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Tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente con fingolimod en

la práctica clínica habitual

Article  in  Revista de neurologia · May 2017

DOI: 10.33588/rn.6410.2016359

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7 authors, including:

Francisco Carlos Pérez-Miralles Bonaventura Casanova

Hospital Universitari i Politècnic la Fe Hospital Universitari i Politècnic la Fe
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 ORIGINAL

Tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente

con fingolimod en la práctica clínica habitual
Carmen Alcalá-Vicente, Francisco C. Pérez-Miralles, Francisco Gascón-Giménez, Isabel Boscá-Blasco,
Arantxa Navarré-Gimeno, Francisco Coret-Ferrer, Bonaventura Casanova-Estruch

Introducción. El fingolimod es un inmunosupresor selectivo dirigido contra el receptor SP-1, indicado en el tratamiento de la Unidad de Neuroinmunología-CSUR;
Servicio de Neurología; Hospital
esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR) agresiva y tras el fracaso del tratamiento con fármacos de primera línea. Universitari i Politècnic La Fe
Objetivo. Investigar la seguridad y efectividad del fingolimod en condiciones de práctica clínica habitual. (C. Alcalá-Vicente, F.C. Pérez-Miralles,
I. Boscá-Blasco, F. Coret-Ferrer,
Pacientes y métodos. Estudio observacional con seguimiento prospectivo de pacientes con EMRR que recibieron fingolimod B. Casanova-Estruch). Unidad
de Neuroinmunología; Servicio
desde enero de 2011 hasta febrero de 2014. Se evaluó la tasa anual de brotes (TAB), la discapacidad medida por la escala de Neurología; Hospital Clínico
expandida del estado de discapacidad (EDSS), la actividad en la resonancia magnética y la aparición de efectos adversos. Universitario (F. Gascón-Giménez,
A. Navarré-Gimeno). Valencia,
Resultados. Incluimos 122 pacientes, el 79,5% mujeres y con una edad media de 26,8 años. Se clasificaron según el últi- España.
mo tratamiento recibido en: naïve (EMRR agresiva; n = 17), fracaso a terapias previas (n = 67) y retirada de natalizumab
Correspondencia:
por riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (n = 38). Tras un seguimiento medio de 29,9 ± 15,9 meses, se re- Dra. Carmen Alcalá Vicente. Unidad
dujo de forma significativa la TAB y la aparición de nuevas lesiones con realce de gadolinio en el grupo naïve y el de fraca- de Neuroinmunología-CSUR. Servicio
de Neurología. Hospital Universitari i
so a terapias previas. No ha habido diferencias en la evolución de la EDSS ni en el tiempo hasta el primer brote o el fraca- Politècnic La Fe. Avda. Fernando Abril
so terapéutico entre los diferentes subgrupos. El riesgo a fracaso terapéutico es mayor con la EDSS basal > 3 (hazard ratio: Martorell, 106. E-46026 Valencia.
4,24; p = 0,001) y presencia de bandas oligoclonales IgM (hazard ratio: 2,45; p < 0,022).
E-mail:
Conclusiones. El fingolimod es un fármaco eficaz y seguro en la EMRR en condiciones de práctica clínica habitual. Tener mc.alcalavicente@gmail.com
una EDSS basal > 3 y bandas oligoclonales IgM predice una mala respuesta al fingolimod. Declaración de intereses:
Palabras clave. Bandas oligoclonales IgM. Esclerosis múltiple remitente recurrente. Fingolimod. Tratamiento. Este trabajo no ha recibido
financiación pública ni ha sido
esponsorizado por la industria
farmacéutica. C.A.V. ha recibido
retribuciones por viajes de Novartis
y por charlas honorarias de Sanofi
Introducción tanto en pacientes naïve como en los que tienen Aventis. F.C.P.M. ha recibido
retribuciones por viajes y charlas
respuesta subóptima a terapias modificadoras de la honorarias de Almirall, Biogen Idec,
El fingolimod ha sido el primer fármaco para el tra- enfermedad (TME) previas, ya sea interferón o ace- Genzyme, Merck Serono, Novartis,
Roche, Sanofi Aventis y Teva. F.G.G.
tamiento de la esclerosis múltiple remitente recu- tato de glatiramero [7-9]. ha recibido retribuciones por viajes
rrente (EMRR) administrado vía oral [1], disponible Sin embargo, el uso del fingolimod se ha visto li- de Novartis y por charlas honorarias
desde 2009. Actúa como antagonista funcional del mitado sobre la base de datos de seguridad no esta- de Biogen Idec y Teva. F.C.F. y B.C.E.
han recibido retribuciones por viajes,
receptor SP-1, e impide la migración de linfocitos blecidos a largo plazo [10,11]. En los países que de- charlas honorarias y asesoramientos
fuera de los ganglios linfáticos y, con ello, la recir- penden de la Agencia Europea del Medicamento de Almirall, Biogen Idec, Genzyme,
Merck Serono, Novartis, Schering-
culación de linfocitos T y B autorreactivos hacia el queda restringido a pacientes con EMRR con pre- Bayer, Sanofi Aventis y Teva. I.B.B.
sistema nervioso central [2,3]. sencia de actividad clínica/radiológica a pesar de y A.N.G. declaran no tener ningún
conflicto de interés.
El fingolimod ha demostrado ser eficaz en la EMRR un curso completo de tratamiento con al menos
en tres ensayos clínicos en fase 3: FREEDOMS (I y II) una TME o pacientes con EMRR con criterios de Aceptado tras revisión externa:
y TRANSFORMS. En los dos primeros mostró su- gravedad desde el inicio [12]. En la práctica clínica 18.10.16.

perioridad en la reducción de brotes y actividad en
la resonancia magnética (RM) frente a placebo, y
en el último, frente a interferón β-1a intramuscular
una vez por semana. En FREEDOMS I, además, se
demostró una reducción del riesgo de progresión
confirmada a los dos años [4-6].Aunque dichos es-
tudios no fueron diseñados con ese objetivo, el aná-
lisis por subgrupos realizado con posterioridad en
todos ellos indica que el fingolimod es efectivo en la
reducción de la tasa anualizada de brotes (TAB)
habitual, el fingolimod también se usa como trata-
miento de continuación tras la retirada del natali-
zumab (NTZ) [13,14].
Ninguno de los ensayos clínicos mencionados
proporciona suficiente evidencia para su recomen-
dación en estas situaciones. Por ello, planteamos
investigar la seguridad y efectividad del fingolimod
según las indicaciones de uso autorizadas en nues-
tro ámbito y en condiciones de práctica clínica ha-
bitual.
Cómo citar este artículo:
Alcalá-Vicente C, Pérez-Miralles FC,
Gascón-Giménez F, Boscá-Blasco I,
Navarré-Gimeno A, Coret-Ferrer F,
et al. Tratamiento de la esclerosis
múltiple remitente recurrente con
fingolimod en la práctica clínica
habitual. Rev Neurol 2017; 64:
445-53.
© 2017 Revista de Neurología

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C. Alcalá-Vicente, et al
Figura 1. Disposición de los pacientes estudiados de acuerdo con los criterios de elección. FGM: fingolimod;
HCU: Hospital Clínico Universitario de Valencia; HUPLF: Hospital Universitari i Politècnic La Fe de Valencia.
Pacientes y métodos
Muestra
Se seleccionaron, de un total de 165 pacientes con
EM tratados con fingolimod en las unidades de EM
del Hospital Universitari i Politècnic La Fe y el Hos-
pital Clínico Universitario, a 122 pacientes afectos
de EMRR que iniciaron fingolimod entre enero de
2011 y febrero de 2014. Se excluyó a los pacientes
que iniciaron el tratamiento bajo ensayo clínico y a
los que iniciaron el fingolimod en una fecha poste-
rior a febrero de 2014, para así asegurar un segui-
miento mínimo de dos años (Fig. 1). Según los cri-
terios establecidos por la Dirección General de Re-
cursos Sanitarios del Departamento de Salud de la
Generalitat Valenciana, el uso del fingolimod queda
restringido a pacientes con EMRR, con puntuación
en la escala expandida del estado de discapacidad
(EDSS) de Kurtzke [15] entre 0 y 5,5, y con evolu-
ción agresiva o fracaso al tratamiento de primera
línea. Las formas agresivas de EMRR quedan defi-
nidas por la presencia de dos brotes clínicos en un
año y una EDSS > 2, además de evidencia de activi-
dad en una RM de control realizada en los últimos
tres meses previos al inicio del fingolimod. El fraca-
so al tratamiento (FT) queda definido por cualquie-
ra de estas tres situaciones tras haber estado en tra-
tamiento con fármacos considerados de primera lí-
nea al menos seis meses: presencia de dos brotes
clínicos en un año, presencia de un brote clínico y
una lesión con realce de gadolinio en una RM reali-
446
zada al menos con tres meses de diferencia respec-
to al brote, y presencia de un brote clínico y una
discapacidad residual > 2 en la EDSS. El fingolimod
también es usado tras la retirada del NTZ en pa-
cientes estables, fundamentalmente por riesgo alto
de presentar leucoencefalopatía multifocal progre-
siva (LMP).
Diseño del estudio
Se ha realizado un estudio observacional de las ca-
racterísticas basales y evolución clínica y radiológi-
ca de una cohorte de pacientes tratados con fingoli-
mod, analizando los datos del registro de pacientes
del Grup d’Investigació i Tractament de l’Esclerosi
Múltiple. En este registro, autorizado por la Conse-
lleria de Sanitat de la Comunitat Valenciana, se rea-
liza un seguimiento prospectivo de todos los pacien-
tes de las unidades de EM del Hospital Universitari i
Politècnic La Fe y el Hospital Clínico Universitario.
En el momento basal, se han recogido como va-
riables demográficas la edad en el primer brote y el
sexo y, como variables clínicas, las TME recibidas,
la TAB en el año previo, la puntuación en la EDSS,
el tiempo de evolución de la enfermedad hasta el
inicio del fingolimod y la presencia o no de bandas
oligoclonales (BOC) de tipo IgG (BOCG) e IgM
(BOCM). Por último, se ha seleccionado la indica-
ción por la que se ha iniciado fingolimod, diferen-
ciando entre pacientes agresivos desde el inicio que
no han recibido terapias previamente (grupo naïve),
pacientes que han experimentado un fracaso a TME
previas (grupo FT-TME) o pacientes a los que se les
realiza un cambio desde natalizumab por riesgo de
LMP (grupo LMP-NTZ).
Todos los pacientes fueron seguidos de forma
trimestral, evaluando la actividad clínica por la pre-
sencia de nuevos brotes y la progresión sostenida
de la discapacidad. Todos los pacientes del grupo
LMP-NTZ siguieron el mismo protocolo de cam-
bio: el período medio de lavado entre ambos fárma-
cos fue de ocho semanas, recibieron 1 g de metil-
prednisolona vía oral mensual durante los cuatro
meses posteriores a la retirada y se realizaron con-
troles de RM al tercer mes, entre el sexto y el nove-
no meses y al año de la retirada del fingolimod. Se
ha definido la presencia de nuevo brote si el pacien-
te presenta síntomas neurológicos nuevos sugeren-
tes, en ausencia de fiebre o infección, de más de 24
horas de duración, acompañados de cambios obje-
tivos en el examen neurológico. Se ha definido la
presencia de progresión sostenida de discapacidad
si, en ausencia de brote, se produce un aumento de
1,5 puntos en la escala de la EDSS si la EDSS inicial
www.neurologia.com  Rev Neurol 2017; 64 (10): 445-453
 Tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente con fingolimod

Tabla I. Características clínicas y demográficas de la serie, del total de pacientes y de los distintos subgrupos seleccionados (media ± desviación estándar, salvo otra indicación).

Naïve (n = 17) FT-TME ( n = 67) LMP-NTZ ( n = 38) Total ( n = 122) p

Edad en el primer brote (años) 29,0 ± 8,1 26,5 ± 7,8 26,5 ± 7,9 26,8 ± 7,6 0,461

Sexo femenino 76,5% 83,6% 73,7% 79,5% 0,463

Tiempo al iniciar el fingolimod (años) 3,2 ± 3,4 8,3 ± 6,1 11,9 ± 6,5 8,7 ± 6,5 < 0,001

Tasa anualizada de brotes en el año previo a iniciar el fingolimod 2,2 ± 0,7 1,4 ± 0,7 0 1,0 ± 0,9 <0,001

Escala expandida del estado de discapacidad al iniciar el fingolimod 2,5 ± 1,3 2,7 ± 0,9 3,4 ± 1,5 2,9 ± 1,2 0,012

Tiempo con fingolimod (meses) 26,1 ± 14,4 31,8 ± 17,4 28,0 ± 13,6 29,9 ± 15,9 0,294

Bandas oligoclonales de tipo IgG (determinaciones/positivos) a 15/14 (93,3%) 64/54 (84,4%) 38/33 (86,1%) 117/101 (86,3%) 0,664

Bandas oligoclonales de tipo IgM (determinaciones/positivos) b 14/9 (64,3%) 56/28 (50,0%) 38/19 (50,0%) 108/56 (51,9%) 0,614

Número de lesiones en secuencias T2 21,8 ± 13,2 29,7 ± 14,0 42,7 ± 22,9 32,70 ± 18,46 <0,001

3-9 lesiones 4 (23,5%) 6 (9,1%) 3 (7,9%) 13 (10,7%)

Resonancia
Número de lesiones en
magnética 10-30 lesiones 4 (23,5%) 11 (16,7%) 2 (5,3%) 17 (14,0%) 0,080
secuencia T2 agrupadas
cerebral
> 30 lesiones 9 (52,9%) 49 (74,2%) 33 (86,8%) 91 (75,2%)

Número de LCGd 1,9 ± 2,3 1,1 ± 1,7 0,0 ± 0,1 0,9 ± 1,6 < 0,001

FT-TME: pacientes que iniciaron fingolimod tras fracaso terapéutico a tratamientos modificadores de la enfermedad; LCGd: lesiones que realzan en secuencias potenciadas en T1 de resonancia
magnética tras la administración de contraste con gadolinio; LMP-NTZ: pacientes que iniciaron fingolimod tras la retirada del natalizumab por riesgo de presentar leucoencefalopatía multifocal
progresiva asociada a natalizumab; naïve: pacientes que iniciaron fingolimod como primera terapia modificadora de la evolución de la enfermedad. a Realizada su determinación en 117 pa-
cientes; b Realizada su determinación en 108 pacientes.

era 0, de un punto si la EDSS inicial estaba com-
prendida entre 1 y 5,5, y de 0,5 puntos si ésta es ma-
yor de 5,5, confirmada a seis meses. Se ha definido
como RM basal la realizada a todos los pacientes
antes de comenzar el fingolimod. Se realizó RM de
seguimiento al año de tratamiento con fingolimod a
todos los pacientes. Adicionalmente, se realizó RM
al tercer mes y entre el sexto y noveno meses en el
grupo LMP-NTZ, así como a todos los pacientes
que presentaron síntomas nuevos sugerentes de
brote, separada en tres meses. Se ha definido la pre-
sencia de actividad radiológica a la aparición de una
lesión nueva con realce de gadolinio o más de dos
lesiones nuevas en secuencias de resonancia mag-
nética (RM) potenciadas en T2. Se ha definido FT al
fingolimod por los mismos criterios expuestos pre-
viamente para el FT a fármacos de primera línea.
Como parte del seguimiento habitual de los pacien-
tes, se realizó una primera visita y analítica básica al
mes y posteriormente cada trimestre. Se efectuaron
visitas adicionales en caso de presentar síntomas
neurológicos nuevos sugerentes de brote de la en-
fermedad.
Se controló la aparición de efectos adversos en la
primera dosis de fingolimod y en cada visita. Se ha
definido como efecto adverso significativo cualquier
signo, síntoma o alteración analítica indeseable con-
siderada clínicamente significativa o que de cual-
quier forma interfiriese en las actividades diarias
del paciente. Se analizaron las causas que motiva-
ron la retirada del fingolimod y la actitud tomada
posteriormente.
Análisis estadístico

Seguridad Para el análisis estadístico se ha usado SPSS v. 21.0

y GraphPad Prism v. 5.01. Se ha analizado el por-
Se siguieron las recomendaciones de monitorización centaje de pacientes libre de actividad clínica y ra-
de seguridad de la ficha técnica del fármaco [12]. diológica, así como los pacientes que presentan FT.

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C. Alcalá-Vicente, et al
Figura 2. Evolución en los dos primeros años de la tasa anualizada de brotes en función
de la indicación de tratamiento con fingolimod. Cada columna representa la media (ex-
puesta en un recuadro encima de cada barra) con el intervalo de confianza al 95%. De
izquierda a derecha: la primera columna de cada grupo representa la tasa anualizada
de brotes en el año previo al inicio de fingolimod; la segunda columna de cada grupo
representa la media de brotes durante el primer año de terapia con fingolimod; final-
mente, la tercera columna de cada grupo representa la media de brotes durante el se-
gundo año de terapia con fingolimod. FT-TME: pacientes que iniciaron fingolimod tras
fracaso terapéutico a tratamientos modificadores de la evolución de la enfermedad;
LMP-NTZ: pacientes que iniciaron fingolimod tras la retirada del natalizumab por riesgo
de presentar leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada a natalizumab; naïve:
pacientes que iniciaron fingolimod como primera terapia modificadora de la evolución
de la enfermedad; TAB: tasa anualizada de brotes. a Reducción significativa de la TAB
del 81,4 en el grupo naïve, con p < 0,001. No existen diferencias entre el primer y el
segundo años; b Reducción significativa de la TAB del 79% en el grupo FT-TME, con p <
0,001. No existen diferencias entre el primer y el segundo años; c Incremento significa-
tivo de la TAB entre el año previo y el primer año en el grupo LMP-NTZ, con p < 0,01.
Reducción posterior sin alcanzar diferencias entre el año previo y el segundo año, con
p = 0,08.
a a
La eficacia de fingolimod se ha medido de acuerdo
con el tiempo de aparición de un brote y con pre-
sentar criterios de FT, mediante las curvas de su-
pervivencia de Kaplan-Meier. Se ha analizado la
respuesta al fingolimod en el total de los pacientes y
en los tres subgrupos descritos según la indicación
del fármaco. Se ha realizado un análisis uni y multi-
variante mediante regresión de Cox para explorar
qué variables podrían predecir el FT al fingolimod.
Resultados
Características basales
Del total de la muestra, la edad media fue de 26,8
años y un 79,5% fueron mujeres. El motivo de indi-
cación de fingolimod fue: naïve (EMRR agresiva), en
17 pacientes (19,9%); FT-TME, en 67, y LMP-NTZ,
448
Figura 3. Evolución de la lesiones captantes de gadolinio tras el inicio de tratamiento
con fingolimod. Cada columna representa la media (expuesta en un recuadro encima
de cada barra) con el intervalo de confianza al 95%. De izquierda a derecha: la primera
columna de cada grupo representa el número de lesiones que presentan realce tras la
administración de contraste con gadolinio en el año previo al inicio del fingolimod; la se-
gunda columna de cada grupo representa la media durante el primer año de terapia con
fingolimod; finalmente, la tercera columna de cada grupo representa la media durante
el segundo año de terapia con fingolimod. FT-TME: pacientes que iniciaron fingolimod
tras fracaso terapéutico a tratamientos modificadores de la evolución de la enfermedad;
LMP-NTZ: pacientes que iniciaron fingolimod tras la retirada del natalizumab por riesgo
de presentar leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada a natalizumab; naïve:
pacientes que iniciaron fingolimod como primera terapia modificadora de la evolución
de la enfermedad; NLGd: número de lesiones que presentan realce tras la administración
de contraste con gadolinio; TAB: tasa anualizada de brotes. a Reducción significativa del
NLGd del 87,6% en el grupo naïve, con p = 0,006. No existen diferencias entre el primer
y el segundo años; b Reducción significativa del NLGd del 62,9% en el grupo FT-TME, con
p = 0,004. No existen diferencias entre el primer y el segundo años; c Incremento signifi-
cativo del NLGd entre el año previo y el primer año en el grupo LMP-NTZ, con p = 0,008.
Reducción posterior sin alcanzar diferencias entre el año previo y el segundo año.
b c
en 38 (31,1%). En el grupo FT-TME, 37 pacientes ha-
bían recibido interferón (21, interferón β-1a subcu-
táneo; 7, interferón β-1b subcutáneo, y 9, interferón
β-1a intramuscular); 22 recibieron acetato de glati-
ramero; 7, NTZ, y 1, ciclofosfamida. Las variables
demográficas y clínicas de la cohorte dividida según
los subgrupos de tratamiento quedan recogidas en
la tabla I.
Existen diferencias clinicodemográficas basales
entre los distintos grupos, y el tiempo de evolución
de la enfermedad hasta el momento del inicio del
fingolimod y la EDSS basal son mayores en el grupo
LMP-NTZ.
La TAB en el año previo a iniciar fingolimod fue
mayor en el grupo naïve y en el grupo FT-TME res-
pecto al de LMP-NTZ. Lo mismo ocurre con la ac-
tividad radiológica en función de lesiones con real-
ce de gadolinio. Por contra, el número de lesiones
en T2 es significativamente mayor en el grupo LMP-
www.neurologia.com  Rev Neurol 2017; 64 (10): 445-453
 Tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente con fingolimod

Tabla II. Evolución de la serie. Variables clínicas y radiológicas del total de pacientes y de los distintos subgrupos seleccionados (media ± desviación estándar, salvo otra indicación).

Naïve (n = 17) FT-TME (n = 67) LMP-NTZ (n = 38) Total (n = 122) p

Tiempo con fingolimod (meses) 26,1 ± 14,4 31,8 ± 17,4 28,0 ± 13,6 29,9 ± 15,9 0,294

Pacientes libres de brotes 9 (52,9%) 36 (53,7%) 27 (71,1%) 72 (59,0%) 0,191

Pacientes libres de progresión 15 (88,2%) 59 (88,1%) 34 (89,5%) 108 (88,5%) 0,591

Pacientes con fracaso terapéutico al fingolimod 5 (29,4%) 20 (29,9%) 10 (26,3%) 35 (28,7%) 0,928

Tasa anualizada de brotes durante el primer año con fingolimod 0,41 ± 0,70 0,3 ± 0,4 0,29 ± 0,40 0,31 ± 0,50 0,912

Tasa anualizada de brotes durante el segundo año con fingolimod 0,46 ± 0,70 (n = 13) 0,4 ± 0,7 (n = 60) 0,16 ± 0,50 (n = 31) 0,34 ± 0,70 (n = 104) 0,160

EDSS en la última observación 2,5 ± 1,4 2,6 ± 1,1 3,2 ± 1,7 2,8 ± 1,4 0,036

Variación de la EDSS tras dos años con fingolimod 0,0 ± 0,6 –0,1 ± 0,8 –0,1 ± 0,7 –0,1 ± 0,7 0,761

Número de LCGd tras un año con fingolimod 0,2 ± 0,4 0,4 ± 1,2 0,8 ± 3,2 0,5 ± 2,0 0,496

Por fallo de tratamiento 5 (71,4%) 20 (76,8%) 10 (76,0%) 35 (76,1%)

Retirada del fingolimod Por deseo de embarazo 1 (14,3%) 2 (7,7%) 3 (23,1%) 6 (13,6%) 0,988

Por efectos secundarios 0 4 (15,4%) 0 4 (8,7%)

Pérdidas de seguimiento 1 (14,3%) 0 0 1 (2,2%)

EDSS: escala expandida del estado de discapacidad; FT-TME: pacientes que iniciaron fingolimod tras fracaso terapéutico a tratamientos modificadores de la evolución de la enfermedad; LCGd:
lesiones que realzan en secuencias potenciadas en T1 de resonancia magnética tras la administración de contraste con gadolinio; LMP-NTZ: pacientes que iniciaron fingolimod tras la retirada
del natalizumab por riesgo de presentar leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada a natalizumab; naïve: pacientes que iniciaron fingolimod como primera terapia modificadora de la
evolución de la enfermedad.

NTZ respecto a los otros dos, en los que no existen
diferencias.
Efectividad del fingolimod
Las características referentes a la evolución de los
pacientes tras fingolimod se reflejan en la tabla II.
El tiempo de seguimiento medio tras el inicio de fin-
golimod ha sido de 29,9 ± 15,9 meses, con un segui-
miento mínimo de todos los pacientes de 24 meses.
En el global de los pacientes, la TAB tras el pri-
mer año con fingolimod se ha reducido de forma
significativa, pasando de 1 a 0,31 (p < 0,001), y se ha
mantenido estable durante el segundo año (0,34;
p < 0,05). Tras analizar la TAB según los subgrupos,
se observa que ésta se ve reducida de forma signifi-
cativa en un 81,4% (p < 0,001) en el grupo naïve y
en un 79% (p < 0,001) en el grupo FT-TME. En el
grupo LMP-NTZ, se había producido una reduc-
ción drástica de la TAB al iniciar el NTZ (reducción
de 1,1 a 0; p < 0,001) y, tras iniciar el fingolimod, se
incrementó el primer año a 0,29 (p < 0,01) y se vol-
vió a reducir en el segundo año 0,16 (p > 0,05). En
los tres grupos de tratamiento, la TAB se mantuvo
estable durante el segundo año de tratamiento con
fingolimod (Fig. 2).
En global, 72 pacientes (59%) se han mantenido
libres de brotes y la evolución ha sido similar en los
tres grupos de tratamiento.
De los 50 pacientes que presentaron brotes (41%),
28 (56%) fueron tratados con corticoides orales
(metilprednisolona 1 g/día durante 3-5 días); 9 (18%),
con la misma pauta de corticoides de forma intra-
venosa; 4 (8%) precisaron además tratamiento con
cinco sesiones de recambio plasmático; y 9 (18%)
no precisaron ningún tratamiento.
Se decidió administrar tratamiento cuando se
objetivaba en el examen neurológico un incremen-
to de puntuación en la EDSS o cuando aumentaba
de forma significativa algún sistema funcional.
No se han observado variaciones significativas de
la EDSS ni en el global de pacientes ni en los distin-
tos subgrupos, y la EDSS del grupo NTZ se ha man-
tenido significativamente superior, al igual que al

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C. Alcalá-Vicente, et al
Figura 4. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier en función de la in-
dicación de tratamiento con fingolimod, del tiempo a aparición de un
brote tras fingolimod (a) y del tiempo a fracaso terapéutico (b). FT-TME:
pacientes que iniciaron fingolimod tras fracaso terapéutico a trata-
mientos modificadores de la enfermedad; LMP-NTZ: pacientes que ini-
ciaron fingolimod tras la retirada del natalizumab por riesgo de leuco-
encefalopatía multifocal progresiva; naïve: pacientes que iniciaron fin-
golimod como primera terapia modificadora de la enfermedad.
b
inicio del tratamiento (Tabla II). Se han mantenido li-
bres de progresión confirmada 108 pacientes (88,5%),
con evolución similar en los distintos subgrupos.
Tras el primer año de fingolimod se ha observa-
do una reducción significativa global del número de
lesiones nuevas con realce de gadolinio, que ha pa-
sado de 0,9 a 0,5 (p < 0,001), y se ha mantenido es-
table durante el segundo año. Esta reducción se ob-
serva sobre todo a expensas del grupo naïve (re-
ducción del 87,6%) y también del grupo FT-TME
(reducción del 62,9%). La evolución del grupo de
NTZ fue diferente, al igual que ocurrió con la TAB.
Observamos un incremento significativo del núme-
ro de lesiones nuevas con realce de gadolinio du-
rante el primer año del cambio (de 0,03 a 0,84), con
estabilización posterior y reducción durante el se-
gundo año a 0,1 (Fig. 3).
450
Figura 5. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier en función de la pre-
sencia o no de bandas oligoclonales de tipo IgM (BOCM).
Alcanzaron criterios de FT un total de 35 pacien-
tes (28,7%), sin diferencias significativas entre los
diferentes grupos de tratamiento (Tabla II).
El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, en
función de los distintos grupos de tratamiento, no
mostró diferencias en cuanto al tiempo de apari-
ción de un nuevo brote (Fig. 4a) ni al tiempo de al-
canzar criterios de FT (Fig. 4b). Sí se observaron
diferencias en el tiempo a alcanzar criterios de FT
en función de las BOCM, que fue significativamen-
te menor en el grupo de BOCM presentes (Fig. 5).
En relación con posibles predictores de respues-
ta al fingolimod, en el análisis multivariante de re-
gresión de Cox, tanto para el riesgo de presentar un
nuevo brote como para alcanzar criterios de FT, se
observó, en el primer caso, que la EDSS basal > 3
supone un factor pronóstico para presentar un bro-
te tras el tratamiento con fingolimod (hazard ratio,
HR: 2,3; p < 0,02) (Fig. 6a), y en el segundo, que tan-
to la EDSS basal > 3 (HR 4,2; p = 0,001) como la pre-
sencia de BOCM (HR 2,5; p = 0,02) son factores pre-
dictores del riesgo a alcanzar criterios de FT (Fig. 6b).
Durante el seguimiento, se retiró el fingolimod a
46 pacientes (37,7%). El motivo de retirada se reco-
ge en la tabla II.
De los pacientes a los que se les retiró el fingoli-
mod por FT, en 19 casos se pautó rituximab como
uso en situación especial; en ocho, alemtuzumab;
en tres pacientes a los que se les había retirado
NTZ, tras reevaluar el riesgo-beneficio individual,
se decidió volver a dicho tratamiento, y en cinco se
realizó un trasplante autólogo de médula ósea. En
cuanto a las retiradas por deseo de embarazo, cua-
tro recibieron acetato de glatiramero y dos queda-
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Tabla III. Frecuencia de aparición de efectos secundarios y motivo de
retirada del fingolimod.
Hepatotoxicidad
Linfopenia (< 200 μL)
Bradicardia durante la primera dosis
Síntomas gastrointestinales
Figura 6. Modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox para
la predicción de la respuesta terapéutica tras el inicio del tratamiento
con fingolimod. La razón de riesgos se representa en las gráficas con el
Efectos Retirada del intervalo de confianza al 95%. a) Modelo de predicción de la aparición
secundarios fingolimod de nuevos brotes durante el tratamiento con fingolimod; b) Modelo de
predicción de fracaso terapéutico durante el tratamiento con fingoli-
mod. BOC IgM: presencia de bandas oligoclonales de IgM en el líquido
4 (23,5%) 0
cefalorraquídeo; EDSS: escala expandida del estado de discapacidad;
NLCGd: número de lesiones que presentan realce tras la administra-
3 (17,6%) 2 (50,0%) ción de gadolinio en la resonancia magnética basal; NLT2: número de
lesiones hiperintensas en secuencias potenciadas en T2 en la resonan-
2 (11,8%) 0 cia magnética basal; TAB previa: tasa anualizada de brotes en el año
previo al fingolimod.
2 (11,8%) 0

a
Herpes zóster 1 (5,9%) 0

Celulitis 1 (5,9%) 0

Faringoamigdalitis 1 (5,9%) 0

Hipertricosis 1 (5,9%) 0

Carcinoma in situ de cérvix (CIN III) 1 (5,9%) 1 (25,0%)

Ideación de suicidio 1 (5,9%) 1 (25,0%)

Total de eventos sobre la muestra 17 (13,9%) 4 (3,3%)

CIN: neoplasia intraepitelial cervical. b

ron embarazadas sin llegar a recibir ningún trata-

miento. Finalmente, de los cuatro pacientes a los
que se retiró por efectos secundarios, dos recibie-
ron acetato de glatiramero; uno, NTZ, y la paciente
a la que se le retiró por carcinoma in situ de cérvix
no inició ningún tratamiento hasta aclarar su situa-
ción ginecológica y, posteriormente, continuó el se-
guimiento en otro centro.

Tolerabilidad y seguridad

Del total de pacientes, se prolongó la monitoriza-
ción cardíaca debido a bradicardia sinusal en dos
casos, sin otras consecuencias. Durante el seguimien-
to, cuatro pacientes tuvieron efectos adversos signi-
ficativos que motivaron la retirada del fingolimod:
dos, linfopenia mantenida (< 200 linfocitos/mm3,
confirmado en dos analíticas separadas por dos se-
manas); uno, carcinoma de cérvix in situ, y otro,
ideación suicida (Tabla III).
Discusión
En este estudio en condiciones de práctica clínica
habitual, el fingolimod ha demostrado ser eficaz y
seguro para el tratamiento de la EMRR, tanto en
pacientes naïve (EMRR agresiva), como en FT-TME
y tras retirada de NTZ.
En cuanto a la eficacia del fingolimod, los resul-
tados de este estudio son congruentes con los datos
conocidos, con una reducción significativa de la
TAB global del 72% tras el primer año de fingo­
limod, manteniéndose estable en el segundo. No
obstante, el porcentaje de pacientes libres de brotes
de nuestro estudio (59%) es inferior al descrito en
los ensayos clínicos TRANSFORMS (82%) y FREE-
DOMS I (70%) y II (71%). El porcentaje de pacien-
tes libres de progresión de discapacidad confirmada
(89%) es similar al del FREEDOMS I y ligeramente
superior al del FREEDOMS II (74,7%) [4-6].

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C. Alcalá-Vicente, et al
El menor porcentaje de pacientes libres de bro-
tes de nuestro estudio se justifica por tratarse de
una muestra con mayor actividad clínica basal, con
criterios de agresividad desde el inicio y FT a TME
previas. La mayoría de los pacientes de este último
grupo había recibido tratamiento inmunomodula-
dor (interferón o acetato de glatiramero), pero tam-
bién se han incluido pacientes que no habían res-
pondido a terapias más potentes, como NTZ o ci-
clofosfamida. Se ha realizado el análisis estadístico
excluyendo a estos últimos pacientes, sin que se
modifiquen los resultados finales (datos no mostra-
dos). Además, se ha incluido un subgrupo de pa-
cientes con especial riesgo de presentar actividad
clínica, el de LMP-NTZ, ya que, tras la retirada del
NTZ, se ha descrito una ‘vuelta a la actividad clínica
previa’, incluso de forma desproporcionada, similar
al síndrome de reconstitución autoinmune (IRIS-
like) [16,17]. En esta serie, el fingolimod también se
ha mostrado eficaz en este subgrupo de pacientes,
ya que no se ha observado un aumento significativo
de la TAB, los brotes presentados han tenido buena
respuesta al tratamiento habitual y no han presenta-
do aumento de discapacidad a largo plazo. No obs-
tante, la disminución de la TAB en el segundo año
en este grupo de pacientes podría explicarse, en
parte, por la menor actividad inflamatoria ligada al
mayor tiempo de evolución de la enfermedad.
Con todo ello, los resultados de este estudio de-
muestran que el fingolimod es un fármaco eficaz
para el tratamiento de la EMRR con criterios de
agresividad. Aunque el porcentaje de pacientes li-
bre de brotes es menor que en los ensayos clínicos,
es destacable que, en una población de EMRR más
agresiva, sólo han cumplido los criterios definidos
de FT el 28,7% de los pacientes.
En cuanto a los factores predictores de la res-
puesta al fingolimod, hemos observado que el ries-
go a presentar un brote y alcanzar criterios de FT
ha sido superior en los pacientes con una discapaci-
dad basal mayor (EDSS > 3). Estos datos sugieren
que el fingolimod podría ser un tratamiento más
adecuado en formas más precoces de la enferme-
dad, con una discapacidad menor.
Otro factor predictor de peor respuesta al fingo-
limod para alcanzar criterios de FT es la presencia
de BOCM. Este dato está en concordancia con
otros estudios en los que también se ha identificado
que la presencia de BOCM supone un factor de mal
pronóstico, con mayor riesgo de presentar un se-
gundo brote ante un síndrome clínico aislado y peor
respuesta a tratamiento con interferón-β [18,19].
Para medir la efectividad no hemos usado el con-
cepto NEDA –no evidence of disease activity (sin
452
evidencia de actividad de la enfermedad)–, debido
a que no todos los pacientes se habían sometido a
una RM de control a los dos años y, por ello, los da-
tos no son concluyentes. Como otras limitaciones,
hay que destacar la ausencia de grupo control, ya
que ello impide descartar que la reducción de la ac-
tividad clínica pueda deberse a la propia evolución
natural de la enfermedad o al fenómeno de regre-
sión a la media [20]. No obstante, esta reducción
tan importante resulta similar a la observada en los
ensayos clínicos, por lo que la consideramos con-
cluyente.
El fingolimod ha demostrado ser un fármaco se-
guro y bien tolerado. Sólo han precisado retirada de
fingolimod por efectos secundarios el 8,7% de los
pacientes y en ningún caso han sido graves.
En conclusión, y pese a las limitaciones metodo-
lógicas mencionadas, este estudio sugiere que la
administración de fingolimod en una población de
EMRR especialmente agresiva y como terapia de pri-
mera y segunda línea es efectiva, manteniendo un
buen perfil de seguridad, acorde con otros estudios
observacionales en condiciones de práctica clínica
habitual [21-28].
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Treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis with fingolimod in routine clinical practice

Introduction. Fingolimod is a selective immunosuppressant that targets the S1P receptor, and is indicated in the treatment
of aggressive relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) and following treatment failure with first-order drugs.
Aim. To investigate the safety and effectiveness of fingolimod under the conditions of routine clinical practice.
Patients and methods. We conducted an observational study with prospective follow-up of patients with RRMS who received
fingolimod from January 2011 until February 2014. Data assessed were the annualised relapse rate (ARR), disability
measured by the Expanded Disability Status Scale (EDSS), magnetic resonance activity and the appearance of side effects.
Results. Our sample consisted of 122 patients, 79.5% of them females and with a mean age of 26.8 years. They were
classified, according to the last treatment received, as being: naïve (aggressive RRMS; n = 17), previous treatment failure
(n = 67) and withdrawal of natalizumab due to risk of progressive multifocal leukoencephalopathy (n = 38). After a mean
follow-up of 29.9 ± 15.9 months, the ARR and the appearance of new lesions with gadolinium enhancement were reduced
in both the naïve and the previous treatment failure groups. There were no differences between the various subgroups as
regards the progression of EDSS or the time elapsed until the first attack or treatment failure. The risk of treatment failure
is higher with a baseline EDSS > 3 (hazard ratio: 4.24; p = 0.001) and presence of IgM oligoclonal bands (hazard ratio: 2.45;
p < 0.022).
Conclusions. Fingolimod is an effective and well-tolerated drug under conditions of routine clinical practice. Having a
baseline EDSS > 3 and IgM oligoclonal bands is predictive of a poor response to fingolimod.
Key words. Fingolimod. IgM oligoclonal bands. Relapsing-remitting multiple sclerosis. Treatment.

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