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Farmacologia Geral
MÓDULO III-B
Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para
este Programa de Educação Continuada, é proibida qualquer forma de comercialização do
mesmo. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores
descritos na Bibliografia Consultada.
FARMACOCINÉTICA (Continuação)
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Reações de fase I
As reações de fase I são de natureza oxidativa, que incluem reações de hidroxilação de
átomos de carbono e nitrogênio N-e O-desalquilação além de desaminação oxidativa. Essas
reações são catalizadas por um sistema enzimático chamado de sistema da oxigenase de
função mista situado no retículo endoplasmático liso, ultraestruturalmente conhecido como
sistema microssomal. Das enzimas que compõem este sistema a mais importante é o citocromo
P-450, uma metaloporfirinoproteina que se liga ao oxigênio e as várias outras moléculas.
Existem de 30 a 100 isoenzimas do citocromo P-450 no sistema microssomal.
Existem exceções, ou seja, drogas cujo metabolismo independente do sistema
microssomal. O etanol, por exemplo, é metabolizado pela desidrogenase alcoólica que é uma
enzima solúvel no citoplasma do hepatócito, além da 6-mercaptopurina um quimioterápico
citotóxico que pode ser inativado pela enzima xantina oxidase, a qual esta também envolvida na
síntese do ácido úrico. Além desses exemplos podemos citar as enzimas que metabolizam as
catecolaminas como a monoaminoxidade (MAO).
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As reações que envolvem processos redutores são menos comuns, mas podem ocorrer
como é o caso dos anticoagulantes cumarínicos como o warfarin e alguns corticosteróides que
são transformados em derivados mais reduzidos que o composto original. A figura abaixo ilustra
a seqüência de reações no metabolismo da imipramina.
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Reações de Fase II
As reações de fase II ocorrem a partir de derivados produzidos na fase I, ou seja, a partir
de uma hidroxila, de um grupo tiol ou um grupo amino ao qual é fixado a um outro grupo por
conjugação. O conjugado quase sempre inativo farmacologicamente e pouco lipossolúvel é
excretado na urina ou na bile. Os grupos envolvidos na formação dos conjugados são o
glicuronil, acetil, sulfato, metil, glutamil e glicil. Para a formação do conjugado, uma uridina
difosfato (UDP) associada uma molécula de ácido glicurônico é utilizada onde o glicuronídeo é
doado para o substrato e acoplado a um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre formando
uma ligação amida ou éster. A enzima que catalisa a conjugação com ácido glicurônico é a
UDP-glicuronil transferase que apresenta baixa especificidade em termos de substrato atuando
na conjugação de diversas drogas. Nas reações de acetilação o doador de grupos acetil e o
acetil-CoA e nas de metilação constituinte importante do pool de doadores de unidades
monocarbônicas no fígado. A Figura abaixo ilustra a reação catalisada pela UDP-glicuronil
transferase. Reações de conjugação com ácidos glicurônico:
As principais vias de eliminação das drogas do organismo são através dos rins do
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sistema hepatobiliar e dos pulmões. A excreção pelo sistema respiratório ou através dos
pulmões ocorre para agentes gasosos ou voláteis. Muitas drogas são excretadas através da bile
e através deste caminho podem ser reabsorvidas no intestino constituindo a chamada
circulação enterohepática, apesar de uma quantidade significativa pode ser eliminada através
desta via juntamente com as fezes. A excreção renal, através da urina é, sem duvida alguma, a
forma mais importante de excreção de drogas. A eliminação pode ocorrer também por outras
vias menos importantes do ponto de vista quantitativo como através do suor, da saliva do leite,
sendo esta ultima a mais importante quando se considera a alimentação do recém-nascido ou a
utilização do leite de animais tratados com certas drogas na alimentação humana.
Indução enzimática
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produzem metabólitos tóxicos, como é o caso do paracetamol, podem ter a toxicidade
exacerbada pela indução do metabolismo em decorrência do uso de uma outra droga.
Muitos fármacos após alcançarem a circulação sistêmica têm uma porção significativa
removida e metabolizada pelo fígado no que se convencionou chamar metabolismo de primeira
passagem ou metabolismo pré-sistêmico conforme já mencionado acima. Esse metabolismo de
primeira passagem pode reduzir a biodisponibilidade dos fármacos administrados por via oral, o
que faz com as doses para a administração por via oral sejam maiores em comparação com
aquelas administradas por outras vias.
As variações individuais são muito grandes quanto ao metabolismo de primeira
passagem produzindo uma certa imprevisibilidade de efeitos quando certos fármacos são
administrados por via oral.
Metabólitos ativos
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plaquetária enquanto que o ácido salicílico que um produto de hidrólise do composto anterior
não apresenta atividade antiplaquetária. Os benzodiazepínicos também são drogas que dão
origem a uma série de metabólitos ativos e devemos ressaltar que muitas drogas ao serem
metabolizadas dão origem a uma série de metabólitos tóxicos.
Estereosseletividade
Excreção renal
As formas de excreção através dos rins são bastante diferentes para os diferentes
fármacos, haja vista a velocidade com que eles são eliminados. Alguns são eliminados de forma
muito lenta como alguns benzodiazepínicos e outros são prontamente eliminados uma vez
alcançado a circulação renal, como é o caso da penicilina.
Filtração glomerular
Secreção Tubular
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A filtração glomerular responde à cerca de 20% do fluxo plasmático renal, de forma que
cerca de 80% da droga presente no plasma chega aos capilares peritubulares, onde existem
sistemas transportadores que secretam ativamente as moléculas do fármaco para a luz tubular.
Existem dois sistemas de transporte independentes nos túbulos proximais e que reconhecem
drogas de caráter acido e caráter básico respectivamente.
Os transportadores que atuam na secreção tubular ativa são capazes de reduzir a níveis
próximos a zero a concentração plasmática de uma determinada droga, de forma independente
do gradiente eletroquímico ou de concentração, e por isso a secreção tubular se constitui no
processo mais importante de excreção dos medicamentos. Pode haver uma competição entre
fármacos que utilizam o mesmo sistema de transporte.
A probenecida é um exemplo de droga que foi desenvolvida para retardar a excreção e
prolongar o efeito da penicilina, a qual inibe competitivamente o transporte tubular de penicilina,
sobretudo da amoxicilina. Além disto a probenecida inibe o transportador que promove a
reabsorção de ácido úrico, sendo também benéfica neste caso.
Exemplos de alguns fármacos, metabólitos e outras substâncias que são secretados
ativamente nos túbulos proximais:
Ácidos Bases
Acetazolamida Amilorida
Cefaloridina Dopamina
Furosemida Histamina
Conjugados do ácido glicurônico Mepacrina
Conjugados de glicina Morfina
Indometacina Petidina
Metotrexato Compostos de Amônio Quaternário
Penicilinas Serotonina
Fonte: Rang et al. (1997)
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Cerca de 1% somente do conteúdo filtrado é eliminado, sendo que água e os solutos são
progressivamente reabsorvidos ao longo dos túbulos. Se considerarmos uma alta
permeabilidade do epitélio tubular às moléculas das drogas, principalmente àquelas que são
mais lipossolúveis podemos admitir que a imensa maioria das moléculas será reabsorvida.
Podemos dizer então que fármacos muito lipossolúveis não são excretados com grande
eficiência pela urina. Por outro lado, as moléculas mais polares uma vez filtradas praticamente
não serão reabsorvidas e conseqüentemente excretadas.
O valor de PH no interior do túbulo é de fundamental importância para determinar grau
de ionização e conseqüentemente a partição entre a reabsorção e a excreção das moléculas da
droga que se encontram no filtrado. As formas que se encontram ionizadas e de forma mais
hidrossolúvel no interior do túbulo tendem a ser eliminadas juntamente com a urina, ao passo
que as que se encontram menos carregadas tendem a serem reabsorvidas.
Podemos dizer, então, que as drogas ácidas tendem a ser eliminadas com maior
facilidade quando a urina se encontra alcalina,e aquelas que são bases fracas se comportam de
forma contraria. Esses conhecimentos a cerca do PH da urina e a eliminação das drogas pode
ser importante na prática, já que pudéssemos aumentar a velocidade de eliminação de certas
drogas como os barbitúricos ou o ácido acetilsalicílico.
Na prática veterinária estes conhecimentos também são importantes pelo fato de se
trabalhar com animais que normalmente eliminam uma urina mais alcalina como os animais
herbívoros ou mais ácida como os carnívoros.
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Na luz do intestino normalmente o glicuronídeo é hidrolizado e a substância livre pode ser
reabsorvida constituindo o que se chama de circulação enterohepática. Essa forma de
recirculação pode criar um reservatório da droga de ate 20% do total contido no corpo como é o
caso de alguns glicosídeos digitálicos. A morfina, o cloranfenicol e o etinilestradiol são de
drogas excretadas de forma conjugada através da bile. O vecurônio que é bloqueador
neuromuscular competitivo é excretado principalmente através da bile e de forma inalterada.
Parâmetros Farmacocinéticos
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diminua em 50% equivale a In2/Kel (0,693/Kel). No final das contas a meia vida plasmática é
determinada pelo volume de distribuição e pela taxa de depuração. Em síntese, quando o
desaparecimento do fármaco do plasma segue uma escala temporal exponencial caracterizada
pela meia vida plasmática, a meia vida é diretamente proporcional ao volume de distribuição e
inversamente proporcional a taxa de depuração. A representação gráfica destes parâmetros
estão na Figura abaixo:
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Os fármacos geralmente são utilizados em esquemas de administração que envolve
doses repetidas que vão da baixa freqüência de repetição até perfusão contínua. Neste caso, a
concentração plasmática aumenta até atingir um estado de equilíbrio estável onde a taxa de
perfusão equivale à taxa de eliminação em que C (estado de equilíbrio estável) + X/Ds, onde X
é igual à taxa de perfusão. A concentração do fármaco atinge o valor de concentração do
equilíbrio estável de forma exponencial, porém com oscilações que tornam o sistema
matematicamente um pouco mais complicado. Quanto menores e mais freqüentes as doses
mais a situação se aproxima da perfusão contínua e menor as oscilações. Na prática o estado
de equilíbrio estável é obtido após ter transcorrido o tempo de três meias vidas plasmáticas.
Uma obtenção do estado de equilíbrio pode ser obtida de forma mais rápida administrando-se
uma dose maior do fármaco, o que se faz às vezes quando se inicia o tratamento com certas
drogas como a digoxina. Veja na figura abaixo este comportamento:
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Modelo previsto para a administração repetida
A curva livre A mostra o efeito da perfusão contínua por quatro dias, a curva B mostra
a mesma quantidade total do fármaco dado em oito doses iguais; e acurva C, a
mesma quantidade total do fármaco dado em quatro doses iguais. Note quatro doses
iguais. Note que, em cada caso, um estado de equilíbrio estável é efetivamente
atingido, após cerca de dois dias (aproximadamente 3 x t1/2 e que a concentração
média obtida no estado de equilíbrio estável é a mesma para todos os três
esquemas).
Para os dados matemáticos refletirem uma idéia mais realista do comportamento cinético
das drogas no corpo deve-se levar em conta os compartimentos corporais inclusive os que se
equilibram de forma lenta como o tecido adiposo. A inclusão de compartimentos gera a inclusão
de componentes exponenciais, o que torna o modelo cada vez mais complicado
matematicamente.
A taxa de absorção ou a velocidade com que um fármaco é absorvido do local de
administração também pode afetar o comportamento cinético desse fármaco. A absorção de um
fármaco pode ser determinada pela constante de absorção Kabs. O efeito da absorção lenta
leva ao efeito oscilatório sobre a concentração plasmática como ocorre na infusão contínua.
Levando-se em conta a taxa de absorção pode-se tomar a área sob a curva de concentração
plasmática para determinar a quantidade do fármaco introduzida no compartimento plasmático
durante a absorção.
A relação entre as áreas sob as curvas nas administrações oral e endovenosa pode
determinar a proporção do fármaco que efetivamente atingiu o plasma na administração oral, ou
seja, a sua biodisponibilidade. Normalmente a área sob a curva na administração oral será
menor que essa mesma área na administração endovenosa que decorre da absorção
incompleta ou da metabolização pré-sistêmica. Esta observação pode ser vista na figura abaixo:
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Efeito da absorção lenta de um fármaco sobre sua concentração plasmática.
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simples do ponto de vista do que ocorre na realidade. Também, o modelo de compartimento
único não leva em conta as diferenças entre os tecidos com relação ao suprimento sangüíneo,
volume de distribuição para diferentes fármacos e permeabilidade capilar.
Para se aproximar do que acontece na realidade é necessário que mais um compartimento
periférico seja acrescentado para representar os tecidos em adição ao compartimento central
que é representado pelo plasma, assim temos o modelo de dois compartimentos. Neste caso a
cinética torna-se biexponencial e os dois compartimentos representam grosso modo os
processos de transferência entre o plasma e os tecidos (fase α) e a eliminação do plasma (fase
β). A Figura abaixo ilustra o modelo de dois compartimentos:
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Modelo farmacocinético de dois compartimentos
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que ocorre com a fenitoína.
Finalmente podemos dizer que a concentração plasmática no estado de equilíbrio estável
para fármacos que obedecem a cinética de saturação varia de acordo com a dose em grau
maior e de forma menos previsível que para os outros fármacos.
Várias abordagens têm sido pesquisadas nos últimos anos para que o aporte de
fármacos seja condizente com as necessidades terapêuticas e o comportamento cinético das
substâncias seja o mais previsível possível. Para isso tem se valido de vários artifícios como
confecções de preparações farmacológicas de liberação lenta, através da esterificação com
outras substâncias, associações com macromoléculas ou a utilização de microbombas que
liberam lentamente o principio ativo. A utilização de pró-farmacos é uma alternativa para o
aporte de substâncias citotóxicas como o antineoplásico ciclofosmamida que se toma ativo,
após a metabolização. A conjugação de um fármaco com um anticorpo específico antitumoral é
uma tentativa que se tem estudado no sentido de atuar mais especificamente no combate as
células neoplásicas. Para finalizar, hoje já existem preparações de fármacos englobados em
lipossomas que são gotículas de fosfolipídios especificamente captados por macrófagos do
sistema retículo endotelial principalmente no fígado. A anfotericina um fármaco antifúngico tem
sido utilizado nesta preparação para o tratamento das micoses sistêmicas.
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