REMEMORACIÓN ACTIVIDAD ANTERIOR

En la conferencia pasada se desarrolló la definición de las

neoplasias, características generales de las mismas, las
diferentes clasificaciones de las neoplasias, la
nomenclatura tumoral, las etapas del desarrollo del cáncer
y las vías de diseminación del mismo.
 MOTIVACIÓN DE LA ACTIVIDAD

En esta actividad estudiaremos la etiología

de las neoplasias, la base molecular de las
mismas y la inmunidad tumoral.
 OBJETIVOS

Interpretar los mecanismos de la

carcinogénesis, las bases moleculares
del Cáncer, papel de los oncogenes y la
inmunidad tumoral.
 SUMARIO

Neoplasias:
§ Etiología. Carcinogénesis. Agentes
carcinógenos y sus interacciones
§ La base molecular del cáncer
§ Oncogénesis y cáncer
§ Inmunidad tumoral
 ETIOLOGÍA DE LAS NEOPLASIAS

Es desconocida, se sabe que existen muchos factores

que las promueven e influyen en su desarrollo y en
general se acepta que es el resultado de varias causas
actuando a la vez.

Existen:
Factores extrínsecos Factores intrínsecos

Químicos Genéticos
Físicos Hormonales
Biológicos Metabólicos
Inmunológicos
 CARCINOGÉNESIS

Proceso mediante el cual se origina

y desarrolla un cáncer, por la
acción de un carcinógeno.

CARCINÓGENO

Sustancia o elemento capaz de

producir el cáncer en animales de
laboratorio.
 AGENTES CARCINÓGENOS

§ Carcinógenos químicos

§ Energía radiante

§ Microorganismos oncogénicos, principalmente

virus
PRINCIPALES CARCINÓGENOS QUIMICOS

§ Agentes alquilantes (ciclofosfamida

ciclofosfamida))

§ Agentes acilantes (cloruro de dimetilcarbamil

dimetilcarbamil))

§ Procarcinógenos que requieren activación

metabólica::
metabólica
– Hidrocarburos aromáticos policíclicos y heterocíclicos
(humo cigarrillo
cigarrillo:: Cáncer pulmón)
– Aminas aromáticas y colorantes azoicos (B naftilamina
naftilamina::
industria caucho
caucho:: Cáncer de vejiga)
– Productos vegetales y microbianos naturales (Aflatoxina
B: cereales mohosos, maní
maní:: Cáncer hígado)
 Hidrocarburos aromáticos Aminas aromáticas y
colorantes azoicos
policíclicos y heterocíclicos
(humo cigarrillo: Cáncer Pulmón)
Pulmón) (B naftilamina
naftilamina:: industria
caucho: Cáncer Vejiga)
Vejiga)

Productos vegetales y microbianos naturales

(Aflatoxina B: cereales mohosos, maní:
Cáncer Hígado)
Hígado)
 CARCINOGÉNESIS POR RADIACIÓN

§ Rayos ultravioleta
§ Radiaciones ionizantes electromagnéticas
§ Radiaciones terapéuticas
 RAYOS ULTRAVIOLETA (LUZ DEL SOL)

MELANOMA
Formación de dímeros pirimidina
DNA, determina errores de
transcripción y mutaciones de
oncogenes y genes supresores
de tumores.
Ocurre principalmente en:
Australia, Nueva Zelandia
CARCINOMA EPIDERMOIDE
RADIACIONES IONIZANTES ELECTROMAGNÉTICAS
ACCIDENTE EN CHERNOBYL, 1986
RADIACIONES IONIZANTES ELECTROMAGNÉTICAS

Rayos Gamma y X en
menor intensidad,
partículas alfa y
neutrones mayor:
bombas atómicas,
minerales radiactivos,
Carcinoma de etc. Leucemia
pulmón

Adenocarcinoma Carcinoma de piel Carcinoma mamario

de colon
 RADIACIONES TERAPÉUTICAS

Leucemia mieloide Cáncer tiroideo

 CARCINOGÉNESIS POR VIRUS DNA

§ Virus Papiloma Humano (VPH): existen mas de

100 tipos genéticos diferentes algunos implicados
en cáncer de cuello uterino y región ano genital, el
tipo 16 y el 18 (más 90% de los casos)

Cervicitis crónica con cambios Carcinoma epidermoide de

coilocíticos cuello uterino
 CARCINOGÉNESIS POR VIRUS DNA

§ Virus de Epstein Barr (VEB) (familia de los Herpes

Virus) en receptores de transplantes o VIH; Linfoma
de Burkitt; Linfomas de Células B, Linfomas de
Hodgkin; Carcinoma Nasofaríngeo.

Linfoma de Burkitt Linfoma de Hodgkin

Carcinoma nasofaríngeo
 CARCINOGÉNESIS POR VIRUS DNA
§ Virus de Hepatitis B (VHB) y C (VHC): Carcinoma Hepático.
– DNA viral integrado al genoma de las células del
portador.
– Efecto multifactorial, modificación del regulador, altera
el crecimiento.

Hepatitis B (VHB) Hepatitis C (VHC)

 CARCINOGÉNESIS POR VIRUS DNA

§ Herpesvirus del Sarcoma de Kaposi (HVSK):

Neoplasias monoclonales asociadas con el
Herpesvirus Humano tipo 8 (HHV-8) llamado
Herpesvirus SK

Sarcoma de Kaposi (HVSK)

 CARCINOGÉNESIS POR VIRUS RNA
§ Virus linfotrópico de células T tipo 1 (HTLV-1): Se
asocia a una forma de leucemia/linfoma de células T
(Japón y Caribe), tiene tropismo por células CDCD44
positivas, hay transformación maligna y estimula
proliferación de células T.

Linfoma de Células T
 CARCINOGÉNESIS POR
HELICOBACTER PYLORI

20 – 30 % lleva a ulcera péptica, Linfoma gástrico y

Carcinoma.
Induce secreción de citocinas en células T, sostienen de
células B policlonales, posterior pasan a monoclonales:
Linfoma de la zona marginal (MALToma)

H.Pylori Úlcera péptica Cáncer gástrico MALToma

 BASE MOLECULAR DEL CÁNCER

ü El cáncer es una enfermedad genética

ü Carcinogénesis
Carcinogénesis:: proceso de pasos múltiples,
tanto a nivel fenotípico como genético
genético..

ü Pueden ser adquiridas (medioambiental) o

heredada
 BASE MOLECULAR DEL CÁNCER

ü Las dianas principales de la lesión genética son:

1. Protooncogenes (promotores del crecimiento)

2. Genes inhibidores del crecimiento

3. Genes reguladores de la apoptosis

4. Genes que regulan la reparación del DNA

BASE MOLECULAR DEL CÁNCER

Continúa
BASE MOLECULAR DEL CÁNCER
 ONCOGENES
§ Protooncogenes
Protooncogenes:: genes normales que afectan el
crecimiento y diferenciación celular

§ Pueden convertirse en oncogenes por virus o

cambios in situ, que provocan
provocan:: mutaciones,
reordenamientos cromosómicos o amplificación
génica

§ Oncogenes promueven crecimiento celular

autónomo de células cancerosas

§ Codifican oncoproteínas
oncoproteínas,, que no tienen elementos
reguladores normales
 EJEMPLOS ALGUNOS ONCOGENES

PROTOONCOGEN NEOPLASIA
Factores de crecimiento:
sis Astrocitoma
Osteosarcoma
Receptores factor de crecimiento:
erb-B1 Cáncer Epidermoide pulmón
erb-B2 Cáncer de mama, ovario,
pulmón y estómago
erb-B3 Cáncer de mama erb
 EJEMPLOS ALGUNOS ONCOGENES
PROTOONCOGEN NEOPLASIA
Proteínas implicadas en transducción de señales:
K-ras Colon, pulmón, páncreas
H-ras Vejiga, riñón
Proteínas nucleares reguladoras:
C-myc Linfoma de Burkitt
L-myc Carcinoma pulmón (cel peq)
Reguladores ciclo celular:
Ciclina D Cáncer de mama, esófago
CDK4 Glioblastoma, sarcoma ,
melanoma
 GENES SUPRESORES

§ Normalmente suprimen proliferación celular o

genes supresores del cáncer (término
erróneo), que tienen función reguladora

§ Al mutarse no regulan más supresión del

cáncer y sobreviene proliferación neoplásica

§ El más frecuente en muchos tumores es: p53.

Portero o policía molecular
contra la formación del
cáncer
Gen supresor de tumores
Localizado en cromosoma
17p13.1
Pérdida de dicho gen en:
50% Cáncer de pulmón
70% Cáncer de colon
30-50% Cáncer de mama
Leucemia, Linfomas
Sarcomas
 OTROS GENES SUPRESORES

GEN LOCALIZACIÓN NEOPLASIA

CROMOSÓMICA
Rb 13q14 Retinoblastoma
Osteosarcoma
APC 5p21 Carcinoma colon
WT1 11p13 Tumor de Wilms
BRCA-1 17q12-21 Cáncer mama F, ovario
BRCA-2 13q12-13 Cáncer mama Fem y Masc
 Angelica Jolie
Diagnosticada en mayo 2013,
de una mutación del gen
supresor BRCA-1.
Decidió y le realizaron:
Mastectomía de mama
bilateral profiláctica
 GENES REGULADORES
DE LA APOPTOSIS

§ Gen antiapoptótico o inhibidor de la apoptosis:

bcl-2 y bcl-xL.
85% de los linfomas de células B de tipo folicular
poseen translocación t(14;18) (q32; q21) y hay
expresión excesiva proteína bcl-2

§ Gen proapoptótico o estimulador de la apoptosis:

bax, bad, y bcl-xS
Aumento de bax en ratones transgénicos inhibe el
crecimiento de los tumores favoreciendo la
apoptosis
 GENES REGULADORES
REPARACIÓN DE DNA
§ Cáncer hereditario del colon sin poliposis (CHCSP):
- Mutaciones en línea germinal de hMSH2 (50%)
- Mutaciones en línea germinal de hMLH1 (30%)
- Mutaciones en línea germinal de hPSM1 y hPSM2
(20%)

§ Pacientes con Xeroderma pigmentosum: luz

ultravioleta causa entrecruzamiento de residuos de
pirimidina, impidiendo replicación normal del DNA.

§ Ataxia telangiectásica
 INMUNIDAD TUMORAL

Los tumores pueden ser reconocidos

potencialmente por el sistema
inmunológico (vigilancia inmunológica) ya
que sus componentes no son
completamente "propios" para el individuo
 ANTÍGENOS TUMORALES

ESPECÍFICOS
§ Expresados en células tumorales

§ Son péptidos intracelulares presentados en

superficie celular por moléculas MHC-I
reconocidos por linfocitos T citotóxicos

§ Derivan de proteínas celulares mutadas por

activación de oncogenes, de proteínas
sobreexpresadas, o de virus oncógenos
 ANTÍGENOS TUMORALES

ASOCIADOS
§ Expresados en células tumorales y algunas
normales

§ Clásicamente no producen respuesta inmune

§ Incluyen los antígenos oncofetales y los

antígenos de diferenciación de estirpes
celulares
 MECANISMOS DE LA INMUNIDAD
TUMORAL

ACTIVIDAD ANTITUMORAL
(ATT)
MEDIADA POR CELULAS

ACTIVIDAD ANTITUMORAL
HUMORAL
 AAT MEDIADA POR CÉLULAS

LINFOCITOS T
CITOTÓXICOS Función protectora y citolítica
(CD8+) fundamental en neoplasias
asociadas a virus.

Lisis directa de célula

tumoral sin CÉLULAS NK
sensibilización previa

Son activados
por Interferón Gamma:
MACRÓFAGOS citocina secretada por Linfocitos T
Cooperadores o CD4+
 AAT HUMORAL

Anticuerpos específicos

Activación del Sistema de Complemento

e Inducción de la ADCC
(Citotoxicidad celular dependiente
de anticuerpo) por las células NK
 MARCADORES TUMORALES

§ Son moléculas indicadoras de la presencia de

un tumor

§ Pueden ser antígenos tumorales específicos o

asociados detectados por Ac monoclonales

§ Sirven como auxiliares para diagnóstico, para

determinar respuesta a tratamiento o
recurrencia del tumor
EJEMPLOS DE MARCADORES TUMORALES

Células epiteliales:
Citoqueratina: Carcinomas y Mesoteliomas
Células mesenquimales:
Vimentina: Sarcomas
Melanocitos:
HMB-45: Melanoma maligno

Ag carcinoembrionario:
Cáncer vías digestivas, mama.
Alfa feto proteína:
Carcinoma hepático, tumor de células germinales
ADENOCARCINOMA GÁSTRICO
INMUNOPEROXIDASA

(H/E) CK+
CÁNCER MAMA
INMUNOPEROXIDASA

(H/E) C-erb-B2 +
LIPOSARCOMA
INMUNOPEROXIDASA

(H/E) Vimentina +
LINFOMA LINFOCÍTICO NODULAR
INMUNOPEROXIDASA

(H/E ) bcl-2 +
 CONCLUSIONES

En esta actividad estudiamos la etiología de las

neoplasias, la base molecular de las mismas y la
inmunidad tumoral.
 PREGUNTA DE COMPROBACIÓN
Asocie la neoplasia con el tipo de carcinógeno

Hepatocarcinoma Carcinoma epidermoide Leucemia

de cuello uterino

1. Carcinógeno por virus (Papiloma virus humano)

2. Carcinógenos por radiación (Radiaciones ionizantes)
3. Carcinógeno químico (Aflatoxina
(Aflatoxina B)
PREGUNTA DE COMPROBACIÓN

¿Qué tipo de gen es el p53 ?

Enumere tres neoplasias con las cuales se
relaciona la pérdida del mismo
 BIBLIOGRAFÍA

1. Robins, SL. Patología Estructural y Funcional. 9na Ed.

2000. Pág. 227-347
2. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster J: Robins and
Cotran. Pathologic Basis of Disease. 8th. Ed. New York:
Saunders·Published; 2010. p. 259-330