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Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 IMUNOLOGIA

IMUNOLOGIA 2016 Arlindo Ugulino Netto.
IMUNOLOGIA
2016
Arlindo Ugulino Netto.

TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

Entende-se por tolerância imunológica o fenômeno pelo qual o organismo é capaz de reconhecer determinados antígenos, porém não desencadeia uma resposta imunológica, sendo esta tolerância induzida pela exposição prévia a este antígeno. De um modo geral, indivíduos que não desempenhem bem este mecanismo de tolerância, desenvolvem certas patologias designadas em conjunto como doenças autoimunes. Quando um linfócito específico encontra os antígenos, o linfócito pode ser ativado iniciando uma resposta imunológica contra este antígeno ou essas células podem ficar inativas ou ser eliminadas por um processo de tolerância

imunológica. As células que respondem aos antígenos se ativam e proliferam-se no intuito de debelar o mesmo. Já os antígenos tolerogênicos podem induzir uma não-resposta a esse antígeno funcional (anergia: a célula não foi sinalizada

e não responde imunologicamente) ou causar morte dos linfócitos específicos por apoptose, tornando estas células

incapazes de responder contra este antígeno (tolerância). Alguns antígenos evocam a não-resposta (ignorância), mas os linfócitos são capazes de responder a um subsequente encontro com o antígeno. Antígenos que têm a capacidade de induzir tolerância são chamados de tolerógenos, ou antígenos

tolerogênicos, para distingui-los dos imunógenos, que desencadeiam uma resposta imunológica. A tolerância aos antígenos próprios, também chamada de auto-tolerância, é uma propriedade fundamental do sistema imune normal.

OBS: Um mesmo antígeno pode induzir uma resposta imune e um processo de tolerância. A albumina do ovo, por exemplo, ao ser administrada em vias diferentes, pode gerar ou não resposta imunológica. Experiências baseadas neste fato mostram conclusões que indicam que há fatores que favorecem uma resposta imune assim como há aqueles que favorecem um processo de tolerância, independente do antígeno. Um dos fatores é a própria via de administração: a via subcutânea e a intra-dérmica favorecem a uma resposta imune; já a via endovenosa e oral favorecem a uma tolerância imunológica.

IMPORTÂNCIA DA TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

O objetivo da tolerância imunológica é manter o sistema imune em homesotasia ou equilíbrio: não é viável que

este responda demasiadamente assim como é maléfico a não-resposta deste sistema contra agentes invasores. As células responsáveis por regular esta intolerância são os chamados linfócitos T reguladores (LTr CD4CD25+, que se

origina da mesma maneira dos LT CD4 e LT CD8). Além destas células, outros mecanismos são importantes por manter um equilíbrio no processo de tolerância: a seleção negativa do timo (tolerância central) e a inativação periférica.

A tolerância imunológica é importante por várias razões:

Indivíduos normais são tolerantes aos seus antígenos (antígenos próprios). Este mecanismo é conhecido como auto-tolerância. Os mecanismos moleculares que geram a genética do receptor funcional do antígeno para inúmeras sequências dos microrganismos são feitos de forma aleatória, não sendo influenciados pelos antígenos não-próprios ou próprios de cada indivíduo. Isso resulta em diferentes clones de linfócitos imaturos que expressam um receptor capaz de reconhecer vários antígenos exógenos e também antígenos próprios. Linfócitos de um indivíduo podem ter acesso livre a muitos antígenos próprios e, mesmo assim, não montam uma resposta imune contra os mesmos. Isto ocorre devido à tolerância ao próprio, que é induzida pelo reconhecimento dos antígenos próprios pelos linfócitos específicos sob condições especiais. A falha da tolerância contra o próprio resulta em uma reação imune contra os próprios antígenos. Esse tipo de reação é chamado de autoimunidade, e as doenças que ela pode causar são conhecidas como doenças autoimunes.

Antígenos exógenos podem ser administrados por vias que inibem a resposta imune pela indução de tolerância em linfócitos específicos.

A

indução de tolerância imunológica pode ser explorada em abordagens terapêuticas para prevenir uma reposta

imunológica indesejável (como a prevenção da rejeição de órgãos transplantados; para o tratamento de

doenças alérgicas; e para a prevenção de doenças autoimunes).

CONDIÇÕES QUE FAVORECEM A TOLERÂNCIA

Diversas características dos antígenos proteicos determinam se esses antígenos deverão induzir a ativação ou a tolerância da célula T. Alguns antígenos próprios estão presentes em altas concentrações nos órgãos linfoides primários,

e estes antígenos podem induzir tolerância central ou desenvolve células T regulatórias. Na periferia, os antígenos próprios são normalmente expostos ao sistema imune sem provocar inflamação nem imunidade inata.

A tabela a seguir mostra alguns exemplos de condições que podem favorecer ou não a tolerância ou a resposta

imune:

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Fator

Resposta imune

Tolerância

Quantidade

Doses ótimas que variam para os diferentes antígenos

Altas doses

Persistência

Vida curta (eliminada pela reposta imune)

Prolongada (a estimulação repetida da célula T induz a apoptose)

Porta de entrada; localização

Via subcutânea, intradémica, ausência de órgãos linfoides primários

Endovenosa e via oral; presença nos órgãos linfoides primários

Presença de adjuvantes

Sim. Antígenos com adjuvantes:

Não. Antígenos sem adjuvantes: não- imunogênicos ou tolerogênicos.

estimulam as células T auxiliares

Propriedades das células apresentadoras de antígenos

Altos níveis de co-estimuladores

Baixos níveis de co-estimuladores e de citocinas

Imunocompetência do animal

Desenvolvida

Incipiente

CARACTERÍSTICAS GERAIS E MECANISMO DA TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

Existem diversas características da tolerância ao próprio nas populações de linfócitos T e B, e algumas destas são também características da tolerância aos antígenos não-próprios.

A tolerância é imunologicamente específica e resultante do reconhecimento ao antígeno por linfócitos específicos. Suporemos que um animal adulto de uma linhagem A rejeita um enxerto de pele de um camundongo alogênico de uma linhagem B por diferir do animal A no complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Se durante a sua fase neonatal, o camundongo A recebesse linfócitos do camundongo B, essas células não seriam rejeitadas (porque o camundongo neonato é imunodeficiente), e um pequeno número delas permanecera vivo indefinidamente nos animais recipientes (no caso, o animal A). A linhagem A passará a não rejeitar o enxerto da linhagem B quando se tornarem adultos. No entanto, a linhagem A rejeitará qualquer enxerto de pele de todas as linhagens de camundongo que tenham MHC diferentes da linhagem B. Assim, a tolerância aos enxertos é imunologicamente específica.

OBS²: Tolerância aos transplantes e tecidos (Peter Medawar, 1950)

Tolerância aos transplantes e tecidos (Peter Medawar, 1950)  A tolerância ao próprio pode ser induzida

A

tolerância ao próprio pode ser induzida nos órgãos linfoides primários como consequência de uma reação de

linfócitos imaturos que reconhecem aos antígenos próprios, chamada de tolerância central, ou nos sítios periféricos como resultado de uma reação de linfócitos maduros que podem encontrar os antígenos próprios sob condições especiais, chamada de tolerância periférica. Esse é o mecanismo responsável pela eliminação dos

linfócitos auto-reativos, do repertório de linfócitos maduros, que podem causar auto-reatividade através da discriminação do próprio e não-próprio.

A

tolerância central (auto-tolerância) ocorre porque, durante a maturação nos órgãos linfoides primários, todos

os linfócitos passam por um estágio em que o encontro com o antígeno induz preferencialmente a tolerância em

vez da ativação. O confinamento anatômico dos linfócitos T e B no timo e na medula óssea, respectivamente, é

o estágio crucial para a maturação destas células com relação à tolerância. Geralmente, apenas antígenos

próprios estão presentes nestes sítios em altas concentrações (uma vez que os antígenos exógenos são diretamente encaminhados para órgãos linfoides secundários). Dessa maneira, os linfócitos imaturos são obrigados a encontrar apenas antígenos próprios cujos receptores que reconhecem estes antígenos são

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automaticamente eliminados. Este processo é chamado de seleção negativa. Alguns linfócitos T que encontram

antígenos próprios no timo podem, eventualmente, se diferenciar em células regulatórias, com a função de inibir

a resposta imune.

A tolerância periférica é induzida quando linfócitos maduros reconhecem os antígenos sem o nível adequado de co-estimulação que são necessários para a ativação ou é resultado de persistente e repetida estimulação pelos antígenos próprios nos tecidos periféricos.

Os principais mecanismos da tolerância de linfócitos são: indução de morte celular por apoptose, chamada eliminação clonal (deleção); inativação funcional sem a morte da célula, chamada de anergia; e a supressão da ativação e função efetora dos linfócitos por linfócitos regulatórios.

Alguns antígenos próprios podem ser ignorados pelo sistema imune, assim os linfócitos que encontram o antígeno próprio falham em responder; mas continuam viáveis e funcionais.

TIPOS E MECANISMOS DE TOLERÂNCIA

Os linfócitos T e B, como já vimos, participam avidamente de mecanismos de tolerância. Os tipos de tolerância que os linfócitos serão submetidos são: (1) tolerância central (que acontece nos órgãos linfoides primários), (2) e tolerância periférica (que ocorre nos órgãos linfoides secundários).

Tolerância central dos linfócitos T: o mecanismo acontece no timo e as células T imaturas que reconhecem antígenos com alta avidez sofrem deleção clonal (apoptose).

Tolerância periférica dos linfócitos T: mecanismo que acontece nos órgãos linfoides secundários pelo qual as células T maduras que eventualmente reconheçam antígenos próprios, tornam-se incapazes de responder contra esses antígenos por meio de quatro mecanismos de inativação: deleção clonal, anergia clonal, regulação e ignorância clonal.

Tolerância central dos linfócitos B: o mecanismo acontece na medula óssea e as células B imaturas que reconhecem antígenos próprios com alta avidez sofrem deleção clonal, anergia clonal e a chamada edição de receptor.

Tolerância periférica dos linfócitos B: mecanismo que acontece nos órgãos linfoides secundários pelo qual os linfócitos B que eventualmente reconheceram antígenos próprios são inativados pelos seguintes mecanismos:

deleção clonal e anergia clonal.

TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS T

A indução de tolerância nas células CD4+ auxiliares é um mecanismo efetivo para prevenir a resposta imune

contra os antígenos proteicos, uma vez que os linfócitos auxiliares são indutores necessários para a resposta às proteínas, tanto na resposta imune celular quanto na humoral. Muito pouco se sabe sobre a tolerância em células T

CD8+. Segue agora, uma revisão literária acerca dos mecanismos pelos quais os linfócitos T tornam-se tolerantes.

TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS T

A tolerância central das células T é a capacidade de um LT Imaturo (do timo) sofrer deleção clonal quando

reconhece antígenos neste órgão por meio da chamada seleção negativa. Este mecanismo ocorre no órgão linfoide primário onde as células T são amadurecidas, o timo. Os linfócitos que reconhecem antígenos próprios (presentes em altas concentrações neste órgão) são eliminadas por meio da seleção negativa. No timo, há uma alta concentração de proteínas do próprio e baixas concentrações de proteínas estranhas, concentração ideal para um amadurecimento eficaz de linfócitos T. Os dois principais fatores que determinam se um antígeno próprio em particular irá induzir a seleção negativa nos timócitos auto-reativos são a concentração do auto-antígeno no timo e a afinidade dos receptores das células T (TCR) dos timócitos que reconhecem esse auto-antígeno. As proteínas próprias são processadas e apresentadas em associação às moléculas do MHC no timo pelas células apresentadoras de antígenos (APCs). Se timócitos duplo- positivos com receptores que tenham alta afinidade encontrarem o auto-antígeno no timo, o resultado é a morte celular por apoptose (deleção clonal).

Esses processos afetam tanto células T restritas ao MHC da classe I como da classe II e, sendo assim, têm grande importância para a tolerância nas populações de linfócitos T CD8 + e T CD4 + .

A seleção negativa dos timócitos é responsável pelo fato de o repertório das células T maduras, que deixam o

timo e vão popular os órgãos linfoides periféricos, não responder aos antígenos próprios que estão em altas concentrações no timo.

OBS 3 : A hipótese que determina que a autoimunidade é resultado de uma falha nos processos de seleção negativa no timo tem muita credibilidade. No entanto, poucas evidências suportam esta hipótese em seres humanos. De fato, na possibilidade de a tolerância central falhar, os mecanismos de tolerância periférica garantiriam a manutenção da não- resposta aos auto-antígenos.

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TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS T A tolerância periférica é o mecanismo pelo qual as células T maduras que caem na circulação, ao reconhecerem antígenos próprios na periferia, se tornam incapazes de responder a esses antígenos. Os mecanismos de tolerância periférica são responsáveis pela tolerância periférica aos antígenos próprios dos tecidos que não foram encontrados em altas concentrações no timo. Os mesmos mecanismos podem estar envolvidos na tolerância aos antígenos estranhos. A tolerância periférica é devida a anergia, deleção clonal ou supressão das células T.

Anergia induzida pelo reconhecimento do antígeno sem co-estimulação adequada: anergia significa a incapacidade de reagir contra um antígeno. Se as células T CD4+ reconhecerem antígenos peptídicos apresentados pelas APCs que são deficientes em co-estimuladores, as células T sobrevivem, mas tornam-se incapazes de responder ao antígeno, mesmo se mais tarde eles forem apresentados por APCs complementares. Este tipo de não-resposta é denominado anegia clonal.

A anergia pode acontecer por uma insuficiência no 2º sinal (mediante os co-estimuladores): quando a APC não apresenta um número adequado de co-estimuladores (trazendo ineficácia no chamado sinal 2) ou apresenta ligado a eles moléculas inibidoras, como é o caso da CTLA-4 (ver OBS 5 ), as células T anérgicas deixam de produzir o seu fator de crescimento, a IL-2, e aproliferar em resposta ao antígeno. Nos clones de células que se tornaram anérgicas, a ligação cruzada com o TCR deixa de desencadear vias de transdução de sinais que induzem a ativação das enzimas JNK e ERK (envolvidas na geração do fator de transcrição AP-1) da cascata de ativação do linfócito T (o qual libera, após ativado, IL-2).

Outro mecanismo da anergia é uma insuficiência no 1º sinal (entre o MHC-peptídeio-TCR): acontece quando o peptídeo que é apresentado está alterado (antígeno ou peptídeo mutado). Quando o linfócito T sofre uma nova reestimulação com peptídeo nativo, gera uma falta de resposta ao mesmo (anergia).

OBS 4 : A anergia pode ser também induzida nas células T pela administração de atígenos não-próprios, de tal modo que resulte em reconhecimento do antígeno sem co-estimulação. Se o antígeno for administrado por via subcutânea com adjuvantes (forma imunogênica), as células T antígeno-específicas proliferam nos linfonodos regionais, diferenciam-se em células efetoras e migram para os folículos linfoides, nos quais ocorrem as interações entre as células T e B. Por outro lado, se uma grande dose do antígeno for administrada na forma aquosa, sem adjuvantes (forma tolerogênica), as células T antígeno-específicas permanecem viáveis, porém com capacidade muito reduzida para proliferarem, diferenciarem ou migrarem para os folículos. OBS 5 : A anergia pode ser induzida quando as células T usam receptores inibidores como a CTLA-4 nas ligações com o co-estimulador B7 (que normalmente, se liga ao co-estimulador CD-28 dos linfócitos para realizar o sinal 2), durante o processo de reconhecimento do antígeno. O CTLA-4 é uma molécula linfocitária que se liga ao co-estimulador B7 das APCs, modulando a co-estimulação do linfócito T. Animais com supressão da CTLA-4 manifestam ativação descontrolada de linfócitos e infiltrados linfocitários auto-reativos em vários órgãos, sugerindo uma auto-imunidade sistêmica fatal. Em outras palavras, a eliminação desse único mecanismo de controle resulta em uma grave doença mediada por células T. Esses achados indicam que, em animais normais, a CTLA-4 deve funcionar continuamente para manter as células T em ordem. Não se sabe ainda os fatores que determinam por que, sob algumas condições, as células T reconhecem as moléculas B7 com a ativação do receptor CD28 para induzir respostas imunes e, em outras ocasiões, as células T reconhecem as mesmas moléculas B7 com receptor inibidor CTLA-4 para induzir a tolerância. OBS 6 : Na realização de transplantes, é importante induzir a tolerância, para que não haja rejeição. Hoje em dia, já existem moléculas sintéticas que apresentam estrutura molecular muito semelhante ao CTLA-4 (ou mesmo moléculas que se ligam e ativam a CTLA-4), no intuito de promover a tolerância.

muito semelhante ao CTLA-4 (ou mesmo moléculas que se ligam e ativam a CTLA-4), no intuito

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OBS 7 : Papel dos co-estimuladores B7 na ativação e anergia da célula T. A ativação da célula T requer o reconhecimento do antígeno e a interação CD28 das células T com as moléculas B7 das APCs (parte A da figura a baixo). O pré-tratamento das células T com vesículas lipídicas que exibem o antígeno mas carecem de B7 (B), ou com APCs que são tratados para destruir os co-estimuladores (C), resulta em anergia da célula T e a falta de resposta ao antígeno apresentado por APCs normais. Proporcionando um sinal co- estimulador por outra célula acessória (D) ou por um anti-CD28 (E), impede-se a indução de anergia. Esses experimentos foram feitos com clones de células T especificas para determinados peptídeos.

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Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● IMUNOLOGIA  Eliminação (deleção) de células T por morte

Eliminação (deleção) de células T por morte celular induzida por ativação: a estimulação repetida dos linfócitos T (por uma grande produção de IL-2, por exemplo) por antígenos resulta na morte das células ativadas por um processo de apoptose (deleção). Este mecanismo de morte celular regulada é chamada de morte celular induzida por ativação. Ela é induzida quando um grande número de células T recentemente ativadas é reativado por antígenos ou por agentes similares aos antígenos.

A morte celular induzida por

ativação é uma forma de apoptose produzida pelos sinais originados dos receptores de

morte da membrana. Nas células

originados dos receptores de morte da membrana. Nas células T CD4+ a repetida ativação com o

T

CD4+ a repetida ativação com

o

antígeno leva à co-expressão

de

duas moléculas, a molécula

Fas (CD95), que é um receptor indutor de morte celular, e o seu ligante Fas L. Quando as células

T são ativadas repetidamente, o FasL é expresso na superfície celular e liga-se ao Fas da superfície da mesma

ou das células T adjacentes. Isso ativa uma cascata de proteases de proteínas intracelulares, chamadas

caspases, que levam à morte das células por apoptose. As células apoptóticas são rapidamente envolvidas

pelos fagócitos e não induzem a inflamação (diferentemente da necrose).

As altas concentrações do fator de crescimento de linfócitos IL-2 aumentam a sensibilidade das células

estimuladas pelo antígeno para a apoptose mediada pelo Fas. Uma via diferente de apoptose é acionada pela ausência dos estímulos imprescindíveis para a sobrevivência celular, como os antígenos e os fatores de crescimento.

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OBS 8 : O termo morte celular induzida pela ativação é usado também para descrever a apoptose resultante da

estimulação de células T pelo antígeno na ausência da imunidade inata ou de co-estimulação. Nessa situação, a morte celular se dá pela via mitocondrial (proteínas mitocondriais pró-apoptóticas) e é independente da participação de receptores de morte.

OBS

Apoptose mediada por Fas (via apoptótica extrínseca ou ativa): Esta via foi descrita anteriormente ao se relacionar a expressão de Fas e FasL por meio da IL-2. O Fas e o FasL (presentes na membrana de um mesmo linfócito T ou de dois linfócitos T diferentes), expressos por indução das altas concentrações de IL-2, se ligam e desencadeiam reações intracelulares que culminam na morte celular ativa: ao se ligarem, o Fas ativa um domínio intracelular denominado domínio de morte do Fas, que por sua vez, recruta uma proteína adaptadora citoplasmática denominada FADD (domínio de morte associado ao Fas) que, quando ativado, recruta um domínio proteico denominado domínio de morte associado ao FasFADD). Quando o FADD se liga ao domínio de morte do Fas e se torna ativo, ele é capaz de ativar proteínas catalíticas das caspases (sendo a caspase-8 a primeira delas). As caspases são enzimas intracelulares que existem na forma inativa até serem induzidas pela cascata do Fas. Após ativado a caspase-8, se inicia uma cascata de ativação que culmina em lise do DNA, alterando o maquinário biológico da célula, culminando em sua morte. Esta é a via que acontece no processo de tolerância.

9

: A apoptose pode se dar por vias diferentes:

9 : A apoptose pode se dar por vias diferentes:  Apoptose mediada pelo citocromo C

Apoptose mediada pelo citocromo C (apoptose intrínseca ou apoptose passiva): é o tipo de apoptose que acontece pós-processo inflamatório ou em processos fisiológicos (como a separação dos raios digitais para a formação dos dedos na vida embrionária). Esta via não acontece, por exemplo, na tolerância. Em determinadas situações, as membranas celulares tornam-se mais permeáveis, inclusive a própria membrana da mitocôndria. Acontece que dentro da mitocôndria, além de várias enzimas metabólicas, encontramos uma proteína chamada citocromo c (que participa ativamente da fosforilação oxidativa), presente nas cristas mitocondriais, que não pode deixar a mitocôndria. Por alterações da permeabilidade celular, o citocromo pode deixar o seu ambiente mitocondrial interno e alcançar o citoplasma. Neste nível, o citocromo c se liga a uma proteína denominada Apaf- 1 e, junto dela, passa a ativar proteínas envolvidas com a cascata de ativação das caspases (sendo a caspase-9 a primeira desta via). E por fim, estas enzimas atacam o material genético da célula, induzindo a morte celular.

o material genético da célula, induzindo a morte celular.  Tolerância induzida por linfócitos T reguladores

Tolerância induzida por linfócitos T reguladores (LTreg): algumas respostas imunes são inibidas por células capazes de bloquear a ativação e a função dos linfócitos T efetores. Estas células inibitórias são chamadas de células T reguladoras. Assim como temos respostas Th1 (para microrganismos intracelulares) e Th2 (para helmintos e alérgenos), tem-se uma resposta reguladora capaz de regular todos os outros tipos de resposta imune, impedindo o efeito lesivo das mesmas contra o organismo. As células regulatórias podem ser geradas mediante o reconhecimento de antígenos próprios no timo ou nos órgãos linfoides periféricos. Como foi descrito, os LTreg são responsáveis por mediar e regular as respostas imunes, daí a sua ação tolerante, evitando alguns tipos de resposta imune. Alguns estudos indicam que a ação supressora dessas células está ligada à secreção de citocinas imunossupressoras, como IL-10 e TGF-β. A TGF-β inibe a proliferação de células T e B. A IL-10, que é produzida por algumas células T auxiliares (e outras células), inibe a

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ativação de macrófagos e é antagonista do principal fator de ativação de macrófagos, o IFN-γ. Assim, células T que secretam citocinas inibidoras podem suprimir a resposta de outras células. Os mecanismos que postulam que as células Treg podem inibir uma típica resposta Th1 estão apresentados. Neste tipo de resposta, uma APC apresenta o antígeno às células T e secreta a citocina IL-12, que por sua vez, estimula a diferenciação das células T em Th1 efetoras. As células Th1 produzem IFN-γ, que ativa os macrófagos na fase efetoras da resposta. Células T reguladoras podem inibir a ativação de células T por mecanismos ainda não definidos, que dependem de contato entre as células regulatórias e as APCs ou as células ativadas. Algumas células Treg podem secretar citocinas imunossupressoras, como IL-10 (que inibe a função das APCs e a ativação dos macrófagos) e TGF-β (que inibe a proliferação das células T e também a ativação dos macrófagos).

Ignorância clonal: consiste na incapacidade dos LT em reconhecer antígenos sem que se tornem anérgicos.

OBS 10 : Tolerância periférica em Linfócitos T CD8+: grande parte do conhecimento sobre a tolerância das células T periféricas é limitada ao T CD4+, e muito pouco se sabe acerca dos mecanismos de tolerância de células T CD8+ maduras. É possível que, se as células T CD8+ reconhecerem os peptídeos associados ao MHC de classe I sem co- estimulação ou sem a participação da célula T auxiliar, elas se tornem anérgicas. O papel do CTLA-4 na indução de anergia nas células T CD8+ não está bem estabelecido. A apoptose destas células, quando expostas a altas concentrações de antígenos, não envolve o receptor de morte Fas.

TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS B

A tolerância nos linfócitos B é necessária para manter a não-resposta aos antígenos próprios timo- independentes, como os polissacarídios e os lipídios. A tolerância da célula B pode também exercer um papel na prevenção das respostas de anticorpo aos antígenos proteicos. No mecanismo de tolerância periférica do linfócito B, acontece da mesma maneira do linfócito T: por deleção (apoptose) e anergia clonal. Já na tolerância central, há um evento diferente: o chamado edição de receptor e ainda a anergia central (que também, não acontecia no LT, apenas anergia periférica).

TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS B Os linfócitos B imaturos que reconhecem os antígenos próprios com alta afinidade na medula óssea são eliminados ou mudam a sua especificidade. Tal como ocorre com as células T, os fatores que determinam se as células B imaturas deverão ser selecionadas negativamente ou não são a natureza e a concentração do antígeno próprio da medula óssea e a afinidade dos receptores da célula B para o antígeno. Portanto, quando um linfócito B imaturo reconhece e responde contra um antígeno próprio ainda na medula óssea, ela pode ser induzida aos seguintes mecanismos: apoptose, anergia ou edição do receptor.

Morte por apoptose: acontece da mesma maneira do LT. O principal mecanismo de tolerância central das células B, que encontram antígenos próprios multivalentes, como as proteínas de membrana, é a morte por apoptose. Isso é semelhante ao mecanismo de seleção negativa das células T imaturas no timo.

Anergia: o mecanismo de anergia dos LB é praticamente igual ao mecanismo de anergia periférica do LT.

Edição de receptor: as células B que, na medula óssea, encontram antígenos próprios podem também responder a esses antígenos pela reativação dos seus genes RAG1 e RAG2 e expressando uma nova cadeia leve de Ig, desta forma adquirindo uma nova especificidade, com uma conformação molecular diferente. Desta maneira, ao invés de apresentar aquele formato que reconhecia proteínas do próprio, depois dessa edição, o LB expressará apenas Igs que não reconhecem espacialmente estas proteínas. Este processo é um mecanismo potencial para as células B auto-reativas perderem sua reatividade e sobreviverem.

TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS B Os linfócitos B maduros, que reconhecem antígenos próprios nos tecidos periféricos na ausência de células T auxiliares específicas, podem se tornar funcionalmente sem resposta ou são excluídos dos folículos linfoides. O principal destino dessas células B auto-reativas é o de anergia funcional de longa vida, resultando na incapacidade de responder aos antígenos. Se a célula B anérgica encontra qualquer célula T auxiliar antígeno- específico, esta célula B pode ser destruída pelo FasL presente nas células T, que ativa o Fas nas células B. Além de todos estes mecanismos de inativação, as células B que encontram antígenos próprios na periferia perdem também a sua capacidade de migrar para os tecidos linfoides e, deste modo, de serem ativadas para produzir anticorpos contra antígeno próprio. Um mecanismo provável de exclusão folicular de células B que receberam um sinal parcial do antígeno, e que não são capazes de se tornarem completamente ativas, diminui a expressão do receptor de quimiocina (CXCR5) que normalmente leva células B imaturas para os folículos. Este CXCR5 é um marcador expressado na membrana do linfócito que, funcionando como um cartão de entrada, permite a entrada do LB no folículo do linfonodo. Se ele não expressar, é muito comum o LB não adentrar no linfonodo. Deste modo, por não obter a capacidade de responder contra antígenos próprios, o LB torna-se tolerante.

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OBS 11 : Os mecanismos da tolerância nos linfócitos T e B são semelhantes em muitos aspectos, mas existem também importantes diferenças:

Características

Linfócitos T

Linfócitos B

Sítios principais de indução de tolerância

Timo (cortex); Periferia

Medula óssea, periferia

Estágio de maturação sensível à tolerância

Timócito CD4+CD8+ (duplo-positivo)

Linfócitos B imaturo (IgM + IgD - )

   

CENTRAL:

Estímulos para a indução de tolerância

CENTRAL: reconhecimento de alta afinidade do antígeno no Timo PERIFERICA: apresentação de antígenos pelas APCs deficientes de co- estimuladores; estimulação repetida por antígenos próprios.

reconhecimento de alta afinidade do antígeno multivalente na medula óssea PERIFÉRICA:

reconhecimento de Ag sem auxílio do LT

Mecanismos principais de tolerância

CENTRAL: Deleção Clonal (Apoptose) PERIFERICA: anergia, apoptose (deleção), regulação

CENTRAL: deleção clonal (Apoptose), edição de receptor PERIFERICA: anergia, apoptose, falha na entrada nos folículos linfoides