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Fernando Lizcano
Universidad de La Sabana
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Fisiología endocrina
4a. edición
Fisiología endocrina
Asociación Colombiana
de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Fisiología endocrina
D. R. ©2017 por
Editorial El Manual Moderno (Colombia) S. A. S.
Neurohormonas
William Rojas García, Andrés Jaramillo........................................................... 49
Tiroides
Alfredo Jácome Roca, Carlos Alfonso Builes Barrera................................... 66
Páncreas endocrino
Luz Ángela Casas Figueroa, Alfredo Jácome Roca....................................... 96
Corteza suprarrenal
Matilde Mizrachi de Bernal.............................................................................. 122
Médula suprarrenal
Alfredo Jácome Roca......................................................................................... 142
Hormonas calciotróficas y metabolismo óseo
Enrique Ardila Ardila, Óscar Sierra R.............................................................. 156
V
VI Fisiología endocrina
Testículos
Mauricio Delgado García....................................................................................................................... 190
Aparato reproductor femenino y ciclo menstrual
Germán Barón Castañeda, Alfredo Jácome Roca............................................................................ 223
Embarazo y lactancia
Germán Barón Castañeda.................................................................................................................... 245
Tejido adiposo
Roberto Franco Vega, Andrés Bedoya Ossa....................................................................................... 261
Sistema endocrino difuso
Deyanira González Devia, William Kattah Calderón........................................................................ 278
El timo, el sistema inmune y su impacto hormonal
Hernando Vargas Uricoechea, Anilza Bonelo-Perdomo................................................................. 297
Endocrinología y genética
Clara Eugenia Arteaga Díaz.................................................................................................................. 317
Laboratorio en endocrinología
William JUbiz Hazbúm........................................................................................................................... 343
Disruptores endocrinos
Maritza Pérez Mayorga, Amanda Páez Talero.................................................................................. 396
Autacoides, eicosanoides y neurotransmisores
Alfredo Jácome Roca.............................................................................................................................. 410
Glosario.................................................................................................................................................421
Índice temático....................................................................................................................................437
Autores
Gineco-obstetra y endocrinólogo
VII
VIII Fisiología endocrina
Con un tiraje de 2000 ejemplares cada una, las dos primeras edi-
ciones del texto de “Fisiología endocrina” aparecieron en 1972 y
1979 respectivamente, bajo el patrocinio editorial de El Ateneo de
Buenos Aires. La primera edición hizo parte de la colección “Ma-
nuales de la Práctica Médica”, fue más corta y esquemática que
las siguientes y tuvo amplia aceptación; de 112 páginas, todos los
capítulos fueron escritos por el autor. La segunda edición fue un
poco más extensa (174 páginas) e incluyó mayor número de figu-
ras. Esta vez participaron con un capítulo los profesores Francis-
co García Conti, Daniel Jácome Roca, Jairo Cañizares de León y
Tomás García Angulo. Posteriormente, en 2005, con el patrocinio
de la Academia Nacional de Medicina de Colombia, apareció la ter-
cera edición con más páginas y bibliografía más extensa y la cola-
© Editorial el Manual Moderno • Fotocopiar sin autorización es un delito.
Juan J. Duque
© Editorial el Manual Moderno • Fotocopiar sin autorización es un delito.
Objetivos .................................................................................................................................................................... 2
Generalidades ........................................................................................................................................................... 2
Síntesis hormonal .................................................................................................................................................... 4
¿Qué es la Fisiología endocrina? ........................................................................................................................... 5
¿Son hormonas todas las señales intercelulares? ............................................................................................. 5
Secreción, transporte y degradación hormonal ................................................................................................ 8
Efectos de las hormonas ....................................................................................................................................... 10
Receptores y control endocrino .......................................................................................................................... 12
Actividad hormonal ............................................................................................................................................... 21
Mecanismos de la enfermedad endocrina ........................................................................................................ 22
Patologías relacionadas con receptores hormonales .................................................................................... 24
Resumen .................................................................................................................................................................. 26
Historia ..................................................................................................................................................................... 27
Siglario ...................................................................................................................................................................... 28
Referencias .............................................................................................................................................................. 29
1
2 Fisiología endocrina
OBJETIVOS
• Comparar los términos endocrino, autocrino y paracrino.
• Definir los términos hormona, célula efectora y receptor.
• Explicar las principales diferencias entre los mecanismos de acción de los
péptidos, esteroides y aminoderivados.
• Hacer un contraste entre las acciones hormonales vía receptores de mem-
brana plasmática con las que se derivan de la interacción con receptores
intracelulares y/o nucleares.
• Describir la función de las proteínas transportadoras de hormonas.
• Explicar los mecanismos de retroalimentación en la regulación de secrecio-
nes hormonales.
• Enumerar los procesos involucrados en la secreción, degradación y excre-
ción de las hormonas presentes en el plasma.
• Comprender los principios de la disfunción endocrina, y las principales
patologías relacionadas con defectos en los receptores hormonales.
Hipotalamo
Hipófisis
GHRH,CRH,TRH,GnRH
GH, PRL, ACTH, MSH
Somatostatina
TSH, FSH, LH
Dopamina
Vasopresina
Oxitocina
Paratiroides
PTH
Tiroides
T3,T4, Calcitocina
Estómago
Ghrelina
Intestino
Páncreas
GLP-1 GIP
Insulina
Glucagón
Somatostatina
Suprarrenales
Amilina
Cortisol
Aldosterona
Andrógenos
Testículos
Epl y Norepienifreina
Testosterona
Ovarios
Estrógenos
Progesterona
Glándula
Degradación
Proteína Proteína
Transporte Transporte
Hormona unida
a proteína
Segundo
Tejido glandular Hormona Sigla Estructura mensajero
Polipéptido (3)
Derivado
Melatonina del triptófano
Pineal
Tiroxina T4 Derivado tirosínico
Corteza suprarrenal
Segundo
Tejido glandular Hormona Sigla Estructura mensajero
Péptido auricular
Corazón ANP Proteína (28,32) GMPc
natriurético
Angiotensinógeno Proteína
Hígado
Trombopoyetina Proteína (332)
con aquellas que tienen receptores espe- media, las hormonas peptídicas se alma-
cíficos que hacen que la célula responda cenan en gránulos dentro de la célula y
a la señal dada por una hormona deter- se liberan a la circulación de forma inter-
minada. La Endocrinología es entonces mitente por la membrana plasmática, en
el estudio de las hormonas, de sus re- respuesta rápida a estímulos como facto-
ceptores y de las señales intracelulares res de liberación o señales neurales. Las
producidas por la interacción de los dos hormonas esteroideas por su liposolubi-
primeros elementos. El sistema inmune lidad se difunden a medida que se van
también está íntimamente relacionado sintetizando, por este motivo las hormo-
con el neuroendocrino ya que tiene una nas que estimulan su liberación lo hacen
modulación neurohormonal para la pro- también estimulando su síntesis.(4)
ducción linfocitaria de citoquinas, que El transporte hormonal y la de-
a su vez ejercen influencia sobre las cé- gradación de la hormona determinan
lulas endocrinas. Hay glosarios que de- la rapidez mediante la que una señal
finen las interleucinas como hormonas hormonal decae; es decir la vida media
segregadas por células inmunológicas circulante de una hormona. Este cono-
(linfocitos, macrófagos y células den- cimiento es fundamental para lograr una
dríticas) que afectan otras células del farmacoterapia efectiva. (Figura 1.3) De
sistema inmune al atraerlas, activarlas o esta forma la administración de hormo-
inactivarlas. El efecto de las citoquinas nas que poseen vida media larga, debe
se ejerce por acción paracrina o autocri- esperar un tiempo prudente antes de
na. Sistemas similares existen no solo en alcanzar niveles plasmáticos estables.
vertebrados e invertebrados, también en La mayoría de las hormonas proteicas
organismos unicelulares; hay bacterias tienen vida media corta (por lo general
por ejemplo, en las que se observan re- <20 min), lo que lleva a picos de secre-
medos más sencillos, que indican que los ción y degradación muy estrechos y, en
sistemas de comunicación se presentan algunos casos, se hace difícil la medición
temprano en la evolución. Un comple- e interpretación clínica.(4)
mento sobre esta sofisticada comuni- El transporte de muchas hormonas
cación intercelular lo presentamos en depende de proteínas fijadoras que se
el capítulo sobre el Sistema neuro-in- unen a la hormona creando un enlace
muno-endocrino, que en el pasado se que sirve para evitar la rápida degrada-
hubiera simplemente llamado sistema ción, actuando en parte como reservo-
endocrino entérico o en el mejor de los rio de la hormona, y manteniendo nive-
casos, sistema endocrino difuso. Tal vez les estables de hormona libre circulante,
la fisiología endocrina debiese llamarse así mismo, la unión a proteínas limita
de otra forma (algo así como “signalo- el paso de la hormona fijada a algunos
logía intercelular”), a la manera como la sitios como la barrera hemato-encefá-
radiología dio paso a la imagenología. lica o que se libere descontroladamen-
te al compartimento extravascular, los
problemas de las proteínas fijadoras se
SECRECIÓN, TRANSPORTE hacen evidentes en estados avanzados
Y DEGRADACIÓN HORMONAL de desnutrición o enfermedad hepática,
aunque más frecuentemente son pro-
Los niveles de una hormona se determi- ducto de desplazamiento por fármacos
nan por su tasa de secreción y su vida u otras sustancias que se unen a la mis-
Hormonas, receptores y control endocrino 9
Metabolismo Eliminación
Fase I: Reducción e hidratación Renal
• Reproducción
Ciclo menstrual, ovulación, espermatogénesis, embarazo y lactancia
• Crecimiento
Aumento de masas ósea y muscular, velocidad de crecimiento lineal
• Desarrollo
Diferenciación sexual, características sexuales secundarias, neurogénesis
• Homeostasis
Volumen extracelular, tensión arterial, equilibrio electrolítico de la glicemia, o de
iones plasmáticos como el calcio
• Mantenimiento de las reservas energéticas como grasas, glicógeno, proteínas
• Suministro de energía
• Depósito, distribución y gasto de calorías
• Termogénesis
• Conducta
• Ingestión de agua y comida, libido y estado de ánimo
Hormonas, receptores y control endocrino 11
Liberación de
factores
Hipotálamo
SNC
Liberación de
hormonas Hipófisis
tróficas
Glándulas Suprarrenales
© Editorial el Manual Moderno • Fotocopiar sin autorización es un delito.
receptores necesarios para llevar a una Todos los receptores tienen al me-
respuesta fisiológica, esto explica por nos dos dominios funcionales, un domi-
qué una cantidad baja de receptores en nio de reconocimiento, el que se une al
un tejido específico no necesariamente ligando (la hormona), y un dominio que
significa baja acción hormonal.(6) traduce esta unión a funciones intrace-
En términos generales los recep- lulares puntuales.
tores se pueden clasificar como re- Los receptores de membrana varían
ceptores de superficie o receptores de y existen como canales de iones opera-
membrana, y receptores intra-citoplas- dos por hormona/ligando, que al unir-
máticos. Los receptores de membrana se producen cambios conformacionales
usualmente son blanco de péptidos y que llevan al flujo de iones. Otros recep-
catecolaminas, mientras que los in- tores de membrana transmiten señales
tra-citoplasmáticos usualmente se unen mediante segundos mensajeros, regu-
a hormonas esteroideas que atraviesan lando la actividad de proteínas intrace-
con facilidad las membranas (la hormo- lulares y cambiando el fenotipo de la
na tiroidea es una excepción a la regla célula. Estos receptores pueden inducir
pues si bien es peptídica, es transporta- la síntesis de proteínas y, según el caso,
da al interior de la célula por proteínas pueden tener efecto en la expresión de
especializadas para vincularse a recep- genes. Dos grandes tipos de receptores
tores nucleares).(1) de membrana son los receptores acopla-
Los receptores de membrana reci- dos a proteína G (GPCR) y los recepto-
ben el mensaje de una hormona peptídi- res asociados a tirosina-quinasa.(1)
ca y mediante segundos mensajeros am-
plifican la información en la célula. Los Receptores acoplados
receptores intra-citoplasmáticos pueden a proteínas G
desarrollar un cambio en la expresión
genética mediante la modificación en- Se trata de una superfamilia de recepto-
zimática del proceso de transcripción. res que ejercen múltiples funciones en
(Figura 1.5) todas las células eucariotas, consisten
en cadenas polipeptídicas simples con
Receptores de membrana siete dominios transmembrana, que se
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Núcleo
Nucleosoma Nucleosoma
ADN + Historias
ADN
ARN Pol II
Precursor de ARN m Transcripción
Excisión de Intrones
Pre ARN m
Reintegro ARN m
ARN Citoplasma
*Cap*
AAAAA³ ARN m
Me⁷ GPPP
Trasducción
ARNt, aminoacidos
Procesos
Pre-prohormona Pro-hormona Hormona Proteína pos-trascripcionales
Transporte
Actividad Biologica
Figura 1.5. Los receptores de membrana reciben el mensaje de una hormona pep-
tídica y, mediante segundos mensajeros, amplifica la información en la célula. Los
receptores intra-citoplasmáticos pueden desarrollar un cambio en la expresión
genética mediante la modificación enzimática del proceso de transcripción.
Todos los receptores tienen al menos dos dominios funcionales, un dominio de
reconocimiento, el que se une al ligando (la hormona), y un dominio que traduce
esta unión a funciones intracelulares puntuales.
iónicos o enzimas, ejemplos de este tipo tiva canales de calcio en el retículo endo-
de receptores, incluyen TSH, vasopresi- plásmico llevando a aumento de flujo de
na y catecolaminas. Las dos principales calcio hacia el citosol, este calcio puede
enzimas que interactúan con proteínas actuar como segundo mensajero unién-
G son la adenilato ciclasa y la fosfolipasa dose a proteínas intra-citoplasmáticas.
C. La adenilato ciclasa activada induce la Con base en la subunidad alfa las
conversión de ATP a AMPc, este aumen- proteínas G se pueden clasificar en tres
to de AMPc activa la proteína quinasa A, familias con diferentes proteínas efecto-
que fosforila otras proteínas efectoras. ras, las más estudiadas son: G-alfa-s, que
La activación de la fosfolipasa C produce activa adenilato ciclasa; G-alfa-i, que in-
hidrólisis de fosfatidilinositol bisfosfato, hibe adenilato ciclasa; G-alfa-q, que acti-
diacil-glicerol (DAG) e inositoltrifosfa- va fosfolipasa C.(7)
to (IP3). DAG activa proteína quinasa C Otros tipos de proteínas diferentes
que fosforila proteínas efectoras. IP3 ac- a la proteína G pueden interactuar con
Hormonas, receptores y control endocrino 15
este tipo de receptores, esto incluye al- Los ligandos que ejercen su función a
gunas tirosina-quinasas, algunas proteí- través de los receptores de tirosina-qui-
nas con dominio SH2, y proteínas de nasa incluyen factores de crecimiento
modificación de actividad de receptor y hormonas como insulina. La mayoría
(RAMPs). (Figura 1.6) de receptores de tirosina-quinasa se di-
merizan en respuesta a la unión del li-
Receptores de tirosina-quinasa gando, con algunas excepciones como
el receptor de insulina (Figura 1.7) y de
Los receptores de tirosina-quinasa son IGF-1, los cuales son sintetizados como
proteínas transmembrana con actividad pro-receptores que se dividen en dos
enzimática intrínseca. Estos recepto- subunidades: alfa (extracelular) y beta
res se componen de un dominio extra- (trans-membrana e intracelular), y se
celular en donde se une el ligando, un organizan en heterotetrámeros α2β2
dominio transmembrana y una porción que se estabilizan con puentes disulfu-
intracelular con el dominio catalítico de ro. La dimerización parece ser un paso
tirosina-quinasa. La unión a estos recep- fundamental en todos los receptores de
tores produce activación de autofosfori- tirosina-quinasa para que esté activo.(8)
lación de residuos tirosina en el dominio Cuando se une el ligando al receptor se
catalítico del receptor, aumentando su estimula la actividad tirosina-quinasa
actividad quinasa. La fosforilación fuera del dominio intracelular por cambios
del dominio catalítico conforma un sitio en el dominio quinasa, esto es mediado
de unión para proteínas adicionales que por cambios en la estructura tridimen-
son reclutadas y activadas.(1) sional del receptor; en el receptor de
Los receptores de tirosina-quinasa insulina este cambio se da por la auto-
son una familia con 16 subfamilias, se- fosforilación de tres residuos tirosina,
gún la variación del dominio extracelu- permitiendo que el sitio activo adquiera
lar, el dominio tirosina-quinasa es bas- la habilidad de unir ATP y substratos de
tante conservado, lo que contrasta con la proteínas. Algunos substratos de proteí-
alta variación del dominio extra celular. nas se unen directamente al dominio in-
© Editorial el Manual Moderno • Fotocopiar sin autorización es un delito.
R R* R*
α α β γ α β γ α
β γ ATP
Ca
AMP
GTP GDP
Ca
Figura 1.6. El receptor de membrana acoplado a proteína G. La hormona se une al receptor trans-
membrana que estimula la proteína G heterotrimérica. La porción alfa de la proteína se una a
Adenilato Ciclasa (AC) lo que induce una cascada de eventos intracelulares que desencadenan
una funcion especifica en las células que está sujeto a la información dada por la hormona. Otros
tipos de proteínas diferentes a la proteína G pueden interactuar con este tipo de receptores.
16 Fisiología endocrina
tracelular del receptor poniéndose cerca tas secuencias son diferentes para cada
a la quinasa, facilitando la fosforilación proteína y cada receptor, lo que ayuda
del substrato. Otro mecanismo de acti- en su especificidad. (Figura 1.8)
vación de proteínas es por co-localiza- La cascada intracelular que sigue a
ción, es decir por cercanía de otras pro- la activación del receptor depende de la
teínas a la membrana celular en donde célula y el receptor en particular, sin em-
se encuentra ubicado el receptor. Para bargo, vale la pena mencionar la vía del
la señalización son fundamentales los fosfatidil-inositol 3 quinasa (PI3K), en
dominios SH2 y SH3 de las proteínas de donde su dominio catalítico está regu-
señalización, ya que estas dan la especi- lado por una subunidad reguladora que
ficidad hacia el dominio fosforilado del contiene dos dominios SH2, que como
receptor puntual al que se deba unir la se explicó antes, se unen al receptor de
proteína, estos dominios se encuentran tirosina-quinasa (en el receptor de in-
en diferentes proteínas y su especifici- sulina se unen las IRS, proteínas unidas
dad radica en la capacidad de reconocer al receptor de insulina que a su vez se
una secuencia de tres amino-ácidos des- fosforilan cuando este se activa), produ-
pués del residuo tirosina fosforilado, es- ciendo cambio conformacional, que fa-
Hormonas, receptores y control endocrino 17
EGF, PDGF
IGF, FGF
Receptor
Membrana
Citoplasmatica
Ras GAP1 Ras
Dominio Dominio (Inactivo) (activo)
SH2 SH3 GDF GTP
Sos
P P Grb/2
Sem/5 Sos
Dominio
SH3 Ras PI 3-Kinasa
Via TGF-β
P Mek
P MAPK P SMADs
Citoplasma
P
Jun P
P Expresión génica Jun
Ciclina D1
Mk
Jus
P
Núcleo
sin embargo mientras el receptor tiro- (Figura 1.9) Su localización puede ser
sina-quinasa fosforila residuos tirosina, en el citoplasma o en el núcleo. La ca-
el receptor serina-quinasa fosforila resi- racterística funcional que los agrupa es
duos serina y treonina en sus substratos la capacidad de regular la expresión de
proteicos, estos receptores se dividen genes. Estos receptores son proteínas de
en 2 tipos, tipo I (RI) y tipo II (RII), en 50-100Kd que al actuar como factores
donde pasada de la unión de uno de los de transcripción tienen sitios de unión
dos tipos de receptor, se promueve la al ligando y de unión al ADN en donde
vinculación del otro a un estado diméri- el complejo hormona-receptor induce la
co o heterotetramérico similar al recep- activación o represión de la transcrip-
tor de insulina, los receptores de serina ción de un gen. La mayoría de hormonas
quinasa median la acción de la familia que actúan de esta forma son esteroi-
del factor de crecimiento transforman- deas y tienen la capacidad de atravesar la
te beta (TGF-β), la hormona inhibidora membrana plasmática debido a su lipo-
mulleriana (MIS) y proteína morfogéni- solubilidad. (Figura 1.8) Las hormonas
ca de hueso (BMP). La unión al ligando tiroideas a pesar de actuar sobre recep-
promueve la activación del RI, por parte tores nucleares, no tienen estructura es-
del RII por medio de fosforilación, los teroidea por lo que deben ser transpor-
diferentes ligandos se unen preferen- tadas activamente a la célula.(11)
cialmente a RI o RII, sin embargo la Como hemos mencionado los re-
señalización entre ambos receptores ceptores intracelulares pueden estar lo-
permite la mutua activación. Una vez ac- calizados en el citoplasma o en el núcleo
tivado el receptor este puede fosforilar y, en cierta forma, esto determina su
otros substratos, es el caso de las pro- subclasificación. Los complejos hormo-
teínas SMAD reguladas por el receptor, na-receptor localizados en el citoplasma
la fosforilación de R-SMAD lo disocia de se translocan al núcleo para unirse a se-
su ancla de activación y lo une al co-me- cuencias específicas de ADN en la zona
diador (Co-SMAD), este complejo con- reguladora de los genes y así modular la
tiene sitios de fosforilación para otras transcripción génica.(12) Estructural-
proteína quinasas, también hay SMADs mente estos receptores tienen dominios
inhibitorias (I-SMAD), que ejercen una específicos que le permiten unirse al
inhibición competitiva con R-SMAD y ADN, dominio de unión a otras proteí-
favorecen la ubiquitinización y degrada- nas, dominio de activación y un dominio
ción del receptor, funcionan como regu- sensible a moléculas que regula su fun-
ladores; algunas R-SMADS se transpor- ción. En general esta característica es-
tan directamente al núcleo y se pueden tructural es compartida por los recepto-
unir al ADN en forma específica, llevan- res nucleares. Las variaciones menores
do a regulación génica.(10) en la secuencia de aminoácidos le dan la
capacidad de especificar su función.
Receptores intracelulares Numerosas moléculas de señali-
zación diferentes a la hormona tiroi-
La mayoría de receptores de hormonas dea y hormonas esteroideas tienen la
que se localizan dentro del citoplasma, habilidad de funcionar a nivel nuclear,
hacen parte de una gran familia de facto- ejemplos de estas son los derivados de
res de la transcripción que se denominan vitaminas A y D, metabolitos endógenos
la superfamilia de receptores nucleares. como oxiesteroles y ácidos biliares.(13)
Hormonas, receptores y control endocrino 19
Hormona Esteroidea
Membrana
Citoplasmática
Hsp
90 CAR
90
CCRP
Núcleo
CAR
RXR Co-Activadores
CBP
p-300 CRC-1 Regulación de
L RNA POIII Expresión genes
CAR RXR
n
PBRE (DR3,4)
Figura 1.9.Receptores nucleares
Los receptores nucleares son factores de la trascripción, localizados en el citoplasma o en el
núcleo. Estos receptores principalmente controlan la expresión de genes. No obstante, algu-
nas funciones pueden ejercerse en forma más rápida sin este proceso. El complejo del recep-
tor con proteínas co-reguladoras de la expresión genica es un evento que tiene mucha reper-
cusión clínica como las terapias para el cáncer de seno, cáncer de mama y otras patologías.
Los receptores nucleares pueden ser cla- un cambio conformacional que le permi-
sificados como tipo I y tipo II, pequeñas te unirse a proteínas co-activadoras para
variaciones los pueden subdividir en aumentar la expresión de genes específi-
otras clases, pero no determinan un gru- cos. Usualmente, en ausencia de la hor-
po realmente específico. (Tabla 1.3) mona produce un efecto inhibidor en la
Receptores tipo I. Son receptores loca- expresión génica por unión con proteí-
lizados en el citoplasma que se encuen- nas co-represoras.
tran unidos a proteínas chaperonas y al Las hormonas que se unen a estos re-
ser activados por la hormona se trans- ceptores son hormonas esteroideas deri-
locan hacia el núcleo y se unen como vadas del colesterol y cambios covalentes
homodímeros a secuencias especificas en su estructura, determina la especifi-
del ADN. cidad funcional. Las hormonas tiroideas
ejercen su función sobre un receptor que
Receptores tipo II. Son receptores que se localiza en el núcleo y en forma conti-
se encuentra en el núcleo y están en nua se halla en contacto con el ADN.(14)
20 Fisiología endocrina
tienen carcinoma papilar. Casi todos los recesiva ya que para que el defecto sea
pacientes con la forma hereditaria de clínicamente relevante requiere pérdida
MTC, y aproximadamente uno de cada de ambos alelos, ejemplo de estas enfer-
10 con la forma esporádica de MTC (no medades son el hipogonadismo hipogo-
hereditaria), tienen una mutación en el nadotrófico que puede producirse como
gen RET. La mayoría de los pacientes resultado de una resistencia a la GnRH.
con MTC esporádico tienen mutaciones La diabetes insípida nefrogénica es pro-
genéticas solo en sus células cancerosas. ducida por una resistencia a la vasopresi-
Aquellas personas con MTC familiar na originada en una mutación del recep-
y MEN 2 heredan la mutación del RET tor tipo 2 de vasopresina (AVPR2), que
de uno de los padres. Estas mutaciones se hereda por un patrón ligado a X.(33)
están en todas las células del cuerpo del La enfermedad de Graves-Basedow
paciente y se pueden detectar mediante es un ejemplo de anticuerpos estimulan-
análisis de ADN de las células sanguí- tes de receptor, en donde el receptor de
neas.(30) TSH (un receptor acoplado a proteína
Gs) es activado por un auto-anticuerpo
Enfermedades por defectos de lo que estimula la liberación de hormona
receptores acoplados a proteína G tiroidea.
Algunas alteraciones de los recepto-
Los receptores acoplados a proteína G res acoplados a proteína G que se carac-
son el blanco terapéutico de muchos fár- terizan por aumento de la función, son:
macos, en forma de agonistas, modula- (Tabla 1.4)
dores y antagonistas.(31) En los últimos años la mayoría de
Las patologías que involucran a los las mutaciones naturales observadas
receptores acoplados a proteína G son en los receptores acoplados a proteínas
diversas, (Tabla 1.4) las alteraciones producen enfermedades endocrinas. El
pueden estar en cualquiera de los pa- estudio de las mutaciones que producen
sos del proceso, desde transporte a la pérdida de la función o aumento de la
membrana, fallas en su capacidad de ac- función ha contribuido al entendimien-
tivarse con el ligando o el desacople de to de la patofisiología de varias de las en-
la proteína G.(32) La mayoría de estas fermedades con hipo o hiperfenotipo de
© Editorial el Manual Moderno • Fotocopiar sin autorización es un delito.
RESUMEN
• Los mamíferos cuentan con un medio de comunicación en el interior del
cuerpo y con el entorno que permite un armónico funcionamiento de los
diferentes órganos y la adaptación al medio ambiente. La información es
establecida a través de una comunicación mediada por compuestos químicos
segregados por células especializadas.
• Usualmente la comunicación inmediata es realizada por el sistema nervioso,
mientras una respuesta mediata es realizada por compuestos químicos más
complejos que se denominan hormonas.
• Las células que secretan estas hormonas se llaman endocrinas. Así, hechos
tan imperceptibles como la relación social, dar una conferencia o hechos tan
fundamentales como el desarrollo puberal, requieren la secreción de hormo-
nas para que se desarrollen adecuadamente.
• La respuesta biológica de una hormona se produce al unirse con alta afinidad
y especificidad a su receptor en un órgano blanco. Esta actividad del recep-
tor está entrelazada con diferentes sistemas efectores dentro de la célula, la
respuesta es variada dependiendo del tipo de receptor y del órgano en donde
actúe.
• Las hormonas se pueden clasificar desde el punto de vista químico en peptí-
dicas, derivadas de aminoácidos o esteroideas. El conocer la estructura hor-
monal facilita predecir cómo se produce la hormona, cómo se transporta y
cómo actúa de manera fisiológica.
• Las hormonas peptídicas se producen en los ribosomas y se depositan en la
célula endocrina en gránulos secretorios ligados a la membrana. Este tipo
de hormonas no puede cruzar la membrana de la célula efectora por lo que
actúa por medio de segundos mensajeros producidos después de que la hor-
mona se fija a un receptor de su membrana.
• Los esteroides no se depositan sino que cruzan las membranas celulares y
actúan a través de receptores nucleares.
• Este tipo de hormonas, y las aminoderivadas, por ser liposolubles (no hidro-
solubles como las peptídicas), circulan en la sangre ligadas a unas proteínas
transportadoras que regulan su disponibilidad y prolongan su vida media. La
parte hormonal activa es la que se encuentran libre, no fijada a la proteína
transportadora.
• Las hormonas tiroideas se producen en las células foliculares del tiroides
y se depositan en el coloide de los acinos tiroideos, ligados a una proteína,
la tiroglobulina. Para cruzar la membrana de la célula efectora necesitan
unos facilitadores, pero una vez en el citosol pasan a fijarse en receptores
nucleares.
Hormonas, receptores y control endocrino 27
HISTORIA
En 2002 se cumplió el primer siglo del descubrimiento de la secretina, por Bayliss y
Starling en 1902. Estos fisiólogos, conocidos en investigación cardiovascular y diges-
tiva, observaron –mientras estudiaban la digestión y absorción en un asa aislada de
duodeno– que si el contenido duodenal era ácido, entonces el páncreas empezaba a
segregar grandes volúmenes de jugo rico en bicarbonato. Ya que dicha asa tenía irri-
gación más no inervación, ellos concluyeron que el estímulo se debía a una sustancia
presente en la sangre, la que llamaron “secretina” y acuñaron el término “hormona”.
Sorprende pensar que la secretina, de limitada utilidad en diagnóstico de la función
pancreática, ahora esté de moda como una alternativa de tratamiento para ciertos
casos de autismo, una enfermedad muy frecuente e incapacitante. La teoría hormo-
nal que siguió al descubrimiento de la secretina puso en jaque a la teoría neural, en
boga en aquellos momentos. I.P. Pavlov –el de los reflejos condicionados, por lo que
ganó el Nobel de fisiología en 1904– postulaba que el funcionamiento de los órganos
era debido al control nervioso. Pero ahora aparecía el concepto de hormona, el de los
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químicos que actuaban como reguladores biológicos a distancia. Aunque por lo gene-
ral las hormonas se refieren a la secreción de lo que los antiguos llamaban “órganos
sin conducto (excretor)” –en contraposición a las glándulas exocrinas– curiosamente
la secretina es producida por células que pertenecen al sistema neuroendocrino difu-
so. Este concepto comenzó por la descripción en 1938 de unas células más bien páli-
das, diseminadas en tejidos no endocrinos, hecha por Friedrich Feyrter. En 1969 A.G.
Everson Pearse estudió la histoquímica y ultra estructura de estas células productoras
de péptidos, las que denominó APUD.
Los primeros descubrimientos en la endocrinología fueron clínicos: la descrip-
ción por Addison de la Insuficiencia suprarrenal, la diabetes –conocida desde la anti-
güedad– la enfermedad de Basedow o el hipotiroidismo de Gull, el cretinismo, incluso
el “experimento” de Carlos Eduardo Brown-Sequard en 1879, quien se “rejuveneció”
–al igual que su esposa– con la inyección de extracto testicular, generando gran inte-
rés en este campo. Solo en el siglo XX se inició el estudio químico y fisiológico de las
secreciones internas. La existencia del “medio interno” postulada en la centuria ante-
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rior por Claude Bernard obedeció sin embargo a la práctica de métodos experimentales.
En el campo de las hormonas, de los neurotransmisores y de los receptores se han pre-
miado con el Nobel a muchos investigadores, los que mencionaremos a lo largo de este
libro. En este capítulo queremos especialmente mencionar a G.B. Elion, G.H. Hitchings y
J. Black en cuanto a los receptores (1988); a R.A. Granit, H.K. Hartline, G. Wald (1969), D.H.
Hubel, T.N. Wissel y R.W. Sperry en el campo de la fisiología y la bioquímica de la visión.
A.E.W. Sutherland (1971), quien descubrió el adenosín-monofosfato cíclico (AMPc) como
segundo mensajero en la transducción del mensaje hormonal, y a Martin Rodbell y Alfred
G. Gilman (1994) que identificaron y purificaron la proteína G y encontraron que era el
transductor que ligaba el receptor hormonal con la amplificación de su respuesta.(35)
SIGLARIO
AMPc: Adenosín Monofosfato cíclico
RXR: Receptor de retinoides
TRE: Elemento Respondedor de Hormonas
CoR: Correpresor
CoA: Coactivador
ATP: Adenosín Trifosfato
ADP: Adenosín Difosfato
ARN: Ácido Ribonucleico
ADN: Ácido Desoxirribonucléico
PIP2: Fosfatidil-Inositol Bifosfato
IP3: Ca2 + 1, 4,5-Inositol Trifosfato
DAG: Diacil-Glicerol
CREB: Proteína de Fijación del Elemento respondedor a AMPc
HSPs: Proteínas de choque de calor
HREs: Elementos Respondedores a Hormona
Hormonas, receptores y control endocrino 29
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