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O dano genético não letal encontra-se no cerne da carcinogênese.

Tal dano genético (ou


mutação) pode ser adquirido pela ação de agentes ambientais, como substâncias químicas,
radiação, ou vírus, ou pode ser herdado na linhagem germinativa. Pag 723

Um tumor é formado pela expansão clonal de uma única célula precursora que sofreu lesão
genética. Pag 723

Quatro classes de genes reguladores normais – os proto-oncogenes promotores do


crescimento, os genes supressores do tumor que inibem o crescimento, os genes que regulam
a morte celular programada (apoptose) e os genes envolvidos no reparo do DNA – são os
principais alvos do dano genético.

A carcinogênese é um processo em múltiplas etapas, tanto a nível fenotípico quanto a nível


genético, resultante do acúmulo de múltiplas mutações. 725

Apesar de a maioria dos


tumores malignos ser de origem monoclonal, quando eles se tornam clinicamente evidentes
suas células constituintes são extremamente heterogêneas. Pag 726

sete alterações fundamentais


na fisiologia celular que, juntas, determinam o fenótipo maligno. 32 (Uma outra importante
alteração para o desenvolvimento do tumor é a capacidade de escapar do ataque imune)

1.Autossuficiência nos sinais de crescimento: Os tumores apresentam a capacidade de


proliferação sem estímulos externos, em geral como consequência da ativação de
oncogenes.

2.lnsensibilidade aos sinais inibidores do crescimento: Os tumores podem não responder às


moléculas que são inibidoras da proliferação de células normais, como o fator de
crescimento transformador β (TGF-β) e inibidores diretos das cinases dependentes de ciclina
(CDKI).

3.Evasão da apoptose: Os tumores podem ser resistentes à morte celular programada, como
consequência da inativação do p53 ou de ativação de genes antiapoptóticos.

4.Potencial de replicação ilimitado: As células tumorais apresentam capacidade de


proliferação sem restrições, evitando a senescência celular e a catástrofe mitótica.

5.Angiogênese mantida: As células tumorais, assim como as células normais, não são capazes
de crescer sem a formação de um suprimento vascular para trazer nutrientes e oxigênio e
remover os produtos do catabolismo. Portanto, os tumores devem induzir a angiogênese.

6.Capacidade de invadir e metastatizar: As metástases tumorais são a causa da grande maioria


das mortes por câncer e dependem de processos que são intrínsecos à célula ou são iniciados
por sinais do ambiente tecidual.

7.Defeitos no reparo do DNA: Os tumores podem falhar em reparar ao dano ao DNA causado
por carcinógenos ou causado durante a proliferação celular desregulada, levando à
instabilidade genômica e a mutações em proto-oncogenes ou genes supressores de tumor.

COPIAR FLUXOGRAMA PÁGINA 729.


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POTENCIAL DE REPLICAÇÃO ILIMITADO

a maioria das células


humanas normais possui uma capacidade de 60 a 70 duplicações, após o que as células perdem
sua habilidade de se dividir e se tornam senescentes. Esse fenômeno foi relacionado ao
encurtamento progressivo dos telômeros nas extremidades dos cromossomos. PAG 769

para que os tumores cresçam


indefinidamente, como frequentemente o fazem, a perda das restrições ao crescimento não são
suficientes. As células tumorais devem também desenvolver formas de evitar tanto a senescência
celular quanto a catástrofe mitótica.

Se durante uma crise uma célula consegue


reativar a telomerase, os ciclos de ponte-fusão-quebra cessam e a célula se torna capaz de evitar
a morte. Contudo, durante o período de instabilidade genômica que precede a ativação,
numerosas mutações podem ter se acumulado, auxiliando a caminhada da célula em direção à
malignidade.

a manutenção do telômero é observada em virtualmente todos


os tipos de cânceres. Em 85% a 95% dos cânceres, isso se deve ao aumento da enzima
telomerase.

A reexpressão da telomerase
permite que as células escapem do ciclo de ponte-fusão-quebra, promovendo assim sua
sobrevivência e a tumorigênese.

ANGIOGÊNESE

A angiogênese é requerida não somente para o crescimento


continuado, mas também para o acesso à vasculatura e posterior formação de metástases. A
angiogênese é, então, um correlato biológico necessário à malignidade.

As bases moleculares do
interruptor angiogênico envolvem a produção aumentada de fatores angiogênicos e/ou a perda
dos inibidores angiogênicos. Esses fatores podem ser produzidos diretamente pelas próprias
células tumorais ou pelas células inflamatórias (p. ex., macrófagos), ou por outras células
estromais associadas aos tumores. As proteases, quer sejam elaboradas pelas células tumorais
diretamente ou por células estromais em resposta ao tumor, também estão envolvidas na
regulação do equilíbrio entre fatores angiogênicos e antiangiogênicos.

O acionamento da angiogênese é controlado por diversos estímulos fisiológicos,


tais como a hipoxia. A relativa falta de oxigênio estimula a HIF1α, um fator de transcrição
sensível ao oxigênio mencionado anteriormente, que, por sua vez, ativa a transcrição de uma
gama de citocinas pró-angiogênicas, como o VEGF e o bFGF. Esses fatores criam um gradiente
angiogênico que estimula a proliferação de células endoteliais e guia o crescimento de novos
vasos em direção ao tumor.

Tanto os fatores pró quanto antiangiogênicos são regulados por muitos


outros genes frequentemente mutados no câncer. Por exemplo, nas células normais, a p53 pode
estimular a expressão de moléculas antiangiogênicas, tais como a trombospondina-1, e reprimir a
expressão de moléculas pró-angiogênicas, tais como VEGF. Assim, a perda da p53 nas células
tumorais não somente remove os pontos de checagem do ciclo celular, mas também gera um
ambiente mais permissivo para a angiogênese.

Via de Notch.( pesquisar)

um anticorpo monoclonal anti-


VEGF, o bevacizumab, foi recém-aprovado para uso no tratamento de múltiplos cânceres.
Outra estratégia emergente envolve o uso de anticorpos que inibem a ativação Notch. Esse
anticorpos fazem com que os novos vasos sejam tão malformados que não podem levar o sangue
para o tumor de forma efetiva

INVASÃO E METASTASE

Estudos em camundongos e em humanos revelam que, apesar de


milhões de células, advindas do tumor primário, serem liberadas na circulação a cada dia,
somente poucas metástases são produzidas.De fato, as células tumorais podem ser
frequentemente detectadas no sangue e na medula de pacientes com câncer de mama que não
possuem, e não possuirão, o desenvolvimento de doença metastática macroscópica.

=>Invasão da Mec

A invasão da MEC inicia a cascata metastática e é um


processo ativo que pode ser separado em diversos passos (Fig. 7-37):
Alterações (“relaxamento”) das interações célula-célula do tumor.
Degradação da MEC.
Ligação a novos componentes da MEC.
Migração das células tumorais.

As
células tumorais se desconectam umas das outras devido à adesividade diminuída, então
secretam enzimas proteolíticas, degradando a membrana basal. A seguir, ocorre a ligação a
sítios de ligação gerados por proteólise e a migração das células tumorais.

As E-caderinas medeiam as adesões homotípicas no tecido epitelial,


servido assim para manter as células epiteliais em união e para transmitir sinais entre as células;
intracelularmente, as E-caderinas são conectadas à β-catenina e à actina do citoesqueleto. Em
diversos tumores epiteliais, incluindo adenocarcinomas do cólon intestinal e de mama, há uma
regulação diminuída da expressão da E-caderina. Provavelmente, essa diminuição da regulação
reduz a capacidade das células de se aderirem umas às outras e facilita o seu desligamento do
tumor primário e consequente avanço em direção aos tecidos circunjacentes.
O segundo passo na invasão é a degradação local da membrana basal e do tecido conjuntivo
intersticial. As células tumorais podem elas mesmas secretar enzimas proteolíticas, ou induzir as
células estromais (p. ex., fibroblastos e células inflamatórias) a elaborar proteases.

O terceiro passo na invasão envolve as alterações na ligação das células tumorais a proteínas da
MEC. ?????? Pág 778