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1Burns, Trauma y Cuidados Críticos del Centro de Investigación de la Universidad de Queensland, Dirección para la correspondencia Jason A. Roberts, PhD, quemaduras, trauma y Centro de Investigación
Reino Unido, Semin Respir Crit Care Med 2015; 36: 136 - 153.
Las infecciones graves que conducen a la sepsis grave y shock séptico son causas 54,1%, respectivamente. 2 A pesar de una tendencia emergente para la supervivencia
importantes de morbilidad y mortalidad en pacientes críticamente enfermos. En un gran mejorado en los últimos años, 3 - 5 tasa themortality en esta cohorte de pacientes sigue
estudio de prevalencia punto multicéntrico que involucra 1.265 unidades de cuidados siendo inaceptablemente highworldwide. 6 En el contexto de la fi carga financiera
intensivos (UCI) a través de 75 países, 51% de los pacientes de la UCI se clasificaron fi ed incurrido, los Estados Unidos está gastando actualmente entre $ 121 y $ 263 mil
como infectados en el día de estudio con una tasa de mortalidad del 25,3%. 1 Los datos de millones anuales en los pacientes críticamente enfermos, lo que representa más del 8%
del país ' s gasto sanitario total. 7
un gran estudio UCI Europea ha corroborado aún más el diagnóstico de la sepsis grave
como una crisis mundial de la salud, mediante el cual la condición representó el 26,7% de
los ingresos en la UCI. 2 En este estudio, la mortalidad correspondiente en los pacientes Para hacer frente a estos persisten los malos resultados de los pacientes, cantidades
con sepsis grave y shock séptico es motivo de preocupación, con tasas de 32,2 y significativas de investigación se han dirigido hacia la optimización de la prestación de
número temático Resistencia a los antimicrobianos: Copyright © 2015 por Thieme Medical Publishers, DOI http://dx.doi.org/
Gestión de Superbichos; Editor invitado, David L. Inc., 333 Seventh Avenue, New York, NY 10001, 10.1055 / s-0034-1398490.
Paterson, MBBS, PhD, FRACP, FRCPA EE.UU.. Tel: +1 (212) 584-4662. ISSN 1.069-3.424.
Aplicación de los principios farmacocinéticos / farmacodinámicos en pacientes críticamente enfermos Abdul-Aziz et al. 137
tratamiento de patologías de infección impulsada tales como sepsis. Hay una fuerte arrugar la probabilidad de éxito del tratamiento, así asminimize la aparición de
evidencia para sugerir que los antibióticos óptima therapymay tiene un impacto mayor resistencia.
en los pacientes ' la supervivencia en comparación con nuevas estrategias de
tratamiento, tales como el uso de la proteína C activada, 8 antitrombina III, 9 y la terapia
Farmacología Clínica Aplicada de antibióticos
intensiva de insulina en estos pacientes. 10 - 13 Sin embargo, el proceso de optimización
de la terapia con antibióticos puede ser un desafío desalentador en la UCI para una Farmacología es la ciencia de las drogas, incluyendo el estudio de las acciones de
variedad de razones. trastornos fisiológicos extremos que pueden ocurrir ya sea de la droga. Dos áreas principales de la farmacología son PK y PD. Tradicionalmente,
las intervenciones farmacológicas o el curso natural de illnessmay crítico alteran la dosificación y la administración de antibióticos solamente se optimizaron, de
concentraciones de antibiótico y en consecuencia reducir la exposición a los acuerdo con los principios PK / PD, para ef clínica fi cacia (es decir, curación clínica
antibióticos en pacientes críticamente enfermos. 14 Además, los patógenos que andmicrobiological) con un daño colateral asociado siendo la selección de
habitualmente se aíslan en la UCI se diferencian de las salas generales, ya que son patógenos resistentes. los datos emergentes sugieren que el enfoque de
comúnmente menos susceptibles a los antibióticos comunes. 15,16 De hecho, la dosificación basados en la EP no sólo debe tener como objetivo maximizar los
dosificación antibiótico que no tiene en cuenta estas características es probable que resultados clínicos, sino también para incluir la supresión de la resistencia. De
conduzca a la exposición a antibióticos subóptima y fracasos terapéuticos. Además, hecho, la aplicación de PK / PDprinciples se ha demostrado para reducir al mínimo
la exposición a antibióticos subóptima es también muy implicado como un factor que el riesgo de aparición de resistencia al evitar la exposición a antibióticos ineficaz,
contribuye a la intensificación de la resistencia a los antibióticos. La resistencia a los que por lo tanto ejerce una presión selectiva a los patógenos, en lugar de para
antibióticos sin duda se considera una crisis de salud global que amenaza erradicarlos. 25 Esta presión selectiva provoca la eliminación de la altamente
actualmente los avances de la medicina moderna. 17 susceptible, pero no las colonias más resistentes, lo que lleva a la futura
colonización e infección potencial con patógenos susceptibles mal.
comparación con los pacientes en todas las otras salas. 18 - 20 El uso de antibióticos eliminationmechanismviametabolismor excreción. Algunos de los ejemplos de
rampante (o mal uso) ha por lo tanto, en parte, contribuido al aumento alarmante en parámetros importantes de PK son (1) el volumen de distribución (V d), ( 2) de espacio
libre (CL), (3) la concentración de fármaco máxima en un intervalo de dosificación (C max),
los patógenos resistentes a múltiples fármacos tales como el espectro extendido β- lactamasas
y patógenos gram-negativas carbapenemasa productoras. patógenos Notablemente, ( 4) la concentración mínima del fármaco durante un intervalo de dosificación (C min), y
gram-negativos tales como Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa, así (5) el área bajo la concentración - la curva de tiempo de 0 a 24 horas (AUC 0 - 24). Entre
como miembros de la familia Enterobacteriaceae, tales como Escherichia coli y Klebsiella estos sin embargo, las alteraciones en los parámetros de PK primarias, a saber, V re y
pneumoniae, CL, son probablemente los más de Florida influyente en la determinación de la
dosificación alterada antibiótico y la exposición. Los cambios en V antibiótico re y CL se
han observado comúnmente en pacientes críticamente enfermos y la relevancia de los
cada vez más dif fi culto a tratar durante un período corto de tiempo. 21 Por otra parte, las
infecciones causadas por estos patógenos con frecuencia dan lugar a malos resultados
AUC
MIC
do min
Tiempo (horas)
considerados en estudios anteriores, y que muchos datos recuperados de la curar y no en la reducción al mínimo de la aparición de resistencia a los antibióticos.
literatura antigua establecieron sólo la relación entre C max / parámetro MIC y efecto. Hasta la fecha, la mayoría de los datos que describen PK / PD y su asociación con la
Desde un punto de vista teórico, la mayoría de los antibióticos deben mostrar una resistencia a antibióticos proviene de modelos preclínicos, aunque avanzada, PK de
relación con AUC y efecto en lugar de C máx. infección / PD. Sin embargo, la exposición a antibióticos requiere para ef clínica fi cacia
y supresión resistencia es marcadamente diferente. Por ejemplo, la exposición a
Sobre la base de los índices PK / PD, los antibióticos pueden ser clasificados fi ed antibióticos - relación de respuesta para ef clínica fi cacia es monótona o también puede
en tres categorías que, por lo general re Florida ect sus modos de destrucción ser descrito como una relación sigmoidal en el que no se espera ningún efecto
bacteriana. 28 - 30 los fi categoría primera incluye antibióticos donde la diferencia entre antibiótico medible a exposiciones de medicamentos más bajos, mientras que se
el efecto máximo y mínimo efecto es relativamente grande, y concentraciones espera que las exposiciones más grandes para aumentar el efecto bactericida hasta
crecientes resultado un aumento progresivamente matanza. Por lo tanto, estos son un cierto umbral. En contraste, la relación entre la exposición a antibióticos y la
también a veces llamados antibióticos dependientes de la concentración, e incluyen selección de mutantes resistentes ismarkedly no monótona y tiene la forma de un
aminoglucósidos y quinolonas. Para estos antimicrobianos, AUC / MIC describe su invertida “ T, ” donde los mutantes resistentes son ampli fi edwith inicial exposición a
actividad antibiótica mejor, y, sobre todo porque AUC / MIC está estrechamente antibióticos y luego disminuir lentamente con el aumento de la exposición hasta un
correlacionada con C max / MIC, C max / MIC también. 31,32 Por otro lado, los antibióticos umbral óptimo que en última instancia evita resistencia ampli fi cationes. 36 - 39 el
dependientes del tiempo ' actividad, tal como la β- lactámicos, está fuertemente invertida U- forma parece seguir una distribución normal logarítmica. 40
Por lo tanto, la dosificación antibiótico que sólo tiene como objetivo optimizar ef clínica fi cacia
La mayoría de las investigaciones anteriores sobre la optimización de la dosificación de antibióticos prevención de mutantes (PSM), se han propuesto proporcionar
potenciales explicaciones en cuanto a cómo antibiótico subóptima exposuremayamplify la La hipótesis MSW es potencialmente importante, ya que la dosificación
selección de cepas bacterianas resistentes. Además, la dinámica de las poblaciones antibiótico contemporánea tiende a producir concentraciones de fármaco dentro de
bacterianas en virtud de diversos regímenes de dosificación pueden describirse utilizando la zona crítica donde se amplifican selectivamente el crecimiento de mutantes
modelos de mezcla, donde los cambios en las subpoblaciones susceptibles y resistentes resistentes. Esencialmente, cuanto mayor es el porcentaje de tiempo ( t) gastado por
en relación con las concentraciones de fármaco son cuanti fi ed. 38,41,42,45,46 un antibiótico dentro de la MSW ( t RSU), mayor es la oportunidad para que los
mutantes resistentes a ser seleccionado y ampli fi ed. Además, el continuo y
prolongado “ descuidado ” práctica de “ dosificación única cura para ” en la UCI a la
Ventana de selección mutante larga conduce a los mutantes resistentes siendo la población bacteriana dominante y
El termino “ ventana selectiva ”( SW), que fue fi acuñado por primera Baquero, 47,48 se es sólo en este punto que los estudios de vigilancia serían alertados de los aislados
refiere a un intervalo crítico de concentraciones de antibiótico en el que los resistentes emergentes. La RSU ha sido des fi nida para muchas de las quinolonas y
mutantes de bacterias resistentes a los fármacos podrían enriquecerse y ampli algunas de las β- lactamas contra varios microorganismos. 60 - 62 Sin embargo, este
selectivamente fi ed cuando se expone a concentraciones en esta zona. Estudios concepto se considera actualmente como una idea relativamente nueva y no ha sido
posteriores in vitro, utilizando las quinolonas micobacterias treatedwith, fueron investigado en muchas patologías infecciosas, ni su relevancia en el sitio de la
capaces de de fi definir los límites de la zona crítica de concentraciones de infección. Por lo tanto, su relevancia clínica en la optimización de la dosificación de
antibiótico y este concepto fue posteriormente renombrados como los RSU. 49 - 51 Los antibióticos para evitar el MSW sigue siendo poco clara y justifica una investigación
estudios que intentaron describir MSW sugirieron además que estas zonas de adicional.
concentración son aquellos entre el MIC de los patógenos susceptibles y la de los
mutantes menos susceptibles. ► Figura 2 ilustra el concepto de RSU y su relevancia
en el desarrollo de mutantes resistentes. Además de esto, se observó la formación
de los mutantes resistentes a bemost intensa en el bottomportion en contraposición
Figura 2 Ilustración gráfica de la ventana de selección de mutantes y la concentración prevención mutante en una concentración hipotética - la curva de tiempo. Los MSWdescribes el intervalo de
concentraciones de antibiótico en mutantes resistentes pueden ser Ampli selectivamente fi ed y estas zonas de concentración son aquellos entre el MIC de los patógenos susceptibles y la de los mutantes
menos susceptibles, es decir, MPC. En la zona (A), que está por debajo de la MIC, no se esperan mutantes resistentes a crecer, ya que no hay presión selectiva en esta área. En la zona (C), que está
por encima del MPC, el crecimiento de mutantes resistentes está severamente restringido y muy poco probable que la exposición en la zona es capaz de suprimir el crecimiento de los patógenos menos
susceptibles. Por el contrario, la selección de mutantes resistentes sería más intensa en la zona (B), que también se conoce como MSW. A la inversa, el más largo es el tiempo empleado por un
antibiótico en esta zona de concentración, mayor es la oportunidad para mutantes resistentes a ser seleccionado y ampli fi ed. do max, concentración máxima de fármaco; do min, concentración mínima de
drogas; concentración inhibitoria MIC, mínimo; MPC, la concentración prevención mutante; MSW, ventana de selección de mutante.
Se espera que se les impida gravemente mutantes. A la inversa, la dosificación índices que muestran a havebeen correlatewith ambos resultados se presentan en
antibiótico que tiene como objetivo lograr concentraciones mayores que el MPC, en la ► tabla 1 .
contraposición a MIC, en teoría proporciona tanto un efecto bactericida óptima y de
supresión de resistencia. Además, la relación de AUC 0 - 24 a MPC (AUC 0 - 24 / MPC) en quinolonas
contraposición toAUC 0 - 24 / MIC también se sugiere como un predictor del desarrollo Las quinolonas aremostly antibióticos lipofílicos y muestran características Kill en gran
de resistencia en varios in vitro y evaluaciones in vivo como cuanti MIC fi cationes medida dependientes de la concentración pero con algunos efectos dependientes del
generalmente ignoran subpoblaciones mutantes. 36,60,63,64 El argumento ha sido en tiempo. Anterior en los estudios in vitro han demostrado que el logro de un C max / relación
su mayoría a prueba en estudios in vitro para quinolonas donde los umbrales de MIC de al menos 8 a 12 es importante para la actividad bactericida óptima. 68,69 Teniendo
mutantrestrictive de AUC 0 - 24 / MPC eran aproximadamente un tercio de las AUC 0 - 24 / valores
en cuenta la vida media de la mayoría de las quinolonas, esto corresponde a AUC 0 - 24 / valores
de CIM. 39,65 de CIM que se correlacionan a EF fi cacia. Más importante, sin embargo, es que el índice
también se ha asociado con la reducción de mutantes resistentes en varios estudios
experimentales. 70 - 72
de propiedades PD. para suprimir la formación de mutantes resistentes cuando se utilizan estos
antibióticos para las infecciones gram-negativas. 41,78,79 Sin embargo, debido a las
diferencias intrínsecas entre diversas quinolonas en la selección de cepas
resistentes, el sugerido AUC 0 - 24 / relación de MIC para la supresión de la resistencia
Aplicación de modelos de mezcla experimentales puede variar entre los agentes individuales. 71,80
- bacterias resistentes durante el curso del tratamiento. subpoblaciones susceptibles y Las AUC 0 - 24 / índice MPC también está siendo investigado y las ventajas con
resistentes responden de manera diferente a diferentes concentraciones de respecto a AUC 0 - 24 / MIC en la predicción del desarrollo de resistencia se han
antibióticos. documentado en varios estudios in vitro. 60,63,64 Hasta la fecha, esto sigue siendo un
En amurine infectionmodel muslo, Jumbe et al investigó el impacto de argumento controvertido como la mayoría de los autores encontraron que ambos
bacteriana inoculumon el levo requerido Florida oxacino exposición para la índices fueron similares en sus potenciales predictores de desarrollo de resistencia. 57,81
erradicación del total P. aeruginosa población. 41 Los ratones fueron inoculados con Sin embargo, mayores proporciones de AUC 0 - 24 / MPC están asociados con minimizar
10 7 o 10 8
la aparición de resistencia.
bacterias por muslo y levo Florida oxacinwas iniciada después de 2 horas. Los
investigadores demostraron que la intensidad de la exposición que se requiere para Recientemente, un creciente interés y los esfuerzos se han centrado en la
levo maximal Florida aumenta la actividad oxacino (por de dos a fi vefold) como el aplicación del concepto de RSU en la evaluación de las quinolonas regímenes de
tamaño del inóculo incrementa en 1 log. Este fenómeno se produce como un desafío dosificación. Basándose en los datos actuales,
bacteriano más grande constituye mayor población de mutantes resistentes, que son t RSU de 30% debería restringir ampli mutante fi catión y el índice se ha estudiado en
menos susceptibles a la terapia con antibióticos. Los investigadores también emplean varios in vitro 55,82 y en estudios in vivo. 57,61 Khachman et al extenderse aún más
un complejo modelo matemático para analizar su este concepto en la práctica clínica mediante la investigación de la idoneidad de la
cipro actualmente recomendado Florida oxacino de dosificación en 102 pacientes
fi hallazgos y simultáneamente calcular una exposición que amplificaría población críticamente enfermos. 83 El uso de simulaciones de Monte Carlo, la probabilidad de
resistente y restringir el enriquecimiento de la población. Una relación / MIC libre consecución de destino (es decir, 20% t RSU) para la cipro actualmente
AUC de 110 y 36 se predijo para prevenir y amplificar resistente P. aeruginosa recomendado Florida oxacino regímenes de dosificación (es decir, 800 mg o 1200
mg / día) era menor del 50% y cuando las dosis superiores, tales como 2400 mg /
los mutantes en el estudio, respectivamente. día fueron utilizados, sólo se observaron mejoras menores, es decir, probabilidad
de logro objetivo de 61%. Más importante aún, el riesgo de seleccionar resistentes A.
baumannii y P. aeruginosa cepas eran extremadamente alto con los regímenes
especí fi c clases de antibióticos
recomendados, desafiando así su adecuación en pacientes críticamente enfermos.
Esta sección trata de las clases de antibióticos individuales y sus características Como lo
farmacodinámicas, que a su Florida uir actividad antibiótica y la prevención de la
resistencia. El PD relevante
tabla 1 índices farmacocinético / farmacodinámicos óptimas para la actividad antibiótica y las magnitudes asociadas a los resultados terapéuticos máxima y supresión de
resistencia un
clase de antibiótico PK índice óptimo / PK / PD magnitud de la PK / PD magnitud de la índice PK / PD óptimo PK / PD magnitud para la
destrucción bacteriana segundo eficacia clínica do supresión de resistencia re
PD para la supresión de
resistencia
Los aminoglucósidos AUC 0 - 24 / MIC AUC 0 - 24 / MIC: 80 - AUC 0 - 24 / MIC: 50 - do max / MIC do max / MIC 20 94
160 86,88,90 100 89
penicilinas T> MIC 40 - 50% T> MIC 34 40 - 50% T> MIC T> MIC 40 - 50% T> MIC 62
cefalosporinas T> MIC 60 - 70% T> MIC 34 45 - 100% T> MIC 32,99,102,103 t RSU 40% t RSU 112
carbapenems T> MIC 40% T> MIC 34 50 - 75% T> MIC 105107 T> MIC 40% T> MIC 116
quinolonas AUC 0 - 24 / MIC AUC 0 - 24 / MIC: 30 - AUC 0 - 24 / MIC: 35 - AUC 0 - 24 / MIC AUC 0 - 24 / MIC: 100 -
200 29,76,77 250 71,73 - 75 200 38,41
do max / MIC do max / MIC 8 68,69,72 do max / MIC 8 88 do max / MIC do max / MIC 4 70
t RSU 30%
t RSU 53,55,59,82
vancomicina AUC 0 - 24 / MIC AUC 0 - 24 / MIC: 86 - AUC 0 - 24 / MIC: 400 - AUC 0 - 24 / MIC AUC 0 - 24 / MIC: 200 53
460 34 600 34128
T> MIC 40% T> MIC 136138 85% T> MIC 137
La daptomicina mi AUC 0 - 24 / MIC AUC 0 - 24 / MIC: 388 - 537 - AUC 0 - 24 / MIC AUC 0 - 24 / MIC: 200 53
149
fosfomicina Desconocido - - - -
Abreviaturas: AUC 0 - 24 / MIC, proporción del área bajo la concentración - curva de tiempo durante un período de 24 horas a la concentración inhibitoria mínima; AUC 0 - 24 / MPC, proporción del área bajo la concentración - curva
de tiempo durante un período de 24 horas a la concentración que previene la mutación; do max / MIC, relación de la concentración máxima de fármaco a la concentración inhibitoria mínima; T> MIC, duración de tiempo
que la concentración del fármaco permanece por encima de la concentración inhibitoria mínima durante un intervalo de dosificación; t MSW, porcentaje de tiempo pasado por un antibiótico dentro de la ventana de
selección de mutante.
unTodos los valores se refieren a la cota no proteico, fracción libre excepto cuando se indique lo contrario.
segundo Los datos se han resumido de estudios en animales in vivo y pueden utilizar diferentes modelos de infección que emplean diferentes bacterias. Cuando el índice se informa como un rango, especí fi datos c
para los índices que contribuyen, que pueden haber sido derivados de diferentes estudios, se pueden encontrar en las referencias asociadas. Los datos también re Florida ect la matanza 2-log y en algunos
pueden representar umbrales PK / PD para la curación clínica o microbiológica, se puede encontrar en las referencias asociadas.
re Los datos se han resumido a partir de estudios preclínicos, que pueden incluir in vitro e in vivo experimental modelos de infección que emplean diferentes bacterias. especí fi datos c para los índices que
stands, un régimen de dosificación de quinolona que maximiza la AUC 0 - 24 / relación CMI Los aminoglucósidos
debe ser considerado en pacientes críticamente enfermos y por Cipro citando Florida oxacinoLos aminoglucósidos son de naturaleza hidrófila y demuestran características Kill
como un ejemplo; el objetivo puede alcanzarse con una 400 mg de 8 horas o mg dependientes de la concentración. 31,84 Aunque estudios previos han sugerido
régimen de 600 12 horas. Cuando el tratamiento de patógenos con altas MICs, aumento principalmente que el logro de un alto C max / relación CMI predice el resultado
de la dosis se debe considerar mientras que ser observador de la posible aparición de óptimo, 32,85 - 88 Craig argumentó que la relación de AUC 0 - 24 / MIC sería más
efectos adversos relacionados con la dosis. apropiado para describir el antibiótico ' s
actividad. 34 En la década de 1980, Moore et al 32 sugerido que una dosis los patógenos gram-positivos. Sin embargo, los datos clínicos de los pacientes
aminoglucósido que proporcionó una C max / relación de MIC de 8 a 10 era críticamente enfermos no han apoyado estos objetivos. Algunos estudios recomiendan
associatedwith una mayor probabilidad de éxito clínico de las infecciones estas exposiciones in vitro para ser las exposiciones mínimas requeridas a los
gram-negativas. Sin embargo, los investigadores eligieron el índice debido a sus antibióticos, con pacientes potencialmente bene fi ting de la exposición a los antibióticos
tiempos de muestreo PK escaso y, por consiguiente, AUC 0 - 24 / relación CMI no se más altos y más largos que los descritos anteriormente en los estudios in vitro y InVivo. 33102
- 106 También se ha demostrado que la actividad bactericida máxima se produce
consideró en el estudio. Es importante destacar que, de alta colinealidad existía
cuando las concentraciones de fármaco se mantienen en cuatro a fi veces la MIC, con
entre C máx
y AUC. ya que varios investigadores han sugerido que la relación de AUC 0 - 24 / MIC concentraciones más altas que proporcionan bene poco añadido cinco fi t. 106 - 108 Por lo
es más probable que sea una “ mejor ” descriptor PD para la actividad de los tanto, se ha sugerido que β- concentraciones lactámicos deben mantenerse al menos
aminoglucósidos, 29,89 en el que un AUC 0 - 24 / relación de MIC de 80 a 160 se ha cuatro a fi cinco veces la MIC para períodos prolongados durante cada intervalo de
abogado por su ef fi cacia. 89,90 dosificación para asegurar el éxito clínico, especialmente en pacientes gravemente
enfermos. 109
relaciones de MIC son los índices de PD a tener en cuenta para la supresión A. baumannii y P. β- lactamas de dosificación que se dirige a concentraciones mayores de cuatro veces
aeruginosa mutantes resistentes, respectivamente. la MIC para períodos prolongados sería más apropiado. 113 Es importante destacar que
Sobre la base de los datos disponibles, el EDD en lugar del tradicional la investigación ha demostrado que el objetivo se puede obtener a través de una
dosificación diaria múltiple de aminoglucósidos es actualmente preconizadas en un dosificación frecuente o mediante la utilización de infusión prolongada (EI) o infusión
intento de maximizar su potencial terapéutico y minimizar el desarrollo de continua (IC). Sin embargo, los esquemas de dosificación alteradas pueden
resistencia. Por otra parte, se ha demostrado en numerosos estudios clínicos 95,96 potencialmente conducir la aparición de resistancewith dosificación subóptima, al
menos en teoría, ya que estos enfoques tienden a aumentar β- lactámicos t RSU. En
y varios metaanálisis 97,98 que la recomendación de dosificación es de hecho apropiada y una reciente in vitro hollow- fi modelo de infección BER (HFIM) de P. aeruginosa, Felton
válida en la reducción de la toxicidad aminoglucósidos y puede aumentar la probabilidad et al sugiere que la IE de piperacilina / tazobactam fue equivalente a bolo intermitente
de los resultados del tratamiento con éxito. Los datos clínicos sobre los efectos de la (IB) de dosificación en términos del efecto bactericida y la prevención de la resistencia. 14
dosificación en el desarrollo de la resistencia siguen siendo escasos. Sin embargo, la concentración objetivo para los dos enfoques debería ser diferente en
la cual el cociente de C min / MIC de 10,4 y 3,4 se requiere por la IE y IB para suprimir
mutantes resistentes, respectivamente.
Betalactámicos
los β- lactámicos se componen de penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos y
carbapenemes. Debido a sus diferentes propiedades de espectro y PD,
carbapenems serán discutidos por separado en la sección siguiente. Los
antibióticos beta-lactámicos son generalmente de naturaleza hidrófila y de carbapenems
visualización características Kill dependientes del tiempo. El porcentaje de F T> MIC En general, carbapenems tienen características similares PK / PD cuando se
compara con otro β- lactámicos. Algunos estudios han sugerido que a diferencia de
(% F T> MIC) se considera como el índice óptimo PD para su actividad y, como tal, el otros β- lactamas, carbapenems poseen un efecto postantibiótico (PAE) contra
mantenimiento de exposición efectiva de drogas por encima de la MIC debe ser el bacilos gram-negativos, incluyendo P. aeruginosa son, 114 aunque esto no podría
prioritywhen se utiliza esta clase de antibióticos. 30
ser con fi rmó en otro estudio. 115 Esta propiedad de PAE carbapenémicos puede
En general se ha sugerido que el% F T> MIC requerida para el efecto bactericida es explicar por una más corta% F T> MIC para la actividad bactericida óptima. Li et al
de 50, 60 a 70, y 40% para penicilinas, cefalosporinas, carbapenems y, más cuanti fi ed el% F T> MIC
respectivamente. 99 - 101 Además, relativamente mayor F T> MIC Se necesitan las
exposiciones a la actividad máxima contra los gram negativos en lugar de como> 54% para lograr resultados microbiológica óptima cuando se utiliza
meropenem en pacientes con las vías respiratorias inferiores
infecciones. 107 Además, sólo una proporción de C min / CMI de> 5 fue signi fi cativamentetambién describen que exposiciones más altas son necesarias, especí fi camente
associatedwith cura andmicrobiological clínica en esta cohorte de pacientes. una relación de AUC 0 - 24 / CIM de 578, al tratar a pacientes críticamente enfermos
Además, Tam et al utilizó un HFIM in vitro para demostrar que un C min / CMI de> 6,2 con shock séptico. 128 Debido a la práctica clínica común de medir las
se requiere para suprimir el desarrollo de resistencia P. aeruginosa mutantes. 108 los concentraciones mínimas cuando se usa vancomicina, una concentración mínima
fi hallazgo fue posteriormente corroborado por el mismo grupo de investigadores en que oscila entre 15 and20 mg / L se recomienda para el resultado óptimo en la
un modelo de ratón de infección neutropénica, y en este análisis actual,% F T> MIC de> neumonía nosocomiales y las infecciones complicadas. 129130
40% también se asoció con la selección de mutantes resistentes. 116
variable, 27115139 - 141 particularmente en pacientes con infecciones graves, y el resistencia es impulsado por la exposición a medicamentos bajos y duración
fenómeno ha, en parte, contribuido a fracasos del tratamiento, así como el aumento prolongada de curso antibiótico. 162 También ha habido cierto debate en relación
de la incidencia de eventos adversos en estos pacientes. 137142 Como tal, la con el rápido desarrollo de la resistencia a la fosfomicina cuando se utiliza como
monitorización terapéutica (TDM) de linezolid es bene fi cial a este respecto y los monoterapia en particular en las infecciones del tracto nonurinary. En un modelo
datos emergentes sugieren que TDM general puede optimizar los resultados del murino endocarditis, Thauvin et al encontró que la combinación de fosfomicina y
paciente cuando se usa linezolid en pacientes críticamente enfermos. En el PE Florida oxacino fue más eficaz en la supresión resistente S. aureus cepas de
contexto de resistencia a los antibióticos, dosis bajas de linezolid (200 mg cada 12 emergencia en comparación con fosfomicina sola. 163 En varios in vitro y en
horas) se ha asociado con el desarrollo de E. faecium y E. faecalis cepas estudios experimentales in vivo, los casos de sinergia también se demostraron
resistentes. 143 Además, la exposición previa y la administración prolongada contra MRSA cuando fosfomicina se combinó con la β- lactámicos, 164165 linezolid, 166
linezolid se han sugerido para aumentar la probabilidad de desarrollo de y moxi Florida oxacino. 167 La combinación de fosfomicina con β- lactamas también
resistencia. 144 - 146 Sin embargo, el desarrollo de la resistencia contra el antibiótico está fuertemente respaldada por los datos in vitro, que describen sinergismo entre
no se ha informado ampliamente. 147148 los dos antibióticos contra P. aeruginosa
infecciones. 168 - 170 Sin embargo, si el sinergismo in vitro se traduciría en una mayor
La daptomicina ef clínica fi cacia queda por demostrar. En un reciente estudio prospectivo,
La daptomicina es la fi primer miembro de los lipopéptidos cíclicos aprobado con fosfomicina, en combinación con colistina, gentamicina o piperacilina / tazobactam,
una potente actividad contra patógenos gram-positivos, incluyendo resistente a la a condición de datos de los resultados bacteriológicos y clínicos prometedores en
meticilina S. aureus ( MRSA) y enterococos resistentes a la vancomicina. In vivo el tratamiento de 11 pacientes críticamente enfermos con infecciones adquiridas en
Sobre la base de estos índices sugeridos, una exposición óptima daptomicina se podía dependientes de la concentración con un signi fi no puede in vitro PAE contra
patógenos gram-negativas. 172
esperar en la mayoría de los pacientes con la dosis modesta (4 - 6 mg / kg / d). Sin
embargo, la aparición de cepas resistentes a la daptomicina se ha informado con Los estudios in vivo murinos sugirieron que el índice PD más predictivo para su
dichos regímenes de dosificación 154155 y algunos expertos recomiendan el uso de actividad bacteriana, en particular contra A. baumannii y P. aeruginosa, es AUC 0 - 24 / MIC.
dosis más altas para frenar este problema (es decir, 8 - 12 mg / kg / d), 156 que fue 173174 Basándose en las observaciones en varios modelos de infección de pulmón,
demostrado ser segura en una evaluación de datos retrospectiva 157 y varios informes la relación de AUC 0 - 24 / MIC entre 50 y 65 se ha sugerido como objetivo PD óptima,
de casos. 158159 Una duración del tratamiento superior a 2 semanas ha aunque las exposiciones más altas también se describieron en modelos de
alsobeendocumented para aumentar la resistencia likelihoodof daptomicina. 155 infección de muslo. 175 El fenómeno heterorresistencia, la situación en la que las
subpoblaciones resistentes están presentes dentro de una cepa de considerarse
susceptible basado en MIC, es un problema emergente para el antibiótico y se ha
observado en los aislados clínicos de A. baumannii, 176177 K. pneumoniae, 178 y P.
La fosfomicina, que fue descubierto hace más de 40 años, pero luego olvidado, es demostró después de la exposición de colistina en dos estudios PK / PD recientes
un derivado de ácido fosfónico que posee prometedora actividad in vitro contra in vitro que imitan los regímenes de dosificación clínicos en seres humanos. 180181
la fosfomicina ' s destrucción bacteriana parece estar impulsada por F T> MIC, el índice dosificación CMS actualmente recomendado es subóptima en un análisis PK población de
105 pacientes críticamente enfermos 182
óptimo PK / PD relativa a su actividad queda por establecer y requiere más
investigaciones. 161 Además, se observó la destrucción bacteriana rápida en varios y ellos fi hallazgos fueron corroborados por otros investigadores que reclutaron más
estudios Kill-tiempo estático cuando las concentraciones de fármaco se pequeño número de pacientes. 183184 Con el aumento de conocimiento PK de la
mantuvieron a dos a ocho veces la MIC. Similar a β- lactámicos, el desarrollo de droga, Garonzik et al 182 y Plachouras et al 184 describe más optimizados regímenes
fosfomicina de dosificación CMS en pacientes con diversos grados de función renal. La
dosificación propuesto por Plachouras et al 184 ahora ha sido validado en una
unidad de cuidados intensivos por Dal fi no et al en el
tratamiento de infecciones resistentes a múltiples fármacos. 185 Entre las IES, 53.200.202.208.209 no hay ensayos clínicos aleatorizados hasta la fecha han
recomendaciones pertinentes acerca de CMS de dosificación es la necesidad de una demostrado que el enfoque reduce la aparición de resistencia. Además, el bene fi t
dosis de carga inicial, como la conversión del profármaco CMS a la entidad activa de es particularmente dif fi culto a ser demostrado en evaluaciones clínicas, que
colistina es muy lento y la exposición de colistina adecuada se puede retrasar durante reclutan frecuentemente población heterogénea paciente y no se llevan a cabo el
unos días. Aunque teóricamente plausibles sobre la base de sus características de tiempo suficiente para detectar la aparición de resistencia. A la vista de la
PD, la adopción de EDD no es adecuado sobre la base de los períodos prolongados resistencia fenómeno que evoluciona rápidamente, lo más probable es que
resultantes de bajas concentraciones colistina que conducen a la formación de tenemos que centrar nuestra atención en el concepto de la terapia con antibióticos
heterorresistencia. 173174180 Sobre la base de PKdata actual de pacientes en estado combinación optimizada de forma racional, particularmente en el tratamiento de
crítico 182 - 184186187 e in vivo PK / PD estudios experimentales, 173174 monoterapia pacientes gravemente enfermos en la UCI. Además, el enfoque es probable que
colistina no se bene fi CIAL en la maximización de éxito terapéutico y la prevención de sea importante temprano en el curso de la infección cuando el inóculo de los
la resistencia, especialmente en pacientes con la función de moderada a buena renal patógenos que infectan es el más alto.
y para los patógenos withMICs de 1. Además, un curso de tratamiento que dura más
de 12 días se ha encontrado que associatedwith el desarrollo de resistencia a la
colistina en dos estudios clínicos recientes. 188189
Duración de la terapia
Se ha demostrado cada vez más en los estudios preclínicos que prolongaron la
administración de antibióticos puede desempeñar un papel importante en la
formación de mutantes resistentes. A la inversa, los therapypersists ya antibióticos,
themore difícil que es para reducir la aparición de patógenos resistentes. Se ha
El tratamiento modificador de criterios para impedir la aparición
sugerido que un régimen de antibióticos que dura sólo 4 a 5 días debe SUF fi ciente
de resistencias
fi hallazgos. 203 las tasas de sobreinfección y resistencia, así como las tasas de mortalidad más bajas
En el contexto de la supresión de la resistencia, la terapia de combinación en comparación con los pacientes que recibieron cursos estándar. 213 Otras
racionalmente optimizado puede restringir los ampli fi cationes de mutantes investigaciones están garantizados para dilucidar la duración exacta de la terapia que
resistentes. Epstein et al 204 sugieren que la presencia de más de dos antibióticos en maximiza el resultado terapéutico y suprime el desarrollo de resistencia. hasta
los loci infección (con concentraciones de fármaco por encima de la MIC), cada uno concluyentes fi se hacen hallazgos, la terapia de antibiótico debe “ golpear duro ” en el
con un mecanismo de matanza diferente, ¿podría “ cerrar ” la MSW y por lo tanto curso temprano de la infección y “ dejar de principios ” para ayudar en la prevención de
suprimen el crecimiento mutante. 205 - 207 Aparte de varios estu- preclínica la resistencia.
Enfoques de dosificación alterados curar y no en la reducción al mínimo de la aparición de resistencia a los antibióticos.
Óptimo y oportuno cumplimiento de metas PK / PD se ha asociado con la probabilidad Con numerosos datos preclínicos indican que la magnitud de los índices PK / PD para
de éxito clínico y supresión de la resistencia en los pacientes críticamente enfermos. 6 Sin la supresión de la resistencia es generalmente mayor que los umbrales requeridos
embargo, los cambios de la función del órgano que pueden resultar de procesos para el éxito clínico, la dosificación antibiótico que sólo tiene como objetivo optimizar ef
patológicos ya sea infecciosas o no infecciosas pueden modificar la exposición a clínica fi cacia puede potencialmente amplificar la formación de resistencia mediante la
antibióticos. Por ejemplo, el aumento de V re para los antibióticos hidrófilos tales como selección de cepas bacterianas mutantes con reducida sensibilidad a los
aminoglucósidos, 214215 β- lactámicos, 216 glicopéptidos, 135 y linezolid, 217 ha sido medicamentos. Por otra parte, la relevancia de la dosificación de antibióticos
ampliamente documentada en pacientes críticamente enfermos. Es importante comúnmente prescritos es cuestionable en pacientes gravemente enfermos como la
destacar que este fenómeno conduce a subóptimos concentración de antibiótico y mayoría de las recomendaciones de dosificación havebeenderived fromstudies que no
puede poner en peligro la consecución de los objetivos de PK / PD deseados para la consideran la ocurrencia de cambios fisiopatológicos en enfermedades críticas. Por lo
actividad óptima, en particular en la fase temprana de la sepsis severa y shock séptico. tanto, con mayores conocimientos sobre los antibióticos PK / PD en los últimos años,
En esta configuración, las dosis de carga inicial más altas de antibióticos hidrófilos se los datos emergentes sugieren que el enfoque de dosificación basados en la EP no
deben aplicar para compensar la expansión de volumen. En el contexto de la sólo debe tener como objetivo maximizar los resultados clínicos, sino también para
prevención de la resistencia, el enfoque puede tener la utilidad potencial para reducir incluir la supresión de la resistencia. En algunos antibióticos, tales como las
rápidamente la carga bacteriana en la etapa temprana de la infección. Tsuji et al probó quinolonas, los umbrales PD necesarios para prevenir la aparición de resistencia es
recientemente el impacto de un régimen de linezolid a la dosificación de carga frontal fácilmente descrito, pero, por desgracia, a menudo se descuida y no se han aplicado
en la destrucción de bacterias y la supresión resistencia en un HFIM de la infección por en la práctica clínica, fi Se necesita urgentemente investigación c. Para frenar el
MRSA. 218 Desde un punto de vista PD de la erradicación bacteriana, su fi hallazgos desarrollo de resistencia, lo más probable es que tenemos que administrar “ la dosis
sugieren beneficio potencial fi ts de dosis crecientes de linezolid principio de la terapia, más alta tolerada antibiótico ”
aunque no se observaron diferencias en términos de supresión de resistencia. son
antibiótico subóptimas para gran parte del intervalo de dosificación, lo que puede Ninguno.
de antibióticos es casi seco, los patógenos que infectan han superado enormemente Dos décadas de evolución de la mortalidad entre los pacientes con sepsis grave: un
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tratar. La situación actual que estamos en no es sorprendente, ya que la mayoría de
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