VII.

los surfactantes

A. fundamentos para el uso de surfactantes para mejorar la

Solubilización de fármacos poco solubles en agua

Los surfactantes se utilizan comúnmente para solubilizar fármacos poco solubles en agua a través
de la incorporación de fármacos en micelas surfactantes, y también pueden apoyar la entrega
mejorada a través de mejoras en la humectación y en la estabilización de la suspensión y
nanosuspensión formulaciones (Attwood y Florencia, 1983; Yalkowsky, 1999; Malmsten, 2002).
Las formulaciones basadas en solución micelar son simples y efectivas y, como tales, han sido
ampliamente utilizadas, en gran parte después de la administración intravenosa. Algunos ejemplos
de productos parenterales comercializados incluyen paclitaxel (Taxol; Bristol-Myers Squibb),
ciclosporina (Sandimmune; Novartis AG, Suiza de Basilea), clorhidrato de amiodarona (Cordarone
intravenoso; Pfizer), y calcitriol (Calcijex; Abbott Laboratories).

Se han desarrollado varias formulaciones parenterales basadas en surfactantes como

preconcentrados no acuosos [docetaxel (Taxotere; Sanofi-Aventis, Bridgewater, NJ), Prograf,
Taxol) y por lo tanto requieren una dilución significativa antes de su uso. Sandimmune, por
ejemplo, comprende EL fármaco disuelto en una combinación de surfactante y cosolvente (65%
Cremophor EL, 35% etanol) que se diluye por lo menos 50-a 100-Fold con solución salina normal o
5% dextrosa antes de la administración intravenosa. El requisito de dilución antes de la
administración, y la dilución inevitable que se produce después de la inyección, conduce a la
posibilidad de precipitación de drogas; para evitarlo, se han explorado varios enfoques de
formulación que contienen surfactantes combinados (Li et al., 1999c; Li y Zhao, 2003; Jain et al.,
2004; Strickley, 2004; Li y Zhao, 2007). Estos incluyen combinaciones de surfactante-cosolvente y
surfactantes combinados con estrategias de ajuste de pH. Estos enfoques reflejan la comprensión
de que una sola estrategia de solubilización es a menudo insuficiente para solubilizar toda la dosis
de fármaco. Los enfoques combinados permiten el uso de concentraciones más bajas de un solo
componente, una estrategia que ha encontrado favor ya que las altas concentraciones de
surfactantes tienen el potencial de causar reacciones adversas locales o sistémicas después de la
administración parenteral, incluyendo dolor en el lugar de la inyección o reacciones de
hipersensibilidad más graves (Gelderblom et al., 2001; ten Tije et al., 2003; Strickley, 2004).

A diferencia de la mayoría de las tecnologías de solubilización de fármacos, donde los efectos

farmacológicos in vivo de los componentes de la formulación son limitados, en el caso de los
surfactantes cada vez más evidencia sugiere el potencial de efectos inhibitorios en el transporte
metabólico y de drogas o procesos de antitransporte (Martin-Facklam et al., 2002B; Singla et al.,
2002; Bogman et al., 2003). En particular, se podría esperar que la inhibición de los procesos de
efluente celular mejore la absorción de fármacos para los compuestos donde los transportadores
de eflujo intestinal como la glicoproteína P (P-GP) limitan la biodisponibilidad oral o proporcionan
mayor acceso celular a, por ejemplo , poblaciones de tumores multirresistentes donde la
resistencia está mediada por la sobreexpresión de P-GP. La inhibición del surfactante de la
actividad P-GP en la barrera hemato-encefálica también se ha sugerido para promover el acceso
de drogas al sistema nervioso central (Kabanov et al., 2003). En los productos para la
administración oral, los tensioactivos raramente se utilizan como el único agente solubilizante, ya
sea en formulaciones líquidas o en formulaciones solubilizantes destinadas a llenarlo en cápsulas
blandas o duras de gelatina. Para estas aplicaciones, los surfactantes se utilizan típicamente en
enfoques combinados que incluyen surfactante, cosolvente y lípidos. Tales formulaciones se
describen generalmente bajo el título genérico de "formulaciones a base de lípidos",
independientemente de la cantidad de "lípidos" tradicionales incorporados. Ejemplos notables de
formulaciones de este tipo incluyen amprenavir (Agenerase; GlaxoSmithKline), ciclosporina
(Neoral; Novartis Pharmaceuticals) y ritonavir (Norvir SEC; Abbott Laboratories). Estos sistemas se
describen con más detalle en la sección XI de esta revisión. Los surfactantes también se utilizan
comúnmente para estabilizar las formulaciones de nanosuspensión y, por lo tanto, son un
componente importante de las formulaciones descritas en la sección IX. Por último, los
surfactantes pueden utilizarse para mejorar la humectación de materiales hidrófobos en formas
de dosificación sólidas simples y estabilizar las formulaciones tradicionales basadas en la
suspensión. El lector interesado se dirige a los siguientes comentarios para más detalles (Nielloud
y Marti-Mestres, 2000; TADROS, 2005).

Estos enfoques reflejan la realización de que la estrategia de solubilización única es a menudo

insuficiente para solubilizar toda la dosis de fármaco. Los enfoques combinados permiten el uso de
concentraciones más bajas de un solo componente, una estrategia que ha encontrado favor ya
que las altas concentraciones de surfactantes tienen el potencial de causar reacciones adversas
locales o sistémicas después de la administración parenteral, incluyendo dolor en el lugar de la
inyección o reacciones de hipersensibilidad más graves (Gelderblom et al., 2001; ten Tije et al.,
2003; Strickley, 2004).

El énfasis de la sección actual está en el uso de surfactantes en formulaciones parenterales. En

comparación con la entrega oral (donde la mayoría de los tensioactivos no son absorbidos), esto
introduce preocupaciones de seguridad adicionales ya que las formulaciones inyectadas se
introducen directamente en la circulación sistémica e interactúan rápidamente con el tejido
vascular después de la administración. Aquí describimos los surfactantes que se usan comúnmente
en formulaciones parenterales, introducimos la teoría que sustenta la solubilización de fármacos
por sistemas micelares, abordamos los factores de formulación y no formulación que pueden
afectar la solubilización, y finalmente, y discutir los posibles efectos farmacológicos de los
surfactantes.

B. surfactantes no iónicos de uso común en Entrega de medicamentos

La actividad superficial de los surfactantes se deriva de la presencia de ambientes hidrófilos y

lipofílicos en la arquitectura molecular. Dependiendo de la carga en el segmento hidrófilo (a
menudo referido como el "grupo principal," en contraposición a la "cola" lipofílica), los
surfactantes pueden ser categorizados como iónicos (aniónicos o catiónicos) o no iónicos. Los
tensioactivos no iónicos son más comunes en la administración de fármacos debido a su mejor
seguridad, capacidad superior para solubilizar solutos no polares a concentraciones más bajas, y
buena compatibilidad con otros excipientes farmacéuticamente relevantes (Elworthy y Treon,
1966; Davis et al., 1970; Nielloud y Marti-Mestres, 2000). La tabla 18 enumera una gama de
surfactantes no iónicos que se utilizan con frecuencia en formulaciones farmacéuticas. Los
surfactantes no iónicos son generalmente ésteres de ácidos grasos saturados, insaturados o
glicéridos, monoéteres de alcoholes grasos, o copolímeros en bloque (poliéteres) de óxido de
polietileno y óxido de polipropileno. Se pueden agrupar de acuerdo con la naturaleza del grupo de
cabeza hidrófila, que incluye sorbitán (utilizado en los palmos) y sus derivados etoxilados
(utilizados en interpolaciones) o cadenas de polioxitheleno de longitud variable (presentes en
surfactantes como Cremophor, Gelucire, Brij , Labrasol y Labrafil). Los tensioactivos pueden
fabricarse mediante etoxilación (p. ej., reacción de ésteres de sorbitán con óxido de etileno en el
caso de surfactantes Tween) o esterificación (p. ej., esterificación de ácidos grasos de cadena
media en el caso de Labrasol). Los surfactantes obtenidos por la etoxilación pueden mostrar una
mayor pureza, aunque la comparación molecular de los surfactantes fabricados con procesos
viadifentes es compleja (Schick, 1966). Los copolímeros de bloque Poloxamero (Pluronics, Lutrols,
Synperonics) comprenden un segmento central hidrofóbico de poli (óxido de propileno)
flanqueado a cada lado por bloques de óxido de etileno más hidrófilos (Kabanov et al., 2002) y son
una clase de polimérico no iónicos surfactantes que han alcanzado un interés reciente significativo
para la solubilización de fármacos y la liberación de fármacos dirigidos (Adams et al., 2003;
Chiappetta y Sosnik, 2007).

Los surfactantes también se clasifican comúnmente por su equilibrio hidrófilo-lipofílico

(frecuentemente abreviado como HLB), que clasifica a los surfactantes sobre la base de la relación
peso molecular (MW) de sus componentes hidrófilo y lipofílico, expresado como un porcentaje
dividido por cinco (Griffin, 1949). Para los surfactantes no iónicos tradicionales, los valores de HLB
oscilan entre 0 (la mayoría lipofílica) y 20 (la mayoría hidrófila); para poloxamers, el valor HLB se
determina por la relación de las longitudes de óxido de etileno y bloques de óxido de propileno.
Los valores de HLB aparente para Plurónicos y otros copolímeros de bloque pueden exceder 20
(Kozlov et al., 2000).

C. Solubilization by Surfactants

Eficaz solubilización micelar de fármacos solubles en agua poco es dependiente de varios factores,
incluyendo propiedades surfactantes, propiedades de fármacos, y una variedad de factores
externos como la presencia de otros agentes solubilizantes, electrólitos, y dilución. La
comprensión de los factores que determinan la eficiencia de la solubilización es fundamental para
el diseño racional de las formulaciones micelas y permite la identificación temprana de las
circunstancias en las que las estrategias alternativas de solubilización podrían ser más apropiadas
(Li et al., 1999a, c).

1. formación de micelle y solubilización de fármacos. La naturaleza anfifílica de los tensioactivos

promueve la autoasociación en ambientes acuosos y facilita la formación de micelas por encima
de una concentración crítica, frecuentemente conocida como la concentración crítica de micelas
(CMC). Las micelas tensioactivas tienen la capacidad de mejorar la solubilidad acuosa efectiva de
fármacos poco solubles en agua, en gran parte a través de la solubilización en el núcleo hidrófobo
de micelas, pero también a través de la interacción con grupos de cabeza y la
orientación/incorporación en el polar/ interfaz agua-micelle no polar. La ubicación de la
solubilización depende en gran medida de la hidrofobicidad del fármaco y de la carga (Mukerjee,
1979; Yalkowsky, 1999; Rangel-Yagui et al., 2005). Se espera que los fármacos altamente lipofílicos
sean solubilizados principalmente por "colas" de surfactantes lipofílicos (por ejemplo, cadenas de
alquilo) orientados al núcleo de micelas, mientras que los compuestos menos lipofílicos se
solubilizan predominantemente en el núcleo/manto rico en polioxietileno interfaz (Elworthy y
Patel, 1982; Fahelelbom et al., 1993; Malcolmson et al., 1998). El CMC refleja la solubilidad
saturada de los monómeros tensioactivos en el disolvente (p. ej., agua) a una temperatura
determinada (Becher, 1967). La formación de micelle es impulsada termodinámicamente por la
liberación de agua estructurada que participa en la hidratación de la cadena de alquilo hidrófobo
en solución monomérica, de vuelta a la solución a granel. La formación de micelle también resulta
en la eliminación de las regiones hidrófobas de la molécula surfactante de un ambiente acuoso
(cuando los monómeros tensioactivos están presentes en la solución libre) y la incorporación en el
núcleo micelar mayormente hidrófobo. Esto se traduce en una ganancia en la entropía a través de
una mayor movilidad de la cadena de alquilo en el núcleo de micela y la reducción en la estructura
del agua.

La mayor solubilidad acuosa de los tensioactivos iónicos y su potencial para repeler las moléculas
tensioactivas adyacentes a través de la repulsión electrostática en la interfaz micelar da como
resultado una CMC superior en comparación con los surfactantes no iónicos (con similar hidrófobo
segmentos) (Malmsten, 2002). En la concentración de surfactantes total igual, por lo tanto, una
concentración más baja de un surfactante iónico estará presente como micelas. Varias
propiedades fisicoquímicas de las soluciones de surfactantes cambian drásticamente en el CMC y,
por lo tanto, la medición de CMC se logra fácilmente a través de un cambio en la tensión
superficial, dispersión de luz, conductividad molecular, presión osmótica, autodifusión y
resonancia magnética con aumento de la concentración de surfactantes. Las propiedades físicas,
incluyendo CMC, para una gama de tensioactivos iónicos y no oniónicos están bien descritos en
detalle en otros lugares (Elworthy et al., 1968; Yalkowsky, 1999); los datos de punto de nube (que
proporcionan una medida de la solubilidad acuosa de un surfactante) para una serie de
surfactantes no iónicos de uso común se incluyen en la tabla 18. Los surfactantes suelen formar
micelas esféricas en el agua, ya que esta conformación maximiza la superficie de interacción de los
grupos de cabezas polares con el ambiente acuoso externo y minimiza la interacción acuosa de la
cola no polar (Tanford, 1974, 1980) . Para un tensioactivo no iónico de cadena larga, el número de
monómeros tensioactivos dentro de una micela esférica puede ser de hasta 150 (Arnarson y
Elworthy, 1982), aunque un mayor crecimiento de una micela esférica generalmente se limita por
las restricciones estericas (Attwood y Florencia, 1983). ciertos anfifíles adoptan conformaciones
micelas no esféricas, típicamente micelas en forma de varilla, y estas pueden ser agregadas para
formar fases de cristal líquido hexagonal, cúbica o laminar ordenadas (Attwood y Florencia, 1983
Laughlin, 1994; Lawrence, 1994). Los cristales líquidos dispersos y autoensamblados que
comprenden aceites anfifílicos (p. ej., fosfolípidos, monoolein) solos o en combinación con otros
surfactantes se han examinado como solubilizadores, más comúnmente liposomas (fase laminar
dispersa), pero también cubosomas y hexasomes (Lawrence, 1994; Boyd et al., 2009). Los
liposomas, cubosomas y hexasomes pueden utilizarse para superar la baja solubilidad de los
fármacos en las formulaciones intravenosas; sin embargo, su compleja estructura comúnmente
altera la farmacocinética y la farmacodinámica de las moléculas de fármacos encapsulados. Como
tal, han encontrado una mayor aplicación en el desarrollo de sistemas de administración de
fármacos dirigidos con perfiles de liberación de fármacos controlados. Aquí nos centramos en
sistemas micellos simples para la solubilización de fármacos; el lector interesado está dirigido a
textos alternativos que describan el uso de sistemas cristalinos líquidos para la administración de
fármacos (Lawrence, 1994; Shah et al., 2001; Smart et al., 2008; Boyd et al., 2009).
2. cuantificación de solubilización micelar. Para fármacos poco solubles en agua, el aumento de las
concentraciones de surfactantes por encima de la CMC resulta en aumentos lineales en la
solubilidad del fármaco (Fig. 26). Cuando el CMC es bajo, esto también proporciona un perfil de
solubilización que es en gran medida lineal en la dilución, una situación en contraste con las
formulaciones de cosolvente donde la dilución conduce a una disminución no lineal en la
solubilidad del fármaco y, típicamente, precipitación de drogas. La capacidad de solubilización
molar k se utiliza con frecuencia para cuantificar la solubilización de surfactantes y se define como
la relación de mole del fármaco solubilizado micelar (SM) con la concentración de tensioactivo
micelado (CMIC) (Yalkowsky, 1999):
−
𝑘= =
−

donde S0 es la solubilidad intrínseca de la droga, stot es la concentración total de fármaco en

solución (solubilizado más libre), y Csurf es la concentración total de surfactantes. La
determinación de k proporciona una rápida, eficaz medio de comparar la eficacia de la
solubilización de varios surfactantes para un fármaco en particular. No lo hace, sin embargo, tenga
en cuenta las posibles diferencias en la solubilidad del fármaco. La partición micelle-Water
coeficiente (KM) es, por lo tanto, un índice más apropiado para comparar la solubilización total de
diferentes fármacos:
−
𝑘= =
−

Los descriptores de solubilización antes mencionados se han utilizado ampliamente para

cuantificar y comparar la solubilización de fármacos por varios surfactantes y para explorar el
impacto de las propiedades fisicoquímicas de las drogas en la solubilización (Yalkowsky, 1999;
Álvarez-Nunez y Yalkowsky, 2000; Croy y Kwon, 2004; Él et al., 2006; Kadam et al., 2009; Kadam et
al., 2011). Por ejemplo, usando Tween 80 como un surfactante modelo, Alvarez y compañeros de
trabajo mostraron que el aumento del coeficiente de reparto de octanol-agua (log P) de un
fármaco solubilizado dio lugar a un aumento correspondiente en KM (Alvarez-Nunez y Yalkowsky,
2000) (Fig. 27) y condujo a la sugerencia de que la solubilización micelar es probable que sea de la
mayoría de los beneficios potenciales para los fármacos con valores P de registro.

3. las excepciones a esta sugerencia incluyen medicamentos con alta potencia que requieren
niveles relativamente bajos de solubilización y fármacos donde la interacción en la interfaz micelar
es el mecanismo predominante de solubilización.

3. efecto del tipo de surfactante y estructura en la solubilización de fármacos. El aumento de la

longitud de la región hidrófoba de un surfactante iónico o no-onónico conduce a una disminución
en la solubilidad en agua de los monómeros surfactantes, a su vez conduce a una disminución en
el CMC (Hall y Pethica, 1967; Attwood y Florencia, 1983; Chandler, 2005). La formación de micela a
partir de surfactantes con cadenas hidrofóbicas más grandes también suele tener como resultado
un aumento en el volumen del núcleo de micela (el-Eini et al., 1976; Lindman et al., 1980; ONG y
Manoukian, 1988; Hurter et al., 1993; Wanka et al., 1994; Chen et al., 1998; Tsui et al., 2010).
Juntos, estas tendencias predicen una mejoría en la solubilización de fármacos micelar con
surfactantes de mayor longitud de la cadena de alquilo. El efecto de la longitud de la cadena de
alquilo surfactante se ha observado en muchos estudios de solubilización que utilizan surfactantes
Tween, Brij y Plurónicos (Ismail et al., 1970; Samaha y Cadalla, 1987; ONG y Manoukian, 1988;
Kozlov et al., 2000; Ahmed, 2001; Tommasini et al., 2004; Kovacs et al., 2009).

Otros informes sugieren que el impacto de la longitud de la cadena de surfactantes en la

solubilización de fármacos es significativo sólo cuando el fármaco es altamente no polar y tiene
una alta afinidad por el núcleo de micela (Alvarez-Nunez y yalkowsky, 2000). Por ejemplo, la
solubilización de indometacina es similar en las micelas de Tween 20 o Tween 80, mientras que la
solubilización del palmitato de vitamina A más lipofílica es más alta en el grupo de las mitcelas
construidas con el tensioactivo Tween 80 de cadena más larga (Yalkowsky, 1999). El efecto de la
longitud de la cadena de surfactantes también disminuye por encima de una longitud de cadena
de 14 – 16 átomos de carbono (Elworthy y Patel, 1982; ONG y Manoukian, 1988; Yalkowsky, 1999)
(Fig. 28). En general, los valores más bajos del CMC de tensioactivos no iónicos y no son
promueven una solubilización de fármacos más eficaz, aunque esto no siempre es el caso, y se han
documentado ejemplos de solubilización de fármacos más elevados con surfactantes iónicos
(Krishna y Flanagan, 1989; Bhat et al., 2006; Bhat et al., 2008; Sanghvi et al., 2009). En estas
circunstancias, es probable que la solubilización dentro de la interfaz de micela-agua o la
interacción directa con grupos de cabeza iónicos dominen los patrones de interacción en lugar de
la solubilización dentro del núcleo de micela (Malcolmson et al., 1998). Cuando las interacciones
interfaciales dominan, el peso molecular del componente polioxitheleno del tensioactivo puede
resultar ser el factor más significativo en la determinación de las propiedades de solubilización.

4. efecto de la temperatura en la solubilización de fármacos. Las formulaciones micelas pueden

estar sometidas a temperaturas elevadas durante el almacenamiento o durante el autoclave para
prever la esterilidad tras su fabricación (SCHOTT y han, 1975; Na et al., 1999). Por el contrario, se
pueden presentar bajas temperaturas donde se requiere refrigeración para proporcionar la
estabilidad adecuada del fármaco. Por lo tanto, es importante comprender el posible impacto de
la temperatura en la solubilización micelar durante el diseño de la formulación.

A una concentración fija de surfactantes, aumentando temperatura resulta en una reducción del
grado de hidratación de las cadenas de polioxietileno de los no iónicos monómeros de
surfactantes (SCHOTT y han, 1975; Na et al., 1999). en última instancia, esto conduce a la
separación de fases delsurfactante, ya que el límite de solubilidad es abordado. Esto es el punto de
nube, es decir, el punto en el que un aumento en los resultados de temperatura en la generación
de un solución (normalmente definida como un aumento en la solución turbidez del 50%). Como
resultado, el CMC para el no iónico surfactantes (lo opuesto es cierto para los tensioactivos
iónicos) disminuciones en el calentamiento (wanka et al., 1994; Tadros 2005), lo que aumenta el
potencial de solubilización de fármacos. Sin embargo, las temperaturas en exceso de la nube
punto probablemente conducen a la inestabilidad de la formulación. El efecto de los cambios en la
temperatura en la solubilización de fármacos en sistemas micellos es complejo ya que la
temperatura también impactos en la solubilidad acuosa intrínseca de la droga. En la mayoría de los
casos, un fármaco mostrará una mayor afinidad por la solución a granel con aumento de la
temperatura y, en giro, una fuerza motriz más baja para la partición en el fase micelar. Aunque
esto sugiere una posible disminución en la solubilización micelar, el efecto neto bajo condiciones
de aumento de la temperatura suele ser un aumento de la solubilidad global en surfactante no
iónico soluciones (Humphreys y Rhodes, 1968; Barry y Eleini, 1976; Yalkowsky, 1999). A
temperaturas más bajas, se reduce la solubilidad del fármaco en la solución y el CMC de se espera
que los tensioactivos no iónicos aumenten (como surfactante solubilidad aumenta). La
disminución de la temperatura por lo tanto aumenta el riesgo de precipitación de drogas.

D. impacto de los Cosolubilizadores y electrólitos en

Solubilización de fármacos mediado por surfactantes

1. surfactantes y cosolventes. COSOLVENCIA tiene como objetivo reducir la polaridad de un medio

acuoso para mejorar la solvación de un fármaco hidrófobo y se describe en más detalles en la
sección VI. Los codisolventes también se pueden utilizar en combinación con surfactantes. En este
caso, los codisolventes afectar no sólo las propiedades de la solución de la droga, sino también la
eficiencia de la solubilización micelar. Por lo tanto, reduciendo la polaridad de la solución, los
cosolventes mejoran la solvinización de tensioactivos no iónicos, dando lugar a aumentos en CMC
y disminuciones en micela tamaño. En consonancia con esta sugerencia, una amplia gama de
codisolventes farmacéuticos (p. ej., etanol, Propilenglicol, polietilenglicol, DMA y glicerol) se ha
demostrado que aumentan el CMC de soluciones de tensioactivos de polioxietileno (Eicke, 1980;
Yalkowsky, 1999; Kawakami et al., 2004; D'Errico et al., 2005) y los surfactantes copolímero de
bloque (na et al., 1999; Ivanova et al., 2001; Kawakami et al., 2006; TOMSIC et al., 2006; Sarkar et
al., 2010). Para ejemplo, la adición de etanol al 10% a una micelar solución de Tween 80 condujo a
un aumento de 4 veces en CMC, y la misma concentración de PEG y DMA LED a incluso mayor (; 10
veces y; 18 veces, respectivamente) Aumenta. El efecto más grande de PEG y DMA fue sugerido
para reflejar su mayor hidrofobicidad y, por lo tanto, su mayor capacidad para alterar la polaridad
de el disolvente en comparación con el etanol (Kawakami et al., 2006). Curiosamente, los
alcoholes de más de cuatro carbonos átomos tienen el efecto opuesto, causando una disminución
en el CMC de tensioactivos no iónicos (Armstrong et al., 1996; Bharatiya et al., 2007). Para
considerar el efecto neto de los codisolventes en el fármaco solubilización en una formulación
micelar requiere la apreciación de una serie de factores. Como se describe, los cosolventes
generalmente conducen a un aumento en tensioactivo CMC, pero también aumentan la
solubilidad del fármaco en la fase a granel, causando la partición de fármacos en elmicela para
disminuir. Esto puede ser más complicado si el cosolvente en sí es solubilizado por el surfactante
como el núcleo de micela se convertirá en más polar y, por lo tanto, menos atractiva para la
solubilización de fármacos (Zana, 1995; Kawakami et al., 2006). El uso combinado de codisolventes
con surfactantes puede, por tanto, provocar una disminución en solubilización del fármaco
micelar, especialmente cuando el fármaco muestra una alta afinidad por el núcleo tensioactivo
(Kawakami et al., 2004; Dong et al., 2008). En contraste al efecto potencialmente perjudicial de los
codisolventes en solubilización micelar, la COSOLVENCIA incrementa la solubilidad del fármacoen
la solución a granel. Como tal, el impacto neto en solubilización de fármacos es difícil de predecir a
priori y refleja las eficiencias relativas de la COSOLVENCIA frente a solubilización micelar sobre la
solubilidad del fármaco. Los surfactantes también se añaden comúnmente al cosolvente sistemas
en un intento de reducir la susceptibilidad a precipitación en la dilución (ver sección VI. D. 2)
(Tonsberg et al., 2011) y se encuentran en un número de comerciales formulaciones parenterales
(ni et al., 2002; Strickley, 2004), incluyendo Taxol y Sandimmune. Ambas formulaciones son
soluciones no acuosas de Cremophor EL y el alcohol deshidratado, y ambos requieren dilución con
cantidades significativas de fase acuosa antes de i.v.

Administración. La presencia de ayudas cosolventes en dispersión y dilución de la solución de

surfactante.

2. surfactantes y ajuste del pH. Las propiedades de micelas formadas por tensioactivos no iónicos
son en gran parte independiente del pH. Sin embargo, cambiar el pH puede alterar la
solubilización micelar de fármacos ionizables. Para los compuestos ionizables, la cantidad total de
fármaco disuelto es la suma de las concentraciones de ionizado [di] y no ionizado [du] drogas en
solución libre y las concentraciones de ionizado [DiM] y sindicalizados drogas [DuM] en la fase
micelar. El coeficientes de partición de agua micelle para fármacos ionizados (Ki) son
predeciblemente inferiores a los correspondientes valores para la forma no ionizada (Ku) como
resultado de diferencias de solubilidad en el disolvente acuoso (Jain et al., 1999, 2001; Li y Zhao,
2003; Él et al., 2006). En condiciones de diferente pH, la concentración de fármaco no ionizado en
solución (du) permanece sin cambios, y suponiendo que no haya cambios en las propiedades del
tensioactivo no iónico micela con pH, entonces la afinidad de la forma no ionizada para la fase de
micela también es Inalterado. Por lo tanto, Ku y du son independientes del pH (Li et al., 1999b, c).
En cambio, cambiar el pH alterará la concentración de la droga ionizada en solución libre [di] y,
dependiendo la magnitud de Ki (que describe la afinidad de la fármaco cargado para las micelas
tensioactivas), puede aumentar la cantidad de medicamento ionizado micelar, [DiM]. Dos
extremos podría contemplarse. En primer lugar, donde la afinidad de ionizado fármaco para
micelas es baja, la pendiente de la solubilidad del fármaco vs. las parcelas de concentración de
surfactantes a un pH variable serán no afectados (y reflejan KM, EQ. 36) (Yalkowsky, 1999) pero se
desplazará hacia arriba, reflejando la mayor solubilidad de la droga ionizada en solución libre (RAN
et al., 2005). en segundo lugar, donde la droga ionizada tiene afinidad significativapara las micelas,
la pendiente de la solubilidad del fármaco versus las parcelas de concentración de surfactantes
cambiarán con un cambio en el pH, reflejando las contribuciones de ambos medicamentos
ionizados micelado y no ionizado. Este último escenario se ejemplifica en la Fig. 29, donde el
aumento de la solubilidad de flavopiridol, un poco soluble base débil (pKa 5 5,68), se muestra
como una función de concentraciones de pH y Tween 20 (Li et al., 1999b). En este ejemplo, la
Asociación micelar constante para flavopiridol no ionizado (Ku) es 333,3 M21 y para medicamento
ionizado es 185,4 M21. En condiciones de disminución pH, por lo tanto, un aumento en [di] es
aparente; Además, la solubilización micelar de la creciente cantidad de la forma ionizada también
se mejora, y como consecuencia, el aumento de la solubilidad en drogas con aumento de la
concentración de surfactantes es mayor que que observó cuando sólo se dispone de un fármaco
no ionizado en solución (es decir, a pH más alto) (Li et al., 1999b). Similar tendencias en solubilidad
con el cambio de pH y surfactante concentración han sido observadas por otros (Ikeda et al., 1977;
Jain et al., 2001, 2004; Ran et al., 2005;Sheng et al., 2006; Kovacs et al., 2009). El
potencialmenteefecto beneficioso del uso combinado del ajuste del pH y la presencia de un
surfactante no iónico ha sido logrados en varias formulaciones comerciales micellas, incluyendo
Cordarone (10% Tween 80, pH 4,1) y Librium (4% Tween 80, pH 3) (véase también la sección IV. B.
2. c).

El efecto del cambio de pH en la solubilización de fármacos micelar es más complejo para

surfactantes iónicos ya que el pH cambio altera el estado de ionización de la droga y el grupo
principal del surfactante. Para un surfactante aniónico, se espera que un aumento del pH
conduzca a una mayor ionización del grupo de cabeza y un aumento en el CMC a través del efecto
combinado de una mayor solubilidad y la repulsión electrostática entre grupos de cabezas de
surfactantes en la interfaz micelar. Bajo estas circunstancias, una disminución en la solubilización
de fármacos se espera para los fármacos no ionionables o aniónicos (donde la repulsión
electrostática de los grupos de cabeza micelar puede reducir aún más la solubilidad). Por el
contrario, el potencial para formar pares de iones puede aumentar la solubilización de fármacos
para una base débil. De hecho, el orden de rango del surfactante eficiencia de solubilización para
una base débil (en condiciones donde tanto el fármaco como el surfactante aniónico/catiónico
están ionizados) se ha sugerido que es surfactante aniónico . surfactante no iónico. surfactante
catiónico (Bhat et al., 2008). Se espera que la tendencia opuesta para un débilmente compuesto
ácido.

3. mezclas de surfactantes. Una combinación de surfactantes puede utilizarse para promover la

solubilización de fármacos donde la concentración necesaria para un solo surfactante es alta y es
probable que dé lugar a efectos adversos.

El CMC de una mezcla binaria de dos surfactantes se puede pronosticado usando EQ. 37, donde x1
y x2 son los relativos las fracciones de mole de los diferentes tensioactivos en micelar formulario
(TADROS, 2005):

CMC 5 x1CMC1 1x2CMC2 ð 37 Þ

De acuerdo con el EQ. 37, el CMC de una surfactante mezcla será un promedio de la CMC del único
Componentes. Sin embargo, esta relación sólo se aplica a sistemas en los que los dos surfactantes
están estructuralmente relacionados (es decir, de la misma clase con la cabeza polar similar
grupos, pero diferentes longitudes de cadena de alquilo). En la práctica, es más común investigar
los sistemas que contiene dos o más estructuralmente no relacionadas tensioactivos desde su uso
combinado más comúnmente conduce a la formación de micelas mixtas con fármacos
propiedades de solubilización que son mayores que el efecto aditivo simple de los dos
surfactantes. Un clásico ejemplo de este tipo de sinergia es la formación de la bilis micelas mixtas
de sal-fosfolípidos, que muestran sustanciales aumenta la capacidad de solubilización cuando se
utiliza en combinación. Evidencia de micelas mixtas en soluciones que contiene surfactantes
iónicos y no oniónicos también se ha ampliamente reportados (Treiner, 1994; Bhat et al., 2008), y
la combinación de Plurónicos hidrófilos e hidrófobos se han explorado tensioactivos para obtener
micelas de mayor tamaño, estabilidad y capacidad de solubilización (Danson et al., 2004; Oh et al.,
2004; Wei et al., 2009; Yang et al., 2009). Las combinaciones de surfactantes son ampliamente
utilizado como componentes en formulaciones a base de lípidos y se describen con más detalle en
la sección XI.
4. tensioactivos y ciclodextrinas. Ciclodextrinas incluyendo hidroxipropil-b-ciclodextrina y
sulfobutiletherb- ciclodextrina — aumentar la solubilidad aparente del fármaco de una serie de
fármacos poco solubles en agua formando complejos de inclusión de fármacos-ciclodextrina (ver
sección VIII). Las ciclodextrinas también pueden ser complejas con ambos no iónicos (Veiga y
Ahsan, 1998; Buschmann et al., 2000; Eli et al., 2000) y surfactantes iónicos (Junquera et al., 1993;
Park y Song, 1989). Como resultado, el fármaco-ciclodextrina constante vinculante (un descriptor
de la solubilización de fármacos por ciclodextrinas) es típicamente menor en presencia de
surfactante como resultado de la competencia directa para obtener Ciclodextrina. Además, el
surfactante complejado fracción es incapaz de participar en la formación de micelas, conduce a
una reducción en la solubilización micelar de mal fármacos solubles en agua (Junquera et al.,
1993). Droga solubilización en una solución que contiene tanto un surfactante y la ciclodextrina es
por lo tanto desfavorable, y su uso combinado normalmente no proporciona ningún beneficio
adicional a la solubilización total de fármacos. De hecho, en algunos casos, las combinaciones de
surfactante-ciclodextrina conducen a una disminución en la concentración de fármacos
solubilizados (Veiga y Ahsan, 1998; Yang et al., 2004; Rao et al., 2006) (véase también Sección VIII.
D. 3).

5. surfactantes y electrólitos fuertes y débiles. Electrólitos débiles (como tampones iónicos) y

fuertes electrólitos (p. ej., cloruro sódico que puede incluirse en un diluyente) aumentan la
polaridad de las soluciones acuosa y, por lo tanto, conducen al efecto opuesto sobre el surfactante
propiedades en comparación con los cosolventes (es decir, los electrólitos disminuir la solubilidad
de surfactantes y CMC, aumentar la micela tamaño, y típicamente aumentar la solubilización de
surfactantes capacidad) (Attwood y Florencia, 1983; Yalkowsky, 1999; TADROS, 2005). La ecuación
38 proporciona un medio de predecir el CMC de un surfactante en presencia de un electrolito
fuerte:

LogCMC 5 LogCMCno Salt 2ksms ð 38 Þ

donde KS y MS son la constante de sal (describiendo potencial de salazón; Ver texto próximo) y la
sal Molalidad, respectivamente (Ray y Nemethy, 1971; Carale et al., 1994). La capacidad de una sal
para bajar el CMC se correlaciona con sus propiedades como Hofmeister (Hofmeister, 1888),
donde las sales que muestran el mayor capacidad de reestructurar el agua (iones multivalentes y
aquellos con pequeños radios iónicos y altas densidades de carga) exhiben la mayor capacidad
para "saltan" un surfactante de la solución. La presencia de iones cargados en la solución también
puede Escudo de fuerzas repulsivas electrostáticas entre carga tensioactivos iónicos; por lo tanto,
el efecto de las sales en el CMC es comparativamente mayor para los tensioactivos iónicos
comparados con surfactantes no iónicos (Carale et al., 1994). El impacto de la adición de
electrolitos en la solubilización de fármacos en se han explorado soluciones micelas iónicas y no
oniónicas utilizando una gama de compuestos de tipo sulfylurea y glitazonas (Seedher y Kanojia,
2009). Estos estudios reportan un aumento mayor que 10 veces en la solubilización capacidad de
micelas mixtas formadas entre aniónicos (es decir, lauril sulfato sódico) y no iónico (Tween 80)
tensioactivos hacia la gliburida, pioglitazona y rosiglitazona en la adición de 0,15 M de cloruro
sódico (Seedher y Kanojia, 2009). Los electrólitos fuertes tienen también se ha demostrado que
depulsa el CMC de pluronic bloque copolímeros (Bahadur et al., 1992; Jain et al., 1999, 2000; Desai
et al., 2001). E. efectos de la dilución en la solubilización de fármacos por surfactantes Las
formulaciones de micelar parenteral y oral se diluyen in situ después de la administración, y
formulaciones para uso intravenoso se diluyen con frecuencia antes de la administración.
Entender el potencial de pérdida de solubilización capacidad de dilución es, por lo tanto, un
aspecto importante de diseño de forma de dosis para formulaciones micelas. Como se ilustra en la
Fig. 30, la dilución de una formulación micela por lo general sólo causará precipitación de drogas
cuando el concentraciones de surfactante se acercan al CMC(marcada en la Fig. 30) y, en
particular, cuando el formulación micelar contiene un nivel de fármaco (o fármaco dosis) cerca de
la capacidad de solubilización máxima de la formulación (es decir, la curva roja, Fig. 30). El
potencia para la precipitación se reduce cuando el CMC está baja y por lo tanto es menos
frecuente para los tensioactivos no iónicos en comparación con los surfactantes iónicos. De hecho,
micelar formulaciones son mucho menos susceptibles a las drogas precipitación en dilución que,
por ejemplo, cosolvente sistemas, ya que la solubilidad aumenta linealmente con el aumento
concentración de surfactantes por encima del CMC y por lo tanto disminuye linealmente con la
dilución lineal de la muestra. Por el contrario, el aumento exponencial de capacidad de
solubilización observada en la adición de cosolvente produce disminuciones no lineales en la
solubilización capacidad de dilución y un mayor potencial para Precipitación. Los surfactantes se
añaden comúnmente a ambos cosolventes y formulaciones amortiguada para reducir el riesgo de
precipitación, independientemente de un efecto sobre la solubilidad intrínseca (Nassar et al.,
2004; Dong et al., 2008; Sanghvi et al., 2009; Tonsberg et al., 2011). Por ejemplo, bajo HLB
Copolímeros de bloque han demostrado una utilidad reciente en la reducción precipitación de
medicamentos en la dilución de formulaciones micelar y las formulaciones ajustadas al pH de
amiodarona (Elhasi et al., 2007) y un fármaco sin nombre soluble en agua mal (DAI et al., 2008b).
Los mecanismos de precipitación inhibición puede reflejar simplemente la solubilización adicional
potencia obtenida de la presencia de surfactante, incluso en alta dilución, ya que los CMCs del
bloque copolímeros son bajos en comparación con los surfactantes no iónicos tradicionales (el
CMC de pluronic F127 es 2,8 1026 M, mientras que el CMC de la vitamina E TPGS 1000 succinato
es 1,3 1025 M (KATAOKA et al., 2001; Kabanov et al.,2002; Adams et al., 2003). Alternativamente,
el bloque los copolímeros pueden inhibir la cristalización de fármacos directamente (DAI et al.,
2008a) de manera análoga a la efectos inhibitorios de alto peso molecular no iónico polímeros en
la cristalización de fármacos por sobresaturados soluciones (Warren et al., 2010). F. posibles
propiedades farmacológicas de Tensioactivos no iónicos Una gama relativamente estrecha de
tensioactivos no iónicos se ha utilizado en la administración parenteral de fármacos, una situación
perpetuado por preocupaciones que rodean la toxicidad y actividad farmacológica y el número
limitado de surfactantes con aprobación reglamentaria preexistente. El efectos adversos
presuntamente resultantes del surfactante Administración se describen en la siguiente sección,
Observando que estos efectos pueden reflejar la composición de surfactantes directamente o la
presencia de menores cantidades de productos de reacción de la síntesis de surfactantes en el
producto final. 1. toxicidad. La tabla 20 enumera los valores DL50 para un variedad de surfactantes
no iónicos comúnmente utilizados para entrega de medicamentos parenterales (Rowe et al.,
2009). El mecanismos por los que los surfactantes median la toxicidad no están bien descritos; sin
embargo, lesiones a los locales vasculatura, células sanguíneas, y otros tejidos pueden ser
mediada a través de la capacidad de adsorbe a las células y 1) interrumpir la integridad de la
membrana celular (Shalel et al., 2002) o 2) en concentraciones más altas (por encima de la CMC)
para solubilizar las membranas lipídicas (Jones, 1999). El potencial de surfactante (o, de hecho, de
cualquier excipiente) para promover la toxicidad asociada con la incompatibilidad sanguínea se
suele detectar in vitro mediante la monitorización de la hemólisis en los glóbulos rojos humanos o
animales después de la incubación con excipiente (p. ej., surfactante) o una formulación completa
(Krzyzaniak y Yalkowsky, 1998). El típico experimental diseño utilizado fue descrito en la sección
VI. F. 2, y estudios de este tipo han revelado que el aumento la longitud de la cadena de
surfactantes no iónicos parece promover la toxicidad del surfactante contra los glóbulos rojos
(Ernst and Arditti, 1980), aunque este aumento de la toxicidad no se mantiene por encima de una
longitud de cadena de aproximadamente 14 carbonos (SCHOTT, 1973; Ferguson y Prottey, 1976).
La naturaleza de los hidrófobos porción de un surfactante también puede afectar la penetración
de la célula, y en este sentido, los triglicéridos son más voluminosos que los materiales monoalquil
y, por lo tanto, pueden reducir interacción de células tensioactivas. Tensioactivos no iónicos de
carácter hidrófobo equivalente/similar también han demostrado que exhiben amplias diferencias
en los efectos líticos, implicando un papel para el componente hidrófilo en dictando diferencias de
toxicidad (Zaslavsky et al., 1978; Tragner y Csordas, 1987). Por ejemplo, no iónico tensioactivos
que comprenden segmentos hidrófilos formados de polioxietileno (p. ej., Brij y Solutol HS-15)
exhiben significativamente menos toxicidad celular en comparación con con una gama de
surfactantes a base de azúcar (Shalel et al., 2002; Soderlind et al., 2003), y la toxicidad hacia una
línea de células epiteliales de una serie de tensioactivos con similares lipófilos de longitud de
cadena C18 regiones y solo pequeñas diferencias en la actividad superficial (Los valores de CMC
eran similares) variaron más de 100 veces en el siguiente orden de clasificación: Simulsol 4000
(menos tóxico) , Cremophor EL, Tween 80, Tween 20, Solutol HS-15, TPGS 1500 (Maupas et al.,
2011). Fue propuso además que este orden de clasificación reflejara la variación en el tamaño del
grupo hidrófilo, con las cadenas de polioxietileno proporcionan una mayor barrera esterica a las
interacciones de la membrana celular (Maupas et al., 2011). Varios surfactantes no iónicos
también pueden causar más efectos sistémicos generalizados después del uso parenteral, y los
riesgos asociados con la administración sistémica de los surfactantes Cremophor y Tween han sido
bien documentados (Gelderblom et al., 2001; ten Tije et al., 2003). de hecho, la formulación de
Taxol (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb) ha sido objeto de considerables discusión debido a su alta
Cremophor EL contenido (véase el cuadro 19). Se utiliza principalmente para el tratamiento de
cáncer de mama, Taxol es una solución no acuosa que contiene 30 mg de paclitaxel disuelto en 5
ml de una mezcla de 51% Cremophor EL y 49% deshidratado Alcohol. Se diluye al menos 20 veces
con solución salina o 5% de dextrosa antes de la administración mediante perfusión intravenosa
(Bristol-Myers Squibb Company, 2007). Pese dilución y las tasas de perfusión lentas, sin embargo,
aguda reacciones de hipersensibilidad se observan comúnmente y manifiesta como disnea,
enrojecimiento, urticaria, hipotensión, y angioedema (Weiss et al., 1990; Rowinsky et al., 1991;
Gelderblom et al., 2001; Singla et al., 2002). Paclitaxel (es decir, aparte de cualquier efecto del
vehículo) también puede causar reacciones de hipersensibilidad (Essayan et al., 1996); sin
embargo, un creciente número de pruebas sugiere que las reacciones de hipersensibilidad
asociadas con Taxol están, al menos en parte, relacionadas con el Cremophor componente de la
formulación. Los datos para respaldar esta contención incluye evidencia de 1) liberación de
histamina después de la administración de ácido oleico etoxilado (un menor componente de
Cremophor EL) a los perros (Lorenz et al., 1982), 2) complementar la activación de la vía en
Cremophor Las concentraciones plasmáticas de EL por encima de 2 mL/ml y una reducción en la
incidencia de hipersensibilidad en velocidades de perfusión más bajas que minimizan el plasma
Cremophor concentraciones (van Zuylen et al., 2000), y 3) reacciones de hipersensibilidad después
de la administración intravenosa de otras formulaciones que contengan Cremophor, como
Sandimmune (volcheck y van dellen, 1998). En último estudio, los mismos pacientes no mostraron
evidencia de reacción alérgica al recibir dosis orales del mismo formulaciones, proporcionando
apoyo adicional a la sugerencia de que Cremophor sea digerida o no absorbidos (o ambos)
después de la administración oral y, por lo tanto, que las preocupaciones de toxicidad que surgen
después administración parenteral se minimizan (volcheck y van dellen, 1998; Gelderblom et al.,
2001). La sensibilidad a Cremophor parenteral ahora dicta que pacientes que reciben Taxol deben
ser premedicados con antihistamínicos y corticosteroides para reducir las histaminereladas
reacciones adversas (Weiss et al., 1990; Pazdur et al., 1993), aunque reacciones leves
(enrojecimiento facial y erupción cutánea) siguen siendo frecuentes (Gelderblom et al., 2001).
Diferencias interespecies significativas hacia la hipersensibilidad reacciones a Cremophor EL son
también evidentes. Los perros son muy sensibles a las drogas y excipientes que causar la liberación
de histamina y por lo tanto son más propensos a las reacciones de hipersensibilidad asociadas con
Cremophor en comparación con los modelos de animales de roedores (Lorenz et al., 1982; Park et
al., 2009). El uso intravenoso de Las formulaciones que contienen Cremophor también se han
asociados con la neuropatía periférica (Wiernik et al., 1987; van Zuylen et al., 2001). La DL50 oral
para Cremophor EL y RH40 en ratas es 6,4 y 16 g/kg, respectivamente (tabla 20) (Rowe et al.,
2009). ratas dosifadas con 100 mg/kg Cremophor EL para 1 mes no mostraron ninguna evidencia
de reacciones adversas (GAD et al., 2006), y en personas humanas dosizadas con 5 g de
Cremophor EL, solo uno de cada ocho síntomas reportados que se atribuyeron al surfactante (en
este caso, se observó alteración gastrointestinal leve) (Martin-Facklam et al., 2002b). De hecho, la
evidencia de la tolerabilidad de Cremophor oral puede extraerse del uso clínico de Norvir SEC
(ritonavir) cápsulas orales para el tratamiento de VIH donde dosis diarias de Cremophor EL de; 1,2
g son comunes (Strickley y Oliyai, 2007). Docetaxel (Taxotere) (cuadro 19) está formulado como
una solución no acuosa en 100% Tween 80; como Taxol, se diluye habitualmente antes de la
administración intravenosa (Strickley, 2004). Aunque Taxotere se ha asociado con algunas
incidencias de hipersensibilidad aguda (Schrijvers et al., 1993) y neuropatía periférica (Hilkens et
al., 1997a, b), la frecuencia de los efectos adversos es inferior a la de las formulaciones que
contienen Cremophor, sugiriendo un beneficio de tolerabilidad para Tween 80 (Gelderblom et al.,
2001; ten Tije et al., 2003). La posible toxicidad de algunos surfactantes ha aplicación limitada más
amplia, excepto en concentraciones bajas.

Con este fin, se ha dirigido un esfuerzo significativo hacia la reingeniería de formulaciones micelas
más viejas para uso parenteral, y un número de paclitaxel libre de Cremophor formulaciones se
han desarrollado para eludir las cuestiones que rodean el uso de Taxol (van Zuylen et al., 2001;
Singla et al., 2002). Un ejemplo notable es Genexol-PM (Corporación Samyang, Corea de Seúl),
donde el paclitaxel es solubilizado por micelas de un poliláctico Copolímero de bloque de óxido de
polietileno ácido (Kim et al., 2004b). Comparado con Taxol, el máximo tolerable dosis de Genexol
en ratones es tres veces mayor (Kim et al., 2001). La formulación también fue capaz de solubilizar
el fármaco en una forma micelar de hasta 10 mg/ml, que es ; 1,7-doblar más alto que la
formulación original de Taxol (Kwon y Forrest, 2006; Zhang y Feng, 2006). Abraxane (Celgene,
Summit, NJ) es otro libre de Cremophor formulación para paclitaxel donde el fármaco está
destinado a partículas de albúmina (verde et al., 2006). ABRAXANE es aprobado actualmente por
la FDA para el tratamiento de cáncer de mama. Un avance reciente en el uso de surfactantes para
la solubilización parenteral es el movimiento a hacia los tensioactivos purificados. Por ejemplo,
ultrapurified polisorbato 80 (HX2) ahora está disponible en el NOF Corporation (White Plains, NY)
para oral y parenteral Uso. HX2 se deriva de componentes a base de vegetales y está diseñado
para ofrecer una reducción de la hipersensibilidad Estrategias para baja solubilidad en drogas 385
y una mejor estabilidad en comparación con el polisorbato tradicional surfactantes (Tween).
Solutol HS-15 (BASF Corporation) también ha sido investigado para su uso en medicamentos
orales y parenteralesentrega (Ku y Velagaleti, 2010). Solutol consta de glicéridos etoxilados (15
moles) de 12-hidroxystearic ácido y es muy parecido a la clase Cremophor de surfactantes. Niveles
similares de liberación de histamina se han observados después de la administración de Solutol y
Cremophor a varios animales (Ku y Velagaleti, 2010). Solutol tiene aprobación para su uso en
formulaciones inyectables en México, Argentina y Canadá (Strickley, 2004), pero en Europa y
Estados Unidos, todavía se considera como una novela excipiente (Ku y Velagaleti, 2010). 2.
efectos farmacocinéticos. Los cambios en la farmacocinética de varios compuestos, entre ellos el
paclitaxel, ciclosporina, doxorubicina y etoposida — tienen todos se han relacionado con el uso de
Cremophor en parenteral formulaciones (Ellis et al., 1996; Millward et al., 1998; van Zuylen et al.,
2001; Bittner y Mountfield, 2002; Buggins et al., 2007), y Tween 80 ha sido demostrado alterar la
disposición del fármaco después de la coadministración con doxorubicina, etoposida y digoxina
(Colombo et al., 1996, 1999; Zhang et al., 2003). El general consenso para emerger de estos
estudios es que el presencia de tensioactivos no iónicos (a alta concentración) puede dar lugar a
un aumento de la exposición sistémica de un fármaco coadministrado en comparación con la
administración en, por ejemplo, una formulación cosolvente (van Zuylen et al., 2001; Ten Tije et
al., 2003). A modo de Ilustración, La Fig. 31 muestra la farmacocinética de paclitaxel dosizado a
ratones en formulaciones que contengan Cremophor EL, Tween 80, o DMA (un cosolvente). La
administración de paclitaxel en la formulación de Cremophor EL muestra evidencia de
concentraciones plasmáticas más elevadas en comparación con las otras formulaciones,
sugiriendo que los cambios en el aclaramiento de drogas son posibles, aunque en este caso, los
cambios fueron específicos de Cremophor EL en lugar de Tween 80 (Gelderblom et al., 2001). Van
(2001) han mostrado un aumento similar en las concentraciones de paclitaxel tras la
administración concomitante con Cremophor EL y sugirió que el mecanismo de exposición
mejorada reflejó el bajo volumen de distribución de Cremophor EL (; volumen sanguíneo) y
posterior atrapamiento de paclitaxel en surfactante micelas en el plasma (van Zuylen et al., 2001).
Lo es no está claro por qué no se observó este efecto con Tween 80 (Fig. 31), aunque Tween 80 se
borra más rápidamente que Cremophor (Ten Tije et al., 2003) y Cremophor Se ha sugerido que EL
impacto en los procesos excretores como el efluente P-glicoproteína (P-GP) (ver sección XI). la
existencia de Cremophor micelas en la sangre después de la administración de Taxol también
puede conducir a alteración farmacocinética para la administración simultánea drogas (diez Tije et
al., 2003) y, por lo tanto, la potencial de interacciones medicamentosas. Otras descripciones del
efecto de Cremophor el sobre la farmacocinética de paclitaxel y otros fármacos se encuentran en
los siguientes referencias: Gelderblom et al. (2001), ten Tije et al. (2003), y Buggins et al (2007).
Más allá de los simples mecanismos fisicoquímicos de solubilización (y por lo tanto cambia a
farmacocinética presumiblemente a través de diferencias en la libre concentración), es cada vez
más aparente que los surfactantes (incluyendo Cremophor) puede afectar la actividad del
citocromo metabólico Enzimas P450 y transportadores de fármacos excretores, lo que podría
cambiar el aclaramiento y procesos de distribución directamente (Bittner et al., 2003; Wandel et
al., 2003; Bravo González et al., 2004; Christiansen et al., 2011). Por ejemplo, varios fármacos,
incluyendo muchos agentes citotóxicos, son sustratos para transportadores de eflujo como P-GP,
resistencia al cáncer de mama proteína (BCRP) y proteínas de resistencia multimedicamentosas
(MRP1 y MRP2) (Schinkel et al., 1996; Borst y Elferink, 2002; Leonard et al., 2003). Upregulation de
estos transportadores es evidente en muchos tipos de tumores, lo que conduce al fenómeno de la
resistencia multidrogas. P-GP expresión en el lado luminal de la sangre-cerebro barrera (BBB)
también se cree que limitan el acceso a medicamentos a el cerebro y, por lo tanto, la citotoxity de
algunos anticancerígenos medicamentos que son sustratos de P-GP (Van Asperen et al., 1996;
Kemper et al., 2003). Cremophor EL tiene sido reportado para inhibir P-GP y por lo tanto puede
revertir las implicaciones de este fenotipo MDR (Friche et al., 1990b; Schuurhuis et al., 1990;
Woodcock et al., 1990). Inhibición de P-GP similar se ha demostrado en varias líneas celulares de
cáncer usando Tween 80 (Friche et al., 1990b), Solutol HS-15 (coon et al., 1991), TPGS (Dintaman y
Silverman, 1999; Bogman et al., 2003), y surfactantes Plurónicos (Yang et al., 2007). Cremophor EL,
Tween 20, span 20, Brij 30, y pluronic p85 se han demostrado in vitro para inhibir la propiedades
de eflujo de BCRP (Kabanov et al., 2003; Yamagata et al., 2007a, 2009), y reciente in vitro estudios
han demostrado que Cremophor EL es capaz de inhiben la MRP2 en mayor medida que el
probenecid (un inhibidor molecular pequeño de MRP2). En cambio, en el mismo estudio, TPGS y
Tween 80 mostraron sólo efectos moderados sobre la inhibición de la MRP2 (Hanke et al., 2010).
Administración concomitante de fármacos que son sustratos para transportadores de eflujo, como
P-GP, BCRP y MRP, con tensioactivos como Cremophor por lo tanto tiene la potencial para inhibir
la actividad P-GP y promover el acceso a células tumorales, al cerebro, o, en el caso del cerebro
tumores, a ambos. Con este fin, rápidamente (#6 h) infundidos dosis de Taxol a sujetos humanos
se ha demostrado que conducen a concentraciones plasmáticas de Cremophor EL que son
superiores a los observados para inhibir la actividad P-GP en vitro en más de 50% (Webster et al.,
1993; Rischin et al., 1996). Sin embargo, los estudios posteriores in vivo se han incapaz de traducir
los efectos inhibitorios in vitro de Cremophor EL en P-GP actividad en la eficacia mejorada para la
adriamicina (un sustrato de P-GP) en ratones portadores de MDR leucemia (Watanabe et al., 1996)
o para aumentar el paclitaxel captación en el cerebro del ratón (Kemper et al., 2003). la falta de
correlación entre in vitro y en vivo pueden reflejar diferencias en in vivo y en expresión P-GP vitro
o dificultades para reproducir con precisión las propiedades de las barreras físicas y bioquímicas
de la membrana celular in vitro. Además de los posibles efectos sobre el efluente de drogas de el
cerebro y de las células cancerosas, los tensioactivos han sido ampliamente estudiados por sus
efectos en el P-GP en el pequeño intestino (donde P-GP puede limitar la absorción de fármacos)
(Rege et al., 2002; Bogman et al., 2003, 2005) y sobre el citocromo Las enzimas P450 en el
intestino delgado que puede contribuir al metabolismo de primer paso de forma oral drogas
administradas (Bravo González et al., 2004; Christiansen et al., 2011). Puesto que los surfactantes
en oral Administración de fármacos se utilizan típicamente en combinación con otros excipientes
como los lípidos y cosolventes, sus capacidad para afectar el eflujo y el metabolismo de primer
paso pasivos se discuten junto con los efectos sobre la solubilización en la sección de esta revisión
se centró en lípidos basados formulaciones (ver sección XI). G. Resumen Por encima de la
concentración crítica de micela, los surfactantes aumentar la solubilidad del fármaco a través de la
solubilización micelar. El núcleo de micela lipofílica proporciona un reservorio no polar en el que
los compuestos altamente lipofílicos pueden particionar, mejorar la solubilidad acuosa aparente.
Además los fármacos poco solubles en agua también pueden ser solubilizados por otras regiones
de la micelle, en particular la manto rico en polioxietileno. Un gran número de no iónicos
tensioactivos se han utilizado en oral y preparaciones parenterales, y surfactantes pueden ser
utilizados en conjunción con los enfoques de solubilización, incluyendo la COSOLVENCIA, el ajuste
del pH y la entrega a base de lípidos Sistemas. Sin embargo, al darse cuenta de la posibilidad de
hipersensibilidad inducida por surfactantes después de la parenteral Administración (p. ej.,
Cremophor EL en comercial formulaciones de paclitaxel) y la posibilidad de surfactante efectos
sobre la concentración libre y el transportador/actividad enzimática metabólica, se debe tener
cuidado para interpretar correctamente la farmacocinética y farmacodinámica datos obtenidos en
presencia de surfactantes (especialmente después de la administración parenteral).