Tema 9.

Función Hepática Bioquímica Clínica y Patología Molecular

TEMA 9: BIOQUÍMICA CLÍNICA DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA

Todas las rutas bioquímicas conocidas tienen lugar en el hígado. Además, también existen
rutas exclusivas del hígado, como son; el ciclo de la urea o la interconversión aminoácidos-
carbohidratos (ALT-AST). El hígado es un órgano que tiene una alta capacidad de regeneración.
●FUNCIONES DEL HÍGADO.
EL hígado realiza una gran variedad de funciones distintas (El hígado tiene una función
fundamentalmente de destoxificación, tanto de productos endógenos como exógenos, que
pasan de la sangre a los hepatocitos en los sinusoides):

●PRUEBAS BIOQUÍMICAS DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA.

Para evaluar la función hepática se pueden realizar distintos tipos de pruebas bioquímicas
basadas en distintas sustancias o productos de secreción.

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*Aplicaciones  Las distintas pruebas hepáticas se utilizan para:

─ Establecer si un paciente presenta una enfermedad hepática.
─ Como herramienta en el diagnostico específico.
─ Para valorar la gravedad de la disfunción hepática una vez establecida.
─ Para el seguimiento de la enfermedad

●METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA.

La bilirrubina procedente de la degradación del grupo hemo (El grupo hemo por la
acción de una oxigenasa pierde el atomo de hierro y desprende monóxido de carbono
formando biliverdina que por acción de una reductasa forma bilirrubina)se transporta unida a
albúmina en la sangre desde los tejidos periféricos hasta el hígado donde la enzima glucuronil-
transferasa le incorpora dos restos UDP-glucurónico para formar diglucuronato de bilirrubina
(bilirrubina conjugada o bilirrubina directa) que es mucho más hidrosoluble, y a continuación
puede eliminarse por la bilis. Una vez en el intestino las bacterias intestinales mediante la
enzima β –glucuronidasa hidroliza el diglucuronato de bilirrubina produciendo urobilinógenos,
parte de los cuales se reabsorben y pueden ser eliminados por la orina y la fracción restante,
en la porción distal del intestino se reoxidan y producen los pigmentos fecales (urobilina) que
se eliminan por las heces.
*La bilirrubina no conjugada tiene alta afinidad por los lípidos de membrana  a su deterioro
especialmente las del sistema nervioso (neurotóxica).

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*Ictericia  Deposiciones de bilirrubina conjugada y no conjugada en esclerótica y piel. La

concentración de bilirrubina es superior a los 3 mg/dl. La ictericia puede deberse a defectos
genéticos, pero es mucho más frecuente la ictericia por lesión o destrucción hepatocelular.

►HIPERBILIRRUBINEMIA NO CONJUGADA O INDIRECTA

La hiperbilirrubinemia no conjugada se debe a un aumento de la fracción no conjugada debido
a una menor capacidad excretora, por lo que aumentan los niveles de bilirrubina-albumina,
en la sangre por lo que la bilirrubina se acumula en sangre y tejidos. Distintas alteraciones
pueden dar lugar al desarrollo de hiperbilirrubinemia no conjugada:

*Ictericia neonatal  Se debe a una deficiencia en neonatos de glucuronidil transferasa.

La actividad de esta enzima baja en los recién nacidos, sobre todo en los prematuros. Por lo
que, los niveles séricos de bilirrubina se elevan después del nacimineto en los lactantes de
término, aunque casi nunca hasta concentraciones peligrosas. En neonatos prematuros los
niveles séricos de bilirrubina se elevan hasta niveles tóxicos. En estos casos se utiliza la
fototerapia (luz fluorescente azul) que convierte la bilirrubina en isómeros más polares
(hidrosolubles).

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►HIPERBILIRRUBINEMIA CONJUGADA O DIRECTA

Es causada por enfermedades hepáticas en las que hay insuficiente capacidad de excretar
la bilirrubina conjugada (diglucuronato de bilirrubina) por lo que se acumula. Distintas
alteraciones pueden dar lugar al desarrollo de hiperbilirrubinemia conjugada:

●Causas de ictericia  Dentro de las causas de ictericia podemos distinguir 3 tipos:

Prehepática, Intrahepática o Poshepática.
─ Dentro de las intrahepáticas la causa más frecuente son las infecciones por ejemplo
por hepatitis A, B o C. Otra causa frecuente sería por productos químicos o fármacos
como el acetaminofeno o el alcohol. Y también se da de forma frecuente por errores
genéticos como el síndrome de Gilbert.
─ Dentro de la poshepática las mas frecuentes sería la neonatal, daño en los conductos
biliares extrahepáticos por litiasis biliar o daño en los conductos biliares intrahepáticos
por colangitis .

●ENZIMAS.
La lesión celular provoca la liberación de moléculas desde el interior del hígado y tienen
especial interés para su valoración algunas enzimas siendo las más empleadas la fosfatasa
alcalina (ALP), γ-glutamiltransferasa (γ-GT), 5’nucleotidasa, lactato deshidrogenasa (LDH) y las
aminotransferasas (AST y ALT). Estas enzimas no son especificas del hígado, sino que se
producen en muchos otros tejidos, pero el modo de incremento y la relación entre ellas
proporcionan gran información sobre si el origen es hepáticos y el tipo o grado de lesión.

►TRANSAMINASAS.
- La alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) son
indicadores sensibles de citolisis o daño celular hepático.
- Ambas se encuentran en otros tejidos además de hígado (corazón músculo
esquelético, riñón, cerebro, pulmón). Sin embargo, la actividad alanina
aminotransferasa (ALT) es mayor en hígado.
- La determinación de estas dos enzimas son pruebas sensibles de disfunción hepática.
La especificidad de la prueba aumenta la actividad enzimática (x10).

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►FOSFATASA ALCALINA (ALP)

- Se encuentra en placenta, intestino, riñón, hueso e hígado, por lo que su actividad
sérica puede aumentar sin enfermedad hepática
- El aumento de esta enzima en suero está relacionado con enfermedades
hepatobiliares, como en colestasis, porque hay aumento de su síntesis por el
hepatocito y porque las sales biliares facilitan su liberación de la membrana celular.
- En necrosis de células parenquimatosas no se eleva la ALP, salvo que la lesión
hepática se asocie con lesión en los canalículos o éstasis biliar

► γ –GLUTAMILTRANSFERASA (γ-GT)
-Es una enzima de membrana (microsomal) implicada en el metabolismo del glutatión
y la reabsorción de los aminoácidos del filtrado glomerular y de la luz intestinal. Se
encuentra, en orden decreciente, en riñón, hígado, páncreas e intestino.
-La actividad plasmática γGT se eleva de forma más temprana que otras enzimas en
colestasis, pancreatitis aguda, necrosis hepática, metástasis hepática…
- Permite diferenciar la enfermedad hepática de otras situaciones sin afección
hepática. Su medida es útil en:
-↑ALP de origen dudoso, ↑γGT sugiere que ALP es de origen hepático
-en alcoholismo crónico

►5’ NUCLEOTIDASA
- Es una enzima microsomal asociada a membrana presente en hígado, miocardio,
cerebro, vasos sanguíneos y páncreas.
- Su actividad aumenta en caso de enfermedades obstructivas, como ALP. Aunque su
determinación está cayendo en desuso.
- Puesto que no se eleva en enfermedades óseas, es útil para diferenciar elevaciones
de ALP de origen hepático y no hepático.
- La 5’NT y γGT son útil para el seguimiento de la quimioterapia para las neoplasias
hepáticas

▪Concentración esperadas de enzimas en diversas enfermedades hepáticas.

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▪Alteraciones de magnitudes bioquímicas en la hepatitis agudas en función de su origen.

La enfermedad hepática aguda aparece de forma abrupta en un corto periodo de tiempo

debido a la ingesta de sustancias tóxicas (fármacos o toxinas, alcohol), a infecciones (hepatitis
vírica) o a la perfusión sanguínea inadecuada (hepatitis isquémica).
En una hepatitis aguda se elevan notablemente las aminotransferasas séricas, con una
relación AST/ALT inferior a 1. Este incremento es mayor en la hepatitis tóxica e isquémica
(>100) además de hepatitis vírica y autoinmune (10-40). En la hepatitis alcohólica el aumento
de las aminotransferasas es menor a 10 veces el límite de referencia (2-8) y presenta una
relación AST/ALT superior a 2.
El pico de elevación de las aminotransferasas no guarda relación con el pronóstico, ni se
asocia con la gravedad, sino que se relaciona más con la causa de la lesión hepática.

►HEPATITIS VÍRICAS.

Las hepatitis víricas son enfermedades con una elevada incidencia en la población.
─ La hepatitis A es la que presenta una prevalencia más alta con mucha diferencia (20-
90%), no produce la cronificación del portador y existen vacunas para este tipo de
hepatitis.
─ La hepatitis B es la segunda más frecuente (<2-20%), producen la cronificación del
portador ej el 10% de los casos, pero existen vacunas.
─ La hepatitis C es la que presenta una menor prevalencia en la población (1-2%), da
lugar a la cronificación del portador en el 70% de los casos y no existen vacunas para
ella.

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─ La hepatitis D presenta una prevalencia del 5% del VHB, produce la cronificación del
portador y existen vacunas para este tipo de hepatitis.
─ La hepatitis E es la tercera más frecuente (1-20%), no produce la cronificación del
portador y no existen vacunas para este tipo de hepatitis.

●ENFERMEDAD HEPÁTICA CRÓNICA.

- Ocurre cuando se mantiene la lesión de modo continuo de los hepatocitos durante un
periodo superior a 6 meses.
- La hepatitis autoinmune es, con frecuencia, la causa de hepatitis crónica cuando se excluyen
el alcohol o las drogas como causa.
- La fibrosis hepática ocurre cuando se produce una lesión crónica que se inicia con la
activación de células de Kupffer que producen citoquinas (TGF-β), factor de necrosis tumoral
(TFN-α, factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), IL-10 y radicales libres que
provocan la transformación de las células de Ito en miofribroblastos proliferativos.
- Cirrosis. Con los año, la hepatitis crónica puede evolucionar a cirrosis, un estado irreversible
en que se produce desestructuración de la arquitectura hepática, aparición de fibrosis.

*Clasificación de Child-Pugh de la cirrosis  Para predecir la supervivencia de un paciente

cirrótico, se ha empleado la clasificación modificada de Child-Pugh, que tiene en cuenta el
grado de ascitis, la concentración plasmática de bilirrubina y albúminca, el tiempo de
protrombina y el grado de encefalopatía.

Clasifica a los pacientes en 3 grupos según la calificación obtenida: A (5-6 puntos), B (7-9
puntos) y C (10-15 puntos). Los pacientes del grupo A tiene una buena función hepática y una
excelente supervivencia a los 5 años, mientras que los del grupo C tienen una función hepática
muy comprometida y una supervivencia baja a corto plazo.

*índice pronóstico MELD  Se trata de un modelo matemático basado en los valores de

bilirrubina, creatinina y el tiempo de protrombina estandarizado INR:

El MELD establece una puntación a los pacientes de la lista de espera en el trasplante

hepático y ya se emplea en numerosos países. La puntación va de 6 a 40 puntos y, a mayor
puntuación, peor pronóstico, de modo que un MELD superior a 15 indica que la supervivencia
es mejor con el trasplante hepático.

●HÍGADO Y METABOLISMO DE FÁRMACOS.

- La mayoría de los fármacos se metabolizan en el hígado (hidroxilación, oxidación,
conjugación).

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- Tres de las 12 familias de genes del Cyt P450 intervienen en el metabolismo de fármacos
(CYP1, CYP2 y CYP3). Cada locus tiene múltiples alelos.
- CYP2D6 es responsable del metabolismo de más de 100 fármacos (antidepresivos, beta
bloqueantes,, opiáceos etc.) y polimorfismos en esta enzima permite clasificar a los pacientes
como metabolizadores ultrarápidos, extensos o intermedios y lentos.
- Los alelos CYP2D6*3 (A2637del), CYP2D6*4 (G1934A), , CYP2D6*5 (CYP2D6del) y
CYP26D*6 (T1795del) producen fenotipo de metabolización lento, presente en el 26% de la
población europea
- Los metabolizadores lentos presentan mayor toxicidad farmacológica y menor respuesta
analgésica a codeína (un profármaco que se convierte en morfina por CYP2D6). Menor
metabolización del fármaco debrosoquina (hipotensor), por tanto mayor efecto hipotensor.
- El fenotipo “metabolizador rápido” corresponde al alelo CYP2D6*35 (G31A), presente en el
5% de la población.

- CYP2C9 también metaboliza muchos fármacos como inhibidores de la bomba de protones,

antidiabéticos orales, bloqueantes beta, barbitúricos, antiinflamatorios no esteroides,
anticoagulantes tipo warfarina
- Los polimorfismos CYP2C9*2 (C430T) y CYP2C9*3 (A1075C) producen enzimas con actividad
muy baja (mayor efecto del fármaco).
- El 19% de la población caucásica es herozigótica y el 3% homocigótica para
CYP2C9*2
- El 15% es heterozigótica para CYP2C9*3 y 1% es homozigótica

*Hepatotoxicidad del paracetamol  En condiciones normales, el paracetamol se conjuga

con ácido glucurónico para formar éster glucurónico o con sulfato para dar lugar a tioéster,
que posteriormente son excretados por los riñones.
En situaciones de sobredosis, cuando se supera la vía conjugatica, actúa el citocromo P450
originando N-acetil benzoquinoneimina (NABQ). NABQ causa peroxidación de lípidos de
membrana mediada por radicales libres y lesión hepatocelular.
NABQ puede ser detoxificado por conjugación con glutatión, pero en casos de sobredosis
de acetaminofeno, las reservas están agotadas. La NAC, N-acetil cisteína, se emplea
terapéuticamente como antídoto en intoxicación por acetaminofeno.

●ALCOHOL Y ENFERMEDAD HEPÁTICA.

El 95% del alcohol que ingerimos se metaboliza en el hígado. El alcohol es la causa más
corriente de enfermedad hepática en el mundo occidental. Cada año se producen 3,3 millones
de muertes en el mundo debido al consumo nocivo de alcohol, lo que representa un 5,9% de
todas las defunciones. El uso nocivo de alcohol es un factor causal en más de 200
enfermedades y trastornos.

*Tipos de patologías hepáticas producidas por alcohol:

 Hígado graso (esteatosis).
─ Suele resolverse con la abstinencia
─ Los datos bioquímicos de la esteatosis son mínimos:
─ Aumento moderado de AT

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─ Las AT pueden aumentar de forma significativa en caso de delirium tremens

─ Hiperbilirrubinemia subclínica
─ Frecuentemente aumento de γGT
 Hepatitis alcohólica
─ Puede ir desde ausencia completa de síntomas a ictericia profunda y prolongada,
insuficiencia hepática, fiebre y leucocitosis
 Fibrosis y cirrosis

*Cómo se metaboliza el alcohol y por qué se genera un desajuste metabólico:

Tras su ingesta, el etanol se absorbe rápidamente en el estómago e intestino delgado.
Aproximadamente, el 94% del etanol que se ingiere se oxida en el hígado y solamente un 1%
se metaboliza por conjugación. El resto, un 5% no se metaboliza y se elimina por los riñones,
piel y pulmones.
El metabolismo oxidativo se produce en el hígado, sobre todo por la alcohol
deshidrogenasa, que lo transforma en acetaldehído. Esta enzima tiene una Km baja para el
etabol y oxida la mayor marte. Otra ruta es la catalizada por la enzima microsómica CYP2E1
que tiene una Km elevada para el etanol, pero se induce con su consumo crónico.
El acetaldehído se oxida posteriormente a acetato por la aldehído deshidrogenasa. La mayoría
del acetato es captado por el musculo y el corazón, que tiene una elevada actividad acetil-CoA
sintetasa. La velocidad de eliminación de etanol de la sangre depende de factores como el
habito alcohólico y el sexo.
El metabolismo hepático del etanol aumenta la relación NADH/NAD+, lo que inhibe la
oxidación de acidos grasos. Estos se acumulan en el hígado, conducen a la formación de un
hígado graso y se incrementa la concentración de VLDL plasmática. La oxidación de acidos
grasos produce cuerpos cetónicos que generan cetoacidosis. Además, la alta relación
NADH/NAD+ inhibe gluconeogénesis, favorece la hipoglucemia y la acidosis láctica. El lactato
compite con el ácido úrico en la excreción urinaria y causa hiperuricemia. En la oxidación del
etanol también se pueden formar radicales libres tóxicos, y el acetaldehído puede formar
aductos con proteínas. Este desequilibrio nutricional puede estar agravado por una baja
ingestión calórica.

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*Efectos del abuso crónico del alcohol:

- Debidos a la acumulación de acetaldehído (tóxico por formación de bases de Schiff con otras
macromoléculas)
- Sobreproducción de NADH (NAD+ bajo)
- ↓oxidación completa de lípidos
-↑ síntesis de triglicéridos (para eliminar poder reductor) y VLDL
- Esteatosis hepática (hígado graso)
- Hipoglucemia, cetoacidosis, acidosis láctica
- Aumento de transaminasas, estrés oxidativo, hipoalbuminemia, defectos en la
coagulación……….cirrosis

*Marcadores de la ingesta de alcohol:

↑ γGT (elevada en el 75% de las alcohólicos)
↑ VCM (macrocitosis) (alta especificidad 80-90%)
↑Transferrina deficiente en carbohidratos (CDT)  Disialotransferrina /
Monosialotransferrina / Asialotransferrina  Los valores se normalizan tras 2 semansa de
abstinencia.
-En no bebedores y bebedores moderados las formas predominates son: tetrasialotransferrina
(70-80%), pentasialotransferrina y trisialotransferrina (15-20%) y las formas di- mono y a- <5%
-La determinación de CDT es muy útil en la monitorización de la abstinencia (especificidad del
100% y sensibilidad de >90%)

●GENÓMINA DE LA ENFERMEDAD HEPÁTICA.

Algunas enfermedades hepáticas que pueden desencadenar en cirrosis se deben a trastornos
genéticos únicos:
- Hemocromatosis hereditaria, absorción excesiva de Fe asociada a mutaciones en el
gen
HFE. Prevalencia de 1/200 a 1/300 en norte de Europa
- Deficiencia de α1-antitripsina
- Enfermedad de Wilson (exceso de depósito de Cu en hígado)
- Enfermedad de Gilbert causada por un polimorfismo en el promotor del gen de la
UDPglucuronil transferasa de la bilirrubina

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AUTOEVALUACIÓN ----------------------------------------- CAPÍTULO 17 LIBRO

1)¿Qué prueba emplearías para ver la capacidad dintética del hígado?
a) Bilirrubina
b) α-fetoproteína
c) 5’-nucleotidasa
d) Tiempo de protrombina
e) Transaminasas (AST y ALT)

2) En una hepatitis vírica aguda, los parámetros que más se elevan son:
a) Aminotransferasas
b) Fostatasa alcalina y gamma-glutamiltransferasa
c) Bilirrubina
d) Albúmina y colesterol
e) LCAT

3) La α-fetoproteína tiene utilidad en el diagnóstico y seguimiento de :

a) Colestasis
b) Cirrosis alcohólica
c) Hepatitis tóxica
d) Hepatitis vírica
e) Hepatocarcinoma

4) Una obstrucción extrahepática producida por un cálculo biliar produce la siguiente

alteraciín enzimática en el suero:
a) Incremento de ALT y de AST, y niveles normales de fosfatasa alcalina
b) Incremento de AST y ALT y también de fosfatasa alcalina.
c) Incremento notable de ALT y de AST, y descenso de fosfatasa alcalina
d) Descenso notable de ALT y AST, y ligero aumento de fosfatasa alcalina
e) Descenso notable de AST, ALT y fosfatasa alcalina

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