1. how the physiology of hemostasis?

Mekanisme Hemostasis. Hemostasis adalah penghentian perdarahan oleh sifat fisiologis

vasokontriksi dan koagulasi (Dorland, 2006). Hemostasis dan koagulasi juga dapat
didefinisikan sebagai serangkaian kompleks reaksi yang menyebabkan pengendalian
perdarahan melalui pembentukan trombosit dan bekuan fibrin pada tempat cidera(Price, S
A dan Wilson, L M .2006).

Urutan mekanisme hemostasis dan koagulasi dapat dijelaskan sebagai berikut. Segera
setelah pembuluh darah terpotong atau pecah, rangsangan dari pembuluh darah yang rusak
itu menyebabkan dinding pembuluh berkontraksi sehingga dengan segera aliran darah dari
pembuluh darah yang pecah akan berkurang (terjadi vasokontriksi). Setelah itu, akan diikuti
oleh adhesi trombosit, yaitu penempelan trombosit pada kolagen. ADP (adenosin difosfat)
kemudian dilepaskan oleh trombosit kemudian ditambah dengan tromboksan A2
menyebabkan terjadinya agregasi (penempelan trombosit satu sama lain). Proses aktivasi
trombosit ini terus terjadi sampai terbentuk sumbat trombosit, disebut juga hemostasis
primer.

Setelah itu dimulailah kaskade koagulasi yaitu hemostasis sekunder, diakhiri dengan
pembentukan fibrin. Produksi fibrin dimulai dengan perubahan faktor X menjadi faktor Xa.
Faktor X diaktifkan melalui dua jalur, yaitu jalur ekstrinsik dan jalur intrinsik. Jalur ekstrinsik
dipicu oleh tissue factor/tromboplastin. Kompleks lipoprotein tromboplastin selanjutnya
bergabung dengan faktor VII bersamaan dengan hadirnya ion kalsium yang nantinya akan
mengaktifkan faktor X. Jalur intrinsik diawali oleh keluarnya plasma atau kolagen melalui
pembuluh darah yang rusak dan mengenai kulit. Paparan kolagen yang rusak akan
mengubah faktor XII menjadi faktor XII yang teraktivasi. Selanjutnya faktor XIIa akan bekerja
secara enzimatik dan mengaktifkan faktor XI. Faktor XIa akan mengubah faktor IX menjadi
faktor IXa. Setelah itu, faktor IXa akan bekerja sama dengan lipoprotein trombosit, faktor
VIII, serta ion kalsium untuk mengaktifkan faktor X menjadi faktor Xa. Setelah itu, faktor Xa
yang dihasilkan dua jalur berbeda itu akan memasuki jalur bersama. Faktor Xa akan
berikatan dengan fosfolipid trombosit, ion kalsium, dan juga faktor V sehingga membentuk
aktivator protrombin. Selanjutnya senyawa itu akan mengubah protrombin menjadi
trombin. Trombin selanjutnya akan mengubah fibrinogen menjadi fibrin (longgar), dan
akhirnya dengan bantuan fakor VIIa dan ion kalsium, fibrin tersebut menjadi kuat. Fibrin
inilah yang akan menjerat sumbat trombosit sehingga menjadi kuat. Selanjutnya apabila
sudah tidak dibutuhkan lagi, bekuan darah akan dilisiskan melalui proses fibrinolitik. Proses
ini dimulai dengan adanya proaktivator plasminogen yang kemudian dikatalis menjadi
aktivator plasminogen dengan adanya enzim streptokinase, kinase jaringan, serta faktor
XIIa. Selanjutnya plasminogen akan diubah menjadi plasmin dengan bantuan enzim seperti
urokinase. Plasmin inilah yang akan mendegradasi fibrinogen/fibrin menjadi fibrin
degradation product

(Price, 2005 dan Guyton, 2007).

a. Adhesi trombosit
Trombosit melekat pada jaringan ikat subendotel yang terbuka. Mikrofibril subendotel
mengikat multimer VWF yang lebih besar, yang berikatan dengan kompleks Ib
membran trombosit. Di bawah pengaruh tekanan shear stress, trombosit bergerak
sepanjang permukaan pembuluh darah sampai GPIa/Iia (integrin alfa2beta1) mengikat
kolagen dan menghentikan translokasi. Setelah adhesi, trombosit menjadi lebih sferis
dan menonjolkan pseudopodia2 panjang, yang memperkuat interaksi antar trombosit
kemudian dicapai melalui glikoprotein IIb / IIIa (integrin alfaIIb beta3) yang mengikat
fibrinogen untuk menghasilkan agregasi trombosit. Kompleks reseptor Iib / IIIa juga
membentuk tempat pengikatan sekunder dengan vWF yg menyebabkan adhesi lebih
lanjut.

VWF terlibat dalam adhesi trombosit pada dinding pembuluh darah dan pada
trombosit lain (agregasi). VWF juga membawa faktor VIII dan dulu dikenal sebagai
antigen yang terkait dengan faktor VIII (VIII-rag). Faktor ini adalah molekul multimerik
besar yang komplek yang tersusun atas beberapa rantai subunit yang bervariasi dari
dimer sampai multimer yg terikat dengan ikatan disulfida. VWF dikode oleh suatu gen
pada kromosom 12 dan disintesis oleh sel endotel dan megakariosit. VWF disimpan
dalam badan Weibel-Palade pada sel endotel dan dalam granula alfa yg spesifik untuk
trombosit. Pelepasan VWF dari sel endotel terjadi dibawah pengaruh beberapa
hormon.

b. Reaksi pelepasan trombosit

Pemanjangan kolagen atau kerja trombin menyebabkan sekresi isi granula trombosit,
yang meliputi ADP, serotonin, fibrinogen, enzim lisosom, beta – tromboglobulin dan
faktor penetral heparin. Kolagen dan trombin mengaktifkan sintesis prostaglandin
trombosit. Terjadi pelepasan diasilgliserol ( yang mengaktifkan fosforilasi protein
melalui protein kinase C) dan inositol trifosfat (yang menyebabkan pelepasan ion
kalsium intrasel) dari membran, yang menyebabkan pembentukan suatu senyawa
yang labil yaitu tromboksan A2, yang menurunkan kadar cAMP dlm trombosit serta
mencetuskan reaksi pelepasan. Tromboksan A2 tidak hanya memperkuat agregasi
trombosit, tetapi juga mempunyai aktivitas vasokontriksi yang kuat. Reaksi pelepasan
dihambat oleh zat-zat yang meningkatkan kadar cAMP trombosit. Salah satu zat
berfungsi demikian adalah prostasiklin (PGI2) yang disintesis oleh sel endotel
 vaskular. Prostasiklin merupakan inhibitor agregasi trombosit yang kuat dan
mencegah deposisi trombosit pada endotel vaskular normal.

c. Agregasi trombosit
ADP dan tromboksan A2 yang dilepaskan menyebabkan makin banyak trombosit yang
beragregasi pada tempat cedera vaskular. ADP menyebabkan trombosit membengkak
dan mendorong membran trombosit pada trombosit yang berdekatan untuk melekat
satu sama lain. Bersamaan dengan itu, terjadi reaksi pelepasan lebih lanjut yang
melepaskan lebih banyak ADP dan tromboksan A2 yg menyebabkan agregasi
trombosit sekunder. Proses umpan balik positif ini menyebabkan terbentuknya masa
trombosit yang cukup besar untuk menyumbat daerah kerusakan endotel

d. Fibrinolisis
Fibrinolisis adalah respon hemostatik yang normal terhadap kerusakan vaskular.
Plasminogen (suatu proenzim beta-globulin dalam darah dan cairan jaringan) diubah
menjadi plasmin (suatu protease serin) oleh activator-aktivator, baik dinding
pembuluh darah (aktivasi intrinsik) atau dari jaringan (aktivasi ekstrinsik). Jalur yang
terpenting terjadi setelah pelepasan aktivator plasminogen jaringan (tPA) dari sel
endotel. tPA adalah protease serin yang mengikat fibrin. Proses ini meningkatkan
kemampuannya untuk mengubah plasminogen yg terikat pada trombus menjadi
plasmin. Kerja tPA yang bergantung pada fibrin ini sangat membatasi pembentukan
plasmin oleh tPA pada bekuan fibrin. Pelepasan tPA terjadi setelah stimulus seperti
trauma, olahraga, atau stres emosional. Protein C aktif merangsang fibrinolisis dengan
menghancurkan inhibitor tPA dalam plasma. Di sisi lain, trombin menghambat
fibrinolisis dengan mengaktifkan inhibitor fibrinolisis.

(Hoffbrand AV.2005.Kapita Selekta Hematologi.Jakarta:Penerbit Buku Kedokteran EGC)

2. How the patophysiologys of hemofilia?

Hemofilia are two:

Hemofili merupakan kelainan yang menyebabkan darah sukar membeku apabila terluka, hal
ini terjadi karena tidak ada faktor pembeku darah. Seperti pada buta warna gen hemofili
juga bersifat resesif dan terpaut pada kromosom seks X. Walaupun secara genotip dapat
dimungkinkan adanya wanita hemofili tetapi kita tidak menjumpai wanita penderita
hemofili karena gen nya bersifat letal jika muncul homozigot resesif. Gen letal adalah gen
yang menimbulkan kematian, pada kasus hemofili bayi sudah meninggal dalam kandungan.

Genotip Fenotip
XH XH Wanita normal
XH Xh Wanita normal carrier
Xh Xh Wanita hemofili (bersifat
 XH Y letal)
Xh Y Pria Normal
Pria hemofili

Darah yang sukar membeku bisa dikarenakan faktor keturunan, seperti Hemofilia, yang
diakibatkan keabnormalan pada salah satu gen pada kromosom X. wanita sebagai
pembawa, dan laki-laki lebih banyak menderita hemofilia karena hanya memiliki satu
kromosom X. keabnormalan kromosom ini akan mempengaruhi faktor pembekuan
darah nomor VIII dan IX. Kelainan kromosom X menyebabkan defisiensi faktor VIII, akan
mengakibatkan hemofilia A. dan defisiensi faktor IX akan mengakibatkan hemofilia B.
Faktor IX diproduksi di hati dan merupakan salah satu faktor pembekuan dependen
vitamin K.

Hemofilia diturunakan secara X-linked resesif. Protein factor VIII meliputi region rangkap
tiga A1, A2, A3 dengan homologi sebesar 30% antar mereka, suatu region rangkap dua C1,
C2 dan suatu dominan B yang sangat terglikosilasi, yang dibuang pada factor VIII diaktifkan
oleh thrombin.
Defeknya adalah tidak ada atau rendahnya kadar faktor VIII plasma. Sekitar separuh dari
pasien-pasien tersebut mengalami mutasi missense atau frameshift (geser) atau delesi
dalam gen factor VIII. Pada yang lain, ditemukan inverse flip-tip yang khas, dengan gen
faktor VIII yang rusak oleh suatu inverse pada ujung kromosom X. Mutasi ini menyebabkan
bentuk klinis hemophilia A yang berat.
Gangguan itu dapat terjadi karena jumlah pembeku darah jenis tertentu kurang dari jumlah
normal, bahkan hampir tidak ada. Perbedaan proses pembekuan darah yang terjadi antara
orang normal (Gambar 1) dengan penderita hemofilia (Gambar 2).
Gambar 1 dan Gambar 2 menunjukkan pembuluh darah yang terluka di dalam darah tersebut
terdapat faktor-faktor pembeku yaitu zat yang berperan dalam menghentukan perdarahan.

a. Ketika mengalami perdarahan berarti terjadi luka pada pembuluh darah

(yaitu saluran tempat darah mengalir keseluruh tubuh), lalu darah
keluar dari pembuluh.
b. Pembuluh darah mengerut/ mengecil.
c. Keping darah (trombosit) akan menutup luka pada pembuluh.
d. Faktor-faktor pembeku da-rah bekerja membuat anyaman (benang -
benang fibrin) yang akan menutup luka sehingga darah berhenti
mengalir keluar pembuluh.

Gambar 1

a. Ketika mengalami perdarahan berarti terjadi luka pada pembuluh darah

(yaitu saluran tempat darah mengalir keseluruh tubuh), lalu darah
keluar dari pembuluh.
b. Pembuluh darah mengerut/ mengecil.
c. Keping darah (trombosit) akan menutup luka pada pembuluh.
d. Kekurangan jumlah factor pembeku darah tertentu, mengakibatkan
anyaman penutup luka tidak terbentuk sempurna, sehingga darah tidak
berhenti mengalir keluar pembuluh.

Gambar 2

Kapita Selekta Hematologi A.V. Hoffbrand Edisi 4

3. What kind of hemostasis and explain intrinsic or extrinsic factors!
in bahasa:

4. What the factors of hemostasis?

ada 13 faktor:
I. Fibrinogen : Protein plasma yang disintesis dalam hati, diubah menjadi fibrin.
II. Protrombin : Protein plasma yang disintesis dalam hati, diubah menjadi trombin.
III. Tromboplastin : Lipoprotein yang dilepas jaringan rusak, mengaktivasi faktor VII
untuk pembentukan trombin.
IV. Ion kalsium : Ion anorganik dalam plasma, didapat dari makanan dan tulang,
diperlukan dalam seluruh tahap pembekuan darah.
V. Proakselerin : Protein plasma yang disintesis dalam hati, diperlukan untuk
mekanisme ekstrinsik-intrinsik.
VI. Nomor tidak dipakai lagi : Fungsinya dipercaya sama dengan fungsi faktor V.
VII. Prokonvertin : Protein plasma yang disintesis dalam hati, diperlukan untuk
mekanisme intrinsik.
VIII. Faktor antihemofilik : Protein plasma (enzim) yang disintesis dalam hati
(memerlukan vitamin K) berfungsi dalam mekanisme ekstrinsik.
IX. Plasma tromboplastin : Protein plasma yang disintesis dalam hati (memerlukan
vitamin K)berfungsi dalam mekanisme intrinsik.
X. Faktor Stuart-Prower : Protein plasma yang disintesis dalam hati (memerlukan
vitamin K) berfungsi dalam mekanisme ekstrinsik dan intrinsik.
XI. Antiseden tromboplastin plasma : Protein plasma yang disintesis dalam hati
(memerlukan vitamin K) berfungsi dalam mekanisme intrinsik.
XII. Faktor Hageman : Protein plasma yang disintesis dalam hati berfungsi dalam
mekanisme intrinsik.
XIII. Faktor penstabilan fibrin : Protein yang ditemukan dalam plasma dan
trombosit,hubungan silang filamen-filamen fibrin
( Guyton dan Hall, 2007; Price, S A dan Wilson, L M ,2006; Sherwood, 2001)

5. How the mechanism of bleeding?

There is trauma on tissue, vascular rupture, the blood flows into the tissue.
6. What the morphology of platelets?
Struktur dan Fisiologi. Trombosit merupakan fragmen-fragmen sel granular,
berbentuk cakram, tidak berinti; trombosit ini merupakan unsure seluler dari
sumsum tulang terkecil dan penting untuk hemostasis dan koagulasi.
Trombnosit berasal dari sel induk pluripoten yang tidak terikat , yang jika ada
permintaan dan dalam keadaan factor perangsang trombosit, interleukin dan
TPO , berdiferensiasi menjadi kelompok sel induk yang terikat untuk
 membentuk megakarioblas. Swel ini melalui serangkaian proses maturasi
menjadi megakariosit raksasa. Sel dapat membesar karena sintesis DNA
meningkat. Sitoplasma sel akhirnya memecahkan diri menjadi trombosit-
trombosit.

Trombosit yang berdiameter 1-4 µm dan mempunyai siklus hidup kira-kira 10

hari ini 1/3 total yang ada di dalam tubuh berada di lien dan sisanya berada di
sirkulasi yakni 150.000-400.000/mm3. Trombosit mengandung berbagai macam
komponen yang dibutuhkan dalam hemostasis antara: (1)yang terdapat di
sitoplasma seperti: molekul aktin dan myosin, sisa-sisa reticulum endoplasma
dan apparatus golgi, mitokondria dan system enzim yang mampu membentuk
ADP dan ATP, system enzim yang mensintesis prostalglandin, factor stabilisasi
fibrin, dan factor pertumbuhan (2)Yang terdapat pada membrannya antara lain
lapisan glikoprotein dan mengandung banyak pospolipid yang mengaktifkan
berbagai tingkat dalam proses pembekuan darah.
( Guyton dan Hall, 2007; Price, S A dan Wilson, L M ,2006; Sherwood, 2001)

7. How could ptechiae happened?

In bahasa: terjadi perdarahan, dan hemostasis itu tidak bisa mengatasi maka darah
mengalir ke jaringan dan akan terjadi ptechiae
8. What are the releation between hemoestasis and blood clotting?

Homostasis merupakan proses yang kompleks dan terjadi secara terus menerus dalm
mencegah kehilangan darah secara spontan dan menghentikan perdarahan akibat
kerusakan system pembuluh darah.

Setiap ada kerusakan endotel, pembuluh darah merupakan rangsangan yang poten
untuk pembentukan pembekuan darah ( pada lapisan intima : 1 lapis sel endotel yang
bersifat nontrombogenik dan membrane elastic interna )

Bila terjadi kerusakan sel endotel, segera disekresi oleh endotelin-1 atau substansi lain
yang dapat menyebabkan vasokontriksi

Sel endotel juga berperan dala homeostasis normal dimana terdapat perangkat
antitrombosit,antikoagulan dan fibrinolisis dan berperan dalam prokoagulan

Sumber : Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam,FKUI,Jilid II. Dan Robbins, Buku Ajar
Patofisiologi,Edisi 7.EGC