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INSULINA
30 de octubre de 2018
INTRODUCCIÓN
Tiene una masa molecular de 6 mil daltones y consta de dos cadenas polipeptídicas: la cadena
A de 21 aminoácidos y la cadena B de 30. Ambas cadenas se mantienen unidas por puentes
de disulfuro.
SÍNTESIS
Transducción
Las células beta del páncreas, al detectar un cambio de gradiente en el torrente sanguíneo de
glucosa, la proteína receptora de membrana llamada GLUT-2 (una proteína de 524
aminoácidos ubicada únicamente en el hígado y en el páncreas) deja entrar, por medio de
transporte pasivo asistido, las moléculas de glucosa al interior de la célula donde será
transportada a la mitocondria en forma de glucosa-6-fosfato y luego piruvato con el fin de
producir ATP en el ciclo de Krebs.
Después el ATP se une a canales de potasio dependientes de ATP, esta unión cierra los
canales, al reducir la permeabilidad del potasio en la membrana este queda encerrado dentro
de la célula por lo que reduce la negatividad interior y ocasiona una despolarización en la
membrana. Entonces los canales de calcio dependientes de voltaje se abren y el ión calcio
entra en gran cantidad a favor de un elevado gradiente de concentración activando la protein
kinasa C y la calmodulina que activa kinasas que en última instancia fosforila factores de
transcripción que regulan la expresión génica.
Transcripción
Por medio del proceso transducción mencionado, los factores de transcripción son activados y
el ARN polimerasa comienza a transcribir el ARNm, codificada en el gen INS del cromosoma
19 y se expande a lo largo de un tramo de 150 kbases con 22 exones separados por largos
intrones.
Traducción
El ARNm navega hasta los ribosomas para empezar a fabricar una cadena polipeptídica de 108
aminoácidos (aa) y un peso de 11.5 mil daltones llamada preproinsulina. Consta de 4 cadenas
de péptidos: una de péptido señal de 24aa, seguido por la cadena B 30aa, después la cadena
A con 21aa y por último la cadena C o Péptido C con 30aa.
Translocación
Antes de que la preproinsulina llegue a la membrana del Retículo Endoplasmático (RE), una
partícula de reconocimiento de señal es adherida a la cadena señal de la preproinsulina
mientras todavía está unida al ribosoma, llevándolo al receptor RSP (localizado en la
membrana del RE) y después al canal de translocación que depositará la cadena polipeptídica
en el lumen del RE.
Una vez que la proinsulina es producida en el RE, pasa por medio de vesículas de transporte
en el citoesqueleto al Aparato de Golgi, donde será glicosilada. La cadena C de la proteína será
removida y obtendremos como producto final a la insulina. A la cadena C removida de la
proteína se le conoce como Péptido C y es secretada junto con la insulina al torrente
sanguíneo.
SECRECIÓN
Estos gránulos que contienen cantidades equimolares de insulina y péptido C, además de una
pequeña proporción de proinsulina sin modificar, son expulsados por un complejo sistema de
microtúbulos y microfilamentos hacia la periferia de las células β. Cuando se fusiona la
membrana del gránulo con la membrana celular se disuelven ambas en el punto de contacto y
se produce la exocitosis del contenido del gránulo. Esto se lleva a cabo también por la vía que
sigue la transducción tomando una vía diferente en el resultado de la activación de la
Ca/Calmodulina fosforilando proteínas intracelulares, lo que pone en marcha el complejo
sistema de microtúbulos y microfilamentos encargados de la exocitosis del gránulo de
secreción. Existen otras rutas de secreción, independiente de los canales de K+ ATP. Todas
actúan sinérgicamente para estimular la secreción de insulina.
RECEPTOR DE INSULINA
Las células en el organismo utilizan sistemas de transporte mediante difusión facilitada para
ingresar glucosa. Existen al menos siete transportadores diferentes, que se han ido
numerando según su orden de descubrimiento. Estos transportadores de glucosa son de tipo
uniport, constituyen una familia de proteínas de membrana estructuralmente relacionados, que
se encuentran en todos los tipos celulares, contienen de 442 a 524 aminoácidos con una
estructura secundaria muy plegada y que cruzan 12 veces la membrana celular. Estas
proteínas transportadoras se denominan GLUT. Los GLUT son independientes de insulina para
ingresar glucosa excepto GLUT 4 que es dependiente de insulina y el mecanismo de activación
del GLUT 4 por parte de insulina es el siguiente:
La insulina inicia su acción por unión a receptores específicos (IR) en la membrana celular que
se descomponen en Tyr cuando se autofosforilan por la unión con su ligando. El IR es un
heterotetrámero compuesto por dos subunidades α y dos subunidades β unidas por puentes
disulfuro. Las subunidades α se encuentran localizadas en el exterior de la membrana
plasmática y contienen sitios de unión a la insulina, mientras que las subunidades β tienen una
porción extracelular, una transmembranal y una porción intracelular en donde se localiza el
dominio con actividad de cinasa de Tyr. Por lo que Después de que la insulina se une a su
receptor, las subunidades α sufren cambios conformacionales que permiten que las
subunidades β se activen y sean capaces de autofosforilarse en residuos de Tyr.
Una vez que la insulina se une con el IR, el complejo insulina receptora es internalizado hacia
las endosomas primarias, principalmente mediante su inclusión en vesículas recubiertas de
clatrina, en donde el IR permanece activo y completamente fosforilado. El pH ácido de las
endosomas induce la disociación de la insulina del IR; una vez que la insulina se disocia, ésta
es degradada por acción de la enzima insulinasa ácida endosomal y el IR es reciclado a la
membrana celular. Sin embargo, en condiciones de estimulación prolongada con niveles
saturantes de insulina, el IR es transportado a los lisosomas para su degradación. De esta
forma la internalización, el reciclamiento y la degradación del IR determinan el número de
receptores presentes en la superficie celular disponibles para la unión de la insulina.
REFERENCIAS:
1. “Bases Moleculares de las Acciones de la Insulina”, Jesús Alberto Olivares Reyes y
Araceli Arellano Plancarte (2008)
2. “Cascada de Señalización de la Insulina”, Prof. Diego Alexander Bonilla Ocampo (2014)
3. “Mecanismos moleculares para la regulación de la síntesis de insulina”, Sumiko
Morimoto MartÌnez (2000)
4. “Glucotransportadores (GLUT): Aspectos clínicos, moleculares y genéticos”. CUCS
Universidad de Guadalajara (2016)
5. Protein Database, I340 “Human Insulin”
6. Khan Academy, Factores de Transcripción
7. SECCIÓN IV: CAPÍTULO 25: FARMACOLOGÍA DE LA DIABETES I.INSULINAS
II.HIPOGLUCEMIANTES ORALES Malgor-Valsecia
8. Universidad Nacional del Nordeste, Facultad de Medicina, Cátedra de Bioquímica.
Brandan, N. C., Llanos, I. C., Miño, C. A., Ruíz Díaz, D. A. N. HORMONAS
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9. Olivares Reyes, Jesús Alberto;Arellano Plancarte, Araceli. BASES MOLECULARES DE
LAS ACCIONES DE LA INSULINA. Revista de Educación Bioquímica, Vol. 27, Núm. 1,
marzo-sin mes, 2008, pp. 9-18. Universidad Nacional Autónoma de México. México