Biosensores - Docx Ficha Exposicion

UNIVERSIDAD NACIONAL PEDRO
RUÍZ GALLO
FACULTAD DE CIENCIAS BIOLÓGICAS
DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MICROBIOLOGÍA
Moléculas que modulan la respuesta

inmunitaria: Citocinas
Presentado por:
Cárdenas Gastelo Shirley Eliana
Quispe Yovera Patricia Ingrid
Tasayco Morales Carlos Nicolás
Docente: Dra. Martha Arminda Vergara Espinoza
Ciclo académico: Octavo
Asignatura: Inmunología
LAMBAYEQUE- PERÚ
UNIVERSIDAD NACIONAL PEDRO RUIZ GALLO INMUNOLOGÍA
ÍNDICE
Propiedades generales de las citocinas…………………………………….. 3

Categorías funcionales de las citocinas
Receptores de citocinas
Citocinas que median y regulan la inmunidad innata.……………………. 13

Factor de necrosis tumoral
Interleuina-1
Quimiocinas
Interleuina-12
Interferones de tipo I
Interleuina-10
Otras citocinas de la inmunidad innata
Funciones de las citocinas del linfocito T en respuestas inmunitaria
innata y la inflamación
Citocinas que median y regulan la inmunidad adaptativa………………. 26

Interleuina-2
Interleuina-4
Interleuina-5
Interferón gamma
Factor de crecimiento transformador beta
Otras citocinas de la inmunidad adaptativa
Funciones de las citocinas del linfocito T en respuestas inmunitarias
adaptativas
Citocinas que median y regulan la inmunidad adaptativa …………………. 34
Factor de células pluripotenciales
Interleuina-7
Interleuina-3
Otras citocinas hematopoyéticas
Bibliografía………………………………………………………………………. 38
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CITOCINAS
Las citocinas comprenden un amplio grupode proteínas o glicoproteínas que poseenla capacidad de
modular la actividadfuncional de células individuales y detejidos, tanto en condiciones
fisiológicascomo patológicas.
En sí las citocinasSon moléculaspequeñas, proteicas o

glucoproteicas,que actúan como mensajeras y llevaninformación de
una célula a otra.
Participan en los procesos deinmunidad innata como adquirida.Las

citoquinas producidas por células delsistema inmune con efecto sobre
otrascélulas del mismo sistema se conocencomo interleuquinas
(interleucinas).
Muchas citoquinas cumplen variasfunciones, lo que se denomina

pleiotropia.Por ejemplo el TGF-β induce en loscondrocitos la síntesis de proteínas, de lamatriz
extracelular estimula la proliferaciónde Linfocitos T y Linfocitos B así como demastocitos.Así, las
IL-1 e IL- 6 y el TNF-α inducenen los condrocitos la síntesis de proteínas dela matriz extracelular y
en los fibroblastos,la de colágeno.
Por lo general son producidas porvarios tipos de células y actúan sobredistintas células, lo cual hace
que suestudio y empleo con fines terapéuticossean muy complejos.
Las citoquinas actúan comoreguladoras de las respuestas fisiológicas.Su efecto se ejerce por acción
autocrina,paracrina o endocrina mediante receptoresespecíficos para cada una de ellas presentesen
las células sobre las que actúan.
Las citoquinas son moléculas de granactividad biológica. Los LT son las célulasque más
interleuquinas producen. Los LBson esencialmente productores de Ig, perotambién producen varias
de ellas.En la inmunidad innata las principalesson el TNF-α, IL-1, IL-12, IL-17 e IFN-y.
Unas citoquinas estimulan elcontacto intercelular, tras el crecimiento y diferenciación de células del
sistemaInmune.
La nomenclatura de las citocinas se basa a menudo en sus orígenes celulares. Las citocinas
producidas por los fagocitos mononucleares se denominan monocinas, las sintetizadas por
linfocitos, linfocinas. Con la aparición de los anticuerpos anti-citocinas y las sondas moleculares
quedó claro que la misma proteína puede ser sintetizada por linfocitos, monocitos y diferentes
células tisulares, tales como células endoteliales y algunas epiteliales. Por tanto, el término genérico
citocinas es preferido para esta clase de mediadores. Debido a que muchas citocinas son elaboradas
por leucocitos y actúan sobre otros leucocitos, también se denominan interleucinas.
PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOCINAS

Las citocinas son polipéptidos producidos en respuesta a microorganismos y otros
antígenos que median y regulan las reacciones inmunitorias.
Estas proteínas secretadas, de peso molecular bajo, por lo común de 15-25 kDa, median el
crecimiento celular, la inflamación, la inmunidad, la diferenciación, la migración y la
reparación. Dado que regulan la amplitud y la duración de las respuestas
inmunoinflamatorias, deben ser producidas en forma transitoria y estrictamente regulada
por la presencia de material extraño; es relevante que las secuencias con alto contenido en
las regiones no traducidas 3’ del mRNA de muchas citocinas se correlacionen en forma
directa como una degradación rápida y, por lo tanto, con una vida media corta. Al contrario
de las hormonas endocrinas, la mayoría de las citocinas normalmente actúa en el lugar en
una forma paracrina o incluso autocrina. Así, las citocinas derivadas de linfocitos pocas
veces persisten en la circulación, pero las células no linfoideas pueden ser estimuladas a
liberar citocinas por productos bacterianos, las cuales pueden detectarse en el torrente
sanguíneo a menudo en perjuicio del huésped. Ciertas citocinas, como IL-1 y factor de
necrosis tumoral (TNF), también existen en formas asociadas a membranas que pueden
ejercer sus efectos estimuladores sin tornarse solubles.
Estructura:Se van a dividir en 3 grupos con estructuras diferentes.
a) Cuatro hélices α cortas (~ 15 aminoácidos)
b) Cuatro hélices α largas (~ 25 aminoácidos)
c) Una estructura de lámina β
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 La secreción de citocinas es un acontecimiento breve y autolimitado. Las

citocinas no suelen almacenarse en forma de moléculas preformadas y su síntesis se
inicia por la transcripción de nuevos genes debida a una activación celular. Esta
activación transcripcional es transitoria y el ARN mensajero que codifica la mayoría
de las citocinas también es transitoria. La producción de algunas citocinas puede
estar controlada además por el procesamiento del ARN y por mecanismos
postranscripcionales, como la liberación proteolítica de un producto activo a partir
de un precursor inactivo.
 Las acciones de las citocinas suelen ser pleiotrópicas y redundantes. El
pleitropismo se refiere a la capacidad de una citocina, para actuar sobre diferentes
tipos celulares. Esta propiedad permite a una citocinamediar diversos efectos
biológicos, pero limita en gran medida su utilidad terapéutica, ya que la
administración de una citocina con el fin de obtener un efecto clínico deseado puede
dar lugar a numerosos efectos adversos indeseables. La redundancia se refiere a la
propiedad de múltiples citocinas de ejercer los mismos efectos funcionales. Debido
a esta redundancia, los antagonistas de una citocina concreta o la mutación de un
gen de citocina pueden no tener consecuencias funcionales, ya que otras citocinas
las compensan.
 Las citocinas influyen a menudo en la síntesis y las acciones de otras citocinas.
La capacidad de una citocina para estimular la síntesis de otras produce cascadas en
las que una segunda o tercera citocina puede mediar los efectos biológicos de la
primera. Dos citocinas pueden antagonizarse entre sí, provocar efectos aditivos o, en
algunos casos, producir un efecto mayor del previsto (sinergia).
 Las acciones de las citocinas pueden ser locales y sistémicas. La mayoría de las
citocinas actúan cerca de donde se producen, bien en la misma célula que la secreta
(acción autocrina) o bien en una célula vecina (acción paracrina). Los linfocitos
T secretan a menudo citocinas en la zona de contacto con las células presentadoras
de antígenos, lo que también se conoce como sinapsis inmunitaria. Ésta puede ser
una de las razones por las que las citocinas actúan con frecuencia sobre células que
están en contacto con las que producen citocinas. Cuando se sintetizan en grandes
cantidades, las citocinas pueden entrar en la circulación y actuar a distancia del lugar
de síntesis (acción endocrina).
 Las citocinas inician sus acciones al unirse a receptores específicos de
membrana en las células diana. Los receptores de las citocinas se unen a menudo
a sus ligandos con una afinidad elevada, con unas constantes de disociación de 10-10
a 10-12 M. En consecuencia, sólo son necesarias en pequeñas cantidades e una
citocina para ocupar los receptores y provocar sus efectos biológicos. La mayoría de
las células expresan cantidades bajas de receptores de citocinas (del orden de 100-
1000 receptores por célula), pero esto es suficiente para inducir respuesta.
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 Las señales externas regulan la expresión de los receptores de citocinas y, por

consifuiente, la respuesta de las células a las citocinas. Por ejemplo, la
estimulación de los linfocitos T o B por antígenos da lugar a una mayor expresión
de receptores de citocinas. Por esta razón durante una respuesta inmunitaria los
linfocitos específicos de un antígeno son los que responden de modo preferente a las
citocinas secretadas. Este mecanismo mantiene la especificidad de las respuestas
inmunitarias aunque las propias citocinas no sean específicas de un antígeno. La
expresión de los receptores también está regulada por las propias citocinas incluida
la misma citocina que se une al receptor, lo que permite una amplificación positiva
o una retroalimentación negativa.
 Las respuestas celulares a la mayoría de las citocinas consisten en cambios en
la expresión de genes en las células dina, lo que da a lugar a la expresión de
nuevas funciones y a veces, a la proliferación de las células diana. Muchos de los
cambios en la expresión génica inducida por las citocinas provocan una
diferenciación de linfocitos T y B y una activación de células efectoras, como los
macrófagos, las citocinas estimulan el cambio de isotopo de anticuerpo en los
linfocitos B, la diferenciación de los linfocitos T cooperadores a los subpoblaciones
TH1 y TH2 y la activación de los mecanismos microbicidas de los fagocitos.
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Categorías funcionales de citocinas
1. Los mediadores y regulaciones de la inmunidad innata: Se producen principalmente

en los fagocitos mononucleares en respuesta a agentes infecciosos. Los productos
bacterianos como el lipopolisacparido (LPS), y los víricos, como el ARN bicatenario
estimula directamente a los macrófagos para que secreten estas citocinas como parte de la
inmunidad innata. Las mismas citocinas se pueden secretar por los macrófagos que se
activan por linfocitos T estimulados por un antígeno (es decir, como parte de la inmunidad
celular adaptativa). La mayoría de los miembros de este grupo de citocinas actúan sobre las
células endoteliales y los leucocitos para estimular las reacciones inflamatorias precoces
frente a los microorganismos y algunas actúan controlando estas respuestas. Los linfocitos
NK también sintetizan citocinas durante las reacciones inmunitarias innatas.
2. Los mediadores y reguladores de la inmunidad adaptativa: Se sintetizan sobre todo

en los linfocitos Ten respuesta al reconocimiento específico de un antígeno extraño.
Algunas citocinas de linfocitos T actúan principalmente regulando el crecimiento y la
diferenciación de diferentes poblaciones de linfocitos y, por consiguiente, participan de
forma importante en la fase de activación de las respuestas inmunitarias que dependen de
linfocitos T. Otras citocinas derivadas de linfocitos T atraen, activan y regulan células
efectoras especializadas, como los fagocitos mononucleares, neutrófilos y los eosinófilos,
para eliminar antígenas en la fase efectora de las respuestas inmunitarias adaptativas.
3. Los estimuladores de la hematopoyesis: Los producen las células del estroma de la

médula ósea, los leucocitos y otras células, y estimulan el crecimiento y la diferenciación
de los leucocitos inmaduros.
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RECEPTORES DE CITOCINAS Y TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
Receptores de citocinas. Las citosinas son muy potentes, a menudo actúan en

concentraciones femtomorales (10-15M), y se combinan con pequeñas cantidades de
receptores de la superficie celular de alta afinidad para producir cambios en el patrón de la
síntesis de RNA y proteínas. Una característica frecuente en la activación de los receptores
para citosinas es la asociación inducida por el ligando de subunidades del receptor, que
permite la transducción de señales a través del interjuego de sus dominios citoplasmáticos
yuxtapuestos.
Todos los receptores de las citosinas están formados por una o más proteínas
transmembranariascuyas porciones extracelulares son responsables de la uniónde las
citocinas y cuyas porciones citoplásmicas son responsablesdel inicio de las vías de
transducción de señales intracelulares.
Los receptores de las citocinas se pueden clasificar segúnvarios criterios. La clasificación

más utilizada se basa enhomologías estructurales de los dominios extracelulares deunión a
las citocinas y en los mecanismos compartidosde transducción de señales intracelular.
Según esta clasificación,los receptores de las citocinas se pueden dividir envarias familias.
 Los receptores de citocinas de tipo I o de hematopoyetina. Constituyen la familia

más grande, a veces denominada simplemente, superfamilia de receptores para
citosinas. Estos receptores se unen típicamentea citocinas que se pliegan en cuatro
cadenas helicoidalesa, denominadas citocinas de tipo I. Las
característicasconservadas de los receptores forman estructurasque se unen a cuatro
citocinas helicoidales a, pero la especificidadpor las citocinas individuales viene
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determinadapor los aminoácidos que varían de un receptor aotro. Estos receptores

están formados por cadenas deunión al ligando específicas y una o más cadenas de
transducciónde señales, que con frecuencia son compartidaspor los receptores de
diferentes citosinas. Estos receptores por lo general consisten en una o dos cadenas
polipeptídicas responsables de la unión de las citosinas y una cadena compartida
adicional (común o “C”) involucrada en la transducción de la señal. La cadena γc
(CD132) es utilizada por el receptor para IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 e IL-15, una cadena
βc (CDw131) por los receptores para IL-3, IL-5 y factor estimulador de colonias de
granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y la cadena compartida gp130 (CD130) por los
receptores para IL-6, IL-11, IL-12, oncostatina M, factor neurotrófico ciliar y factor
inhibidor de leucemia.
 Los receptores de citocinas de tipo II. Son similares a losreceptores de tipo I, al
poseer dos dominios extracelularescon cisteínas conservadas, pero los receptores de
tipo IIno contienen la secuencia WSXWS. Estos receptores estánformados por una
cadena polipeptídica de unión alligando y una cadena transductora de señales. Todos
losreceptores de citocinas de tipo II pertenecen a las vías detransducción de señales
Jak-STAT.
 Los receptores de la familia de la IL-1. Comparten unasecuencia citosólica
conservada, denominada dominiodel receptor de tipo toll/de IL-1 (TIR), y activan
vías detransducción de señales similares que inducen nuevatranscripción génica.
 Los receptores del TNF. Forman parte de una extensa familiade proteínas (algunas
de las cuales no son receptoresde citocinas). Los polipéptidos receptores tienen alto
contenido en cisteína y se trimerizan luego de la unión con las citosinas. Entre ellos
se encuentra el receptor para el factor de necrosis tumoral (TNF), los receptores para
linfotoxina (LT) y factor de crecimiento nervioso (NGF), y las moléculas asociadas
a la superficie celular CD40 y CD95 (Fas).
 Los receptores con siete hélices-a transmembranarias. también se denominan
receptores serpentina, porquesus dominios transmembranarios parecen
«serpentear»hacia un lado y otro de la membrana, y receptores acopladosa la
proteína G, porque sus vías de transducciónde señales activan proteínas de unión a
trifosfato deguanosina (GTP) (proteínas G). El genoma de los mamíferoscodifica
muchos receptores de este tipo que participanen muchos tipos de respuestas
celulares. En el sistemainmunitario, los miembros de esta clase de receptoresmedian
las respuestas rápidas y transitorias a lasquimiocinas y a diversos mediadores
inflamatorios diferentes.Los miembros de una familia definida por sus
dominiosextracelulares participan habitualmente en vías de transducciónde señales
similares, aunque hay excepciones. Sedescribirán las principales características de
las diferentesvías de transmisión de señales que utilizan los receptores decitocinas
cuando se consideren las citocinas individuales.Con esta introducción a las
propiedades comunes de lascitocinas se van a analizar las citocinas individuales. Se
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concluirácada sección con una revisión de las funciones de lascitocinas en la

correspondiente respuesta del huésped.
 Receptores para interferón. También están constituidos por dos cadenas
polipeptídicas y, además de los receptores para IFNα, IFNβ e IFNγ, esta familia
incluye el receptor para IL-10.
 Receptores para las citosinas IgSF. Los miembros de la superfamilia de
inmunoglobulinas son utilizadas ampliamente en muchos aspectos de la biología
celular. Entre ellos se incluyen el receptor para IL-1 y los receptores para el factor
estimulador de colonias de macrófagos (M.CSF) y factor de células madre (SFC/c-
kit).
 Receptores para quimiocinas. Comprenden una familia de unos 20 receptores
diferentes de siete segmentos transmembrana acoplados a la proteína G.
 Receptores para TGF. Los receptores para los factores de crecimiento de
transformación, como el receptor TGFβ, poseen porciones citoplasmáticas con
actividad de serina/treoninacinasa.
Transducción de señales. La homodimerización de las subunidades del receptor para

citocinas inducidas por el ligando es un tema común para la señalización por citocinas. Las
dos vías principales utilizadas son las vías Janus cinasa (JAK)-STAT y Ras-MAP cinasa.
Los miembros de la superfamilia de receptores para citocinas (receptores de
hematopoyetina) carecen de dominio catalítico y, por lo tanto, se asocian con JAK, entre los
que se incluye JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2. Después de la dimerización del receptor
inducida por la citocina, las JAK se fosforilan en forma recíproca y así se activan entre ellas.
Una vez activadas, pueden fosforilar los dominios citoplasmáticos de los receptores para
crear sitios de unión para las proteínas e señalización que contienen SH2. Éstos son uno o
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más del grupo de factores de transcripción denominados STAT (transductores de señales y

activadores de transcrispsción), que también son fosforilados por las trabajadoras
compulsivas JAK, acontecimiento que hace que los STAT se disocien del receptor y se
dimericen. Entonces, los STAT dimerizados se traslocan al núcleo donde desempeñan un
papel importante al empujar la célula a través del ciclo mitótico. Las JAK también pueden
actuar mediante las cinasas de la familia src para generar otros factores de tanscripción por
la ruta Ras-MAP cinasa. Algunas citocinas tambipen activan la fosfatidilinostiol 3-cinasa
(PI3K) y la fosfolipasa (PLCy).
La regulación en menos de las señales mediadas por receptores para citocinas abarca
miembros de las familias SOC (supresor de la señalización de citocinas) y CIS (que
contienen el dominio de homología src 2 [SH2] inducible por citocinas). Aunque todavía se
está evaluando su modo de acción, algunas de estas moléculas pueden bloquear en forma
directa los motivos de fosforilación sobre el receptor o, quizá, actuando como basureros de
las proteínas fosforiladas tirosina dirigiéndolas para la degradación por
ubiquitina/proteasoma.
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Las citocinas a menudo tienen múltiples efectos. En general, las citocinas son
pleiotrópicas, o sea que ejercen múltiples efectos sobre distintos tipos celulares; además
existe entre ellas una superposición considerables y redundancia con respecto a sus
funciones individuales, lo que es posible explicar en parte porque comparten componentes
de receptores y por la utilización de factores de transcripción comunes. Por ejemplo, muchas
de las actividades biológicas de la IL-4 se superponen con las de la IL-3. Sin embargo, debe
destacarse que casi todas las citocinas tienen al menos algunas propiedades singulares.
Sus papeles en la generación de efectores de las células T y B, y en la regulación de

reacciones inflamatorias crónicas, se analizarán en forma extensa más adelante en este
capítulo. Debemos destacar aquí el importante papel de las citocinas en el control de la
hematopoyesis. La diferenciación de las células madre, para convertirse en los elementos
formes de la sangre dentro del ambiente de la médula ósea, es cuidadosamente nutrida a
través de la producción de citocinas por las células de la estroma. Éstas incluyen GM-CSF,
G-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos), M-CSF, IL-6 e IL-7 y LIF, y
muchas de ellas también, derivan de las células T y de los macrófagos. Por lo tanto, no es
sorprendente que durante un periodo de inflamación crónica las citocinas que se producen
recluten nuevos precursores en la vía de diferenciación hematopoyética; un ejercicio útil en
esas circunstancias. Una de las citocinas, IL-3, debe destacarse por su capacidad excepcional
para apoyar las primeras células de esta vía, sobre todo en sinergismo con IL-6 y G-CSF.
Interacciones en red. Las relaciones complejas e integradas entre las diferentes citocinas
están mediadas por acontecimiento celulares. Los genes para IL-3, IL-4 e IL-5 y GSF se
encuentran estrechamente relacionados sobre el cromosoma 5, en una región que contiene
genes para M-CSF y su receptor, y varios otros factores de crecimiento y receptores. La
interacción puede darse mediante una cascada en la cual una citocina induce la producción
de otra citocina y del sinergismo o antagonismo de dos citocinas que actúan sobre la misma
célula. En el medio por el cual las células blanco integran e interpretan los patrones
complejos de estímulos inducidos por estos factores solubles múltiples sólo se están
desplegando lentamente.
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CITOCINAS QUE MEDIAN Y REGULAN LA INMUNIDAD

INNATA.
En la respuesta inmunitaria innata inicial a los virus y las bacterias participan las citocinas,
que median muchas de las funciones efectoras de la inmunidad innata.
Citocina Tamaño Principal fuente Principales células

celular diana y efectos
biológicos.
Células
endoteliales:
activación
(inflamación,
coagulación)
Neutrófilos:
activación
Hipotálamo: fiebre
Factor de necrosis 17 KD; Macrófagos, Hígado: síntesis de

tumoral (TNF) homotrímero de 51 linfocitos T proteínas de fase
KD aguda
Músculo, grasa:
catabolismo
(caquexia)
Muchos tipos
celulares: apoptosis
Células
endoteliales:
activación
Macrófagos, (inflamación,
células coagulación)
Interlucina – 1 Forma madura de endoteliales,
(IL-1) 17 KD; precursores algunas Hipotálamo: fiebre
células
de 33 KD epiteliales.
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Hígado: síntesis de
proteínas de fase
aguda
Macrófagos, Leucocitos:
células quimiotaxia,
endoteliales, activación;
Quimiccinas 8 – 12 KD linfocitos T, migración a los
linfoblastos, tejidos
plaquetas.
Linfocito T:
diferenciación TH1
Heterodímero de 35
KD + subunidades Linfocito NK y T:
Interlucina – 12 de 40 KD Macrófagos, síntesis de IFN – γ,
células dendríticas aumento de
(IL-12)
actividad citolítica
Todas las células:

estado antivírico,
aumento de la
IFN de tipo I IFN-α: 15 – 21 KD IFN-α: macrófagos expresión de CPH
de clase I
(IFN-α, IFN-β) IFN-β: 20 – 25 KD IFN-β: fibroblastos
Linfocito NK:
activación
Macrófagos,
células dendríticas:
inhibición de la
Homodímero de 34 Macrófagos, síntesis de IL – 12 y
– 40 KD; linfocitos T (sobre expresión de
Interlucina – 10 subunidades de 18 todo TH2) coestimuladores y
KD moléculas del CPH
(IL-10)
de clase II
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Hígado: síntesis de
proteínas de fase
Macrófagos, aguda
células
Interlucina – 6 19 – 26 KD endoteliales, Linfocitos B:
(IL-6) linfocitos T proliferación de
células productoras
de anticuerpos
Linfocitos NK:
proliferación
Linfocitos T:
Interlucina – 15 13KD Macrófagos, otras proliferación
(IL-15) (linfocitos CD8+ de
memoria)
Interlucina – 18 17KD Macrófagos Linfocitos NK Y T:

síntesis de IFN - γ
(IL-18)
Factor de necrosis tumoral (TNF)
El factor de necrosis tumoral (TNF) es un mediador de la respuesta inflamatoria aguda a las

bacterias y otros microbios infecciosos. El nombre de esta citocina deriva de su identifica-
ción original como sustancia (factor) sérica que causaba la necrosis de los tumores, que
ahora sabemos es el resultado de la inflamación y trombosis de los vasos sanguíneos
tumorales. El TNF se llama también TNF-a para distinguirlo del TNF-0, estrechamente
relacionado con él, también llamado linfotoxina.
Síntesis y estructura
El TNF lo producen los macrófagos, las células

dendríticas y otros tipos celulares. En los
macrófagos, se sintetiza en forma de la proteína
de membrana del tipo II no glucosilada y se
expresa como homotrímero, que es capaz de
unirse a una forma de receptor para el TNF. Una
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metaloproteinasa asociada a la membrana escinde la forma membranaria del TNF, lo que

libera un fragmento polipeptídico, y tres de estos polipéptidos polimerizan para formar una
proteína TNF circulante en forma de pirámide triangular. Las zonas de unión al receptor
están en la base de la pirámide, lo que permite la unión simultánea de la citocina a tres
moléculas receptoras.
Receptores
Hay dos receptores distintos para el TNF llamados tipo I (TNF-RI) y el tipo 11 (TNF-RII).
Las afinidades del TNF por sus receptores son inusualmente bajas para una atocina, de modo
que la Kd es de solo ~1 X 10~9 M para la unión al TNF-RI y aproximadamente de 5 X 10-10
M para la unión al TNF-RII. Los dos receptores para el TNF están presentes en la mayoría
de los tipos celulares. Los receptores para el TNF son miembros de una gran familia de
proteínas llamada superfamilia del receptor para el TNF, muchos de los cuales participan en
las respuestas inmunitarias e inflamatorias. Estos receptores existen en forma de trímeros
en la membrana plasmática. La unión del ligando a algún miembro de la familia del receptor
para el TNF, como TNF-RI, TNF-RII y CD40, lleva al reclutamiento de proteínas, llamadas
factores asociados al receptor para el TNF (TRAF), en los dominios citoplásmicos de los
receptores. Los TRAF activan factores de transcripción, sobre todo NF-KB y AP-1. La unión
de la citocina a algunos miembros de la familia, como TNF-RI, lleva al reclutamiento de
una proteína adaptadora que activa las caspasas y desencadena la apoptosis. De este modo,
diferentes miembros de la familia del receptor para el TNF pueden inducir la expresión
génica o la muerte celular, y algunos, ambas.
La producción del TNF por los macrófagos la estimulan las PAMP y DAMP. Los TLR, los
NLR y los RLR pueden inducir la expresión del gen del TNF, en parte por la activación del
factor de transcripción NF-KB. Muchos productos microbianos diferentes pueden inducir,
por tanto, la producción de TNF. Pueden producirse grandes cantidades de esta citocina
durante las infecciones por bacterias gramnegativas y grampositivas, que expresan los
ligandos para el TLR, el LPS y el ácido lipoteicoico, respectivamente, y pueden liberar estas
moléculas de sus paredes celulares. Acciones biológicas
La principal función biológica del TNF consiste en estimular la atracción de los neutrófilos
y monocitos hacia la zona de infección y activar estás células para erradicar los
microorganismos. El TNF media estos efectos a través de varias acciones sobre las células
endoteliales vasculares y los leucocitos.
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 Provoca que las células endoteliales vasculares expresen moléculas de adhesión

(selectinas y ligandos de integrinas de leucocitos) que hacen la superficie
endotelial adherente para leucocitos, inicialmente para neutrófilos y después para
monocitos y linfocitos.
 Estimula las células endoteliales y los macrófagos para que secreten quimiocinas,
que favorecen la afinidad de las integrinas lecocíticas por sus ligandos e inducen
la quimiotaxis y la atracción de los leucocitos.
 Induce la apoptosis de algunos tipos celulares.
 En infecciones graves, se sintetiza TNF en grandes cantidades y produce anomalía
clínicas y anatomopatológicas sistémicas.
 Actúa sobre el hipotálamo para inducir la aparición de fiebre (pirógeno endógeno).
 Actúa sobre los hepatocitos para aumentar la síntesis de ciertas proteínas séricas,
como la proteína A amiloidea sérica y el fibrinógeno.
 La síntesis prolongada de TNF provoca una pérdida de células musculares y
adiposas (caquexia).
 Cuando se producen cantidades elevadas de TNF, se inhibe la contractibilidad
miocárdica y el tono del musculo liso vascular.
 Provoca trombosis intravascular.
 Las concentraciones circulantes elevadas de TNF originan trastornos metabólicos
graves como un descenso de la glucemia hasta valores incompatibles con la vida.
El choque séptico, un trastorno peligroso para la vida causado cuando las bacterias entran
en el torrente sanguíneo, está mediado en gran parte por el TNF.
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Interleucina 1 (IL – 1)
También un mediador de la respuesta inflamatoria aguda y tiene muchas acciones muy

parecidas al TNF.
La principal fuente celular de IL-1, son los fagocitos mono nucleares activados. AI contrario
que el TNF, la IL-1 también la producen muchos tipos celulares aparte de los macrófagos,
como los neutrófilos, las células epiteliales (p. ej., los queratinocitos) y las células
endoteliales. Hay dos formas de IL-1, llamadas IL- 1α e IL- 1β, que tienen una homología
menor del 30% entre sí, pero se unen a los mismos receptores de la superficie celular y
exhiben las mismas actividades biológicas. La principal forma secretada con actividad
biológica es la IL-1β.
La producción de IL-1 suele precisar dos señales distintas, una que activa la transcripción
génica y la producción de un precursor polipeptídico de 33 kDa pro-IL-lβ, y una segunda
señal que activa al inflamasoma para que escinda mediante proteólisis al precursor para
generar la proteína madura de 17 kDa IL-1 β. La IL-1 se secreta a través de una vía no
clásica, porque, al contrario que la mayoría de las proteínas secretadas, ni la IL- 1α ni la IL-
1β tienen secuencias de señal hidrófobas para dirigir el polipéptido naciente a la membrana
del retículo endoplásmico. Una posibilidad es que la IL-1 madura se active, sobre todo,
cuando las células infectadas o los macrófagos activados mueran. Algunas bacterias
patógenas inducen el procesamiento mediado por el inflamasoma de la 1L-1β y del IL-18
en los macrófagos y la muerte celular dependiente de la caspasa 1 o de la caspasa 11
(piroptosis). El TNF también puede estimular a los fagocitos y otros tipos celulares para
producir IL-1. Este es un ejemplo de una cascada de citocinas que tienen actividades
biológicas análogas.
Receptores
La IL-1 media sus efectos biológicos a través de un receptor de membrana llamado receptor
para la IL-1 del tipo I, que se expresa en muchos tipos celulares, como las células
endoteliales, las células epiteliales y los leucocitos. Este receptor es una proteína integral de
la membrana que contiene un dominio Ig extracelular que se une al ligando y un dominio
transductor de señales toll/receptor para la IL-1 (TIR) en la región citoplásmica. Los
Página 18
acontecimientos transmisores de señales que tienen lugar cuando la IL-1 se une al receptor
para la IL-1 del tipo 1 son similares a los desencadenados por el TLR y dan lugar a la
activación de los factores de transcripción NF-KB y AP – 1. El sentido de receptor para la
IL – 1 parece incapaz de activar las señales que se producen en sentido 3’.
Acciones biológicas
 Cuando se secreta en concentraciones bajas, actúa como un mediador de la

inflamación “loca”,
 Cuando se secreta en grandes cantidades, entra en el torrente sanguíneo y produce
efectos endocrinos.
Quimiocinas
Las quimiocinas son una gran familia de citocinas con una estructura homóloga que
estimulan el movimiento de los leucocitos y regulan su migración desde la sangre a los
tejidos.
Son polipéptidos de 8 a 12 kD. Las quimiocinas se clasifican en familias en función del

número y la localización de residuos cisteína en el extremo N-terminal.
Las quimiocinas que participan en las reacciones inflamatorias se producen en los leucocitos
en respuesta a estímulos externos y las regulan el trafico celular a través de tejidos se
sintetizan de forma constitutiva en diferentes células en estos tejidos.
Página 19
Receptores
Se expresan en los leucocitos; el mayor número de receptores diferentes se observa en los

linfocitos T.
 Atraen a células de defensa del huésped hacia la zona de infección

 Las quimiocinas regulan el tráfico de los linfocitos y otros leucocitos a través de los
tejidos linfáticos periféricos.
 Participan en el desarrollo de diversos órganos no linfáticos.
Es un mediador fundamental en la respuesta inmunitaria innata inicial a los

microorganismos intracelulares.
Existe en forma de un heterodímero de subunidades de 35 kD (p35) y 40 kD (p40) unidas

por puentes disulfuro.
Las principales fuentes son los fagocitos mononucleares activados y las células dendríticas.
Parece que muchas células presentadoras de antígenos (CPA) producen el componente p4o
y, por tanto, la citocina con actividad biológica. Durante las reacciones inmunitarias innatas
a los microorganismos se elabora IL-12 en respuesta a muchos estímulos microbianos
(incluso LPS), la infección por bacterias intracelulares (como Listeria y micobacterias) y las
infecciones por virus. Además, los linfocitos T cooperadores estimulados por antígenos
inducen la síntesis de IL – 12 en los macrófagos y las células dendríticas, principalmente a
través del ligando de CD 40 situado en los linfocitos T, que se une al CD 40 de los
macrófagos y las células dendríticas. El IFN – γ producido por los linfocitos NK o T también
estimulan la síntesis de IL – 12.
Receptores
El receptor es un heterodímero compuesto de las subunidades β1 y β2. Son necesarias las

dos cadenas para la unión de alta afinidad a la citocina y la cadena β2 participa en la
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transmisión de señales. Este receptor envía señales a través de una vía JAK/STAT, en la que
la unión de la citocina al receptor activa tirosina cinasas asociadas al receptor denominadas
Jano cinasas (JAK) y provoca finalmente la activación de factores de transcripción
conocidos como transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT). Muchas
citocinas utilizan esta vía para inducir respuestas en las células diana y diferentes citocinas
activan distintas combinaciones de JAK y STAT; IL – 12 activa a STAT4.
 Estimula la síntesis de IFN – γ por los linfocitos NK y T.

 Estimula la diferenciación de los linfocitos T cooperadores CD4+ en linfocitos TH1
productores de IFN – γ.
 Potencia las funciones citoliticas de los linfocitos NK y los linfocitos T citotóxicos
CD8+ (LTC) activados.
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Interferones (IFN) de tipo I
Median la respuesta inmunitaria innata precoz frente a las infecciones víricas.
Los IFN de tipo I constan de dos grupos distintos de proteínas denominadas IFN-α e IFN-
β. IFN- α es en realidad una familia de unos 20 polipéptidos con una estructura similar, cada
uno codificado por un gen separado. Los fagocitos mononucleares son la principal fuente
de IFN- α y este se denomina a veces interferón leucocítico. IFN- α es una sola proteína
producida por muchas células, como los fibroblastos y a veces se denomina interferón
fibroblastico. Es el estímulo más potente para la síntesis de IFN de tipo I es la infección
vírica, de forma específica el ARN bicatenario producido por los virus durante su
replicación en las células infectadas. Experimentalmente la síntesis de IFN de tipo I se
consigue con frecuencia con ARN bicatenario sintético, que imita la señal producida durante
la infección vírica. Los linfocitos T activados por antígenos también estimulan a los
fagocitos mononucleares para sintetizar IFN de tipo I.
Receptores
Aunque IFN- α e IFN- β tienen estructuras diferentes, se unen al mismo receptor de

superficie celular en induce respuestas biológicas similares. El receptor de IFN tipo I es un
heterodímero de dos polipéptidos con una estructura semejante; uno se une a la citocina y
el otro transmite señales a través de la vía JAK/STAT. Las dos cadenas pertenecen a la
familia de receptores de citocina tipo II.
IFN de tipo I protegen de las infecciones víricas y favorecen la inmunidad celular frente a
los microorganismos intracelulares.
 Inhibe la replicación vírica.

 Aumenta la expresión de moléculas del CPH de clase I.
 Estimula el desarrollo de los linfocitos TH1 en los seres humanos.
 Inhibe la proliferación de muchos tipos celulares in vitro, incluidos los linfocitos.
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Es un inhibidor de los macrófagos y las células dendríticas activadas y, por lo tanto,

participan en el control de las reacciones inmunitarias innatas y la inmunidad celular
Síntesis, estructura y receptores
IL – 10 tiene un dominio globular de 4 hélices α y se une a un receptor de citocina de tipo

II. El IL – 10 se produce fundamentalmente en los macrófagos activados y, debido a que
inhibe las funciones del macrófago, es un ejemplo de regulador por retroalimentación
negativa.
Los linfocitos T también secretan IL – 10, que se sintetiza de igual manera en algunos tipos
celulares no linfociticos (p. ej. Queratinocitos.)
IL – 10 solo actúa sobre los macrófagos activados para poner fin a esas respuestas y devolver
el sistema a su estado de reposo cuando la infección microbiana se ha erradicado.
 Inhibe la síntesis de IL – 12 por los macrófagos y las células dendríticas activadas.
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 Inhibe la expresión de coestimuladores y de moléculas del CPH de clase II de los

macrófagos y células dendríticas.
Otras citocinas de la Inmunidad Innata
IL – 6: actúa en la inmunidad innata y adaptativa. En la inmunidad innata, estimula la

síntesis de proteína de fase aguda por los hepatocitos y contribuye a los efectos sistémicos
de la inflamación (respuesta de fase aguda). Estimula la producción de neutrófilos a partir
de sus progenitores en la médula ósea.
IL – 15: estimular la proliferación de los linfocitos NK. También actúa como un factor de
crecimiento y supervivencia del linfocito T, especialmente para los linfocitos CD8 de
memoria de vida larga.
IL – 18: es un inductor de la inmunidad celular, especialmente cuando se combina con IL –

12.
Funciones de las citocinas en la inmunidad innata y la inflamación
Ahora que hemos expuesto cada citocina de la inmunidad innata, resulta útil integrar esa
información y analizar cómo estas citocinas contribuyen a las reacciones inmunitarias
innatas frente a los microorganismos. Diferentes citocinas desempeñan funciones clave en
la inmunidad innata contra distintas clases de microorganismos. En las infecciones por
bacterias extracelulares piógenas (formadoras de pus), los macrófagos responden a las
endotoxinas bacterianas y quizás a otros productos bacterianos sintetizando TNF, IL-1 y
quimiocinas. TNF e IL-1 actúan sobre el endotelio vascular en la zona de infección
induciendo la expresión de moléculas de adhesión que favorecen la unión estable de los
neutrófilos y los monocitos sanguíneos al endotelio de esta zona. Las quimiocinas
producidas por los macrófagos y las células endoteliales estimulan la extravasación de los
leucocitos hacia el foco de la infección, donde se desencadena la reacción inmunitaria innata
para eliminar los microorganismos infecciosos.
Los macrófagos también responden a muchos microbios, incluidas las bacterias

intracelulares y las bacterias productoras de LPS, mediante la secreción de IL-12, que induce
la síntesis local de IFN-ɣ en los linfocitos NK y T.
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Después, IFN-ɣ activa los macrófagos para que destruyan los microorganismos fagocitados.
IL-12 también estimula la respuesta inmunitaria adaptativa posterior y la dirige a los
linfocitos TH1, que son los mediadores de la inmunidad celular y la respuesta más eficaz
para destruir las bacterias intracelulares. Esas acciones de IL-12 se complementan con las
de IL-18. La atracción y la activación de los leucocitos a través de las citocinas son
responsables de la lesión de tejidos normales que acompaña a menudo a las reacciones
inmunitarias innatas frente a las infecciones. Estas citocinas derivadas de los macrófagos,
especialmente TNF, IL-1 e IL-12, también son responsables de las manifestaciones
sistémicas de la infección.
En las infecciones víricas, los macrófagos y las células infectadas secretan IFN de tipo I que
sirve para inhibir la replicación e infección víricas, IL-15 estimula la expansión de los
linfocitos NK e IL-12 favorece la actividad citolítica de los linfocitos NK. La muerte de las
células infectadas por virus por pate de los linfocitos NK elimina el reservorio de la
infección.
Las citocinas predominantes producidas en respuesta a diferentes microorganismos

justifican la naturaleza de las reacciones inmunitarias innatas frente a estos microbios. Por
ejemplo, la respuesta precoz a las bacterias piógenas consta principalmente de neutrófilos,
la respuesta a las bacterias intracelulares está denominada por los macrófagos y la respuesta
a los virus consta de linfocitos NK, además de otras células inflamatorias. Sin embargo,
puede haber un solapamiento importante de forma que estas reacciones celulares variadas
pueden verse en diferentes grados de muchas infecciones.
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CITOCINAS QUE MEDIAN Y REGULAN LA INMUNIDAD ADAPTATIVA
Las citocinas median la proliferación y diferenciación de los linfocitos tras el

reconocimiento del antígeno en la fase de activación de las respuestas inmunitarias
adaptativas y median la activación de las células efectoras especializadas en la fase
efectora de la inmunidad adaptativa. La síntesis de citosinas constituye una de las
principales respuestas de los linfocitos T al reconocimiento antigénico.
En la tabla 12-5 se menciona las principales citocinas de la inmunidad adaptativa y se

describe como las citocinas contribuyen a las respuestas de células efectoras
especializadas.
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Interleucina-2 (IL-2)
Es un factor de crecimiento para los linfocitos T estimuladores por antígenos y es

responsable de la expansión clonal de los linfocitos T, tras el reconocimiento antigénico.
Por esta razón IL-2 se denominó originalmente el factor de crecimiento de linfocitos T. IL-
2, actúa principalmente sobre las mismas células que la sintetizan (es decir, actúa como un
factor de crecimiento autocrino).
Síntesis, estructura y receptores
IL-2 se produce en los linfocitos CD4− y en menor grado, en los CD8− . La activación de
los linfocitos T por los antígenos y coestimuladores estimula la transcripción del gen IL-2
y la síntesis y secreción de la proteína. La producción de IL-2 es transitoria, con una
secreción máxima de alrededor de 8-12 horas después de activación.
La IL-2 secretada es una glucoproteína de 14-17kD que se pliega en una proteína globular
que contiene cuatro hélices alfa. Este prototipo de citocina interacciona con los receptores
de citocinas de tipo I.
Figura 11-10
Modelo de unión de IL-2 a su receptor.
La expresión de receptores de la IL-2 funcionales aumenta por la estimulación antigénica;

por tanto, los linfocitos T que reconocen antígenos son las células que proliferan
especialmente en respuesta a la IL-2 producida durante las respuestas inmunitarias
adaptativas. El receptor de IL-2 (IL-2R) consta de tres proteínas asociadas de forma no
covalente denominadas alfa, beta y gamma. Las cadenas alfa y beta se una a la citocinas y
las cadenas beta y gamma participan en la transducción de la señal.
IL-2R𝛼 es polipéptido que aparece al activarse el linfocito T y se denomina originalmente

antígeno Tac (por activación T). IL-2 se une sola a la cadena alfa con una afinidad baja y
esto no desencadena ninguna respuesta biológica detectable. La proteína IL-2R𝛽 se
expresa en cantiades bajas de linfocitos T en reposo (y en los linfocitos NK) asociada a un
polipéptido ( 𝛾𝑐 ), ya que también es un componente de receptores de otras citosinas ,
como IL-4, IL-7, IL-15. La IL-2 induce el crecimiento de células que expresan este
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complejo IL-2𝛽𝛾𝑐 con una estimulación semimáxima del crecimiento a la misma

concentración de citocina que produce la unión semimáxima (alrededor de 10−9 M). Las
células que expresan IL-2R𝛼 y forman los complejos IL-2R𝛼𝛽𝛾𝐶 pueden unirse a IL-2
con mayor fuerza. Tras la activación del linfocito T estimula por el receptor antigénico, se
expresa rápidamente IL-2R 𝛼, lo que produce la concentración de IL-2 necesaria para la
estimulación del crecimiento.
Fig. 11-11 Regulación de la expresión del receptor de IL-2
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 IL-2, producida por los linfocitos T tras el reconocimiento antigénico.

 IL-2 favorece a proliferación y diferenciación de otras células inmunitarias.
 IL-2 potencia la muerte apoptósica de los linfocitos T activados por antígenos.
Fig. 11-14 Acciones

biológicas de IL-2
Es el principal estímulo para la síntesis de IgE y para el desarrollo de linfocitos 𝑇𝐻 2 a

partir de los linfocitos T cooperadores CD4− vírgenes.
Estructura, síntesis y receptores
IL-4 es un miembro de la familia de citosinas con cuatro hélices alfa. Las principales
fuentes celulares de IL-4 son los linfocitos CD4− de la subpoblación 𝑇𝐻 2, así como los
mastocitos y basófilos activados.
El receptor de IL-4 de las células linfocíticas consta de una cadena alfa de unión a la
citocina que es miembro de la familia de receptores tipo I y que se asocia a la cadena 𝛾,
que comparten otros receptores de citocinas.
 Estimula el cambio de clase de cadena pesada Ig en el linfocito B al isotipo IgE

 Estimula la aparición de los linfocitos 𝑇𝐻 2 a partir de los CD4+ vírgenes y actuán
como un factor de crecimiento autocrinos para los linfocitos 𝑇𝐻 2 diferenciados.
 Antagoniza los efectos activadores de macrófagos del IFN-𝛾 y, por consiguiente,
inhibe las reacciones inmunitarias celulares.
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Fig. 11-13 Acciones biológicas de IL-4
Es un activador de los eosinófilos y sirve de nexo entre la activación de linfocitos T y a

inflamación eosinófila.
Es un homodímero en el que cada subunidad contiene un dominio de cuatro hélices alfa.

Se produce en la subpoblación 𝑇𝐻 2 de los linfocitos T CD4− y los mastocitos activados.
El receptor de IL-5 es un receptor de citocinas de tipo I. Se asocia a una subunidad

transductora de señales de 150 kD que comparte con los receptores de IL-3 y GM-CSF y
se denomina a veces cadena beta común. IL-5 produce señales a través de la vía
JAK/STAT.
 IL-5 activa los eosinófilos maduros

 Estimula el crecimiento y la diferenciación de los esinófilos
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 Estimula la proliferación de los linfocitos B y la síntesis de anticuerpos IgA
Interferón gamma (IFN-𝜸)
Principal citocina activadora de los macrófagos y realiza funciones críticas en la

inmunidad innata y la inmunidad celular adaptativa. IFN-𝛾 también se IFN inmunitario o
de tipo II.
IFN-𝛾 es una proteína homodímera producida por los linfocitos NK, 𝑇𝐻 1, CD4− , T CD8− ,
es la citosina característica de la subpoblación 𝑇𝐻 1 de los linfocitos T cooperadores.
Los linfocitos T producen IFN-𝛾 en respuesta al reconocimiento antigénico, y la síntesis se

ve favorecida por IL-12 E IL-18.
El receptor de IFN-𝛾 está compuesto de dos polipéptidos con una estructura homóloga que
pertenecen de citosinas de tipo II; uno se une a la citocina y el otro participa en la
transmisión de señales.
 IFN-𝛾 proporciona el medio por el que los linfocitos T y NK activan a los

macrófagos para destruir microorganismos fagocitados .
 Estimula la expresión de moléculas del CPH de clase I y II y de coestimuladores en
l CPA.
 Favorece la diferenciación de los linfocitos T CD4− vírgenes en la sub población
𝑇𝐻 1 inhibe la proliferación de los linfocitos.
 Actúa sobre los linfocitos B para favorecer el cambio a ciertas subclases de IgG2a
en los ratones, y para inhibir el cambio de isotipos dependientes de IL-4, como IgE
e IgG1 en los ratones
 Activa los neutrófilos y estimula la actividad citolítica de los linfocitos NK
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Fig. 11-14 Acciones biológicas de IFN-𝜸
Factor de crecimiento transformador beta (TGF-𝜷)
La principal acción del TGF-β en el sistema inmunitario es inhibir la proliferación y

activación de los linfocitos y otros leucocitos.
TGF-β es una proteína homodímera sintetizada en forma precursora y que se activa

mediante escisión proteolítica. La secretan los linfocitos T estimulados por antígenos los
fagocitos mononucleados activados por LPS y otros tipos celulares.
Los receptores de TGF-β son dos receptores polipeptídicos de alta afinidad (tipos I y II)
que envían señales a través de un dominio serina/ treonina cinasa que fosforila factores de
transcripción denominados SMAD.
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 Inhibe la proliferación y diferenciación de los linfocitos T y la activación de los

macrófagos.
 Inhibe respuestas inmunitarias e inflamtorias.
 Estimula la síntesis de anticuerpos IgA al inducir en los linfocitos B el cambio a
este isotipo.
 Ejerce muchas acciones fuera del sistema inmunitario.
Otras citocinas de la inmunidad adaptativa
La linfotoxina (LT)
Es una citocina producida por los linfocitos T y otras células. Tiene una homología de
alrededor del 30% con el TNF por eso se le denomina TNF-𝛽 . LT también se expresa
como una proteína de membrana, en la cual una cadena de la forma secretada se asocia a
dos subunidades de una proteína de membrana de estructura similar denominada LT 𝛽.
LT activa a las células endoteliales y los neutrófilos, por tanto es un mediador de la

respuesta inflamatoria aguda, lo que proporciona un nexo entre la activación de linfocito T
y la inflamación.
Es una citocina con una estructura similar a IL-4 producida por los linfocitos T CD4− 𝑇𝐻 2
y por las células epiteliales.
El receptor de IL-3 se encuentra sobre todo en células no linfocíticas, como los

macrófagos, y puede activarse por IL-3 o IL-4.
Citocina derivada del linfocito T que actúa como una sustancia quimiotáctica específica
para eosinófilos .
Induce la síntesis de otras citocinas inflamatorias.
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Funciones de las citocinas del linfocito T en respuestas inmunitarias adaptativas

especializadas
Son esenciales para el desarrollo de las respuestas inmunitarias y para a activación de las
células efectoras que sirven para eliminar los microorganismos y otros antígenos.
La especialización de las respuestas se debe en gran parte de la acción de las citocinas, que
pueden producir subpoblaciones de linfocitos T cooperados.
Diferentes tipos de microorganismos estimulan a los linfocitos T CD4− vírgenes a

diferenciarse en células efectoras que sintetizan distintos grupos de citocinas y realizan
distintas funciones.
Las mejores subpoblaciones definidas son 𝑇𝐻 1 y 𝑇𝐻 2, muchos organismo intracelulares

(bacterias y virus) inducen el desarrollo de los linfocitos 𝑇𝐻 1, que sintetizan IFN-𝛾, la
citocina que activa a los fagocitos para destruir los microorganismos intracelulares y
estimula la producción de anticuerpos opsonizadores que favorecen la fagocitosis. Por otro
lado los parásitos helmínticos estimulan a las células 𝑇𝐻 2, que sintetizan IL-4 e IL-5. La
IL-4 favorece la síntesis de anticuerpos IgE específicos frente al helminto, que recubren al
parásito, e IL-5 activa los eosinófilos, que se unen a los parásitos recubiertos de IgE y los
destruyen. Así podemos concluir que las citocinas son esenciales para el desarrollo y
eficacia de las respuestas inmunitarias adaptativas.
CITOCINAS QUE ESTIMULAN LA HEMATOPOYESIS
Las citocinas son necesarias para la hematopoyesis normal en la médula ósea y el ajuste fino
de la función de la médula ósea en respuesta a la necesidad de leucocitos. Varias de las
citocinas que se generan durante las respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas
estimulan el crecimiento y la diferenciación de las células progenitoras de la médula ósea.
Por tanto, las reacciones inmunitarias e inflamatorias, que consumen leucocitos, también
activan la producción de nuevos leucocitos.
Los leucocitos maduros se originan en células progenitoras pluripotenciales mediante el

compromiso en un linaje particular (diferenciación) y la expansión progresiva de la
progenie. La diferenciación y la expansión de las células progenitoras de la médula ósea son
estimuladas por citocinas, que se denominan factores estimuladores de las colonias (CSF),
porque con frecuencia se analiza su capacidad de estimular la formación de colonias
celulares en cultivos de médula ósea. Bajo la influencia de los CSF, estas colonias adquieren
características de linajes celulares específicos (p. ej., granulocitos, fagocitos mononucleares
o linfocitos). Los nombres que se asignan a los CSF reflejan los tipos de colonias que se
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originan en estos análisis. En esta sección se van a abordar las citocinas que son importantes
para la aparición de los linfocitos.
Funciones de las citocinas en la hematopoyesis.
Factor de células progenitoras (ligando de c-Kit)
Las células progenitoras pluripotenciales expresan un receptor de membrana con actividad

tirosina cinásica que es el producto proteínico del protoncogén celular c-kit. La citocina que
interactúa con este receptor se denomina ligando de c-Kit, o factor de las células
progenitoras, porque actúa sobre las células progenitoras inmaduras. Por tanto, c-kit también
se denomina receptor del factor de las células progenitoras. El factor de las células
progenitoras se sintetiza por las células del estroma de la médula ósea como proteína
transmembranaria o como proteína secretada, ambas producidas por el mismo gen mediante
empalme alternativo del ARN. Se piensa que el factor de las células progenitoras es
necesario para hacer que las células progenitoras de la médula ósea sean sensibles a otros
CSF, aunque en sí mismo no produce formación de colonias. También puede participar en
el mantenimiento de la viabilidad y de la capacidad proliferativa de los linfocitos T
inmaduros en el timo y de los mastocitos en los tejidos mucosos. La forma soluble del factor
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de las células progenitoras falta en una cepa de ratones mutada denominada «steel». El ratón
«steel» tiene defectos en la producción de mastocitos, pero no de la mayoría de los demás
linajes, lo que indica que la forma membranaria del factor es más importante que las formas
solubles para la estimulación de las células progenitoras para que maduren en diversos
linajes hematopoyéticos.
Interleucina-7
La IL-7 es una citocina de la familia de tipo I con cuatro hélices a secretada por las células
del estroma de muchos tejidos que estimula la supervivencia y la expansión de los
precursores inmaduros comprometidos a los linajes de los linfocitos B y T. El receptor de
la IL-7 está formado por una única cadena a de unión a la IL-7 asociada a la cadena gc que
ya se ha descrito en este capítulo como parte de los receptores de IL-2, IL-4 e IL-15. Los
ratones con inactivación génica que carecen de IL-7 o de la cadena a del receptor de la IL-
7 o de su cinasa asociada Jak3 son linfopénicos, con una disminución del número de
linfocitos T y B. Los ratones con inactivación génica que carecen de gc y los seres humanos
con mutaciones de gc muestran defectos de la maduración de los linfocitos; la enfermedad
humana se denomina inmunodeficiencia combinada grave asociada al cromosoma X. La
IL-7 también es esencial para la supervivencia de los linfocitos T vírgenes maduros y de los
linfocitos de memoria, especialmente los linfocitos CD4+ de memoria, y ambos expresan
concentraciones elevadas del receptor de la IL-7.
Interleucina-3
La IL-3, también conocida como factor estimulador de colonias de múltiples linajes (multi-
CSF), es un producto de los linfocitos T CD4+ que actúa sobre los progenitores inmaduros
de la médula ósea y favorece la expansión de células que se diferencian en todos los tipos
conocidos de células hematopoyéticas maduras. La IL-3 es un miembro de la familia de
citocinas con cuatro hélices a. En los seres humanos, el receptor de la IL-3 está formado por
un componente de unión a la citocina que es un miembro de la familia del receptor de
citocinas de tipo I y una subunidad de transducción de señales que es compartida con los
receptores de la IL-5 y del GM-CSF. En el ratón, la subunidad de transducción de señales
del receptor de la IL-3 es única. La transducción de señales en ambas especies implica a una
vía de Jak-STAT. La mayoría de los análisis funcionales de la IL-3 se ha realizado en
ratones. Además de su efecto sobre múltiples linajes celulares, la IL-3 favorece el
crecimiento y desarrollo de los mastocitos a partir de progenitores derivados de la médula
ósea, una acción que es estimulada por la IL-4. Sin embargo, la inactivación del gen del
receptor de la IL-3 en los ratones no produce un deterioro observable de la hematopoyesis.
La IL-3 humana se ha identificado mediante la clonación del ADNc de una molécula
homóloga a la IL-3 murina, aunque ha sido difícil establecer la función de esta citocina en
la hematopoyesis en los seres humanos. De hecho, muchas acciones atribuidas a la IL-3
murina parecen ser realizadas por el GM-CSF humano.
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Citocinas hematopoyéticas
Otras citocinas hematopoyéticas
El GM-CSF, el factor estimulador de las colonias de macrófagos (M-CSF) y el factor

estimulador de las colonias de neutrófilos (G-CSF) son citocinas sintetizadas por linfocitos
T activados, macrófagos, células endoteliales y células del estroma de la médula ósea que
actúan sobre los progenitores de médula ósea para aumentar la producción de varios
leucocitos. El GM-CSF favorece la maduración de las células de la médula ósea en células
dendríticas y monocitos. El G-CSF es sintetizado en los focos de infección y actúa como
hormona endocrina para movilizar neutrófilos desde la médula para sustituir a los que se
consumen en las reacciones inflamatorias. Se utilizan GM-CSF y G-CSF biotecnológicos
para estimular la recuperación de la médula ósea después de la quimioterapia antineoplásica
y del trasplante de médula ósea. Estas son algunas de las aplicaciones clínicas de mayor
éxito de las citocinas.
La eritropoyetina (Epo) es un miembro de la familia de proteínas de las citocinas de tipo

I, sintetizada principalmente en el riñón en respuesta a una presión parcial de oxígeno baja.
Su principal efecto biológico es favorecer la producción de eritrocitos a partir de células
progenitoras eritroides ya comprometidas. La Epo se une a un receptor de citocinas de tipo
I, que transduce señales a través de las vías de Jak2-STAT5 y de la PI-3 cinasa Akt. El
receptor de la Epo se expresa ampliamente en muchos tejidos, y además de su función en la
producción de eritrocitos, la Epo participa en las respuestas angiógenas fisiológicas en el
embrión en desarrollo, en el útero y en la curación de las heridas. La Epo también parece
contribuir a la angiogenia patológica en la retina y en los tumores. La Epo humana
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biotecnológico se utiliza con frecuencia para el tratamiento de la anemia en la insuficiencia

renal crónica.
La IL-9 es una citocina de linfocitos T y de algunos progenitores de los mastocitos derivados

de la médula ósea. La IL-9 utiliza la subunidad de transducción de señales de la cadena gc
y una vía de Jak-STAT. Se desconoce su función fisiológica.
La IL-11 se sintetiza por las células del estroma de la médula ósea. Utiliza la misma
subunidad de transducción de señales gp130 que utiliza la IL-6 y transduce las señales a
través de una vía de Jak-STAT. Estimula la megacariocitopoyesis y se utiliza en clínica para
tratar a los pacientes con deficiencias plaquetarias debidas a la quimioterapia antineoplásica.
BIBLIOGRAFÍA
 INMUNOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR. Abul K. Abbas, Andrew H.

Lichtman, Shiv Pillai. 6ta edición. Edición ELSEVIER. Sección IV: Mecanismos
efectores de las respuestas inmunitarias. Capítulo 12. Citocinas 267-300.
 Inmunología fundamentos. Roitt. 10ma edición. Editorial médica panamericana. La

producción de efectores 199.
Página 38

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UNIVERSIDAD NACIONAL PEDRO

FACULTAD DE CIENCIAS BIOLÓGICAS

DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MICROBIOLOGÍA

Moléculas que modulan la respuesta

Cárdenas Gastelo Shirley Eliana

Quispe Yovera Patricia Ingrid

Tasayco Morales Carlos Nicolás

Docente: Dra. Martha Arminda Vergara Espinoza

Ciclo académico: Octavo

Propiedades generales de las citocinas…………………………………….. 3

Citocinas que median y regulan la inmunidad innata.……………………. 13

Citocinas que median y regulan la inmunidad adaptativa………………. 26

En sí las citocinasSon moléculaspequeñas, proteicas o

Participan en los procesos deinmunidad innata como adquirida.Las

Muchas citoquinas cumplen variasfunciones, lo que se denomina

PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOCINAS

Estructura:Se van a dividir en 3 grupos con estructuras diferentes.

a) Cuatro hélices α cortas (~ 15 aminoácidos)

b) Cuatro hélices α largas (~ 25 aminoácidos)

c) Una estructura de lámina β

 La secreción de citocinas es un acontecimiento breve y autolimitado. Las

 Las señales externas regulan la expresión de los receptores de citocinas y, por

Categorías funcionales de citocinas

1. Los mediadores y regulaciones de la inmunidad innata: Se producen principalmente

2. Los mediadores y reguladores de la inmunidad adaptativa: Se sintetizan sobre todo

3. Los estimuladores de la hematopoyesis: Los producen las células del estroma de la

RECEPTORES DE CITOCINAS Y TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

Receptores de citocinas. Las citosinas son muy potentes, a menudo actúan en

Los receptores de las citocinas se pueden clasificar segúnvarios criterios. La clasificación

 Los receptores de citocinas de tipo I o de hematopoyetina. Constituyen la familia

determinadapor los aminoácidos que varían de un receptor aotro. Estos receptores

concluirácada sección con una revisión de las funciones de lascitocinas en la

Transducción de señales. La homodimerización de las subunidades del receptor para

más del grupo de factores de transcripción denominados STAT (transductores de señales y

Sus papeles en la generación de efectores de las células T y B, y en la regulación de

CITOCINAS QUE MEDIAN Y REGULAN LA INMUNIDAD

Citocina Tamaño Principal fuente Principales células

Factor de necrosis 17 KD; Macrófagos, Hígado: síntesis de

Todas las células:

Interlucina – 18 17KD Macrófagos Linfocitos NK Y T:

Factor de necrosis tumoral (TNF)

El factor de necrosis tumoral (TNF) es un mediador de la respuesta inflamatoria aguda a las

El TNF lo producen los macrófagos, las células

metaloproteinasa asociada a la membrana escinde la forma membranaria del TNF, lo que

 Provoca que las células endoteliales vasculares expresen moléculas de adhesión

También un mediador de la respuesta inflamatoria aguda y tiene muchas acciones muy

 Cuando se secreta en concentraciones bajas, actúa como un mediador de la

Son polipéptidos de 8 a 12 kD. Las quimiocinas se clasifican en familias en función del

Se expresan en los leucocitos; el mayor número de receptores diferentes se observa en los

 Atraen a células de defensa del huésped hacia la zona de infección

Interleucina 12 (IL – 12)

Es un mediador fundamental en la respuesta inmunitaria innata inicial a los

Existe en forma de un heterodímero de subunidades de 35 kD (p35) y 40 kD (p40) unidas

El receptor es un heterodímero compuesto de las subunidades β1 y β2. Son necesarias las

 Estimula la síntesis de IFN – γ por los linfocitos NK y T.

Interferones (IFN) de tipo I

Median la respuesta inmunitaria innata precoz frente a las infecciones víricas.

Aunque IFN- α e IFN- β tienen estructuras diferentes, se unen al mismo receptor de

 Inhibe la replicación vírica.

Interleucina 10 (IL – 10)

Es un inhibidor de los macrófagos y las células dendríticas activadas y, por lo tanto,

Síntesis, estructura y receptores

IL – 10 tiene un dominio globular de 4 hélices α y se une a un receptor de citocina de tipo