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Mutação

Mutação - é uma alteração súbita e herdável


na estrutura do material genético
 Esta alteração pode levar a uma alteração de
fenótipo. Assim, as mutações são uma fonte
importante de variabilidade genética.

 Classificação das Mutações: Morfológicas,


bioquímicas, condicionais (temperatura), regulatória
e letal.
 Mutações somáticas, germinativas e induzidas
(causadas por agentes externos).
 Como as mutações são herdáveis, elas devem ocorrer
no gene, provocando alterações do mesmo e
consequentemente produzindo formas alternativas -
alelos
 As mutações podem ser produzidas de várias
maneiras, mas todas elas afetem a sequência de bases
nitrogenadas do DNA - Mutações de Ponto.
 Mutações espontâneas são muito raras -
 A frequência de mutação, porém, pode ser
incrementada utilizando algumas substâncias
químicas ou agentes físicos.
 Taxas de mutação de genes que causam algumas
doenças humanas – fonte Lewis, 2001
Doenças Mutações por Sinais e Sintomas
milhões de
gameta
Ligadas ao sexo
Distrofia muscular Duchenne 40 a 105 Atrofia muscular
Hemofilia A 30 a 60 Deficiência grave da coagulação
sanguínea
Hemofilia B 0,5 a 10 Deficiência grave da coagulação
sanguínea
Autossômicas dominantes
Acondroplasia 10 Nanismo
Aniridia 2,6 Ausência de íris
Doença de Huntington <1 Movimentos incontroláveis;
alterações psíquicas
Síndrome de Marfan 4a6 Anomalias esqueléticas e
cardiovasculares, membros longos
Neurofibromatose 1 40 a 100 Manchas castanhas na pele, tumores
benignos subcutâneos
Osteogênese imperfeita 10 Ossos quebradiços
Doença do rim policístico 60 a 120 Crescimento benigno dos rins
Retinoblastoma 5 a 12 Tumor maligno na retina
Como as sequências de base podem
ser alteradas?
1) Inserções, Deleção de Bases (Mutações Indel) –
inclusão ou retirada de uma única base provoca alterações na
sequência de DNA a partir do ponto em que ocorreu a deleção
ou adição – leva a uma alteração na matriz de leitura
2) Substituições de bases - causam alterações em um único
códon.
Podem ser:
 Transições: troca de uma purina por outra purina (adenina ou
guanina)

 Transversões: troca de uma purina por uma pirimidina (timina ou


citosina).
Esquema dos tipos de substituições

A C
Transição

Transversão
G T

A e G – Bases purinas
C e T – Bases pirimidinas
As modificações promovidas pelas
substituições de base podem ser de 3
tipos:
1) Mutação silenciosa - não há alteração da seqüência de
aminoácidos na cadeia polipeptídica. Tal fato ocorre por que o
código genético é degenerado, ou seja, existem vários códons
para o mesmo aminoácido.
 Ex: AGC - serina, passar para AGG - serina.

 Mutação neutra – nesse caso há alteração do aminoácido,


mas suas características químicas são semelhantes ao aminoácido
substituído
2) Mutação sentido trocado - quando há alteração em um
aminoácido na cadeia polipeptídica.
 Ex: AGC - serina, passar para AAC - leucina.
3) Mutação sem sentido - quando da troca de bases surge um
códon de terminação no mRNA, impedindo a síntese
completa da cadeia polipeptídica.
 Ex: AGC - serina, passar para ATC - será transcrito em UAG no
mRNA, que é um códon de terminação.
Anemia falciforme – códon de ácido glutâmico na
hemoglobina normal – por substituição passa
codificar uma valina
CTT CAT (DNA)
GAA GUA (RNA)
Exercício
Nas sequências de aminoácidos abaixo, a sequência normal é dada
primeiro, seguida de sequências que são produzidas por diferentes
tipos de mutações. Identifique o tipo de mutação mais
provavelmente causador de cada sequência alterada de aminoácido:

Normal: Fen-Asn-Pro-Tre-Arg

mutação 1: Fen-Asn-Pro
mutação 2: Fen-Asn-Ala-His-Tre
Mutação 3: Fen-His-Pro-Tre-Arg
Exercício

Normal: Fen-Asn-Pro-Lis-Arg

mutação 1: Fen-Asn-Pro – mutação sem sentido –


substituição de base originou códon de término (UAA, UGA ou UAG)
onde havia a lisina (AAA ou AAG)

mutação 2: Fen-Asn-Ala-His-Tre – mudança de matriz


de leitura

Mutação 3: Fen-His-Pro-Tre-Arg – mutação sentido


trocado – uma substituição de base promoveu troca do aminoácido
Asparagina (AAU ou AAC) por Histidina (CAU ou CAC)
1ª base 2ª base 3ª base
5' U C A G 3'
UUU phe UCU ser UAU tyr UGU cys U
U UUC phe UCC ser UAC tyr UGC cys C
UUA leu UCA ser UAA term UGA term A
UUG leu UCG ser UAG term UGG trp G
CUU leu CCU pro CAU his CGU arg U
C CUC leu CCC pro CAC his CGC arg C
CUA leu CCA pro CAA gln CGA arg A
CUG leu CCG pro CAG gln CGG arg G
AUU ile ACU thr AAU asn AGU ser U
A AUC ile ACC thr AAC asn AGC ser C
AUA ile ACA thr AAA lys AGA arg A
AUG met ACG thr AAG lys AGG arg G
GUU val GCU ala GAU asp GGU gly U
G GUC val GCC ala GAC asp GGC gly C
GUA val GCA ala GAA glu GGA gly A
GUG val GCG ala GAG glu GGG gly G

Abreviatura dos aminoácidos


ala – alanina phe – ile - isoleucina ser - serina
fenilalanina
arg – arginina gln – glutamina leu - leucina thr - treonina
asn – asparagina glu - ácido lys - lisina trp - triptofano
glutâmico
asp - ácido gly – glicina met - metionina tyr - tirosina
aspártico
cys – cisteina his – histidina pro - prolina val - valina
Os códons são mostrados em termos de RNA mensageiro. Term - término
Os códons são traduzidos no sentido 5' para 3'.
Mutações espontâneas
 Tautômeros - formas alternativas das bases
nitrogenadas e que freqüentemente
apresentam pareamento irregular durante a
replicação do DNA – essas formas são raras
mas podem se tornar comuns pela ação de
agentes mutagênicos naturais ou artificiais.
Mal pareamento de bases levando a formação de novos alelos
Agente mutagênico é todo agente físico, químico
ou biológico que, em exposição às células, pode
causar mutação, ou seja, um dano na molécula
de DNA que não é reparado no momento da
replicação celular, e é passado para as gerações
seguintes.
Agentes mutagênicos
1) Físicos
 Radiação Ionizante
 Raios X, gama – penetram nas células e tecidos
 Comprimento de onda se torna progressivamente mais curto,
a energia que os fótons eletromagnéticos contém se torna cada
vez maior, resultando na sua penetração em células e tecidos. A
colisão dos fótons com elétrons provocam a ionização das
moléculas.
 Nesse processo as moléculas que eram neutras se tornam
ionizadas com carga elétrica e portanto mais reativas –
resultando em efeito mutagênico das reações químicas que
ocorrem pelos íons à medida que suas cargas são neutralizadas,
ocorrendo quebra em dois ou mais pontos próximos, perde
dois ou mais nucleotídeos – resultado final , a proteína está tão
alterada que reduz sua capacidade funcional ou está totalmente
inativa.
 Radiação não Ionizante
– Raios ultra violeta

– Embora não possua energia suficiente para ionizar o DNA


(DNA absorve comprimento de onda de 254 nm), carrega
energia suficiente para causar mutações na molécula.

– Não é profundamente penetrante nos tecidos. É eficiente


para matar bactérias, fungos e para aumentar a incidência de
câncer de pele.

– Ação mais conhecida na formação de dímeros de pirimidina


(mais comum com a timina) – induz ligação carbono-
carbono entre pirimidinas adjacentes, reparos dessas ligações
resultam em gaps, falhas – mutação.
2) Químicos
 Agentes alquilantes - reagem com o DNA adicionando
grupamentos etil ou metil às bases. Resulta em mal pareamento das
bases ou em sua falha. Primeira base afetada é a guanina.
 Ex: mostardas e enxofres nitrogenados, identificados como mutágenos por
Auerbach, o etilmetanossulfonato (SEM) e dietilsulfato (DES).

 Análogo de base - molécula com estrutura semelhante à de uma


base natural e que às vezes é incorporada no DNA em seu lugar. O
análogo pareia-se com a base complementar errada, levando a uma
mutação por substituição de base.
 Ex: 5-bromo-uracil.
Análogos de base. A 2-aminopurina pode parear com a citosina em
seu estado protonado
 Corantes acridínicos - são uma classe de substâncias químicas
que se intercalam entre as bases do DNA. Distorce a molécula e
rompe o alinhamento e pareamento das bases. Resulta em deleção
ou adição de pares de bases durante a replicação.
 Ex: Puromicina - utilizada por Crick para demonstrar a natureza das trincas
do código genético.

 Ação direta - substâncias químicas que reagem com o DNA e


alteram diretamente a estrutura da base, em vez de se incorporar à
molécula.
 Ex: ácido nitroso - desamina a adenina, citosina e guanina. Resulta em
mutações por pareamento errado ou substituições de par de bases.
Ácido nitroso promove
desaminação do DNA
Agentes intercalares. (a) estrutura de alguns agentes
comuns e (b) maneira como interage com o DNA