CENTRO UNIVERSITÁRIO BRAZ CUBAS

TECNOLOGIA EM ÓPTICA E OPTOMETRIA

SÍNDROME DE CASHING

MOGI DAS CRUZES, SP

2019
CENTRO UNIVERSITÁRIO BRAZ CUBAS
TECNOLOGIA EM ÓPTICA E OPTOMETRIA

JOÃO AUGUSTO TAVARES MAIA

LUCINÉIA CRISTO
ROBERTO MORENO PERICO
VALDINÉIA BIZUTTI DE ARAUJO
WELLINGTON PORTAL

SÍNDROME DE CASHING

MOGI DAS CRUZES, SP

2019
 Sumário
................................................................................................................................................. 1-2

1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................................... 4

2. DEFINIÇÃO ........................................................................................................................... 5

3. ETIOLOGIA ........................................................................................................................... 6

Síndrome de Cushing ACTH-independente ................................................................ 6

Síndrome de Cushing ACTH-dependente ................................................................... 8

4. COMO A SÍNDROME DE CUSHING AFETA O SISTEMA....................................................... 10

5. SINDROME DE CUSHING E SUAS ALTERAÇÕES VISUAIS .................................................... 12

5.1. ALTERAÇÕES DEVIDO A DIABETES............................................................................. 12

5.2. ALTERAÇÕES DEVIDO A PRESSÃO ARTERIAL ............................................................. 14

6. ATUAÇÃO DO OPTOMETRISTA .......................................................................................... 16

7. CONCLUSÃO ...................................................................................................................... 17

REFERÊNCIAS ............................................................................................................................ 18
 4

1. INTRODUÇÃO

A síndrome de Cushing e a doença de Cushing são muito parecidas, já que

a causa de ambas é o elevado nível de cortisol no sangue. O que difere é a origem
dessa elevação. A doença de Cushing diz respeito, exclusivamente, a um tumor na
hipófise que passa a secretar grande quantidade de ACTH e, consequentemente, há
um aumento na liberação de cortisol pelas adrenais. Já a síndrome de Cushing pode
ocorrer devido a um tumor presente nas glândulas supre-renais.
A síndrome pode ter causas exógenas ou endógenas. No primeiro tipo,
caracterizado como síndrome de Cushing iatrogênica, a desordem é provocada pelo
uso excessivo ou prolongado de corticosteroides, como a prednisona. No segundo
tipo, ela pode ser classificada como ACTH-independente - quando desencadeada
por tumores da glândula adrenal - e ACTH-dependente - quando desencadeada
por tumores hipofisários ou extra-hipofisários. A chamada doença de
Cushing refere-se especificamente aos casos ACTH-dependentes causados por
adenomas de hipófise, sendo a segunda causa mais comum da síndrome, após a
iatrogênica.
Cerca de duas a três pessoas em cada milhão são afetadas pela síndrome
de Cushing a cada ano. A faixa etária mais comumente acometida é a dos 20 aos 50
anos de idade, sendo que as mulheres tem três vezes mais chances de desenvolver
a síndrome do que os homens.
A maioria dos casos têm tratamento e podem ser curados. A síndrome
iatrogênica pode resolver-se com a descontinuação gradual da medicação em
uso. Se for causada por um tumor, o tratamento pode requerer uma combinação de
cirurgia, quimioterapia e/ou radioterapia. Todavia, se houver comprometimento da
hipófise, pode ser necessário o uso de medicamentos para suprir a função perdida.
Com o tratamento, a expectativa de vida é geralmente normal.
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2. DEFINIÇÃO

A Síndrome de Cushing consiste em uma constelação de anormalidades

clínicas causadas por concentrações cronicamente elevadas de cortisol ou
corticoides relacionados. A doença de Cushing é a síndrome de Cushing, que
resulta de excesso de produção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH),
geralmente secundária a adenoma hipofisário. Os sinais e sintomas típicos incluem
face em lua e obesidade do tronco, hematoma fácil e pernas e braços finos. O
diagnóstico é feito pela história de utilização de corticoides ou pelas concentrações
elevadas de cortisol sérico.
O cortisol promove tanto o armazenamento quanto a liberação de gordura,
pois aumenta a atividade das enzimas responsáveis por cada uma dessas funções.
A alta concentração de cortisol no corpo, por exemplo, leva à queima de gorduras.
No entanto, quando essa elevação perdura por longos períodos de tempo, ela pode
provocar alguns problemas típicos da Síndrome de Cushing.
O tumor produtor de ACTH pode estar localizado na própria hipófise e,
nestes casos, costuma ser benigno, muito pequeno e recebe o nome de Doença de
Cushing ou surgir em outros locais como por exemplo, no pulmão. Paciente com
suspeita de Síndrome de Cushing precisa de vários exames para ter o correto
diagnóstico, que orientará o tratamento.
 6

3. ETIOLOGIA

A síndrome de Cushing causa sintomas e complicações sérias

como obesidade centrípeta, isto é, ocorre na face e no abdome, mas não nos
membros que, ao contrário, são finos e com atrofia da musculatura, o que causa
fraqueza muscular. Aparecem estrias largas e de cor violeta (geralmente no abdome
e raiz dos membros) e equimoses (manchas roxas) freqüentes. Pode levar ao
diabetes e hipertensão e pode ser causada por uso exessivo de corticóide, por via
oral, injetável ou mesmo tópica, como nasal ou pela pele; mas pode ser também
decorrência de produção excessiva de cortisol (corticóide produzido nas supra-
renais), seja por tumor das supra-renais (também chamadas adrenais) ou por tumor
produtor de ACTH, que é o hormônio hipofisário que estimula as adrenais.

O tumor produtor de ACTH pode estar localizado na própria hipófise e, nestes casos,
costuma ser benigno, muito pequeno e recebe o nome de Doença de Cushing. Ou
surgir em outros locais como, por exemplo, no pulmão. Paciente com suspeita de
Síndrome de Cushing precisa de vários exames para ter o correto diagnóstico, que
orientará o tratamento.

Síndrome de Cushing é classificada em:

Causas ACTH-independentes
Causas ACTH-dependentes.

Síndrome de Cushing ACTH-independente

A Síndrome de Cushing ACTH-independente decorre da secreção autônoma
e exagerada de cortisol pelas adrenais. Frente a níveis elevados do cortisol, o
corticotrofo hipofisário sofre retroalimentação negativa, de maneira que os níveis de
ACTH são baixos e não se elevam após estímulo com CRH.
 7

Tumores Adrenais
As causas ACTH-indepententes, principalmente os carcinomas adrenais,
perfazem a maioria dos casos de Síndrome de Cushing na faixa etária pediátrica. A
partir da adolescência, as causas ACTH-dependentes passam a ter maior
importância relativa. Nos adultos, a Síndrome de Cushing ACTH-independente
corresponde somente a 10 a 15% dos casos de hipercortisolismo endógeno.

A Síndrome de Cushing ACTH-independente pode ser causada por tumores

adrenais e pelas hiperplasias nodulares (macronodular ou micronodular).

Os tumores adrenais são as causas mais comuns de Síndrome de Cushing

ACTH-independente. Os tumores podem ser benignos (adenomas) ou malignos
(adenocarcinomas). O diagnóstico diferencial entre adenomas e carcinomas é feito
por um conjunto de 9 critérios histológicos, os critérios de Weiss. Tumores com
menos de 3 critérios são adenomas e não apresentam risco de disseminação
metastática; por outro lado, a presença de mais de 3 critérios de Weiss indica o
diagnóstico de adenocarcinoma adrenal.

Os adenomas são os tumores do córtex adrenal mais comuns na idade

adulta. A prevalência de nódulos adrenais benignos chega a 5% em estudos de
autópsias, e aumenta com a idade; contudo, a maioria absoluta destes nódulos é
representada por pequenos adenomas com menos de 2 cm de diâmetros, sem
capacidade de produção hormonal autônoma.

Ao contrário dos carcinomas adrenais, que frequentemente secretam

múltiplos hormônios e precursores hormonais (cortisol, DHEA, DHEAS,
androstenediona, testosterona, 11-deoxicortisol, 17-alfa-hidroxiprogesterona e,
eventualmente, estradiol), os adenomas adrenais funcionantes, em geral, secretam
um único hormônio, especialmente o cortisol; assim, são causa de Síndrome de
Cushing pura.
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Hiperplasias Nodulares
As hiperplasias adrenais nodulares são causas raras de síndrome de
hipercortisolismo independente de ACTH, e podem ser macronodulares ou
micronodulares. As primeiras se caracterizam pelo aumento glandular maciço e
bilateral, ocasionalmente assincrônico. A fisiopatologia ainda não está
completamente elucidada. Todavia, na maioria dos casos, o mecanismo responsável
pela doença é a expressão de receptores anômalos na célula cortical. Após
interação com seu ligante específico (catecolaminas, GIP, gonadotrofinas,
serotonina ou ADH), estes receptores condicionam a secreção de cortisol e
hiperplasia celular.

A hiperplasia adrenal micronodular, também conhecida como hiperplasia

adrenal pigmentosa, é causada por mutações ativadoras da subunidade reguladora
tipo 1-alfa da proteína-quinase A, e pode se apresentar isoladamente ou em
associação com mixomas atriais ou cutâneos, lesões cutâneas pigmentadas,
acromegalia, nódulos tireoidianos ou mamários, cistos ovarianos ou tumores de
testículo, constituindo o complexo de Carney.

Síndrome de Cushing ACTH-dependente

O hipercortisolismo dependente de ACTH corresponde a 85 a 90% dos
casos nos adultos. Neste grupo, a doença de Cushing (adenoma hipofisário secretor
de ACTH) representa mais de 80% dos casos. A síndrome de secreção ectópica de
ACTH, manifestação paraneoplásica de um tumor neuroendócrino oculto ou
aparente, corresponde a 15 a 20% dos casos de Síndrome de Cushing ACTH-
dependente.
Como foi mencionado, a Síndrome de Cushing ACTH-dependente pode ser
causada por adenomas hipofisários secretores de ACTH e por tumores extra-
hipofisários secretores de ACTH ou, mais raramente, CRH.

Adenoma Secretor de ACTH – Doença de Cushing

Os adenomas hipofisários são, na sua maioria, microadenomas (tumores
menores que 10 mm); contudo, há casos de macroadenomas com invasão de
estruturas vizinhas, cuja ocorrência complica a abordagem terapêutica, uma vez que
a cirurgia curativa muitas vezes é impossibilitada pela extensão da doença. A
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prevalência da doença de Cushing é 8 vezes maior em mulheres que em homens, e

a maior parte dos casos ocorre na 3ª a 5ª décadas de vida, embora possa ocorrer da
faixa infantil à geriátrica.

Síndrome de Secreção Ectópica de ACTH e CRH

É uma manifestação paraneoplásica de um tumor neuroendócrino. A
secreção ectópica de ACTH é a única causa de Síndrome de Cushing mais comum
em homens que em mulheres, com pico de incidência entre a 5ª e a 6ª décadas de
vida. A localização mais comum dos tumores ectópicos é o tórax, sendo os principais
representantes os carcinoides brônquicos ou carcinomas de pequenas células.
Outros tumores associados com secreção ectópica de ACTH são os carcinomas
neuroendócrinos de pâncreas, timo, brônquios, intestino e ovários, o carcinoma
medular de tireoide e o feocromocitoma.
Raramente, um tumor neuroendócrino pode secretar CRH, levando a
hiperplasia dos corticotrofos hipofisários e aumento da secreção de ACTH, com
consequente hipercortisolismo.
 10

4. COMO A SÍNDROME DE CUSHING AFETA O SISTEMA

A SÍNDROME DE CUSHING – há um grande interesse clínico devido ao

amplo espectro fenotípico observado nos pacientes. Isso ocorre em função de o
hipercortisolismo crônico afetar um grande número de órgãos e sistemas. A
etiopatogênese da síndrome de Cushing independente de ACTH envolve diferentes
tipos de lesões adrenais, cada uma com suas peculiaridades. Em alguns pacientes
ocorre um fenômeno único, onde hormônios e neurotransmissores habitualmente
não envolvidos com a esteroidogênese adrenal controlam a secreção de cortisol e
levam ao surgimento da síndrome de Cushing. Esta é uma das situações mais
intrigantes no campo das doenças endocrinológicas.
O fenômeno do controle da esteroidogênese adrenal por receptores "ilícitos",
também chamados de aberrantes ou ectópicos, parece ocorrer principalmente nos
casos de hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH (AIMAH). A
descoberta da presença de receptores ilícitos em tecidos tumorais adrenais ocorreu
já no início da década de 1970, porém alterações clínicas relacionadas a este
fenômeno foram mais bem caracterizadas na década de 1990.
Na presente edição dos ABE&M, Mazzuco e co-autores (4) apresentam os
resultados de estudos in vitro em cultura de células e a partir de fragmentos de
nódulos de adrenal hiperplásica obtida de paciente com AIMAH. A investigação
prévia em paciente de 64 anos apresentando síndrome de Cushing independente de
ACTH e aumento bilateral das adrenais demonstrou aumento significativo do cortisol
após testes clínicos que induziam ao aumento das catecolaminas. Essa paciente
apresentou melhora clínica e laboratorial significativa do hipercortisolismo com o
tratamento com doses elevadas de agente beta bloqueador (propranolol).
A principal contribuição do trabalho de Mazzuco e co-autores (4) é a
caracterização de que apenas um subtipo de receptor beta-adrenérgico (AR), o b2-
AR, está associado à hipersecreção de cortisol. Outro achado importante desse
trabalho, cujo significado fisiológico permanece desconhecido, é de que receptores
b2-AR são expressos no tecido adrenal normal. Assim, pode-se afirmar que, na
AIMAH responsiva aos betas bloqueadores, a base fisiopatológica é a expressão
desses receptores e não a expressão ectópica conforme pensado anteriormente.
Finalmente, o presente estudo demonstra a existência de produção local de ACTH
 11

nos tecidos hiperplásicos. Esse achado pode indicar que na AIMAH exista algum
grau de dependência de ACTH, fato que questiona o conceito vigente de total
independência de ACTH.
A comprovação da existência de receptores "ilícitos" acoplados à proteína G
controlando a síntese de cortisol na AIMAH e em alguns adenomas adrenais tem
demonstrado que uma diversidade destes, incluindo os receptores do peptídeo
inibitório gástrico, hormônio luteinizante (LH), vasopressina, serotonina e epinefrina,
estão diretamente associados ao hipercortisolismo. Esse fato traz implicações
clínicas significativas, pois abre a perspectiva de redução farmacológica parcial ou
total, mesmo que temporariamente, do hipercortisolismo (1,2). Poucos casos de
síndrome de Cushing dependente de catecolaminas haviam sido previamente
descritos, incluindo a descrição original por Lacroix e cols., em 1997 (6). O conjunto
de todos esses trabalhos indica, para o endocrinologista clínico, a importância da
realização de investigação completa da existência desses receptores nos casos de
síndrome de Cushing decorrente de AIMAH.
Questões fundamentais no entendimento do papel desses receptores
"ilícitos" no desenvolvimento da síndrome de Cushing ainda permanecem em aberto.
Ainda não está claro se a expressão anormal desses receptores é causa ou
conseqüência do desenvolvimento dessas massas adrenais, caracterizando um
paradoxo cíclico de causa e efeito. Recentemente, trabalhos importantes
conduzidos, entre outros, pelos autores do presente manuscrito demonstraram que,
isoladamente, a expressão dos genes dos receptores do GIP ou do LH/hCG no
córtex adrenal é capaz de induzir alterações fenotípicas nessa glândula (7). Esses
achados confirmam o papel central desses receptores "ilícitos" na iniciação do
processo, porém a chave para o entendimento completo desse processo está em
descobrir como e por que esses receptores são expressos anormalmente.
 12

5. SINDROME DE CUSHING E SUAS ALTERAÇÕES VISUAIS

Os níveis elevados de cortisol na corrente sanguínea acabam gerando

aumento da frequência cardíaca e do nível de açúcar no sangue, diminuição da
produção de insulina e constrição dos vasos sanguíneos. Essas alterações,
conforme o especialista, podem causar problemas como obesidade, diabetes,
hipertensão, infarto, alteração do sono, queda de cabelo, dores musculares,
imunossupressão, entre outros.
Causando, portanto, no sistema visual as mesmas complicações que
causam a diabete e pressão arterial.

5.1. ALTERAÇÕES DEVIDO A DIABETES

Retinopatia diabética - A retinopatia diabética (RD) é uma doença que afeta os

pequenos vasos da retina, região do olho responsável pela formação das imagens
enviadas ao cérebro. O aparecimento da retinopatia diabética está relacionado
principalmente ao tempo de duração do diabetes e ao descontrole da glicemia.
Quando o diabetes não está controlado, a hiperglicemia desencadeia várias
alterações no organismo que, entre outros danos, levam à disfunção dos vasos da
retina.
A retinopatia diabética geralmente afeta ambos os olhos e se não
diagnosticada e tratada precocemente pode levar a cegueira irreversível. 4 No
entanto, o aparecimento ou progressão da doença pode ser prevenido pelo controle
adequado dos níveis de glicose no sangue. Além disso, exames oftalmológicos
regulares são essenciais para detectar complicações oculares decorrentes do
diabetes e permitir o início dos tratamentos o mais cedo possível, quando as
chances de controlar a doença são maiores.
 13

Retinopatia diabética não proliferativa

Características: A retinopatia diabética não proliferativa é o estágio menos
avançado da doença. Nesta fase, podem ser encontrados microaneurismas
(pequenas dilatações vasculares), hemorragias e vasos sanguíneos obstruídos,
fazendo com que diversas áreas da retina fiquem sem suprimento de sangue com
oxigênio e nutrientes (conhecido como isquemia). Estas áreas isquêmicas da retina
podem então estimular a formação de novos vasos sanguíneos.
Se a mácula (pequena área no centro da retina responsável pela visão
central) não for afetada, este estágio da retinopatia diabética pode não apresentar
sintomas ou perda da visão. No entanto, quando o edema macular (inchaço da
retina) provocado pelo acúmulo de fluído na mácula estiver presente, a visão pode
parecer turva e o risco de perda visual ou cegueira aumenta significativamente.

Retinopatia diabética proliferativa

Características: A retinopatia diabética proliferativa é a fase mais avançada
da doença, caracterizada pelo aparecimento de novos vasos sanguíneos (também
conhecidos como neovasos) na superfície da retina. A principal causa da formação
de neovasos é a oclusão dos vasos sanguíneos da retina, chamada isquemia, com
impedimento do fluxo sanguíneo adequado.
Os neovasos são frágeis e crescem ao longo da retina sem causar qualquer
sintoma ou perda de visão. No entanto, podem romper e liberar sangue, provocando
perda de visão severa e até mesmo cegueira. Frequentemente, os neovasos são
acompanhados de uma espécie de cicatriz (tecido cicatricial), cuja contração pode
levar a outra grave complicação chamada de descolamento da retina.
Entre as razões para a perda de visão na retinopatia diabética proliferativa
estão complicações como hemorragia vítrea, descolamento de retina e glaucoma
neovascular. Além dessas complicações, cerca de metade das pessoas com
retinopatia proliferativa também desenvolve o edema macular diabético. O edema
macular diabético é causado por acúmulo de líquido na zona mais “nobre” da retina,
a mácula, e é a principal causa de cegueira nas pessoas com diabetes e idade
economicamente ativa.
 14

5.2. ALTERAÇÕES DEVIDO A PRESSÃO ARTERIAL

Retinopatia hipertensiva - é a lesão vascular da retina causada por

hipertensão. Os sintomas geralmente se desenvolvem no final da doença. Exame de
fundo de olho mostra constrição arteriolar, entalhes arteriovenosos, alterações da
parede vascular, hemorragias em forma de chama de vela, exsudatos algodonosos,
exsudatos duros amarelos e edema do disco óptico. O tratamento é dirigido para
controlar a pressão sanguínea e, quando ocorre a perda de visão, o tratamento da
retina.

Elevação da pressão arterial aguda geralmente provoca vasoconstrição

reversível nos vasos sanguíneos da retina, e crise hipertensiva pode causar edema
do disco óptico. Hipertensão mais grave ou prolongada leva a alterações vasculares
exsudativas como consequência de lesão endotelial e necrose. Outras mudanças (p.
ex., o espessamento da parede das arteríolas, nicking arteriovenosa) normalmente
requerem anos de pressão arterial elevada para se desenvolver. Tabagismo
complica os efeitos adversos da retinopatia hipertensiva.
A hipertensão é um importante fator de risco de outras doenças da retina (p.
ex., oclusão da artéria ou da veia da retina, retinopatia diabética). Além disso, a
hipertensão associada a diabetes aumenta consideravelmente o risco de perda de
visão. Pacientes com retinopatia hipertensiva estão em alto risco de apresentar
danos em outros órgãos terminais.
Os sintomas geralmente só se desenvolvem no final da doença e incluem
visão turva ou defeitos do campo visual.
Nas fases iniciais, fundoscopia identifica constrição arteriolar, com uma
diminuição na relação entre a largura das arteríolas retinianas e das vênulas da
retina.
Se mal controlada, a hipertensão arterial crônica pode causar:
 Estreitamento arterial permanente
 Cruzamentos arteriovenosos patológicos (entalhe arteriovenoso)
 Arteriosclerose com mudanças moderadas da parede vascular (fios de
cobre) para mais hiperplasia da parede vascular e espessamento (fiação de prata)
 15

Por vezes, ocorre oclusão vascular total. Entalhe arteriovenoso é um dos

principais fatores de predisposição para o desenvolvimento de uma oclusão do ramo
da veia da retina.
Se a doença aguda é grave, podem ocorrer os seguintes sintomas:
 Hemorragias superficiais em forma de chama
 Focos superficiais brancos e pequenos de isquemia da retina
(exsudatos algodonosos)
 Exsudatos duros amarelos
 Edema do disco óptico
 16

6. ATUAÇÃO DO OPTOMETRISTA

O Optometrista em seu gabinete pode facilmente perceber que uma

acuidade visual baixa pode ser efeito de uma patologia ou de medicações. Em uma
anamnese as perguntas realizadas já remetem a esta percepção.
Além dos sinais e sintomas já descritos neste trabalho, os mais importantes
são o Glaucoma, Diabetes e a Hipertensão que tem relação direta com a visão. O
efeito do corticoide aumenta a pressão intraocular, causando um Glaucoma, e pode
ser percebido na Oftalmoscopia, e qualquer alteração neste sentido deve ser
encaminhada imediatamente a um médico Oftalmologista.
Não havendo sinal de PIO alterada e o paciente não souber informar a sua
situação de saúde no momento, como P.A e Glicemia e a AV não houver melhora
com correção óptica, não refratar e encaminhar para um médico para analisar a
situação. Se houver melhora com a correção óptica, mas todos os indícios levarem a
suspeita de que pode ser portador desta síndrome, deve o Optometrista refratar e
encaminhar o paciente para um diagnóstico médico.
 17

7. CONCLUSÃO

É possível concluir que a Síndrome de Cushing é uma doença sistêmica por

afetar órgãos como Glândulas suprarrenais, coração (sistema sanguíneo, ossos,
pele, cérebro (irritabilidade, dificuldades cognitivas, perda do controle emocional,
depressão), útero, sistema hormonal, sistema reprodutor masculino.
É importante o profissional da saúde visual estudar e conhecer essa doença
para que, após avaliar o paciente portador, possa orientar e saber como proceder
com relação à prescrição e encaminhamento a um profissional especialista.
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REFERÊNCIAS

Mazzuco TL, Chabre O, Feige JJ, Thomas M. Aberrant GPCR expression is a

sufficient genetic event to trigger adrenocortical tumorigenesis. Mol Cell Endocrinol
2007;265-266:23-8.

Internet:
https://www.infoescola.com/doencas/sindrome-de-cushing/ 30/03/2019
http://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/1696/sindrome_de_cushin
g.htm
https://www.endocrino.org.br/doenca-de-cushing-neuroendocrinologia/