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RECEPTORES ENZIMÁTICOS E ASSOCIADOS À ENZIMAS

 Associados a quinases ou cinases.


 Normalmente esses receptores são proteínas transmembranicas de passagem única.
 Estão associados, geralmente, a ligação com fatores de crescimento, promovendo crescimento celular.

EXEMPLO: fator de crescimento derivado de plaqueta, que quando se liga ao receptor provoca uma dimerização (associação
de duas partes do fator). Esse fator se autofosforila ou sofre fosforilação e ativa outras proteínas efetoras, que no caso do
exemplo é a proteína ras (se ativa se ligando ao GTP), que vai ativar outras proteínas na cascata de transdução no citosol,
como a proteína MAPK (ativadora de mitose) então isso faz com que haja proliferação e crescimento celular.

 Existem 6 classes desses receptores:


o Receptor de tirosina cinase: fosforila em resíduos de tirosina.
o Receptor associado a tirosina cinase: se a proteínas intracelulares que podem também fosforilar
resíduos de tirosina; não apresentam domínio catalítico e precisam estar associados a proteínas
acessórias (como a JAK) que fazem a fosforilação e são proteínas cinases.
o Receptor tirosina fosfatase: desfosforila em resíduos de tirosina.
o Receptor serina/ treonina cinase: fosforila em resíduos de serina e treonina.
o Receptor guanilil ciclase: podem ser de membrana (tem um domínio catalítico do guanilil ciclase
que converte GTP em GMPc) ou intracelulares.
o Receptor associado à histidina cinase: não estramos no humano; fosforila em resíduos de histidina,
para usarem ela em si próprios.
 Existem proteínas receptoras que são ao mesmo tempo enzimas e proteínas que podem se associar as
enzimas e expressar sua função enzimática.

Receptores de tirosina cinase


 Podem ser chamados de RTKs.
 Eles apresentam atividade tirosina cinase intrínseca, ou seja, eles têm uma atividade de fosforilação própria
(não dependem de outras proteínas acessórias para realizar essa atividade).
 Podem estar solúveis ou ligados à membranas:
o Normalmente se ligam à fatores de crescimento, por exemplo: neuronal (NGF), derivado de plaqueta
(PDGF), de fibroblasto (EGF) e epidérmico (EGF).
o Podem se ligar também à insulina, que também é um fator de crescimento, pois induz a proliferação
celular.
o Rotas de ativação: Ras-MAP-cinase, PI3-cinase.
 a MAP e a ras estimulam o crescimento celular normalmente por ativação da transcrição
gênica: têm a atividade de fosforilar outras proteínas até que algumas delas consigam ser
exportadas para o núcleo e dentro dele induzam o processo transcricional, fazendo com que
a célula entre em atividade mitótica (crescimento).
 Esse mecanismo pode ser contrabalanceado com outras proteínas, pois tem determinados
tipos de células que precisam da atividade constante dessas proteínas (ex.: células epiteliais
e células do sangue), mas em outras células (como células musculares e células nervosas)
essas proteínas precisam ser inativadas (proteínas antagônicas trabalham mais fazendo com
que elas não sejam tão expressas) para que a célula não se reproduzam/multipliquem.
 Só atravessam a membrana uma vez.
 Respondem exclusivamente ao estímulo proteico:
o Citocina- células do sistema imune
o Fatores de crescimento- ex.: o de plaqueta e o epidérmico.
 Funções: proliferação, sobrevivência e metabolismo celular.
 Alguns receptores tirosina-cinases foram descobertos nas pesquisas com câncer (por estarem associados a
fatores de crescimento):
o HER2 em câncer de mama
o EGF-R superexpressos em câncer de mama

PROCESSO DE DIMERIZAÇÃO:

 Quando se tem a união das subunidades que formam o


complexo proteico do receptor.
 Se unem quando ocorre a ligação com a molécula sinal.
 Normalmente proporciona a autofosforilação. No caso da
tirosina cinase, ocorrerá uma autofosforilação dos resíduos
de tirosina.
 Essa autofosforilação (adição de fosfato nos resíduos
específicos de tirosina) é extremamente importante para a
ligação de outras proteínas chamadas de adaptadoras, que
são responsáveis em levar o sinal a diante.
o Elas conseguem fazer com que o sinal seja enviado
para outros compartimentos celulares, porque o receptor normalmente está ancorado a membrana
e como ele não consegue sair dela, ele vai precisar fazer conexão com outras proteínas citosolicas
que levam o sinal à jusante para dentro das células.
o O fosfato permite a ligação do receptor à essas proteínas, por conta da mudança conformacional.
o Uma proteína vai ativando a outra em casaca que faz o sinal entrar na célula e chegue em outros
compartimentos, fazendo com que a célula responda de maneira rápida e satisfatória o evento
inicial de sinalização
OBS.: existe também a trimerização, que ocorre com receptores que possuem três subunidades diferentes e quando
ligados a uma molécula sinal (no exemplo a citocina IL2) se unem e formam um complexo proteico importante. A
partir disso o processo é o mesmo que uma dimerização.

 Receptor associado a tirosina cinase.

EXEMPLO:

 Um fator de crescimento se liga ao


receptor.
 Esse receptor sofre uma
diferenciação e dimerização.
 Em sequência vai fazer a
autofosforilação em resíduos de
tirosina.
 A fosforilação permite a
comunicação com uma proteína
adaptadora (GRB2).
 O GRB2 vai ativar a proteína Ras.
 A Ras troca GDP por GTP e só
assim se ativa.
 Essa proteína, protocogenica, ativa várias outras proteínas (como a MAP quinase) e no fim ativa a
transcrição gênica que estimula o crescimento e a proliferação celular.
 A Ras também tem um papel na indução da progressão do ciclo celular.

*é muito usado na farmacologia.

RECEPTORES ASSOCIADOS À ENZIMAS QUE FAZEM TRANSAUTOFOSFORILAÇÃO:


 Se associam, normalmente, com moléculas do sistema imunológico, como as citocinas.
 E, geralmente, em resposta a esses ligantes, esses receptores vão se dimerizar.
 As suas proteínas acessórias, que são as cinases, vão se transautofosforilar e depois elas fosforilam o próprio
receptor.
 Isso proporciona a ligação de proteínas adaptadoras que estão associadas a transcrição gênica e fazem com
que haja mais transcrição, mais crescimento celular, fazendo com que as células se multipliquem.

 RECEPTORES DE CITOCINA: cada tipo é recebido por um tipo de receptor enzimático; cada receptor
apresenta uma morfologia específica e adequada para receber suas moléculas; podem desencadear
respostas diferentes: associadas com o metabolismo, a mitose, mas normalmente com fatores de
crescimento (estimulando a célula a crescer).
*o receptor de insulina: fosforila o substrato do receptor, ativa a MAP cinase (proteína ativadora de mitose) e
estimula o crescimento, a diferenciação e ação anti-apopitótica.

*a via mediada por PI3 cinase: é uma cinase, uma proteína que fosforila, então ela vai fosforilar e ativar a proteína
PKB ou AKT. Ela estimula o transporte das vesículas contendo glut-4 para membrana da célula e isso faz com que a
glicose seja internalizada. Por isso que a insulina é um hipoglicemiante, porque ela estimula o transporte de glut-4
para a membrana da célula, fazendo com que haja a internalização desse açúcar.

*MAPK: via mitogênica

*JAK/STAT: importante regulador da transcrição gênica.

Receptores guanilil-ciclase:
 A acetilcolina é o primeiro mensageiro na célula endotelial, sendo recebida por um receptor de membrana.
 Isso impõe a conversão de argenina em oxido nítrico, que se difunde da célula endotelial para a célula
muscular onde vai ser recebido por um receptor intracelular.
 Esse receptor ativa guanilil-ciclase convertendo GTP em GMPc, que vai ativar a PKG que atua na miosina e
faz com que haja o relaxamento da célula muscular.

*O GMPc é desiclizado pela fosfodiesterase, que faz ele perder a estrutura cíclica e se transforma em GMP. Só
ele não é capaz de causar relaxamento, não é um segundo mensageiro e consequentemente ele volta a contrair.

 Isso é utilizado por medicamentos que fazem com que se mantenha níveis altos de GMPc fazendo com que o
relaxamento seja garantido por mais tempo (caso do viagra: atua inibindo a fosfodiesterase)

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