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Farmacologia Geral
MÓDULO IV
Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para
este Programa de Educação Continuada, é proibida qualquer forma de comercialização do
mesmo. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores
descritos na Bibliografia Consultada.
MÓDULO IV
FARMACODINÂMICA
Interação Droga/Receptor
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Outro exemplo interessante é o que ocorre com os hormônios, que após serem
secretados são lançados na circulação sangüínea e, desta maneira, todo o tecido do
organismo estão expostos a estes hormônios. Alguns tecidos respondem a um dado
hormônio e outros não. Os hormônios ligam-se aos receptores presentes em alguns
tecidos e, de alguma forma, produzem alterações que resultam em efeitos fisiológicos
característicos.
O conceito de receptores vem desde Langley que 1907 propôs o conceito de
“substâncias receptivas” e Erlich em 1913 que notou a alta especificidade da ligação entre
protozoários e certos quimioterápicos, no entanto o mais aceito é o proposto por Ariens,
muitos anos mais tarde e, corresponde ao local de interação da droga com o componente
celular que pode resultar em um estímulo que poderá ser traduzido a um efeito.
Segundo Ariens são receptores:
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F+R ↔ FR → Efeito
A maioria dos fármacos se liga através de ligações fracas com os receptores de
modo que a velocidade de dissociação do complexo é grande. Quando a ligação é forte,
covalente, os complexos são mais estáveis e o efeito pode ser mais duradouro ou até
irreversível. A ligação fármaco-receptor se faz por ligação iônica, pontes de hidrogênio,
forças de Van der Waals ou interações hidrofóbicas.
Nem todos os fármacos, porém, agem através de receptores, substâncias como o
manitol (um diurético osmótico) vão agir sobre a água, a carboximetilcelulose (um laxante)
apenas aumenta o volume fecal pela incorporação de água. Nestes casos alguns autores
consideram a água como um receptor inespecífico uma vez que ela poderia ser
substituída por qualquer outro solvente polar.
Algumas substâncias de efeito quelante se ligam a íons metálicos divalentes tendo
a predileção por alguns deles como o cálcio e magnésio. Neste caso podemos considerar
estes íons como receptores semi-específicos. Ao contrário do que ocorre nestes
exemplos os receptores específicos apresentam organização química complexa, na qual
o fármaco deve se encaixar para produzir ação farmacológica. No caso de receptores
específicos, pequenas modificações químicas na estrutura do fármaco podem resultar em
grandes alterações em termos de efeitos. Para exemplificação veja a Tabela abaixo:
Potência relativa de alguns análogos da acetilcolina sobre a contração do músculo liso
do íleo de cobaia
Droga Potência Relativa (%)
Acetilcolina 100
Formicolina 25
Propionicolina 5
Butirilcolina 0,5
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Potências relativas de alguns estereoisômeros de algumas drogas
DROGAS ISÔMERO LEVO (-) ISOMÊRO DESTRO (+)
Noradrenalina 100 1
Atropina 30 1
Metadona 50 1
Butaclamo 11 > 1000
A administração simultânea de duas drogas pode fazer com que o efeito de uma
delas seja quantitativamente alterado. A presença em uma mesma preparação de mais de
uma substância geralmente tem a finalidade de aumentar ou reduzir os efeitos de uma
delas, facilitar a dissolução, a conservação ou melhorar as propriedades organolépticas.
A associação entre drogas pode fazer com que obtenhamos o efeito desejado de
um dado fármaco utilizando doses menores e conseqüentemente com a possibilidade de
menores efeitos colaterais. O uso de drogas associadas pode resultar em uma série de
interações que são classificadas em sinergismo e antagonismo.
Sinergismo
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da dose com doses crescentes de B (B=0, B=4 e B=8).
O sinergismo por potenciação ocorre quando o efeito obtido na associação é maior
que o efeito de cada uma das drogas isoladamente, mas é diferente da somatória dos
efeitos isolados.
Suponhamos que o efeito desejado seja a redução da pressão arterial. Esse efeito
poderia ser obtido pela utilização de uma droga A com ação vasodilatadora ou pela
utilização de uma droga B com ação diurética A utilização das drogas A e B em conjunto
propicia um efeito maior que cada uma delas isoladamente. Dizemos então que houve um
sinergismo por potenciação, Ocorre também potenciação quando as drogas atuam de
forma qualitativamente diferente, uma interferindo nas características farmacocinéticas da
outra, por exemplo, a interação entre os inibidores de aceiticolinesterase e a acetilcolina,
a qual tem os níveis aumentados pela presença do inibidor.
Antagonismo
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total) e a outra igual a zero (antagonista), dizemos que há antagonismo competitivo
reversível. A interação é competitiva porque as drogas competem pelo mesmo receptor e
reversível, porque as ligações sendo fracas uma das drogas se desloca a outra do
receptor e com isso, aumentando-se concentração do agonista consegue-se reverter o
bloqueio feito pelo antagonista. Neste caso as curvas são paralelas e aumentando-se a
dose do agonista sempre se alcança o efeito máximo. Uma droga neste caso modifica a
afinidade da outra pelo receptor, ou seja, a constante de afinidade se altera, já as curvas
se deslocam para a direita à medida que se aumenta concentração do antagonista. O
antagonismo competitivo reversível é mostrado na Figura abaixo:
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Efeito de uma droga A em presença de diferentes concentrações de uma droga B
Podemos ver neste caso que o efeito máximo pode ser alcançado até certo limite,
o que podemos atribuir aos receptores de reserva ou suplementares e da mesma forma
que no caso anterior, as curvas se deslocam para a direita e a constante de afinidade se
altera, O logaritmo negativo da concentração do antagonista necessária para reduzir em
50% o efeito do agonista é conhecido como pD2. Alguns bloqueadores neuromusculares
despolarizantes podem agir como antagonistas competitivos irreversíveis da acetilcolina.
Outra forma de antagonismo é o antagonismo não competitivo onde o antagonista
bloqueia alguma etapa da cadeia de eventos que liga a ativação do receptor a resposta
farmacológica reduzindo a resposta ao agonista. O verapamil é um antagonista de drogas
que promovem contração da musculatura lisa impedindo a entrada de cálcio e não
bloqueando o receptor onde estas drogas atuam. Representando graficamente, na figura
abaixo, temos curvas com inclinações diferentes, com efeitos cada vez mais aquém do
efeito máximo à medida que aumentamos a dose do antagonista. Podemos observar
também que a constante de afinidade não muda em virtude das drogas não ocuparem o
mesmo receptor.
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Antagonismo não competitivo ou fisiológico.
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Antagonismo por agonista parcial ou dualismo
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Relação entre estruturas de receptores e doenças
O progresso no entendimento da função do receptor em termos moleculares tem
revelado um grande número de doenças ligadas ao mau funcionamento do receptor,
como é o caso da myasthenia gravis em que ocorre um ataque auto-imune aos receptores
nicotínicos da acetilcolina na junção neuromuscular impedindo a ação desta nas
contrações musculares.
Outros exemplos podem ser citados, tais como os defeitos nos receptores de
hormônio luteinizante que levam à puberdade precoce, além de uma forma rara de
hipoparatireoidismo, que parece resultar de uma ligação defeituosa da proteína G a
adenilato ciclase, portanto um mecanismo de acoplamento no funcionamento do hormônio
das paratireóides.
Receptores
Os receptores funcionam como elementos de percepção do sistema de
comunicação química que coordenam a função de todas as diferentes células do corpo.
Toda substância química que atua no processo de coordenação ou modificação das
atividades celulares, tais como as drogas, hormônios e outras, podem potencialmente
utilizar um receptor.
Na maioria dos casos, o mediador endógeno foi descoberto antes do receptor ser
farmacologicamente caracterizado. Exceção a isso são os benzodiazepínicos e os
canabinóides, cujos receptores não apresentam ligantes endógenos bem caracterizados.
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um efeito. Podem atuar também se combinando aos receptores e desencadeando
mecanismos de transdução que resultam, em ativação ou inibição de enzimas, regulação
da transcrição do DNA ou modulação da função dos canais iônicos. No caso de drogas
antagonistas, estas geralmente ligam-se a receptores resultando no bloqueio mecânico de
efeitos dos mediadores endógenos. Os receptores são classificados em função de sua
estrutura molecular e/ou natureza de associação receptor-efetor.
Canais iônicos
Nós sabemos que os canais que atuam seletivamente na permeabilidade de certos
íons, controlando a condutância iônica através da membrana, são de suma importância
para as atividades celulares, principalmente nas células excitáveis como neurônios e
células musculares onde o potencial bioeletrogénico da membrana é o carro chefe da
atividade fisiológica.
Os canais apresentam a permeabilidade bloqueada ou a abertura controlada pela
ligação a moduladores. Esses canais iônicos são alvos protéicos para a ação de
mediadores endógenos que podem sofrer interferência direta do mediador ou através de
intermediários como a proteína G.
No primeiro caso, pode ocorrer um bloqueio físico do canal pela molécula da droga,
melhor exemplificado pela ação dos anestésicos locais que bloqueiam os canais de sódio
dependentes de voltagem, obtendo como resultado final o bloqueio temporário do impulso
nervoso. Outro bom exemplo é o do diurético amilorida que atua no bloqueio dos canais
de sódio das células tubulares renais impedindo a entrada de sódio nas células
A diidropiridina é uma droga vasodilatadora que influencia o mecanismo de portão
ou comporta do canal, já que o processo de abertura do canal, que normalmente ocorre
em resposta à despolarização da membrana, pode ser inibido ou facilitado de acordo com
a estrutura do fármaco. Os benzodiazepínicos facilitam a abertura dos canais de cloreto
pelo GABA, e as sulfaniluréias que são utilizadas para o tratamento da diabete, uma vez
que atua nas células do pâncreas (responsáveis pela secreção de insulina quando a
concentração plasmática de glicose aumenta) bloqueando os canais de potássio. Este
bloqueio leva à despolarização da membrana estimulando a secreção de insulina.
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Enzimas
Muitos fármacos atuam em enzimas, sendo que freqüentemente a droga atua como
um análogo do substrato que age como um inibidor competitivo da enzima de forma
reversível, como é o caso da neostigmina que atua na enzima acetilcolinesterase, ou de
forma irreversível, como é o caso da aspirina que atua na cíclooxigenase, resultando em
bloqueio da produção de prostaglandinas.
Um outro tipo de interação envolve a droga como um substrato falso, levando à
transformação química da droga, com a formação de um produto anormal que subverte a
via metabólica normal. Exemplo disso é a metildopa que imita a dopa, precursora da
noradrenalina, que quando utilizada, leva á substituição parcial desta pela
metilnoradrenalina afetando a função do sistema nervoso simpático, com efeito, final de
anti-hipertensivo.
Por fim, deve ser mencionado que as drogas podem exigir degradação enzimática
para que ocorra a conversão de uma forma inativa, pró-droga, para uma forma ativa.
Certos tipos de toxicidade de drogas decorrem da conversão enzimática a um metabólico
reativo.
Moléculas transportadoras
As moléculas transportadoras atuam no transporte de íons e pequenas moléculas
orgânicas através de membranas celulares, já que com freqüência, moléculas polares são
insuficientemente lipossolúveis para penetrar por si só nas membranas lipídicas.
Entre exemplos variados, encontramos as moléculas responsáveis pelo transporte
de glicose e aminoácidos, transporte de íons e muitas moléculas orgânicas pelo túbulo
renal, e o transporte de outras substâncias hidrofílicas pelas membranas celulares.
Proteínas receptoras
Isolamento e caracterização dos receptores.
Iniciou-se na década de 70, quando os receptores, antes tratados como entidades
teóricas, começaram a surgir como uma realidade bioquímica. Ao se disponibilizar um
ligante radioativo que se combina fortemente á um receptor, torna-se possível extrair e
purificar o material marcado radioativamente (receptor-ligante). Como exemplo do uso de
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ligantes radioativos para a identificação de receptores citam-se os receptores nicotínicos
da acetilcolina.
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do GABA e o receptor do glutamato;
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* O desenho é baseado na microscopia eletrônica e dados de nêutrons das membranas
orgânicas elétricas do peixe Torpedo. O receptor e o canal iônico associado consistem em 5
subunidades protéicas (α2, β, γ, δ), e todas elas atravessam a membrana e cercam um poro
central. A Ach se liga às subunidades a, e duas moléculas de Ach tem que se ligar para que
o canal seja aberto. (De Lindstrom et al. 1983 Cold Spring Harbour on Quantitative Biology
48:89).
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receptores, como é o caso dos receptores muscarínicos, subdivididos em M1 M2, M3.
• O arranjo das sete hélices. As cadeias laterais de aminoácidos especiais (não estão mostradas) que
interagem com as moléculas do agonista foram descobertas por experimentos mutagênicos
seletivos no qual resíduos determinados sofreram mutações seletivas e é medido o efeito na ligação
do agonista. Modelos similares estão disponíveis para vários receptores.
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nucleotídeos guanilícos (GTP e GDP), daí surgiu o nome proteína G (do inglês G protein),
e possui em sua estrutura três subunidades, sendo elas alfa (α) beta (β) e gama (γ). A
figura abaixo mostra um esquema da estrutura da proteína G.
* A proteína G consiste em 3 subunidades (α, β, γ), e o complexo βY, serve para acoplar a
proteína G a membrana. A ligação da subunidade α a um receptor ocupado por um agonista
faz com que o GDP ligado troque com o GTP intracelular; o complexo α ATP então se dissocia
do receptor e interage com uma proteína-alvo (uma enzima como a adenilato-ciclase, ou um
canal iônico). A atividade da GTPase da subunidade α é aumentada quando a proteína efetora
está ligada, levando à hidrólise do GTP levado a GDP, onde a subunidade a se une com ßY
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O α-GTP é a forma ativa da proteína G que se difunde na membrana e se associa
com várias enzimas ou canais iônicos, levando à ativação ou inativação dessa estrutura,
conforme o caso.
Finalizando o processo, ocorre a hidrólise do GTP pela própria subunidade a, que
possui uma atividade de GTPase intrínseca, resultando em uma molécula de GDP. O
αGDP resultante dissocia-se do efetor e une-se ao complexo βγ completando o ciclo.
A especificidade receptor-efetor ocorre, mesmo existindo um pool comum de
proteínas G. Isso é explicado, pois as proteínas G não são todas idênticas, apresentando
considerável variabilidade principalmente das subunidades a. Com isso, podemos
distinguir importantes variedades de proteínas G, como se exemplifica a seguir:
• Gs→ 4 Estimulante dos receptores ligados a adenilato-ciclase;
• Gi→ 4 Inibidora dos receptores ligados a adenilato-ciclase;
• Go→ 3 Relacionadas aos canais iônicos;
• Gp→ 4 Ativadora da fosfolipase O.
A proteína G atua nos sistemas adenilatocilcase/AMPc (35’- monofosfato de
adenosina cíclico ou AMP cíclico); fosfolipase C/ fosfatidilinositol e na regulação direta de
canais iônicos.
Sistema adenilato-ciclase
O papel do AMPc como segundo mensageiro foi revelado no fim da década de 50,
eliminando definitivamente a barreira que existia entre a farmacologia e a bioquímica.
Esta molécula consiste de um nucleotídeo sintetizado continuamente dentro da célula
a partir do ATP pela ação da adenilatociclase e inativado por hidrólise em 5’-AMP, através
de uma família de enzimas conhecidas como fosfodiesterases Os efeitos regulatórios do
AMPc na função celular são muito variados, porém estes são todos originados através de
um mecanismo comum representado pela ativação de várias proteínas-quinases
(proteínas capazes de fosforilar outras moléculas).
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lipídeos)
• Divisão e diferenciação celular;
• Transporte de íons;
• Funções de canais de cálcio;
• Mudanças na excitabilidade neuronal;
• Proteínas contráteis no músculo liso;
• Ativação ou inativação de fatores de transcrição que modulam a transcrição gênica
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fosfolipase. Recentemente tem sido demonstrado que o ácido araquidônico e seus
metabólitos funcionam como mensageiros intracelulares, controlando a função do canal
de potássio em certos neurônios.
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transporte de íons pelo epitélio.
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antiinflamatória dos corticosteróides) sabe-se que todos possuem o mesmo mecanismo
de atuação básica através da estimulação da transcrição de genes, levando à síntese de
proteínas com conseqüente efeito celular.
Por ser altamente lipossolúvel, a molécula de esteróide atravessa a membrana
celular rapidamente sem a necessidade da utilização de moléculas transportadoras,
ligando-se a receptores no núcleo que parece desdobrar-se (atuação sobre o genoma),
encontrando o domínio de ligação no DNA que se compõe de seqüências específicas de
cerca de 300 pares de base. Como resultado final desta síntese protéica, tem-se um
efeito fisiológico produzido no organismo animal.
Em razão de seu mecanismo de ação, com síntese protéica resultando em
necessidade de atuação no genoma, estes tipos de receptores são de ação lenta.
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