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Papel de surfactante y el pH sobre las propiedades de disolución del fenofibrato y glipizida - Una
nota técnica
Enviado: October 4, 2005; Aceptado: 27 Febrero 2006; Publicado: 7 Abril de 2006
shahla Jamzad 1 y Reza Fassihi 1
1 Facultad de Farmacia, Universidad de Temple, Filadelfia, PA
K EYWORDS: glipizida, fenofibrato, fregadero condición.
yo INTRODUCCIÓN
Ensayo de disolución para formas de dosificación sólidas orales se introdujo por primera
vez en Farmacopea de Estados Unidos (USP) 18 en 1969. El racional detrás de esta
prueba es que un medicamento se debe disolver adecuadamente dentro del tracto
gastrointestinal (GIT) con el fin de ser absorbido. Disolución por lo tanto, se ha convertido
en la prueba más importante para determinar la calidad del producto y la liberación del
fármaco comportamiento además de otras aplicaciones descritas en la Figura 1. 1-4
En general, la disolución del fármaco puede ser definido por el alcance y la velocidad
de disolución y consiste en 2 pasos, la liberación del fármaco desde la forma de
dosificación (proceso de liberación) y el transporte de drogas en el (proceso de
convección) medio de disolución. Varios factores influyen en la disolución del
fármaco, incluyendo: (1) propiedades fisicoquímicas de fármaco (por ejemplo,
solubilidad, formas cristalinas, tamaño de las partículas, estructura molecular,
difusividad en el medio de disolución), (2) características de la formulación (por
ejemplo, aditivos, recubrimientos, parámetros de fabricación) , (3) método de
disolución (por ejemplo, el tipo de aparato; volumen, la tensión superficial, la fuerza
iónica, la viscosidad, y el pH del medio; y condiciones hidrodinámicas). 5 Además, las
condiciones GI deben ser simulados máximo en un ensayo de disolución bien
diseñado. Un método de disolución apropiado también debe ser discriminativo (es
decir, sensibles a la calidad del producto en términos de características de liberación)
y proporcionar resultados reproducibles.
estudio de disolución es particularmente importante para fármacos de solubilidad
insoluble o baja, donde la absorción es la disolución de tasa limitada (clase II
fármacos con respecto a Sistema de Clasificación Biofarmacéutica, BCS). Al mismo
tiempo, el desarrollo de un método de disolución de este grupo de fármacos es muy
difícil. El medio de disolución debe proporcionar condiciones de sumidero (es decir,
la solubilidad de saturación es al menos 3 veces más que la concentración de
fármaco en el medio de disolución como se indica en
USP). 6 De acuerdo con algunas otras referencias de la concentración de fármaco
en el medio de disolución no debe exceder de 15% a 20% de la solubilidad de
saturación del fármaco con el fin de
Autor correspondiente: Reza Fassihi, Facultad de Farmacia,
Universidad de Temple, 3307 N Broad Street, Filadelfia, PA 19140.
Tel: (215) 707-7670; Fax: (215) 707-3678; E-mail:
reza.fassihi@temple.edu
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proporcionar condiciones de inmersión. 1,7,8 Ausencia de condiciones de sumidero puede
resultar en la cinética de liberación impredecibles y la supresión de perfiles de liberación.
Generación de datos de disolución bajo condiciones de nonsink puede pesen más
fácilmente el papel de los cambios de formulación en la selección de la formulación
candidato (ver Figura 1). Diferentes técnicas (por ejemplo, la adición de disolventes
orgánicos a medio o el uso de sistema de disolvente 2-fase acuosa), 2
uso de gran volumen de disolución, la eliminación de fármaco disuelto, cambios de pH,
y la adición de agentes tensioactivos o sus combinaciones se han empleado por los
científicos para mejorar la solubilidad y garantizar condiciones de inmersión. 4,9 Es de
destacar que cualquier modificación aplicada debe ser relevante para las condiciones
reales de GI. Entre los enfoques mencionados anteriormente, la modificación del pH y
la adición de tensioactivo parecen ser el más simple y se pueden adaptar para
parecerse entorno fluido GI. Finalmente, la construcción de correlación in vitro-in vivo
proporciona los datos más valiosos para la selección de las condiciones de
procedimiento de disolución y de prueba más apropiados que pueden ser pronóstico de
la disolución in vivo.
Este informe describe las evaluaciones de calidad de disolución, en la evaluación
de la velocidad de disolución de 2 fármacos de baja solubilidad, glipizida y
fenofibrato. La influencia de la formulación, fregadero condiciones, el tipo de
tensioactivo, y el pH del medio en su comportamiento de disolución y efecto
discriminatorio de las pruebas de disolución también se presenta. Glipizide es un
agente antidiabético oral y fenofibrato es un fármaco dislipidémicos. Disolución de
fenofibrato de liberación inmediata comercial (Tricor 54 mg y 160 mg
comprimidos) y de liberación controlada de 10 mg comprimidos glipizida
desarrollado por los autores 10 fueron estudiados.
METRO MATERIALES Y METRO ÉTODOS
materiales
El fenofibrato y glipizida se obtuvieron de Sigma Chemical Co (St Louis,
MO) e hidroxipropilmetilcelulosa K15M (HPMC) de la Co DowChemical
(Midland,
MI). Tween 80 (polioxietileno (80) monolaurato de sorbitán), laurilsulfato de sodio
(SLS), y tampón ingredientes se adquirieron de Fisher Scientific (King of Prussia,
PA). Se usó agua desionizada en la preparación de todos los medios de prueba. El
fenofibrato, 54 mg y 160 mg de comprimidos de liberación inmediata, (Tricor) se
obtuvieron del Hospital de la Universidad de Temple y comprimidos de matriz de
liberación controlada glipizida se han fabricado en nuestro laboratorio con la
formulación completa se describe en la Tabla 1.
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Figura 1. Las aplicaciones de los estudios de disolución in vitro.

métodos en 2% de Tween 80 solución. solubilidad de saturación del glipizide se

Estudios solubilidad de saturación
solubilidad de saturación de fenofibrato y glipizida se determinaron después
de enfoque estándar de agitación cantidad en exceso del ingrediente
farmacéutico activo (API) en el medio respectivo en 100 mL matraces
volumétricos a temperatura ambiente (25ºC) durante 15 horas. Los matraces
que contienen glipizida-se cubrieron con papel de aluminio para proteger
contra la exposición a la luz. Se tomaron muestras manualmente y se filtraron
a través de filtros de 0,45! M. La absorbancia UV de las soluciones después
de la dilución apropiada se determinó a 290 nm y 276 nm para el fenofibrato
y glipizida, respectivamente (Cary-50 UV-visible [UV-vis] espectrofotómetro),
y la cantidad de fármaco disuelto se calculó utilizando la curva de calibración
respectiva . Este procedimiento se repitió hasta que se alcanzó la
concentración máxima de la API (concentración permaneció constante).
determinó en tampón de pH 2 HCl / KCl; pH 4,4 tampón de acetato; agua
desionizada (pH 5,2); y pH 5,8, 6,8, 8, y tampón de fosfato 10. Además, se
determinó el efecto de HPMC K15M en la solubilidad de saturación de
glipizida en tampón de pH 6,8 a 0,025, 0,05, 0,075, concentración de
polímero 0,1, 0,5, y 1 mg / mL.
Estudios de disolución
Los ensayos de disolución se realizaron en 900 ml (para glipizida) y
1,000 ml de medio (por fenofibrato) mantenidas a 37 ° C usando USP aparato
2 (paletas) a 75 rpm (VK
7000, Vankel, Cary, NC). método de disolución para comprimidos de matriz de
liberación controlada glipizida se modificó mediante la inserción de una malla en
cada recipiente para proporcionar hidratación y la hinchazón de 3 dimensiones sin
restricciones y libre. 11 Las muestras se tomaron automáticamente excepto para los
comprimidos de fenofibrato 160 mg, donde se necesario el muestreo manual y

solubilidad de saturación de fenofibrato se determinó en 0,025, dilución. Las muestras se pasaron a través de filtros de 35 micras y se determinó la

0,05, 0,075, y la solución 0.1MSLS, en agua desionizada, y absorbancia UV a 290 nm y 276 nm para el fenofibrato y glipizida, respectivamente,
utilizando Cary-50 UV-VIS.
Tabla 1. Composición de la Formulación Modificada Release Glipizide *

Cantidad Cantidad
ingredientes (mg) (%)

glipizida 10 6.6 R RESULTADOS Y re ISCUSION

HPMC K15M 35 23
El fenofibrato
HPMC K100LV 55 36
lactosa monohidrato secada por pulverización 50 32.8 El fenofibrato (Figura 2) es un compuesto lipofílico y prácticamente insoluble en
dióxido de silicio coloidal 1.5 1 agua. Por lo tanto, estudio de disolución de formas de dosificación de
Estearato de magnesio 0.75 0.5 fenofibrato requiere modificaciones en el medio de disolución para aumentar la
Total 152.25 100 solubilidad. Que no tiene grupo ionizable, solubilidad fenofibrato no se vio
* HPMC indica hidroxipropilmetilcelulosa. influenciada

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Figura 2. Estructura química de fenofibrato y glipizida.

por los cambios en el pH del medio. Sin embargo, la adición de tensioactivos es
un enfoque razonable, que si se aplica correctamente puede aproximarse a la
condición del fluido GI. Tabla 2 enumera los valores de la solubilidad de
saturación de fenofibrato en diferentes medios. Solubilidad se aumentó
linealmente de 244 veces (en comparación con el agua) a 0,025 M de SLS a 1139
veces en 0.1 M de SLS como se muestra en la figura 3. Este aumento significativo
se atribuye a la solubilización micelar por SLS, teniendo en cuenta que las
concentraciones de SLS examinaron en este estudio están bien por encima de su
concentración micelar crítica (CMC ~ 0,008 M). 12 datos de mejora Solubilidad se
ajustaron a la ecuación 1 13:
S total
¼ 1 þ k C metro re segundo Þ;
S agua
donde S es la solubilidad, y C megabyte) es la concentración molar de SLS. El
coeficiente de equilibrio, k *, se define como sigue 14:
½ do s þ ½ do metro ↔ k ½ do SM;
donde C s es la concentración de fármaco en agua (solubilidad), C metro
es la concentración de micelas, y C sm es la concentración de micela cargada
de fármaco. El coeficiente de equilibrio, k *, era
Figura 3. mejora Solubilidad de fenofibrato como una función de la concentración de
SLS.
decidido a ser 11.584 L / mol mediante análisis de regresión lineal. Este
alto valor indica la solubilización muy efectiva de fenofibrato por SLS.
La relación de solubilidad sobre la concentración de fármaco (después de la
disolución completa del fármaco en 1000 mLmedium), expresado como C S / do RE, representa
la cercanía a las condiciones de sumidero; los valores superiores a 3 ser fregadero
considerado según
USP. 6 Para un comprimido de 54 mg, SLS al nivel de concentración de
0,025 M y anterior proporciona condiciones de inmersión. En agua desionizada, sólo
el 6% del fármaco se disolvió en 1 hora (Figura 4). Esto está relacionado con la muy
baja C S / do re proporción. En el 2% de Tween 80, el perfil de disolución es diferente de
re 1 Þ
0,025 M de SLS en base a la f calculado 2 valor (f 2 = 49.4), utilizando disolución de la
tableta de 54 mg en 0,025 M de SLS como referencia (Figura 4). En este caso, la
concentración de tensioactivo es inferior (0,015 M Tween 80 frente a 0,025 M SLS), y
el fregadero condiciones no pueden cumplirse. Por otra parte, como se mencionó
antes, la disolución del fármaco es el resultado de la liberación de drogas y la difusión
del fármaco en el medio de disolución. A este respecto, la difusividad de especímenes
disueltos (molécula de fármaco y complejos fármaco-micela) juega un papel
re 2 Þ
importante. La difusividad de complejo de fármaco-micela es varias veces menor que
el fármaco solo, y el cambio neto en la velocidad de disolución es la suma de la
mejora de la solubilidad

Tabla 2. Solubilidad de saturación y lavabo Condiciones relativas de fenofibrato en diferentes concentraciones de surfactante * Medio

solubilidad de saturación (mg / ml) do S / do D ( 54 mg comprimido) do S / do D ( 160 mg comprimido)

Agua DI 0.8 0,015 0,005

0,025 M (~ 0,72%) SLS 195.3 3.6 1.22
0,05 M (~ 1,44%) SLS 445,9 8.26 2.79
0,075 M (~ 2,16%) SLS 728.1 13.48 4.55
0,1 M (~ 2,88%) SLS 910,8 16,87 5.69
2% (~ 0,015 M) de Tween 80 133,5 2.47 0.83
* C S indica solubilidad de saturación de fenofibrato; do RE, concentración de fenofibrato después de la disolución completa de la tableta en 1000 ml de medio de disolución; DI indica desionizada; y SLS,
lauril sulfato de sodio.

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Figura 4. Los perfiles de disolución del fenofibrato tabletas de 54 mg en agua y
diferentes medios tensioactivo a 75 rpm.
y la disminución de la difusividad efectiva. 15,16 El peso molecular más alto de Tween
80 (1.310 frente a 288,4 g / mol) y el mayor peso de agregación de sus micelas (76
000 frente a 15 900 g / mol) 17,18 en comparación con el resultado de SLS en la parte
baja difusividad del complejo de fármaco-micela y por lo tanto reducir la velocidad
de disolución. dieciséis
Perfil de disolución en 0,05 M de SLS (Figura 4) es relativamente similar a la de
0,025 M de SLS (f 2 = 51.33). Aunque la solubilidad de saturación en 0,05 M de SLS
es aproximadamente dos veces tan alta como en los SLS 0,025 M (Tabla 2), la
velocidad de disolución no es significativamente diferente. Esto se puede atribuir al
efecto de la disminución de la difusividad de drogas-micela, ya que a mayores
concentraciones de SLS más moléculas de fármaco será cargado en la estructura
de micelas.
La Figura 6. perfil de solubilidad y pH de glipizida.
En la Figura 5, se muestran los perfiles de disolución de los comprimidos de
fenofibrato 54- y 160-mg en medio que contenía 0,025 M de SLS. El perfil de
disolución de la tableta 160 mg de fenofibrato en 0,025 M de SLS es
significativamente diferente de la de 54-mg tableta (f 2 = 44.08). La velocidad de
disolución más lenta puede ser explicado por la baja C S / do re relación de dosis más
alta en este medio en particular (1,22 frente a 3,6). Basándose en los resultados del
estudio y la discusión anterior, 1,000 ml 0,025 M SLS medio de disolución para una
tableta de fenofibrato de 54 mg es adecuado. Para un comprimido de 160 mg, la
concentración de SLS debe ser mucho más alta, alrededor de 0,052 M (~ 1,5%)
para proporcionar condiciones de inmersión, y esto requiere más investigación.
glipizida

Glipizide (Figura 2) es un ácido débil con pKa una de 5,9. Se espera que la solubilidad
para aumentar por aumento en el pH. La Figura 6 representa el perfil de solubilidad
Sin embargo, para la tableta de 160 mg, se requiere una concentración mucho mayor de
de pH para glipizida. Como era de esperar, inmediatamente por encima del pKa una, la
SLS para lograr las condiciones necesarias fregadero.
solubilidad aumentó significativamente. En la Tabla 3, los valores de solubilidad a lo
largo con el correspondiente C S / do re los valores se dan. Se recomienda estudiar la
disolución de glipizida en tampón de pH 6,8. 19 Basado

Tabla 3. Solubilidad de saturación y lavabo Condiciones relativas de glipizida a pH

diferente *

Solubilidad de saturación do S / do re

medio de pH (G / ml) (10 mg comprimido)

2 1.1 0.1
4.4 1.3 0.12
5,22 (agua DI) 3.9 0.35
5.8 4.9 0.44
6.8 26.6 2.39
8 280,7 25.27
10 898,9 80.9
* C S indica solubilidad de saturación de glipizida; do RE, concentración de glipizida después de la
Figura 5. Los perfiles de disolución de fenofibrato de 54 mg y 160 mg de comprimidos en un disolución completa de la tableta en 900 ml de medio de disolución; y DI, desionizada.

medio de 0.025 M de SLS a 75 rpm.

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Tabla 4. La saturación relativa solubilidad y la Condición del fregadero de la glipizida a diferentes concentraciones de HPMC en pH 6,8 tampón fosfato *
Medio Agua DI pH 6,8
solubilidad de saturación (mg / ml) 3.9 26.6
do S / do re 0.35 2.39
* C S indica solubilidad de saturación de glipizida; y C RE, concentración de glipizida después de la disolución completa de la tableta en 900 ml de medio de disolución.
en el C S / do re condiciones de valor (2.39), a este pH, el fregadero no se cumplen
totalmente. Por otro lado, el estudio de disolución a pH más alto no puede ser
biorrelevante.
Es bien sabido que la naturaleza de la formulación del fármaco también puede
influir en el proceso de disolución. Para investigar este efecto, la solubilidad de
glipizida a diferentes concentraciones de HPMC (el ingrediente modificador de
la liberación de la formulación desarrollada) fue estudiada. Esto se basó en la
suposición de que la disolución del polímero durante el curso de tiempo de
estudio cambia la tensión superficial del medio y aumenta la solubilidad del
fármaco. Un aumento significativo en la solubilidad se observó en el intervalo de
concentración estudiado (Tabla 4). Esto puede atribuirse a la actividad
superficial del polímero. La tensión superficial de agua (a 20ºC) es de ~ 72 mN /
m y el de clase polímero HPMC en los mismos intervalos de temperatura de 42
a 64 mN / m. 20 Esta reducción de la tensión superficial puede aumentar la
humectación de las partículas de fármaco y, como resultado, aumentar la
solubilidad. El cambio en la solubilidad a niveles superiores a 0,05 mg / ml
HPMC puede atribuirse al cambio en la viscosidad del medio.
La Figura 7 representa el perfil de disolución en 900 ml de tampón fosfato
pH 6,8 de una formulación glipizida 10 mg de liberación controlada que
contiene 35 mg HPMC K15M y 55 mg de HPMC K100LV (Tabla 1). 10 En pH
2 y 4,4, aunque el comprimido se desintegró por completo y desapareció
por el final del experimento, la cantidad de la droga detectada fue
La Figura 7. Los perfiles de disolución de tabletas de 10 mg de glipizida en diferentes
pH a 75 rpm.
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HPMC Concentración (mg / ml) en tampón de pH 6,8
0,025 0.05 0,075 0.1 0.5 1.0
37.3 42.02 37.8 32.9 40.5 35.4
3.36 3.78 3.40 2.96 3.65 3.19
muy bajo ( sol 25%). Este es el resultado de muy baja solubilidad de las partículas de
fármaco en medio ácido (Tabla 3). A pH 6,8, sin embargo, se completó la disolución.
Sobre la base de los resultados obtenidos, el uso de pH 6,8 medio tampón sólo se
justifica si la formulación en sí mismo puede proporcionar un cierto grado adicional
de mejora de la solubilidad. En ausencia de tal contribución de componentes de la
formulación, la naturaleza del perfil de liberación no puede representar el
comportamiento de liberación exacta en condiciones de inmersión.
En general se reconoce que en las pruebas de disolución in vitro debe ser capaz de predecir la
liberación del fármaco in vivo. Tang y colaboradores mostraron que para un fármaco de baja
solubilidad, aumento de la solubilidad mediante la adición de agentes tensioactivos para
satisfacer condiciones de inmersión (basado en datos de la solubilidad del fármaco a granel) no
siempre puede producir resultados biorrelevantes. 21 conclusión similar fue hecha por Gu et al
respecto a la selección del volumen de disolución biorrelevante. 22
En la mayoría de casos, sin embargo, una mejor correlación entre la disolución y la
biodisponibilidad se han logrado cuando las condiciones de inmersión han prevalecido. 8
S RESUMEN Y do CONCLUSIONES
Dependiendo del tamaño de la dosis y las características de solubilidad de fármacos de
baja solubilidad, una potencia significativa y discriminatoria de las pruebas de velocidad
de disolución se puede demostrar. Se determinó la solubilidad de saturación de
fenofibrato y glipizida en diferentes medios de comunicación. Solubilidad de fenofibrato
aumentó directamente con la concentración de SLS. Para una tableta de fenofibrato de
54 mg, SLS a nivel de 0,025 M es requerido para un ensayo de disolución
discriminativo, mientras que para la tableta de 160 mg, condición disolución y niveles de
SLS debe ser optimizado; concentraciones más altas pueden ser eficaces (es decir,
0,052 M, ~ 1,5%). Un medio tampón fosfato 6,8 pH es apropiado para el estudio
glipizida 10-mg tableta de disolución, cuando los ingredientes de formulación incluyen
excipientes con actividad superficial (por ejemplo, HPMC).
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