NEUROTOXICIDAD

Mecanismo de toxicidad
de
ORGANOFOSFORADOS
Y CARBAMATOS
Neurotoxicidad

- En 1950’s Schrader y Ghosh encuentran que ciertos

compuestos organofosforados tienen actividad NEUROTÓXICA.

El 1er gas insecticida organofosforado - AMITON - fue sintetizado por R. Ghosh

y J.F. Newman en 1954. Se le calificó de muy buen insecticida.
- A partir de ahí se desarrollaron los conocidos agentes V.
- En Suecia el Dr. Tammelin, en la U.R.S.S. el Dr. Mirzayanov (1985) participan en
programas para el desarrollo de agentes tóxicos.

La ultima sustancia tóxica descubierta fue el gas “VX”. Este compuesto,

descubierto en 1958, se comenzó a producir en 1961, aunque su formula no se
publicó hasta 1972.
- Es posible encontrar en el supermercado algunos preparados fitosanitarias con
compuestos organofosforados.
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Los agentes nerviosos son ésteres del ácido

fosfórico, con los OH sustituidos por otros
radicales: Con enlace P-C fosfonato,
Con enlace P-N fosforamido,
Con enlace P-S fosfotiolato,
Con enlace P=S fosfotionato
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1950 Ingleses descubren en Alemania neurótoxicos, los productos más

peligrosos conocidos hasta la época.
1956 El ejercito estadounidense declara las armas bioquímicas como no
ilegales y reserva el derecho de usarlas al ejercito.
1968 E.E.U.U. se plantea el uso de gases tóxicos para controlar
manifestaciones o contra las Reivindicaciones civiles.
1974 E.E.U.U. ratifica definitivamente el protocolo de Ginebra propuesto en
1928.
1980 En Norteamérica comienza a tomar fuerza la idea de que los agentes
tóxicos son los sustitutos de las armas nucleares.
1981 Los Estados Unidos reanudan la producción de gases tóxicos para la
guerra suspendida desde 1969.
1989 Se celebra en París un congreso para fomentar lo tratado el Ginebra.
En el participan 149 países que son conscientes de la urgencia de prohibir
las armas químicas. Estados Unidos se une a la condena pero presenta un
programa para la producción de gases venenosos.
1993 Tras 9 meses de negociaciones el 14 de enero se firma en París el
“tratado de armas químicas”, definición, empleo y almacenamiento.
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- Alemania produjo y ensayó Tabun, Sarin y Soman en la 2ª G.M.

- Después de terminar la 2ª Guerra Mundial, Reino Unido y USA fabricaron
Sarin y la U.R.S.S. decide fabricar Soman.
- Los gases han sido empleados en muchos paises: Yemen, Vietnam, Irán,
Irak, etc..
- Egipto los usó contra los monárquicos yemenies, desde 1963 hasta 1967.
- Irak emplea Tabun, Sarin y VX contra Irán (1979-88).

1991 Durante la guerra del golfo son usadas armas químicas

así como destruidas plantas (KHAMISIYAH) sospechosas de
producir productos tóxicos con fines destructivos.

1990-00 Se suceden ataques con armas químicas

con fines terroristas. El grupo Aum Shinrikyo lanza Sarin
en Matsumoto (94) y Sarin fue liberado en el metro de
Tokio (95) - 12 muertes y 6 000 afectados-
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Union Carbide

El MIC se empleaba como producto de partida para la

síntesis del plaguicida , de tipo carbamato, CARBARIL o
SEVIN. El veneno respiratorio (MIC), proviene del fosgeno
(oxicloruro de carbono, COCl2), que es más tóxico.
Éste y el fosfuro de aluminio tienen las mismas
propiedades tóxicas.
Carbaril
Sevin
MIC
CH3=N=O
Isocianato de
metilo

- En Bhopal (India), la trágica noche de 2-diciembre-1984, el escape de isocianato

de metilo (MIC) desde una factoría de la Union Carbide productora de SEVIN,
produjo varios 103 de +, la intoxicación de más 200.000 personas, unas 30.000
catalogadas como inválidas permanentes, por lesiones en pulmones.
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Insecticidas organofosforados
Son ésteres de fostato, con O sustituidos por S o por
otros radicales. (fosfotiolato, fosfotionato, fosfonato,
fosforamido, etc) y tienen actividad biológica porque
inhiben la acetilcolinesterasa.
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Derivados del
ácido fosfórico

H3C O CH3

O P O

H3C F DIFP CH3

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Derivados del ácido fosforo-tiolo-tiónico

Hidrólisis y
desactivación del
Malation en diferentes
sistemas biológicos

FONOFOS
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CARBAMATOS:
Derivados del ácido
carbámico

Aldicarb

Inhibidores de la
acetil-
colinesterasa

Carbaril Dioxicarb Isolan

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Las neuronas se conectan mediante sinapsis y se comunican

con neurotransmisores
SINAPSIS

Neurotransmisor
Extremo del
nervio receptor
Cuerpo celular

Célula nerviosa

Axón

Dendritas

Terminaciones sinápticas
Extremo del
nervio transmisor
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Los neurotransmisores abren

poros en las membranas
sinápticas, que permiten el paso
de iones. Los cambios en la
concentración de iones
generan el potencial de
Membrana o potencial de acción.

El potencial de acción se genera por la polarización y

despolarización periódica de las membranas.

El potencial de acción se transmite de una neurona

a la siguiente a través de sinapsis. Así se transmite el
impulso nervioso.

Las sinapsis suelen establecerse entre un terminal de axón y

una dendrita u otro axón de otra neurona
Así se conectan las neuronas en el sistema nervioso.

Inhibición
previene la
transmisión
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SINAPSIS COLINÉRGICA: El neurotransmisor
acetilcolina y la enzima acetilcolinesterasa
permiten la transmisión de los impulsos nerviosos

Con la apertura y cierre

de los canales iónicos
se va cambiando el
potencial de la
membrana.
La Acetil colina (Ach)
abre canales y
despolariza la
membrana; la
acetilcolinesterasa
(AChE) permite que se
repolarice de nuevo la
membrana.
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Axón terminal
Receptor de
Acetilcolina
Acetilcolina
Los compuestos organo-
fosforados inhiben la Membrana post-sináptica
actividad enzimática de la
ACETILCOLINESTERASA
y paralizan la transmisión
nerviosa colinérgica

Neurotransmisor: ACETILCOLINA

Se une a su receptor
Abre canales iónicos Acetilcolinesterasa
Se transmite el impulso nervioso
Es degradada por la enzima:

H + 3

ACETATO COLINA
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Las esterasas son enzimas
que hidrolizan ésteres
Tanto los plaguicidas organofosforados, como
los carbamatos, tienen estructuras de ésteres.
Los ésteres son hidrolizados por esterasas.

Enzima

Enzima
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ACETILCOLINA
Acetilcolinesterasa

ACETATO COLINA

La acetilcolinesterasa es una esterasa

que sigue un mecanismo de acción
propio de las SER-proteasas

Tiene en el centro activo un resto de SER y cursa

con un mecanismo de acción catalítica del tipo:
Catálisis covalente, con la generación de un
intermediario covalente transitorio.
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LA INHIBICIÓN DE LA ACETILCOLINESTERASA
por ORGANOFOSFORADOS es IRREVERSIBLE
por tanto sus efectos adversos no son fáciles evitar

CENTRO ACTIVO DE LA ENZIMA

CENTRO ACTIVO DE LA ENZIMA
Lugar ENZIMA Lugar
esteárico aniónico

Unida la Acetilcolina que se hidroliza Unido irreversiblemente el paration

Los organofosforados
forman un éster estable
con el OH de la SER del
centro activo de la Enzima
y la reacción no prospera;
Inhibición
la enzima queda Soman

bloqueada e inactiva.
Los carbamatos forman Envejecimiento
ésteres menos estables.
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RECUPERACIÓN DE LA
ACETILCOLINESTERASA
TRATAMIENTO CON OXIMAS
Enzima inhibida con paration
La estructura de los aductos del paration o del
DIPF con la aceticolinesterasa son covalentes y
SER
estables. El grupo hidroxilo del resto de SER en
el centro activo de la E se encuentra fosforilado
irreversiblemente.

Enzima inhibida con DIFP

Acetilcolinesterasa
H reactivada

+
PAM

REACTIVACIÓN de la acetilcolinesterasa con I- DE ALDOXIMA DE METILPIRIDINA (PAM).

El PAM tiene un ión amonio cuaternario que se une al lugar aniónico del centro activo de la
E inhibida. El grupo hidroxilamina del PAM ataca al fosforilo de la E inhibida, liberando un
complejo PAM-DFP y produciendo la regeneración de la acetilcolinesterasa.
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La protección física es la mejor prevención.

Para fallos en la protección física: trajes, guantes, botas
y máscaras. Se ha diseñado la defensa individual:
AUTO-ADMINISTRACIÓN DE ANTÍDOTOS

Autoinyector de antídotos 2 mg de Atropina y

600 mg de Cl de pralidoxime
ATROPINA, benacticina
Son antagonistas de la Acetilcolina; la 1ª bloquea los receptores muscarínicos.
Estos tratamientos son válidos para dosis que alcancen hasta algo más de la DL50
Para dosis más graves, además es necesaria respiración asistida.

PRETRATAMIENTO:
PIRIDOSTIGMINA (Carbamato): Inhibidores reversibles de la Acetilcolinesterasa,
previene la unión de los agentes nerviosos y sus efectos.
En su presencia, la formación de ésteres estables entre la ENZIMA y los
organofosforados será más lenta.

OXIMAS: PRALIDOXIME
Reactivan a la acetilcolinesterasa que ha sido inhibida por un agente nervioso.
Es más eficaz en aquellos órganos donde abundan los receptores nicotínicos
(uniones neuromusculares o placas motoras)
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MONOOXIGENASAS
El citocromo P450 transforma los xenobióticos en
derivados más polares y a veces más tóxicos, el
paraoxion es 9000 veces más tóxico que su precursor
Malation
INSECTOS Malaoxon
Cit P450

Paraoxon (x 9000)
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ESTERASAS
Las esterasas son
enzimas hidrolíticas que
descomponen
ésteres, lo que Productos de hidrólisis
generalmente significa su
desactivación.

Las dotaciones enzimáticas de los organismos son diferentes y hacen que las
HIDRÓLISIS de los organofosforados sean distintas.
Esto explica las toxicidades diferenciales o específicas de acción de algunos
compuestos sobre algunos organismos y no sobre otros.
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Las esterasas hidrolizan los ésteres fosfato hasta

derivados más inactivos.
Los organismos con actividades esterasas en suero
pueden paliar mejor el impacto tóxico de los
Insecticidas organofosforados o de los agentes
nerviosos. Esto es lo que ocurre en mamíferos.
Aunque el efecto tóxico siempre dependerá de la dosis
del compuesto.
Los insectos no tienen estas actividades o las poseen de forma minoritaria y
sí que tienen actividades enzimáticas O.F.M. Cit P450 , que transforman
metabólicamente a los compuestos organofosforados en derivados, a
veces, más tóxicos.
Además, la transmisión nerviosa en insectos es siempre colinérgica, por lo
que los insecticidas organofosforados paralizan inmediatamente todos sus
sistemas.
Todos estos factores hacen que algunos insecticidas sean específicamente
más activos contra los insectos. Los carbamatos tienen la ventaja de que
inhiben la acetilcolinesterasa reversiblemente.