equimosis
generalizada, hemorragia intracraneal e intramuscular grandes.

Tratamiento: Administrar vitamina K se corrige en 24 horas.

Deficiencia de vitamina K
Defectos raros de factores de
coagulación
• Deficiencia de fibrinógeno:
Disfibrinogenemia (defecto cualitativo), afibrinogenemia, hipofibrinogenemia.
Síntomas comunes:
Hemorragias nasales (epistaxis), Propensión a los moretones, Periodos menstruales
abundantes o prolongados (menorragia), Hemorragias musculares, Hemorragias
articulares (hemartrosis), Hemorragias en la boca, particularmente después de
cirugías o extracciones dentales, Hemorragias anormales durante o después de
lesiones, cirugías o parto, Problemas durante el embarazo (incluyendo abortos),
Hemorragia en vísceras (hemorragia gastrointestinal), Hemorragias en el sistema
nervioso central.
Tratamiento:
a) Concentrado de fibrinógeno
b) Crioprecipitado
c) Antifibrinoliticos
Defectos raros de factores de
coagulación
• Deficiencia de protrombina.
• Parahemofilia, deficiencia de factor V.
• Deficiencia de factor VII.
• Deficiencia de factor Stuart Prower, factor X.
• Hemofilia C, deficiencia de factor XI.
• Deficiencia de factor XII.
• Deficiencia de precalicreína o factor Fletcher.
• Deficiencia de factor XIII.
Enfermedad del hígado
• Las enfermedades del hígado afectan toda las funciones
hemostáticas. Ya que la mayor parte de las proteínas
hemostáticas implicadas en la formación de fibrina, en la
fibrinólisis y en lo inhibidores se sintetizan en el hígado.
• En el laboratorio pueden simular CID y de hecho tener un
elemento de este síndrome, la diferenciación puede ser
imposible para el médico.
• Las manifestaciones clínicas son mínimas excepto en
enfermedad grave del hígado.
Deficiencia factor Mínimo hemostasia Laboratorio Clínica

I Fibrinógeno 50-100 mg/dl

Afibrinogenemia Anormal:PT,PTT,TT, no Sangrado
fibrinógeno
Hipofibrinogenemia Anor: PT PTT,TT, Fib bajo Sangrado moderado,
Fibrinógeno: cualitativo episodios trombóticos
Disfibrinogenemia anormal y cuantitativo normal Posibles hemorragias y
trombosis
II Protrombina 30-40% Anormal PT PTT Sangrado posoperatorio,
Hipoprotrombinemia epistaxis,menorragia
V Proacelerina 10% AnormalPT,PTT Epistaxis,menorragia
Parahemofilia
VII Proconvertina 10% PT anormal Epistaxis, menorragia,
Hipoproconvertinemia PTT normal sangrado cerebral
VIII 30% PT normal Severo, moderado, ligero:
Hemofilia A PTT anormal hemorragias
IX 30-50% PT normal Sangrado
Hemofilia B PTT anormal
X 10% Anormal PT PTT Menorragia, equimosis,
sangrado SNC
XI 20-30% PT normal Sangrado ligero, epistaxis,
Hemofilia C PTT anormal menorrag
XII - PT normal Asintomáticos, poco
PTT anormal sangrado, trombosis
XIII 1% PT PTT normal, coágulo Sangrado cordón , fibrinólisis
soluble Urea 5M excesiva
GRACIAS