BIOTRANSFORMAÇÃO DOS FÁRMACOS

As características lipófilas dos fármacos que atravessam membranas biológicas e

depois têm acesso a seu local de ação prejudicam sua eliminação pelo organismo.
A excreção renal de um fármaco inalterado desempenha um papel apenas modesto
da eliminação global de muitos agentes terapêuticos, visto que os compostos
lipófilos filtrados pelo glomérulo são em grande parte reabsorvidos através das
membranas tubulares.
A biotransformação de fármacos e outros agentes xenobióticos em metabólitos
mais hidrófilos é, portanto, essencial para o término de sua atividade biológica e
para a eliminação desses compostos do organismo. Em geral, as reações de
biotransformação geram metabólitos inativos mais polarizados que são prontamente
excretados do organismo.
Contudo, em alguns casos são produzidos metabólitos com atividade biológica
potente ou propriedades t6xicas. Muitas das reações de biotransformação
metabólica que conduzem a metabólitos inativos dos fármacos produzem
metabólitos de compostos endógenos com atividade biológica. A discussão a seguir
focaliza a biotransformação de fármacos, mas é aplicável ao metabolismo de todos
os compostos xenobióticos bem como a inúmeros endógenos, incluindo esteróides,
vitaminas e ácidos graxos.

CLASSIFICAÇÃO

As reações de biotrasformação de um fármaco são classificadas como

reações de funcionalização da fase I e reações biossintéticas da fase II.
As reações fase I introduzem ou expõem um grupo funcional no composto
original. Em geral, as reações da fase I resultam na perda da atividade
farmacológica, embora existam exemplos de retenção ou potencialização desta
atividade. Em raros casos, o metabolismo associa-se a ma alteração da atividade
farmacológica.
As pró-drogas são compostos farmacologicamente inativos destinados a
maximizar a quantidade da forma ativa que atinge seu local de ação. As pró-drogas
ativas são convertidas rapidamente em metabólitos com atividade biológica,
geralmente com hidrólise de uma ligação éster ou amida. Se não forem rapidamente
excretados na urina, os produtos das reações de biotransformação da fase I podem
interagir com compostos endógenos para formar conjugados altamente
hidrossolúveis.

As reações de conjugação da fase II determinam a formação de a ligação

covalente entre um grupo funcional no composto original o ácido glicurônico, o
sulfato, o glutation, aminoácidos ou o acetato. Esses conjugados altamente polares
costumam ser inativos e excretados com rapidez na urina e nas fezes. Um exemplo
de conjugado ativo é o metabólito glicuronato de morfina, que é um analgésico mais
potente do que o composto que lhe deu origem.
Os conjugados de alto peso molecular excretados na bile estão sujeitos à
clivagem enzimática da ligação de conjugação pela microflora intestinal e à
liberação do fármaco original de volta à circulação sistêmica. Esse fenômeno de
recirculação entero-hepática pode associar-se a um retardo da eliminação da droga
do organismo e a um prolongamento efeito.

LOCAL DA BIOTRANSFORMAÇÃO

Em geral, a conversão metabólica das drogas tem natureza enzimática. Os

sistemas enzimáticos participantes da biotransformação dos fármacos localizam-se
no fígado, embora qualquer tecido examinado tenha alguma atividade metabólica.
Outros órgãos com capacidade metabólica significativa são os rins, o trato
gastrintestinal, a pele e os pulmões. Após a administração não-parenteral de um
fármaco, uma fração significativa dele pode ser metabolicamente inativada no
fígado ou nos intestinos antes de atingir a circulação sistêmica. Esse metabolismo
de primeira passagem reduz de maneira significativa a disponibilidade oral das
drogas altamente metabolizadas.
Grande parte da atividade metabolizadora das drogas é encontrada no retículo
endoplasmátíco e no citoplasma de determinada célula, embora também possam
ocorrer biotransformações nas mitocôndrias, no envoltório nuclear e na membrana
plasmática.
 Após a homogeneização e a centrifugação diferencial dos tecidos, o retículo
endoplasmático rompe-se e os fragmentos da membrana formam microvesículas
chamadas microssomos.
Por tal motivo, as enzimas que metabolizam fárrnacos no retículo endoplas-
mático geralmente são classificadas como enzimas microssômicas. Os sistemas
enzimáticos envolvidos nas reações da fase I localizam-se principalmente no
retículo endoplasmático enquanto os sistemas enzimáticos de conjugação da fase II
ficam no citoplasma. Com freqüência, os fármacos biotransformados por uma
reação da fase I do retículo endoplasmático são conjugados na fração citosólica da
mesma célula.

SISTEMA DE MONOOXIGENASE DO CITOCROMO P450

A família de enzimas do citocromo P450 é o principal catalisador das reações de

biotransformação de fárrnacos. A família de genes do citoçromo P450 diversificou-
se a partir de sua origem há mais de 3,5 bilhões de anos, para adaptar-se ao
metabolismo de um número crescente de substâncias químicas ambientais, toxinas
alimentares e drogas.
A resultante superfamília de enzimas catalisa uma variedade de reações
oxidantes e redutoras e exerce atividade contra um grupo de substratos
quimicamente diferentes.
As enzimas do citocromo P450 são proteínas da membrana que contêm heme
localizadas no retículo endosplasmático liso de inúmeros tecidos. Estas
hemoproteínas ficam muito próximas de outra proteína da membrana, a NADPH
citocromo P450 redutase em uma razão de citocromo aproximadamente 10
moléculas P450 para uma de redutase. A flavoproteína redutase contém
quantidades eqüimolares do mononucleotídio flavina e do dinucleotídio flavina-
adenina, sendo aori~gem de um ou ambos os elétrons necessários para a reação
de oxidação. A interação do citocromo P450 com as proteínas da redutase é
facilitada pela camada de lipídios na qual estão contidos.
As reações oxidantes catalisadas pelo sistema de monooxigenases micros-
sômicas requerem a hemoproteína do citocromo P450, a NADPH citôcromo P450
redutase o NADPH e oxigênio molecular.
 O substrato xenobiótico reage com a forma oxidada (Fe 3+) do citocromo P450
para formar um complexo enzima-substrato. A citocromo P450 redutase aceita um
elétron do NADPH que, por sua vez, reduz o complexo oxidado citocromo P450-
xeno-biótico. O complexo citocromo P450 substrato reduzido (Fe 2~) reage então
com o oxigênio molecular e com um outro elétron do NADPH doado através da
mesma flavoproteina redutase para formar uma espécie de oxigênio ativado. Nas
etapas finais, um átomo de oxigênio é liberado como H 2O e outro transferido para o
substrato. Após a liberação do substrato oxidado, a enzima citocromo P450 oxidada
é regenerada.
As biotransformações oxidantes catalisadas pelas monooxigenases do citocromo
P450 incluem a hidroxilação da cadeia aromática bilateral; N-, O- e S-desaiquilação;
N-oxidação; sulfoxidação; N-hidroxilação, desaminação; desalogenização e
dessulfuração. Inúmeras reações redutoras também são catalisadas por enzimas do
citocromo P450, geralmente em condições de baixa tensão de oxigênio. O único
aspecto estrutural comum do grupo diverso de xenobióticos oxidados pelas enzimas
do citocromo P450 é sua grande lipossolubilidade.
Já foram identificadas 12 famílias de genes do citocromo P450 nos seres
humanos, e, com freqüência, existem várias enzimas do citocromo P450 em uma
única célula. O sistema de classificação padrão da família multigênica do citocromo
P450 baseia-se na semelhança da seqüência de proteínas individuais. Os membros
de uma família de genes possuem mais de 40% de aminoácidos semelhantes. Uma
determinada família de citocromo P450 divide-se em subfamílias, de modo que as
seqüências protéicas dentro da mesma família têm semelhança superior a 55%. As
famílias 1, 2 e 3 de citocromo P450 (CYP1, CYP2 e CYP3) codificam as enzimas
que participam na maioria das biotransformações de fármacos, enquanto os
produtos genéticos das famílias de citocromo P450 restantes são importantes no
metabolismo de compostos endógenos como esteróides e ácidos graxos.
Como resultado da especificidade por substrato relativamente pequena entre as
proteínas do citocromo P450, duas ou mais enzimas geralmente podem catalisar
uma determinada reação de biotransformação. A CYP3A4 participa na
biotransformação da maioria dos fármacos e expressa-se em níveis significativos
fora do fígado. Sabe-se agora que o grande metabolismo realizado pela CYP3A4 no
trato gastrintestinal é um fator importante que contribui para a péssima
disponibilidade oral de muitas drogas.
ENZIMAS HIDROLÍTICAS

Foram identificadas inúmeras esterases e amidases inespecíficas no retículo

endoplasmático do fígado, do intestino e de outros tecidos humanos. Os grupos
álcool e amina expostos após a hidrólise de ésteres e amidas são substratos
adequados para as reações de conjugação. A epóxido hidrolase microssômica é
encontrada no retículo endoplasmático de praticamente todos os tecidos e fica
muito próxima das enzimas do citocromo P450.
Em geral, a epóxido hidrolase é considerada uma enzima de desintoxicação,
hidrolisando arenóxidos altamente reacionais produzidos pelas reações de oxidação
do citocromo P450 até metabólitos inativos e hidrossolúveis do transdiidrodiol. As
proteases e peptidases distribuem-se amplamente em muitos tecidos e participam
na biotransformação dos fármacos polipeptídicos. Essas reações enzimáticas
assumiram maior importância com o grande interesse na aplicação terapêutica de
proteínas e peptídios. A oferta dessas drogas através de membranas biológicas
exige a inibição das enzimas ou o mascaramento de seus substratos.

REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO

A principal característica das reações de conjugação da fase II é sua

necessidade de energia. A glicuronidação é a reação de conjugação mais
importante em termos quantitativos.
As uridina difosfato glicuronosil transferases (UDP-glicuronosil transferases)
catalisam a transferência de uma molécula de ácido glicurônico ativada para álcoois
aromáticos e alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas e grupos sulfidrilas livres de
compostos exógenos e endógenos para formar conjugados O-, N- e S-glicuronato.
A maior hidrossolubilidade dos conjugados do glicuronato promove sua elimi-
nação na urina ou na hile. Ao contrário de muitas reações da fase II, que são
citoplasmáticas, as UDP-glicuronosil transferases são enzimas microssômicas. Sua
localização na membrana microssômica facilita o acesso direto aos metabólitos
formados nas reações da fase I.
Além da expressão em altos níveis no fígado, as UDP-glicuronosil transferases
também são encontradas no rim, no intestino, no cérebro e na pele. A sulfatação
também é uma reação de conjugação importante para os grupos hidroxila.
Sulfotransfcrascs citoplasmáticas catalisam a transferência do enxofre inorgânico,
da molécula doadora 3’ -fosfoadenosina-5’ -fosfossulfato ativada para o grupo
hidroxila cm fenóis e álcoois alifáticos.
A capacidade relativa e a afinidade das glicuronosil transferases e das
sulfotransferases levam à formação de sulfatos fenólicos em baixas doses, mas
favorecem os glicuronatos em altas doses. Uma família de N-acetiltransferases é
responsável pela acetilação de aminas, hidrazinas e sulfonamidas. Em contraste
com a maioria dos conjugados de fármacos, os metabélitos acetilados são
freqüentemente menos hidrossolúveis do que os fármacos originais, propriedade
que prolonga seu tempo de eliminação do corpo. A conjugação de metabólitos
eletrofílicos de xenobióticos com o tripetídio glutation representa a principal via de
desintoxicação de drogas e carcinogênios.
As enzimas glutation S-transferases que catalisam essas reações são membros
de uma família multigênica e se expressam em praticamente todos os tecidos. Os
conjugados do glutation são clivados até derivados da cisteína e, depois, acetilados
por uma série de enzimas situadas principalmente no rim para dar origem a
conjugados da N-acetilcisteína, chamados em conjunto de ácidos mercaptúricos.
Os derivados do ácido mercaptúrico são os metabólitos finais excretados na
urina. A metilação e a conjugação com os aminoácidos glicina, glutamina e taurina
são reações menos comuns no caso dos fármacos, mas representam eventos
importantes para os compostos endógenos.

FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS

Fatores genéticos, ambientais e fisiológicos participam na regulação das reações

de biotransformação de drogas. Os fatores mais importantes são os polimorfismos
geneticamente determinados nas oxidações e conjugações do fármaco, o uso
concomitante de outras drogas, a exposição a poluentes ambientais e substâncias
químicas industriais, a doença, o estado clínico e a idade. Acreditava-se que esses
fatores eram responsáveis pela menor eficácia, pelos efeitos farmacológicos
prolongados e pela maior toxicidade.
Indução
A exposição a certos fármacos e a poluentes ambientais associa-se a novo
aumento da síntese da proteína do citocromo P450. Essa indução enzimática
determina maior velocidade de biotransformação e reduções correspondentes na
disponibilidade do fármaco original. A indução pode associar-se ao aumento da
toxicidade no caso dos fármacos que são metabolizados em formas reacionais. Em
alguns casos, determinado composto pode induzir a biotransformação dc outros e o
seu próprio metabolismo. Ocorre um exemplo bem caracterizado desta chamada
auto-indução com o anticonvulsivante carbamazepina.
De maneira geral, os indutores são específicos para determinada família dos
cromossomos P450, embora substâncias químicas estruturalmente diferentes
possam ter efeitos semelhantes dentro de uma família. Por exemplo, a exposição a
hidrocarbonetos aromáticos policíclicos dos poluentes industriais, à fumaça do
cigarro e a carnes defumadas resulta cm dramática indução da família CYP1A tanto
no fígado quanto fora dele.
Os indutores protótipos de outras enzimas do citocromo P450 incluem os
glicocorticóides e anticonvulsivantes para a CYP3A4 e a isoniazida, a acetona e o
consumo crônico de etanol para a CYP2E1. Muitos indutores dos citocromos P450s
também induzem enzimas envolvidas em biotransformações da fase II como as
glicuronosil transferases e as glutation transferases.

Inibição
A inibição de enzimas que participam na biotransformação resulta em níveis
elevados do fármaco original, efeitos farmacológicos prolongados e maior incidência
de toxicidade da droga. A competição entre dois ou mais fármacos pelo local ativo
da mesma enzima pode diminuir o metabolismo de um desses agentes,
dependendo das concentrações relativas de cada substrato e de suas afinidades
pela enzima. A inibição da CYP2D6 pela quinidina é um exemplo clinicamente
significativo de inibição competitiva. A cimetidina e o cetoconazol inibem o
metabolismo oxidante da droga por formarem um complexo muito forte com o ferro
hêmico do citocromo P450. No caso dos antibióticos macrolídios, como a
critromicina e a troleandomicina, um metabolismo desses compostos é a forma que
se liga ao heme. Inativadores suicidas das enzimas do citocromo P450 resultam na
destruição do heme.
O cecobarbital e os esteróides sintéticos, como a noretindrona e o etinil estradiol
são exemplos de inativadores suicidas. Um mecanismo comum de inibição de
algumas das enzimas da fase II é a depleção dos co-fatores necessários.

Polimorfismos genéticos
As diferenças genéticas na capacidade das pessoas em metabolizar um fármaco,
através de determinada via, são reconhecidamente responsáveis pelas grandes
diferenças interindividuais na biotransformação observada numa população. As dife-
renças fenotípicas na quantidade da droga excretada através de uma via
polimorficamente controlada levam à classificação dos indivíduos como
metabolizadores excelentes (rápidos) ou ruins (lentos). Em muitos casos, o
metabolismo deficiente de um fármaco através de uma via polimórfica associa-se a
uma grande incidência de efeitos adversos na população com metabolismo lento.
Todas as principais deficiências na atividade metabolizadora de fármacos são
herdadas como traços autossômicos recessivos.
O primeiro polimorfismo genético associado à biotransformação de fármacos foi
descrito há mais de 30 anos para a N-acetilação da isoniazida. A procainamida,
hidralazina, dapsona e cafeína são outras drogas com metabolismo significativo
através de uma via de N-acetilação polimórfica. Hoje em dia, a evidência bioquímica
e molecular sustenta níveis diminuídos de proteína funcional nos fígados de
acetiladores lentos como resultado de alterações de tradução genética.
A incidência do fenótipo acetilador lento gira em torno de 50% em brancos e
negros americanos, 60 a 70% cm pessoas do norte da Europa e apenas 5 a 10%
nos indivíduos de origem asiática. Estudos epidemiológicos preliminares sugeriram
uma associação entre o fenótipo acetilador lento e a incidência de câncer da bexiga
e outra entre o fenótipo acetilador rápido e a incidência de câncer colorretal.
Os polimorfismos genéticos mais comuns associados ao metabolismo oxidante
de drogas são da debrisoquina e da mefenitoína. A deficiência na atividade da
debrisoquina hidroxilase em um subgrupo da população reflete uma ou mais
mutações no gene da CYP2I)6, o que faz com que as proteínas da CYP2D6 fiquem
truncadas ou tenham sua atividade enzimática alterada.
 O fenótipo de seu estado de metabolismo pela CYP2D6 pode ser determinado
mediante administração de uma única dose de debrisoquina e medição da razão
urinária entre a droga inalterada e a 4-hidroxidebrisoquina. Estudos de fenotipagem
da CYP2D6 de larga escala indicam uma incidência de 5 a 10% do fenótipo
metabolizador lento em pessoas brancas a uma incidência de aproximadamente 1%
em asiáticos. Hoje em dia, o fenótipo CYP2D6 pode ser corretamente previsto em
95% da população com uma única amostra de sangue e procedimentos de
genotipagem.
Atualmente sabe-se que números crescentes de agentes cardiovasculares,
agentes psieoativos e derivados da morfina são substratos da CYP2D6. O
metabolismo deficiente da encainida, da flecainida, do metoprolol e da perfenazina
em metabolizadores lentos da debrisoquina associa-se a uma grande incidência de
efeitos adversos. As associações entre o fenótipo CYP2D6, metabolizador rápido e
a incidência de cânceres do pulmão e da bexiga continuam controvertidas.
Também foi descrito um polimorfismo genético para a hidroxilação estéreo-
seletiva da S-mefenitoína na posição 4’. Os metabolizadores lentos da S-
mefenitoína 4’-hidroxilação constituem 3 a 5% da população branca e 20% dos
asiáticos, O omeprazol e outros inibidores da bomba de próton são substratos desta
enzima do citocromo P450. A principal alteração responsável pelo fenótipo metaboli-
zador lento da S-mefenitoína é a mutação em um único par de bases na CYP2CI9,
a qual cria um local de emenda aberrante e introduz um códon de parada
prematuro, levando à tradução de uma proteína CYP2C19 truncada e inativa.

Doença
A alteração da função hepática normal em pacientes com hepatite, hepatopatia
alcoólica, infiltração gordurosa do fígado, cirrose biliar e hepatocarcinomas podem
levar a alterações na biotransformação hepática dos fármacos. O grau no qual a
atividade da monooxigenase do citocromo P450 e a eliminação hepática são
diminuídos dependerá da gravidade da lesão do fígado. A redução na
biotransformação hepática da tolbutamida, do diazepam e da morfina em pacientes
com disfunção do fígado associou-se a respostas farmacológicas exageradas.
As diminuições no fluxo sanguíneo do fígado resultantes da insuficiência cardíaca
ou do bloqueio ~3-adrenérgico também podem afetar a velocidade da
biotransformação hepática. O metabolismo das drogas com grande percentagem de
excreção hepática é limitado pelo fluxo sanguíneo para o fígado. No caso destes
fármacos, a diminuição do fluxo sanguíneo hepático resultaria em queda da taxa de
biotransformação e da depuração do fármaco original e, portanto, em um efeito
prolongado.
A lidocaína, o propranolol, o verapamil e a amitriptilina são exemplos de fármacos
com alta percentagem de excreção cuja eliminação pode ser modificada por
alterações no fluxo sanguíneo do fígado.

Idade e Sexo
É possível detectar as enzimas funcionantes do citocromo P450 relativamente
cedo no desenvolvimento fetal, embora as taxas dc metabolismo oxidante sejam
menores do que naqueles em que isto é constatado depois do nascimento. A
importância das enzimas de eitocromo P450 nas reações de biotransformação fetais
não foi caracterizada.
Todavia, a presença de um citocromo P450 especial, CYP3A7, que se expressa
exclusivamente no feto sustenta a participação da família CYP3A nas
biotransformações fetais. A glicuronidação, a sulfatação, a conjugação com o
glutation e a hidrólise do epóxido também têm pouca atividade no feto. Os recém-
nascidos conseguem catalisar de maneira eficiente muitas reações de
biotransformação da fase 1, embora a taxa destas seja geralmente mais lenta do
que a dos adultos. Uma acentuada deficiência na glicuronidação da bilirrubina na
época do nascimento contribui para a hiperbilirrubinemia em recém-nascidos.
Os sistemas enzimáticos da fase 1 e da fase II começam a amadurecer
gradativamente depois das primeiras duas semanas de vida, embora o padrão do
desenvolvimento seja variável para as diferentes enzimas.
De maneira geral, as diminuições na massa, na atividade enzimática e no fluxo
sanguíneo do fígado relacionadas com a idade determinam queda da capacidade
metabólica global do órgão no idoso.
As reduções na biotransformação de drogas com alta percentagem de excreção
hepática no idoso são previstas a partir da diminuição do fluxo sanguíneo hepático,
embora a grande variação interindividual nas alterações relacionadas com a doença
e a idade na função do órgão dificulte generalizações.
 As diminuições na biotransformação hepática relacionadas com a idade
associam-se principalmente ao sistema da monooxiogenase do citocromo P450,
enquanto as vias metabólicas alteradas não parecem ser muito afetadas pela idade.
Relatos clínicos de menor oxidação de estrogênios e henzodiazepínicos em
mulheres sugerem que variações, dependentes do sexo, nas biotransformações,
também podem ser importantes na resposta farmacológica e tóxica de certas
drogas. Atualmente é prematuro fazer generalizações sobre as diferenças sexo-
específicas no metabolismo de drogas.

INTERAÇÕES METABÓLICAS ENTRE FÁRMACOS

A administração conjunta de dois ou mais fármacos geralmente associa-se a

uma alteração na depuração de um deles. Embora as interações possam causar
alterações na absorção, na ligação à proteína e na excreção urinária, o efeito na
biotransformação costuma ser mais acentuado. As interações baseadas no
metabolismo associam-se em grande parte ao metaholismo da fase 1 através do
sistema enzimático do citocromo P450.
Os fármacos metabolizados pela mesma enzima competem entre si por um
local de ligação nesta, diminuindo assim a taxa do metabolismo do fármaco com
menor afinidade. É possível observar um aumento dos níveis plasmáticos do
fármaco original e efeitos farmacológicos prolongados ou exagerados quando a via
afetada é a principal maneira de eliminação da droga. Em muitos casos, a inibição
competitiva do metabolismo por uma via é mascarada por um aumento
compensatório na biotransformação através de vias alternadas. Os antibióticos
macrolídios e antifungicos azóis inibem a eliminação de inúmeras drogas por
competição pela CYP3A4.
A inibição pela eritromicina do metabolismo da varfarina, da carbamazepina, da
ciclosporina e do midazolam mediado pela CYP3A4 associou-se a níveis tóxicos do
fármaco original. A inibição da biotransformação da fenitoína pelo dicumarol
geralmente se associa à ataxia e à sonolência.
À medida que compreendermos mais as enzimas do citocromo P450
responsáveis por vias metabólicas específicas será possível avaliar a probabilidade
de efeitos adversos resultantes da terapia com várias drogas. Interações
clinicamente significativas também foram associadas a outras enzimas da fase 1,
incluindo a epóxido hidrolase e a xantina oxidase.
A administração concomitante dos anticonvulsivantes ácido valpróico e
carbamazepina determina aumento dos níveis plasmáticos de um metabólito
farmacologícamente ativo da carbamazepina, a carbamazepina 10, 11 -epóxido,
acompanhado de sinais de neurotoxicidade. A interação carbamazepina-ácido
valpróico é explicada pelo potente efeito inibidor do ácido valpróico na epóxido hi-
drolasc rnicrossômica, o que resulta em menor eliminação da carbamazepina 10, ll-
epóxido.
Também ocorrem interações entre drogas quando uma induz o metabolismo da
outra. Nesse caso, a depuração da droga aumenta e o efeito farmacológico diminui.
Sabe-se que os barbitúricos são indutores do metabolismo de vários fármacos,
incluindo clorpromazina, doxorrubicina, estradiol e fenitoína. A rifamicina é um
potente indutor de CYP3A4 intestinal e hepática, determinando aumentos
significativos na depuração de corticosteróides, ciclosporina, anticoncepcionais
orais, quinidina, diazepam, varfarina e digoxina.
Em muitos casos, é preciso aumentar a posologia do fármaco afetado durante
a terapia com rifamicina para manter os efeitos terapêuticos. Da mesma forma,
aconselha-se às mulheres a usarem um contraceptivo oral alternativo para controlar
a concepção durante a terapia com rifamicina.
A administração conjunta de dois ou mais fármacos pode alterar a depuração
de um deles. Fármacos metabolizados pela mesma enzima competem por um local
de ligação, diminuindo a taxa de metabolização do de menor afinidade. O
metabolismo das drogas tem a finalidade de desintoxicar a droga, havendo,
entretanto, exemplos em que o metabólito pode ser mais tóxico do que a droga
original. Pode ocorrer indução do metabolismo de um
droga pela presença de outra, aumentando a depuração e diminuindo o efeito
farmacológico.
O metabolismo das drogas se realiza em duas fases: Fase I: certos
grupamentos químicos, como a hidroxila, se acoplam à molécula da droga com a
finalidade de tornar esta última, hidrossolúvel, o que facilitará sua excreção.
Fase II: outras drogas sofrem uma Segunda fase de metabolização adicional,
que consiste especialmente em reações de conjugação, que tornam os metabólitos
ainda mais hidrossolúveis, facilitando a sua excreção.
As oxidações da primeira fase são realizadas principalmente por um grupo de
isoenzimas conhecidas como enzimas do citocromo 450 ou sistema microssomal
hepático de oxidases de funçcão mista. O tipo e grau de metabolismo variam
exclusivamente entre os indivíduos devido a influência genética que controla a
disponibilidade e atividade das enzimas, especialmente aquelas que atuam na fase
metabólica. Há drogas que aumentam a síntese ou a atividade dessas enzimas que
metabolizam drogas, constituindo a indução enzimática.
As drogas que produzem aumentos significativos das enzimas envolvidas na
biotransformação de drogas no ser humano incluem os barbitúricos ( por exemplo,
fenobarbital), hidrocarbonetos da fumaça de cigarro, carbamazepina, ingestão
crônico e excessiva de etanol e rifampicina.
No caso dos barbitúricos são necessários cerca de 4 a 7 dias par a que surja
algum efeito clinicamente significativo, podem ser necessários duas a quatro
semanas para que desapareça a indução enzimática. Muitas enzimas são capazes
de aumentar em quantidade e em atividade em respostas a certas substância
conhecidas como indutoras.
Um indutor pode estimular ativamente a síntese de uma enzima. Em muitos
casos, um indutor é também um substrato para a enzima que ele induz, porém
alguns substratos não são bons indutores e alguns indutores não são substratos.
O citocromo P450 é rapidamente induzido por muitas drogas. Por outro lado,
existem drogas capazes de inibir as enzimas que metabolizam as drogas, influindo
na resposta clínica de uma Segunda droga usada simultaneamente. O dissulfiram
inibe a enzima mitocondrial Acetaldeído Desidrogenase e provoca a acúmulo de
acetaldeído após o consumo de álcool. Dentre as numerosas enzimas que sofrem
interferência de inibidores, assumem especial importância as colinesterases, a
Monoaminooxidase (MAO), Aldeído Desidrogenase, Álcool Desidrogenase e o
Citocromo P450. A fenilbutazona potencializa o efeito anticoagulante da Warfarina
por inibir seu metabolismo e deslocar as proteínas plasmáticas. Algumas dessa
interações podem ter aplicações terapêuticas.
O uso de dissulfiram se baseia na sua capacidade em bloquear a oxidação
do acetaldeído. O alopurinol bloqueia a transformação de purinas em ácido úrico
pela xantina oxidase.
A absorção local de administração, a distribuição, incluindo os sítios de ação,
biotransformação e eliminação determinam o tempo em que a droga começa a agir,
sua intensidade e duração. Em geral, a intensidade de ação está mais diretamente
relacionada à concentração da droga no sítio de ação ou receptor.
Enquanto a duração da ação se relaciona a velocidade de biotransformação
e eliminação da droga, e conseqüentemente a sua remoção do local de ação.
Portanto, qualquer outra substância que interagir nestes processos vão
influenciar no tempo ou na intensidade de ação de um medicamento. As interações
farmacocinéticas são as mais freqüentes e promovem, muitas vezes, influência
significativa sobre a terapêutica medicamentosa.
A redução no grau de absorção ou a aceleração da biotransformação de um
fármaco ocasiona redução do seu nível plasmático e tende a prejudicar a eficácia
terapêutica. Inversamente, a inibição da transformação de um fármaco resulta
quase sempre na exacerbação dos efeitos, inclusive da toxicidade.
Essas variações têm grande significado, principalmente para aqueles
fármacos de pequena margem de segurança, em que as doses terapêuticas e
tóxicas estão bastante próximas.
Têm-se, por exemplo, os antibióticos aminoglicosídeos, quinidina,
procainamida, fenitoína, digitálicos, entre outros. As doses necessárias desses
agentes para promover efeitos terapêuticos ótimos diferem largamente entre os
pacientes. Quando uma dose convencional é utilizada, pode ser insuficiente para
alguns, enquanto para outros pode ser excessiva, com manifestação de toxicidade.
 ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS

Depois de absorvidas, distribuídas e metabolizadas, as drogas são eliminadas.

O termo eliminação não significa apenas excreção, mas também inclui processos
metabólicos que, em geral, inativam as drogas.
Os fármacos são eliminados do organismo inalterados ou na forma de
metabólitos. Excepcionalmente, o metabolismo pode gerar metabólitos ativos, como
acontece, por exemplo, com as pró-drogas. Excluindo-se o pulmão, os órgãos
excretores eliminam os compostos polarizados mais eficientemente do que as
substâncias com alta lipossolubilidade.
Assim, as drogas lipossolúveis não são prontamente eliminadas até serem
metabolizadas em compostos mais polarizados. Os dois processos de excreção e
metabolismo inativador terminam a ação da droga.
As principais modalidades pelas quais as drogas deixam o organismo são:
excreção renal, excreção biliar, excreção pulmonar (anestésicos gasoso, por
exemplo). Outras vias de excreção são representadas pelo suor, saliva, lágrimas,
leite materno, fezes, secreção nasal.
O rim é o órgão mais importante de eliminação dos fármacos e seus
metabólitos. As substâncias excretadas nas fezes são fármacos ingeridos por via
oral e em grande parte inabsorvidos ou os metabólitos excretados na bile e não
reabsorvidos pelo trato gastrintestinal. A excreção de fármacos no leite materno é
importante não só por causa das quantidades eliminadas, mas porque os fármacos
excretados são possíveis causas de efeitos farmacológicos indesejados no bebê em
fase de amamentação. A excreção pulmonar é importante principalmente na
eliminação dos gases e vapores anestésicos, algumas vezes, pequenas
quantidades de outros fármacos ou metabólitos são excretadas por esta via.

EXCREÇÃO HEPÁTICA

Apesar da via hepática não ser a via habitual de excreção, o fígado,

especialmente pela sua capacidade metabolizadora, ocupa lugar estratégico na
distribuição e destino das drogas.
 As inúmeras variáveis fisiológicas e fisiopatológicas que regem o ajuste da
posologia em determinados pacientes geralmente resultam da modificação dos
parâmetros farmacocinéticos. Os três parâmetros mais importantes são a
depuração, que é a medida da capacidade do organismo de eliminar uma droga, o
volume de distribuição, a medida do espaço aparente do organismo disponível para
conter o fármaco; e a biodisponibilidade, o percentual do fármaco absorvido inalte-
rado para a circulação sistêmica. As taxas de disponibilidade e distribuição do
agente têm menos importância.

Depuração

A depuração é o conceito mais importante a ser considerado quando se projeta

um esquema lógico para a administração prolongada de um fármaco. De maneira
geral, o médico deseja manter concentrações constantes de um fármaco dentro de
uma faixa terapêutica conhecida.
Admitindo-se uma biodisponibilidade plena, a constância será conseguida
quando a taxa de eliminação do fármaco for igual à taxa de sua administração:

Freqüência das doses = CL . Css (Equação 1.1)

Onde CL é a depuração (clearance) e Css, a concentração de equilíbrio estável do

fármaco (steady-state concentration).
Dessa forma, quando se sabe a concentração de equilíbrio estável desejada do
fármaco no plasma ou no sangue, a taxa de depuração dessa pelo paciente ditará a
freqüência na qual o fármaco deve ser administrado.
O conceito de depuração é extremamente útil em farmacocinética clínica porque,
de maneira geral, a eliminação de determinado fármaco é constante na faixa de
concentrações observadas na prática clínica.
Isso é verdadeiro porque os sistemas de eliminação das drogas geralmente não
estão saturados e, assim, a taxa absoluta de eliminação é praticamente uma função
linear da concentração do fármaco no plasma. Uma afirmação igual é que a
eliminação da maioria dos fármacos obedece à cinética de primeira ordem — uma
fração constante da droga é eliminada por unidade de tempo.
 A cinética torna-se de ordem zero quando os mecanismos de eliminação de
determinada droga ficam saturados — uma quantidade constante do fármaco é
eliminada por unidade de tempo.
Nessa circunstância, a depuração toma-se variável. Os princípios de depuração
dos fármacos são semelhantes àqueles da fisiologia renal, onde, por exemplo, a
depuração da creatinina é definida como a taxa de eliminação da creatinina na urina
em relação à sua concentração no plasma. No nível mais simples, a depuração de
uma droga é a taxa de eliminação por todas as vias normalizada para a
concentração da droga C em um líquido biológico:

CL = Taxa de eliminação/C (Equação 1.2)

É importante notar que a depuração não indica a quantidade do fármaco que

está sendo removida, mas, em vez disso, o volume do líquido biológico como o
sangue ou o plasma que teria de estar totalmente livre da droga para responder
pela eliminação. A depuração é expressa em volume por unidade de tempo.
De maneira geral, a depuração é definida ainda como depuração do sangue
(CLs), depuração do plasma (CLp) ou depuração baseada na concentração da droga
não-conjugada ou livre (CLd), dependendo da concentração medida (Cs,, Cp ou Cd).
A depuração por vários órgãos de eliminação é aditiva. A eliminação de um
fármaco pode ser o resultado de processos que ocorrem no rim, no fígado e em
outros órgãos. A divisão da taxa de eliminação por cada órgão de uma concentração
do fármaco (p.ex., concentração plasmática) fornece as depurações respectivas em
cada um deles. Quando somadas, as depurações são iguais à depuração sistêmica
total:

CLrenal+ CLhepática + CLoutros = CL.sistêmica (Equação 1.3)

Outras vias de eliminação seriam a saliva ou o suor, a partição para o intestino e

o metabolismo em outros locais.
A depuração sistêmica total no estado de equilíbrio estável pode ser determinada
usando-se a Equação 1.1. A depuração sistêmica total de dose única de um
fármaco com biodisponibilidade plena e cinética de eliminação de primeira ordem
pode ser determinada a partir do equilíbrio de massa e da integração da Equação
1.1 durante o tempo.

CL = Dose/ASC (Equação 1.4)

Onde ASC é a área total sob a curva que descreve a concentração do fármaco na
circulação sistêmica em função do tempo (de O ao infinito).
Exemplos: A depuração plasmática para a cefaloxina é descrita como 4,3 ml/min -
1
/kg-1, sendo 91% do fármaco excretados inalterados na urina. A depuração total do
organismo de um homem de 70 kg pelo plasma seria de 300 ml/min, respondendo a
depuração renal por 91% desta eliminação. Em outras palavras, o rim é capaz de
excretar a cefaloxina a uma taxa tal que cerca de 273 ml de plasma seriam
liberados da droga por minuto.
Como se admite que a depuração permanece constante em um paciente estável,
a taxa total de eliminação da cefaloxina dependerá da concentração da droga no
plasma. O propranolol é depurado a uma taxa de 1 2 ml/min -1/kg-1 (ou 840 ml/min
em um homem de 70 kg), quase exclusivamente pelo fígado. Assim, o fígado
consegue remover a quantidade da droga contida em 840 ml de plasma a cada
minuto.
Um dos valores mais altos de depuração plasmática é o do labetalol — 1.750
ml/min; este valor excede a velocidade do fluxo plasmático (e sanguíneo) do fígado,
o principal órgão de eliminação dessa droga. No entanto, como o labetalol entra
rapidamente nas hemácias (C//C,) = 1,8), a quantidade do fármaco oferecida ao
órgão excretor é consideravelmente maior do que a suspeita a partir da medição de
sua concentração no plasma. A relação entre a depuração plasmática e sanguínea
no estado de equilíbrio estável é dada pela equação:

CLP = CB = 1 + H ( Crbc - 1) (Equação 1.5)

CLB CP CP

Pode-se encontrar a depuração do labetalol do sangue substituindo-se a fração

concentração eritrocitária/plasmática e o valor médio do hematócrito (H = 0,45).
Quando medida em termos de sua concentração no sangue, a depuração do
labetalol é na verdade 1 .290 ml/min, um valor mais razoável. Dessa maneira, a
depuração plasmática pode ter valores que não são fisiológicos.
 Um fármaco Com concentração extremamente baixa no plasma e em grande
quantidade nos eritrócitos (p.ex., mecamilamina) pode ter uma depuração
plasmática de dezenas de litros por minuto. No entanto, quando se utiliza a
concentração no sangue para definir a depuração, o valor máximo possível é igual à
soma dos fluxos sanguíneos dos vários órgãos de eliminação.

Conforme mencionado, a depuração de muitos fármacos é constante na faixa

de concentrações plasmáticas ou sanguíneas vista no cenário clínico. Isto significa
que a eliminação não está saturada e que a velocidade de eliminação do fármaco é
diretamente proporcional à sua concentração (Equação 1.2). A depuração dos
fármacos que apresentam eliminação saturável ou dependente da dose variará de
acordo com suas concentrações, geralmente seguindo a equação:

Depuração plasmática total = vm /(Km + Cp) (Equação 1.6)

Onde Km representa a concentração plasmática na qual metade da taxa máxima

de eliminação é atingida (em unidades de massa/volume) e Vm é a taxa máxima de
eliminação (em unidades de massa/tempo). A equação é totalmente a de Michaelis-
Menten para a cinética enzimática. O planejamento de esquemas posológicos para
esses fármacos é mais complexo.
Uma outra definição de depuração é útil para se compreenderem os efeitos das
variáveis patológicas e fisiológicas na eliminação do fármaco, em especial no que
diz respeito a determinado órgão. A taxa de eliminação de um fármaco por
determinado órgão pode ser definida em termos do fluxo sanguíneo para o órgão e
da concentração do fármaco no sangue. A taxa de apresentação da droga ao órgão
é o produto do fluxo sanguíneo (Q) e da concentração arterial da droga (CA); a taxa
de saída da droga do órgão é o produto do fluxo sanguíneo pela concentração
venosa da droga (Cv). A diferença entre estas taxas no estado de equilíbrio estável
é a taxa de eliminação da droga:

Taxa de eliminação = Q . CA – Q . CV (Equação 1.7)

= Q (CA - CV )

A divisão da Equação pela concentração do fármaco que entra no órgão de

eliminação, CA. Fornece o valor da depuração da droga pelo órgão em questão:

Cl órgão= Q CA - CV = Q.E (Equação 1.8)

CA

A expressão (CA — CV)/CA na Equação 1.8 pode ser chamada de razão de

extração da droga (E).

Depuração hepática

Os conceitos desenvolvidos na Equação 1.8 têm implicações importantes para os

fármacos eliminados pelo fígado. Considere um fármaco removido eficazmente do
sangue por processos hepáticos — biotransformação e/ou excreção do fármaco
inalterado para a bile. A concentração do fármaco no sangue que deixa o fígado
será pequena, a razão de extração será próxima da unidade e a depuração da
droga no sangue ficará limitada pelo fluxo sanguíneo hepático.
As drogas que são depuradas eficientemente pelo fígado (p.ex: clorpromazina,
diltiazem, imipramina, lidocaína, morfina e propranolol com depurações superiores a
6 ml/min-1/Kg-1) têm sua taxa de eliminação restrita não pelos processos intra-
hepáticos mas pela velocidade na qual podem ser transportadas no sangue até
locais de eliminação no fígado.
Também foram consideradas outras complexidades. Por exemplo, as equações
apresentadas acima não explicam a ligação da droga a componentes do sangue e
dos tecidos, nem permitem uma estimativa da capacidade intrínseca do fígado ou
do rim de eliminar o fármaco na ausência das limitações impostas pelo fluxo
sanguíneo. Foram propostos prolongamentos das relações da Equação 1 .8 no
sentido de incluir expressões para ligação protéica e para depuração intrínseca para
inúmeros modelos de eliminação hepática.
Todos esses modelos indicam que a depuração se aproximará do fluxo sanguíneo
do órgão eliminador quando a capacidade deste de metabolizar o fármaco for
grande cm comparação com a taxa de apresentação da substância. Por outro lado,
a depuração será proporcional à fração não-conjttgada do fármaco no sangue e à
depuração intrínseca quando a capacidade metabólica for pequena cm comparação
com a taxa de apresentação da droga.
A apreciação desses conceitos permite a compreensão dos inúmeros resultados
experimentais possivelmente intrigantes. Por exemplo, a indução enzimática e a
hepatopatia podem alterar a taxa de metabolismo do fármaco em um sistema
enzimático microssomico hepático isolado, porém não modificam a depuração no
animal como um todo.
A depuração de um fármaco com alta razão de extração é limitada pelo fluxo
sanguíneo, e as alterações na depuração intrínseca causadas pela indução
enzimática ou pela hepatopatia devem ter pouco efeito. Da mesma forma, as
alterações na ligação protéica dos fármacos com razões de extração elevadas em
virtude da doença ou de interações competitivas na conjugação devem ter pouco
efeito na depuração.
Por outro lado, as alterações na depuração intrínseca e na ligação à proteína
afetam a depuração de fármacos com razões de extração pequenas, porém as
modificações no fluxo sanguíneo podem ter pouco efeito.

INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA E DISTRIBUIÇÃO DAS DROGAS

Na presença da patologia hepática, o metabolismo e a eliminação das drogas

podem ser alterados. O clearance hepático, se alterado, irá modificar o clearance
total das drogas. Entre as causas mais comuns dessa alteração, citam-se:

 Indução ou inibição das enzimas hepáticas que metabolizam as drogas;

 Doença hepática;
 Estase biliar

O Fenobarbital, o fumo e certos pesticidas estão entre os indutores enzimáticos

do fígado. Entre os inibidores dessas mesmas enzimas podem ser citados o
cloranfenicol, a fenilbutazona e o álcool.
Como exemplos da influência dos quadros patológicos, tem-se as doenças
degenerativas do fígado, interfirindo na eliminação da meperidina e acetaminofeno,
e a estase biliar, diminuindo a eliminação da rifamicina.
Alterações na taxa do fluxo sanguíneo hepático devido a modificações do débito
cardíaco ou a outras razões interferem no clearance hepático daquelas drogas, cuja
eliminação pelo fígado é limitada pela taxa do fluxo sanguíneo. O clearance total da
lidocaína, por exemplo, diminui durante a insuficiência cardíaca devido à diminuição
do fluxo sanguíneo hepático, enquanto o da aldosterona é aumentado em pacientes
renais porque estes apresentam usualmente elevado fluxo sanguíneo.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

 SILVA, P. Farmacologia. 5ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998.

 GOODMAN & GILMAN. As bases farmacológias da terapêutica. 9ª ed. Rio
de Janeiro: Guanabara Koogan, 1996.