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Tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente con fingolimod en


la práctica clínica habitual

Article  in  Revista de neurologia · May 2017


DOI: 10.33588/rn.6410.2016359

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7 authors, including:

Francisco Carlos Pérez-Miralles Bonaventura Casanova


Hospital Universitari i Politècnic la Fe Hospital Universitari i Politècnic la Fe
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ORIGINAL

Tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente


con fingolimod en la práctica clínica habitual
Carmen Alcalá-Vicente, Francisco C. Pérez-Miralles, Francisco Gascón-Giménez, Isabel Boscá-Blasco,
Arantxa Navarré-Gimeno, Francisco Coret-Ferrer, Bonaventura Casanova-Estruch

Introducción. El fingolimod es un inmunosupresor selectivo dirigido contra el receptor SP-1, indicado en el tratamiento de la Unidad de Neuroinmunología-CSUR;
Servicio de Neurología; Hospital
esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR) agresiva y tras el fracaso del tratamiento con fármacos de primera línea. Universitari i Politècnic La Fe
Objetivo. Investigar la seguridad y efectividad del fingolimod en condiciones de práctica clínica habitual. (C. Alcalá-Vicente, F.C. Pérez-Miralles,
I. Boscá-Blasco, F. Coret-Ferrer,
Pacientes y métodos. Estudio observacional con seguimiento prospectivo de pacientes con EMRR que recibieron fingolimod B. Casanova-Estruch). Unidad
de Neuroinmunología; Servicio
desde enero de 2011 hasta febrero de 2014. Se evaluó la tasa anual de brotes (TAB), la discapacidad medida por la escala de Neurología; Hospital Clínico
expandida del estado de discapacidad (EDSS), la actividad en la resonancia magnética y la aparición de efectos adversos. Universitario (F. Gascón-Giménez,
A. Navarré-Gimeno). Valencia,
Resultados. Incluimos 122 pacientes, el 79,5% mujeres y con una edad media de 26,8 años. Se clasificaron según el últi- España.
mo tratamiento recibido en: naïve (EMRR agresiva; n = 17), fracaso a terapias previas (n = 67) y retirada de natalizumab
Correspondencia:
por riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (n = 38). Tras un seguimiento medio de 29,9 ± 15,9 meses, se re- Dra. Carmen Alcalá Vicente. Unidad
dujo de forma significativa la TAB y la aparición de nuevas lesiones con realce de gadolinio en el grupo naïve y el de fraca- de Neuroinmunología-CSUR. Servicio
de Neurología. Hospital Universitari i
so a terapias previas. No ha habido diferencias en la evolución de la EDSS ni en el tiempo hasta el primer brote o el fraca- Politècnic La Fe. Avda. Fernando Abril
so terapéutico entre los diferentes subgrupos. El riesgo a fracaso terapéutico es mayor con la EDSS basal > 3 (hazard ratio: Martorell, 106. E-46026 Valencia.
4,24; p = 0,001) y presencia de bandas oligoclonales IgM (hazard ratio: 2,45; p < 0,022).
E-mail:
Conclusiones. El fingolimod es un fármaco eficaz y seguro en la EMRR en condiciones de práctica clínica habitual. Tener mc.alcalavicente@gmail.com
una EDSS basal > 3 y bandas oligoclonales IgM predice una mala respuesta al fingolimod. Declaración de intereses:
Palabras clave. Bandas oligoclonales IgM. Esclerosis múltiple remitente recurrente. Fingolimod. Tratamiento. Este trabajo no ha recibido
financiación pública ni ha sido
esponsorizado por la industria
farmacéutica. C.A.V. ha recibido
retribuciones por viajes de Novartis
y por charlas honorarias de Sanofi
Introducción tanto en pacientes naïve como en los que tienen Aventis. F.C.P.M. ha recibido
retribuciones por viajes y charlas
respuesta subóptima a terapias modificadoras de la honorarias de Almirall, Biogen Idec,
El fingolimod ha sido el primer fármaco para el tra- enfermedad (TME) previas, ya sea interferón o ace- Genzyme, Merck Serono, Novartis,
Roche, Sanofi Aventis y Teva. F.G.G.
tamiento de la esclerosis múltiple remitente recu- tato de glatiramero [7-9]. ha recibido retribuciones por viajes
rrente (EMRR) administrado vía oral [1], disponible Sin embargo, el uso del fingolimod se ha visto li- de Novartis y por charlas honorarias
desde 2009. Actúa como antagonista funcional del mitado sobre la base de datos de seguridad no esta- de Biogen Idec y Teva. F.C.F. y B.C.E.
han recibido retribuciones por viajes,
receptor SP-1, e impide la migración de linfocitos blecidos a largo plazo [10,11]. En los países que de- charlas honorarias y asesoramientos
fuera de los ganglios linfáticos y, con ello, la recir- penden de la Agencia Europea del Medicamento de Almirall, Biogen Idec, Genzyme,
Merck Serono, Novartis, Schering-
culación de linfocitos T y B autorreactivos hacia el queda restringido a pacientes con EMRR con pre- Bayer, Sanofi Aventis y Teva. I.B.B.
sistema nervioso central [2,3]. sencia de actividad clínica/radiológica a pesar de y A.N.G. declaran no tener ningún
conflicto de interés.
El fingolimod ha demostrado ser eficaz en la EMRR un curso completo de tratamiento con al menos
en tres ensayos clínicos en fase 3: FREEDOMS (I y II) una TME o pacientes con EMRR con criterios de Aceptado tras revisión externa:
y TRANSFORMS. En los dos primeros mostró su- gravedad desde el inicio [12]. En la práctica clínica 18.10.16.

perioridad en la reducción de brotes y actividad en habitual, el fingolimod también se usa como trata- Cómo citar este artículo:
la resonancia magnética (RM) frente a placebo, y miento de continuación tras la retirada del natali- Alcalá-Vicente C, Pérez-Miralles FC,
Gascón-Giménez F, Boscá-Blasco I,
en el último, frente a interferón β-1a intramuscular zumab (NTZ) [13,14]. Navarré-Gimeno A, Coret-Ferrer F,
una vez por semana. En FREEDOMS I, además, se Ninguno de los ensayos clínicos mencionados et al. Tratamiento de la esclerosis
múltiple remitente recurrente con
demostró una reducción del riesgo de progresión proporciona suficiente evidencia para su recomen- fingolimod en la práctica clínica
confirmada a los dos años [4-6].Aunque dichos es- dación en estas situaciones. Por ello, planteamos habitual. Rev Neurol 2017; 64:
445-53.
tudios no fueron diseñados con ese objetivo, el aná- investigar la seguridad y efectividad del fingolimod
lisis por subgrupos realizado con posterioridad en según las indicaciones de uso autorizadas en nues- © 2017 Revista de Neurología
todos ellos indica que el fingolimod es efectivo en la tro ámbito y en condiciones de práctica clínica ha-
reducción de la tasa anualizada de brotes (TAB) bitual.

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C. Alcalá-Vicente, et al

zada al menos con tres meses de diferencia respec-


Figura 1. Disposición de los pacientes estudiados de acuerdo con los criterios de elección. FGM: fingolimod; to al brote, y presencia de un brote clínico y una
HCU: Hospital Clínico Universitario de Valencia; HUPLF: Hospital Universitari i Politècnic La Fe de Valencia.
discapacidad residual > 2 en la EDSS. El fingolimod
también es usado tras la retirada del NTZ en pa-
cientes estables, fundamentalmente por riesgo alto
de presentar leucoencefalopatía multifocal progre-
siva (LMP).

Diseño del estudio

Se ha realizado un estudio observacional de las ca-


racterísticas basales y evolución clínica y radiológi-
ca de una cohorte de pacientes tratados con fingoli-
mod, analizando los datos del registro de pacientes
del Grup d’Investigació i Tractament de l’Esclerosi
Múltiple. En este registro, autorizado por la Conse-
lleria de Sanitat de la Comunitat Valenciana, se rea-
liza un seguimiento prospectivo de todos los pacien-
tes de las unidades de EM del Hospital Universitari i
Politècnic La Fe y el Hospital Clínico Universitario.
En el momento basal, se han recogido como va-
riables demográficas la edad en el primer brote y el
Pacientes y métodos sexo y, como variables clínicas, las TME recibidas,
la TAB en el año previo, la puntuación en la EDSS,
Muestra el tiempo de evolución de la enfermedad hasta el
inicio del fingolimod y la presencia o no de bandas
Se seleccionaron, de un total de 165 pacientes con oligoclonales (BOC) de tipo IgG (BOCG) e IgM
EM tratados con fingolimod en las unidades de EM (BOCM). Por último, se ha seleccionado la indica-
del Hospital Universitari i Politècnic La Fe y el Hos- ción por la que se ha iniciado fingolimod, diferen-
pital Clínico Universitario, a 122 pacientes afectos ciando entre pacientes agresivos desde el inicio que
de EMRR que iniciaron fingolimod entre enero de no han recibido terapias previamente (grupo naïve),
2011 y febrero de 2014. Se excluyó a los pacientes pacientes que han experimentado un fracaso a TME
que iniciaron el tratamiento bajo ensayo clínico y a previas (grupo FT-TME) o pacientes a los que se les
los que iniciaron el fingolimod en una fecha poste- realiza un cambio desde natalizumab por riesgo de
rior a febrero de 2014, para así asegurar un segui- LMP (grupo LMP-NTZ).
miento mínimo de dos años (Fig. 1). Según los cri- Todos los pacientes fueron seguidos de forma
terios establecidos por la Dirección General de Re- trimestral, evaluando la actividad clínica por la pre-
cursos Sanitarios del Departamento de Salud de la sencia de nuevos brotes y la progresión sostenida
Generalitat Valenciana, el uso del fingolimod queda de la discapacidad. Todos los pacientes del grupo
restringido a pacientes con EMRR, con puntuación LMP-NTZ siguieron el mismo protocolo de cam-
en la escala expandida del estado de discapacidad bio: el período medio de lavado entre ambos fárma-
(EDSS) de Kurtzke [15] entre 0 y 5,5, y con evolu- cos fue de ocho semanas, recibieron 1 g de metil-
ción agresiva o fracaso al tratamiento de primera prednisolona vía oral mensual durante los cuatro
línea. Las formas agresivas de EMRR quedan defi- meses posteriores a la retirada y se realizaron con-
nidas por la presencia de dos brotes clínicos en un troles de RM al tercer mes, entre el sexto y el nove-
año y una EDSS > 2, además de evidencia de activi- no meses y al año de la retirada del fingolimod. Se
dad en una RM de control realizada en los últimos ha definido la presencia de nuevo brote si el pacien-
tres meses previos al inicio del fingolimod. El fraca- te presenta síntomas neurológicos nuevos sugeren-
so al tratamiento (FT) queda definido por cualquie- tes, en ausencia de fiebre o infección, de más de 24
ra de estas tres situaciones tras haber estado en tra- horas de duración, acompañados de cambios obje-
tamiento con fármacos considerados de primera lí- tivos en el examen neurológico. Se ha definido la
nea al menos seis meses: presencia de dos brotes presencia de progresión sostenida de discapacidad
clínicos en un año, presencia de un brote clínico y si, en ausencia de brote, se produce un aumento de
una lesión con realce de gadolinio en una RM reali- 1,5 puntos en la escala de la EDSS si la EDSS inicial

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Tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente con fingolimod

Tabla I. Características clínicas y demográficas de la serie, del total de pacientes y de los distintos subgrupos seleccionados (media ± desviación estándar, salvo otra indicación).

Naïve (n = 17) FT-TME ( n = 67) LMP-NTZ ( n = 38) Total ( n = 122) p

Edad en el primer brote (años) 29,0 ± 8,1 26,5 ± 7,8 26,5 ± 7,9 26,8 ± 7,6 0,461

Sexo femenino 76,5% 83,6% 73,7% 79,5% 0,463

Tiempo al iniciar el fingolimod (años) 3,2 ± 3,4 8,3 ± 6,1 11,9 ± 6,5 8,7 ± 6,5 < 0,001

Tasa anualizada de brotes en el año previo a iniciar el fingolimod 2,2 ± 0,7 1,4 ± 0,7 0 1,0 ± 0,9 <0,001

Escala expandida del estado de discapacidad al iniciar el fingolimod 2,5 ± 1,3 2,7 ± 0,9 3,4 ± 1,5 2,9 ± 1,2 0,012

Tiempo con fingolimod (meses) 26,1 ± 14,4 31,8 ± 17,4 28,0 ± 13,6 29,9 ± 15,9 0,294

Bandas oligoclonales de tipo IgG (determinaciones/positivos) a 15/14 (93,3%) 64/54 (84,4%) 38/33 (86,1%) 117/101 (86,3%) 0,664

Bandas oligoclonales de tipo IgM (determinaciones/positivos) b 14/9 (64,3%) 56/28 (50,0%) 38/19 (50,0%) 108/56 (51,9%) 0,614

Número de lesiones en secuencias T2 21,8 ± 13,2 29,7 ± 14,0 42,7 ± 22,9 32,70 ± 18,46 <0,001

3-9 lesiones 4 (23,5%) 6 (9,1%) 3 (7,9%) 13 (10,7%)


Resonancia
Número de lesiones en
magnética 10-30 lesiones 4 (23,5%) 11 (16,7%) 2 (5,3%) 17 (14,0%) 0,080
secuencia T2 agrupadas
cerebral
> 30 lesiones 9 (52,9%) 49 (74,2%) 33 (86,8%) 91 (75,2%)

Número de LCGd 1,9 ± 2,3 1,1 ± 1,7 0,0 ± 0,1 0,9 ± 1,6 < 0,001

FT-TME: pacientes que iniciaron fingolimod tras fracaso terapéutico a tratamientos modificadores de la enfermedad; LCGd: lesiones que realzan en secuencias potenciadas en T1 de resonancia
magnética tras la administración de contraste con gadolinio; LMP-NTZ: pacientes que iniciaron fingolimod tras la retirada del natalizumab por riesgo de presentar leucoencefalopatía multifocal
progresiva asociada a natalizumab; naïve: pacientes que iniciaron fingolimod como primera terapia modificadora de la evolución de la enfermedad. a Realizada su determinación en 117 pa-
cientes; b Realizada su determinación en 108 pacientes.

era 0, de un punto si la EDSS inicial estaba com- Como parte del seguimiento habitual de los pacien-
prendida entre 1 y 5,5, y de 0,5 puntos si ésta es ma- tes, se realizó una primera visita y analítica básica al
yor de 5,5, confirmada a seis meses. Se ha definido mes y posteriormente cada trimestre. Se efectuaron
como RM basal la realizada a todos los pacientes visitas adicionales en caso de presentar síntomas
antes de comenzar el fingolimod. Se realizó RM de neurológicos nuevos sugerentes de brote de la en-
seguimiento al año de tratamiento con fingolimod a fermedad.
todos los pacientes. Adicionalmente, se realizó RM Se controló la aparición de efectos adversos en la
al tercer mes y entre el sexto y noveno meses en el primera dosis de fingolimod y en cada visita. Se ha
grupo LMP-NTZ, así como a todos los pacientes definido como efecto adverso significativo cualquier
que presentaron síntomas nuevos sugerentes de signo, síntoma o alteración analítica indeseable con-
brote, separada en tres meses. Se ha definido la pre- siderada clínicamente significativa o que de cual-
sencia de actividad radiológica a la aparición de una quier forma interfiriese en las actividades diarias
lesión nueva con realce de gadolinio o más de dos del paciente. Se analizaron las causas que motiva-
lesiones nuevas en secuencias de resonancia mag- ron la retirada del fingolimod y la actitud tomada
nética (RM) potenciadas en T2. Se ha definido FT al posteriormente.
fingolimod por los mismos criterios expuestos pre-
viamente para el FT a fármacos de primera línea. Análisis estadístico

Seguridad Para el análisis estadístico se ha usado SPSS v. 21.0


y GraphPad Prism v. 5.01. Se ha analizado el por-
Se siguieron las recomendaciones de monitorización centaje de pacientes libre de actividad clínica y ra-
de seguridad de la ficha técnica del fármaco [12]. diológica, así como los pacientes que presentan FT.

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C. Alcalá-Vicente, et al

Figura 2. Evolución en los dos primeros años de la tasa anualizada de brotes en función Figura 3. Evolución de la lesiones captantes de gadolinio tras el inicio de tratamiento
de la indicación de tratamiento con fingolimod. Cada columna representa la media (ex- con fingolimod. Cada columna representa la media (expuesta en un recuadro encima
puesta en un recuadro encima de cada barra) con el intervalo de confianza al 95%. De de cada barra) con el intervalo de confianza al 95%. De izquierda a derecha: la primera
izquierda a derecha: la primera columna de cada grupo representa la tasa anualizada columna de cada grupo representa el número de lesiones que presentan realce tras la
de brotes en el año previo al inicio de fingolimod; la segunda columna de cada grupo administración de contraste con gadolinio en el año previo al inicio del fingolimod; la se-
representa la media de brotes durante el primer año de terapia con fingolimod; final- gunda columna de cada grupo representa la media durante el primer año de terapia con
mente, la tercera columna de cada grupo representa la media de brotes durante el se- fingolimod; finalmente, la tercera columna de cada grupo representa la media durante
gundo año de terapia con fingolimod. FT-TME: pacientes que iniciaron fingolimod tras el segundo año de terapia con fingolimod. FT-TME: pacientes que iniciaron fingolimod
fracaso terapéutico a tratamientos modificadores de la evolución de la enfermedad; tras fracaso terapéutico a tratamientos modificadores de la evolución de la enfermedad;
LMP-NTZ: pacientes que iniciaron fingolimod tras la retirada del natalizumab por riesgo LMP-NTZ: pacientes que iniciaron fingolimod tras la retirada del natalizumab por riesgo
de presentar leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada a natalizumab; naïve: de presentar leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada a natalizumab; naïve:
pacientes que iniciaron fingolimod como primera terapia modificadora de la evolución pacientes que iniciaron fingolimod como primera terapia modificadora de la evolución
de la enfermedad; TAB: tasa anualizada de brotes. a Reducción significativa de la TAB de la enfermedad; NLGd: número de lesiones que presentan realce tras la administración
del 81,4 en el grupo naïve, con p < 0,001. No existen diferencias entre el primer y el de contraste con gadolinio; TAB: tasa anualizada de brotes. a Reducción significativa del
segundo años; b Reducción significativa de la TAB del 79% en el grupo FT-TME, con p < NLGd del 87,6% en el grupo naïve, con p = 0,006. No existen diferencias entre el primer
0,001. No existen diferencias entre el primer y el segundo años; c Incremento significa- y el segundo años; b Reducción significativa del NLGd del 62,9% en el grupo FT-TME, con
tivo de la TAB entre el año previo y el primer año en el grupo LMP-NTZ, con p < 0,01. p = 0,004. No existen diferencias entre el primer y el segundo años; c Incremento signifi-
Reducción posterior sin alcanzar diferencias entre el año previo y el segundo año, con cativo del NLGd entre el año previo y el primer año en el grupo LMP-NTZ, con p = 0,008.
p = 0,08. Reducción posterior sin alcanzar diferencias entre el año previo y el segundo año.

a a

b c

La eficacia de fingolimod se ha medido de acuerdo en 38 (31,1%). En el grupo FT-TME, 37 pacientes ha-


con el tiempo de aparición de un brote y con pre- bían recibido interferón (21, interferón β-1a subcu-
sentar criterios de FT, mediante las curvas de su- táneo; 7, interferón β-1b subcutáneo, y 9, interferón
pervivencia de Kaplan-Meier. Se ha analizado la β-1a intramuscular); 22 recibieron acetato de glati-
respuesta al fingolimod en el total de los pacientes y ramero; 7, NTZ, y 1, ciclofosfamida. Las variables
en los tres subgrupos descritos según la indicación demográficas y clínicas de la cohorte dividida según
del fármaco. Se ha realizado un análisis uni y multi- los subgrupos de tratamiento quedan recogidas en
variante mediante regresión de Cox para explorar la tabla I.
qué variables podrían predecir el FT al fingolimod. Existen diferencias clinicodemográficas basales
entre los distintos grupos, y el tiempo de evolución
de la enfermedad hasta el momento del inicio del
Resultados fingolimod y la EDSS basal son mayores en el grupo
LMP-NTZ.
Características basales La TAB en el año previo a iniciar fingolimod fue
mayor en el grupo naïve y en el grupo FT-TME res-
Del total de la muestra, la edad media fue de 26,8 pecto al de LMP-NTZ. Lo mismo ocurre con la ac-
años y un 79,5% fueron mujeres. El motivo de indi- tividad radiológica en función de lesiones con real-
cación de fingolimod fue: naïve (EMRR agresiva), en ce de gadolinio. Por contra, el número de lesiones
17 pacientes (19,9%); FT-TME, en 67, y LMP-NTZ, en T2 es significativamente mayor en el grupo LMP-

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Tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente con fingolimod

Tabla II. Evolución de la serie. Variables clínicas y radiológicas del total de pacientes y de los distintos subgrupos seleccionados (media ± desviación estándar, salvo otra indicación).

Naïve (n = 17) FT-TME (n = 67) LMP-NTZ (n = 38) Total (n = 122) p

Tiempo con fingolimod (meses) 26,1 ± 14,4 31,8 ± 17,4 28,0 ± 13,6 29,9 ± 15,9 0,294

Pacientes libres de brotes 9 (52,9%) 36 (53,7%) 27 (71,1%) 72 (59,0%) 0,191

Pacientes libres de progresión 15 (88,2%) 59 (88,1%) 34 (89,5%) 108 (88,5%) 0,591

Pacientes con fracaso terapéutico al fingolimod 5 (29,4%) 20 (29,9%) 10 (26,3%) 35 (28,7%) 0,928

Tasa anualizada de brotes durante el primer año con fingolimod 0,41 ± 0,70 0,3 ± 0,4 0,29 ± 0,40 0,31 ± 0,50 0,912

Tasa anualizada de brotes durante el segundo año con fingolimod 0,46 ± 0,70 (n = 13) 0,4 ± 0,7 (n = 60) 0,16 ± 0,50 (n = 31) 0,34 ± 0,70 (n = 104) 0,160

EDSS en la última observación 2,5 ± 1,4 2,6 ± 1,1 3,2 ± 1,7 2,8 ± 1,4 0,036

Variación de la EDSS tras dos años con fingolimod 0,0 ± 0,6 –0,1 ± 0,8 –0,1 ± 0,7 –0,1 ± 0,7 0,761

Número de LCGd tras un año con fingolimod 0,2 ± 0,4 0,4 ± 1,2 0,8 ± 3,2 0,5 ± 2,0 0,496

Por fallo de tratamiento 5 (71,4%) 20 (76,8%) 10 (76,0%) 35 (76,1%)

Retirada del fingolimod Por deseo de embarazo 1 (14,3%) 2 (7,7%) 3 (23,1%) 6 (13,6%) 0,988

Por efectos secundarios 0 4 (15,4%) 0 4 (8,7%)

Pérdidas de seguimiento 1 (14,3%) 0 0 1 (2,2%)

EDSS: escala expandida del estado de discapacidad; FT-TME: pacientes que iniciaron fingolimod tras fracaso terapéutico a tratamientos modificadores de la evolución de la enfermedad; LCGd:
lesiones que realzan en secuencias potenciadas en T1 de resonancia magnética tras la administración de contraste con gadolinio; LMP-NTZ: pacientes que iniciaron fingolimod tras la retirada
del natalizumab por riesgo de presentar leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada a natalizumab; naïve: pacientes que iniciaron fingolimod como primera terapia modificadora de la
evolución de la enfermedad.

NTZ respecto a los otros dos, en los que no existen vió a reducir en el segundo año 0,16 (p > 0,05). En
diferencias. los tres grupos de tratamiento, la TAB se mantuvo
estable durante el segundo año de tratamiento con
Efectividad del fingolimod fingolimod (Fig. 2).
En global, 72 pacientes (59%) se han mantenido
Las características referentes a la evolución de los libres de brotes y la evolución ha sido similar en los
pacientes tras fingolimod se reflejan en la tabla II. tres grupos de tratamiento.
El tiempo de seguimiento medio tras el inicio de fin- De los 50 pacientes que presentaron brotes (41%),
golimod ha sido de 29,9 ± 15,9 meses, con un segui- 28 (56%) fueron tratados con corticoides orales
miento mínimo de todos los pacientes de 24 meses. (metilprednisolona 1 g/día durante 3-5 días); 9 (18%),
En el global de los pacientes, la TAB tras el pri- con la misma pauta de corticoides de forma intra-
mer año con fingolimod se ha reducido de forma venosa; 4 (8%) precisaron además tratamiento con
significativa, pasando de 1 a 0,31 (p < 0,001), y se ha cinco sesiones de recambio plasmático; y 9 (18%)
mantenido estable durante el segundo año (0,34; no precisaron ningún tratamiento.
p < 0,05). Tras analizar la TAB según los subgrupos, Se decidió administrar tratamiento cuando se
se observa que ésta se ve reducida de forma signifi- objetivaba en el examen neurológico un incremen-
cativa en un 81,4% (p < 0,001) en el grupo naïve y to de puntuación en la EDSS o cuando aumentaba
en un 79% (p < 0,001) en el grupo FT-TME. En el de forma significativa algún sistema funcional.
grupo LMP-NTZ, se había producido una reduc- No se han observado variaciones significativas de
ción drástica de la TAB al iniciar el NTZ (reducción la EDSS ni en el global de pacientes ni en los distin-
de 1,1 a 0; p < 0,001) y, tras iniciar el fingolimod, se tos subgrupos, y la EDSS del grupo NTZ se ha man-
incrementó el primer año a 0,29 (p < 0,01) y se vol- tenido significativamente superior, al igual que al

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C. Alcalá-Vicente, et al

Figura 4. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier en función de la in- Figura 5. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier en función de la pre-
dicación de tratamiento con fingolimod, del tiempo a aparición de un sencia o no de bandas oligoclonales de tipo IgM (BOCM).
brote tras fingolimod (a) y del tiempo a fracaso terapéutico (b). FT-TME:
pacientes que iniciaron fingolimod tras fracaso terapéutico a trata-
mientos modificadores de la enfermedad; LMP-NTZ: pacientes que ini-
ciaron fingolimod tras la retirada del natalizumab por riesgo de leuco-
encefalopatía multifocal progresiva; naïve: pacientes que iniciaron fin-
golimod como primera terapia modificadora de la enfermedad.

Alcanzaron criterios de FT un total de 35 pacien-


b
tes (28,7%), sin diferencias significativas entre los
diferentes grupos de tratamiento (Tabla II).
El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, en
función de los distintos grupos de tratamiento, no
mostró diferencias en cuanto al tiempo de apari-
ción de un nuevo brote (Fig. 4a) ni al tiempo de al-
canzar criterios de FT (Fig. 4b). Sí se observaron
diferencias en el tiempo a alcanzar criterios de FT
en función de las BOCM, que fue significativamen-
te menor en el grupo de BOCM presentes (Fig. 5).
En relación con posibles predictores de respues-
ta al fingolimod, en el análisis multivariante de re-
gresión de Cox, tanto para el riesgo de presentar un
nuevo brote como para alcanzar criterios de FT, se
observó, en el primer caso, que la EDSS basal > 3
supone un factor pronóstico para presentar un bro-
inicio del tratamiento (Tabla II). Se han mantenido li- te tras el tratamiento con fingolimod (hazard ratio,
bres de progresión confirmada 108 pacientes (88,5%), HR: 2,3; p < 0,02) (Fig. 6a), y en el segundo, que tan-
con evolución similar en los distintos subgrupos. to la EDSS basal > 3 (HR 4,2; p = 0,001) como la pre-
Tras el primer año de fingolimod se ha observa- sencia de BOCM (HR 2,5; p = 0,02) son factores pre-
do una reducción significativa global del número de dictores del riesgo a alcanzar criterios de FT (Fig. 6b).
lesiones nuevas con realce de gadolinio, que ha pa- Durante el seguimiento, se retiró el fingolimod a
sado de 0,9 a 0,5 (p < 0,001), y se ha mantenido es- 46 pacientes (37,7%). El motivo de retirada se reco-
table durante el segundo año. Esta reducción se ob- ge en la tabla II.
serva sobre todo a expensas del grupo naïve (re- De los pacientes a los que se les retiró el fingoli-
ducción del 87,6%) y también del grupo FT-TME mod por FT, en 19 casos se pautó rituximab como
(reducción del 62,9%). La evolución del grupo de uso en situación especial; en ocho, alemtuzumab;
NTZ fue diferente, al igual que ocurrió con la TAB. en tres pacientes a los que se les había retirado
Observamos un incremento significativo del núme- NTZ, tras reevaluar el riesgo-beneficio individual,
ro de lesiones nuevas con realce de gadolinio du- se decidió volver a dicho tratamiento, y en cinco se
rante el primer año del cambio (de 0,03 a 0,84), con realizó un trasplante autólogo de médula ósea. En
estabilización posterior y reducción durante el se- cuanto a las retiradas por deseo de embarazo, cua-
gundo año a 0,1 (Fig. 3). tro recibieron acetato de glatiramero y dos queda-

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Tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente con fingolimod

Tabla III. Frecuencia de aparición de efectos secundarios y motivo de Figura 6. Modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox para
retirada del fingolimod. la predicción de la respuesta terapéutica tras el inicio del tratamiento
con fingolimod. La razón de riesgos se representa en las gráficas con el
Efectos Retirada del intervalo de confianza al 95%. a) Modelo de predicción de la aparición
secundarios fingolimod de nuevos brotes durante el tratamiento con fingolimod; b) Modelo de
predicción de fracaso terapéutico durante el tratamiento con fingoli-
mod. BOC IgM: presencia de bandas oligoclonales de IgM en el líquido
Hepatotoxicidad 4 (23,5%) 0
cefalorraquídeo; EDSS: escala expandida del estado de discapacidad;
NLCGd: número de lesiones que presentan realce tras la administra-
Linfopenia (< 200 μL) 3 (17,6%) 2 (50,0%) ción de gadolinio en la resonancia magnética basal; NLT2: número de
lesiones hiperintensas en secuencias potenciadas en T2 en la resonan-
Bradicardia durante la primera dosis 2 (11,8%) 0 cia magnética basal; TAB previa: tasa anualizada de brotes en el año
previo al fingolimod.
Síntomas gastrointestinales 2 (11,8%) 0

a
Herpes zóster 1 (5,9%) 0

Celulitis 1 (5,9%) 0

Faringoamigdalitis 1 (5,9%) 0

Hipertricosis 1 (5,9%) 0

Carcinoma in situ de cérvix (CIN III) 1 (5,9%) 1 (25,0%)

Ideación de suicidio 1 (5,9%) 1 (25,0%)

Total de eventos sobre la muestra 17 (13,9%) 4 (3,3%)

CIN: neoplasia intraepitelial cervical. b

ron embarazadas sin llegar a recibir ningún trata-


miento. Finalmente, de los cuatro pacientes a los
que se retiró por efectos secundarios, dos recibie-
ron acetato de glatiramero; uno, NTZ, y la paciente
a la que se le retiró por carcinoma in situ de cérvix
no inició ningún tratamiento hasta aclarar su situa-
ción ginecológica y, posteriormente, continuó el se-
guimiento en otro centro.

Tolerabilidad y seguridad

Del total de pacientes, se prolongó la monitoriza- seguro para el tratamiento de la EMRR, tanto en
ción cardíaca debido a bradicardia sinusal en dos pacientes naïve (EMRR agresiva), como en FT-TME
casos, sin otras consecuencias. Durante el seguimien- y tras retirada de NTZ.
to, cuatro pacientes tuvieron efectos adversos signi- En cuanto a la eficacia del fingolimod, los resul-
ficativos que motivaron la retirada del fingolimod: tados de este estudio son congruentes con los datos
dos, linfopenia mantenida (< 200 linfocitos/mm3, conocidos, con una reducción significativa de la
confirmado en dos analíticas separadas por dos se- TAB global del 72% tras el primer año de fingo­
manas); uno, carcinoma de cérvix in situ, y otro, limod, manteniéndose estable en el segundo. No
ideación suicida (Tabla III). obstante, el porcentaje de pacientes libres de brotes
de nuestro estudio (59%) es inferior al descrito en
los ensayos clínicos TRANSFORMS (82%) y FREE-
Discusión DOMS I (70%) y II (71%). El porcentaje de pacien-
tes libres de progresión de discapacidad confirmada
En este estudio en condiciones de práctica clínica (89%) es similar al del FREEDOMS I y ligeramente
habitual, el fingolimod ha demostrado ser eficaz y superior al del FREEDOMS II (74,7%) [4-6].

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C. Alcalá-Vicente, et al

El menor porcentaje de pacientes libres de bro- evidencia de actividad de la enfermedad)–, debido


tes de nuestro estudio se justifica por tratarse de a que no todos los pacientes se habían sometido a
una muestra con mayor actividad clínica basal, con una RM de control a los dos años y, por ello, los da-
criterios de agresividad desde el inicio y FT a TME tos no son concluyentes. Como otras limitaciones,
previas. La mayoría de los pacientes de este último hay que destacar la ausencia de grupo control, ya
grupo había recibido tratamiento inmunomodula- que ello impide descartar que la reducción de la ac-
dor (interferón o acetato de glatiramero), pero tam- tividad clínica pueda deberse a la propia evolución
bién se han incluido pacientes que no habían res- natural de la enfermedad o al fenómeno de regre-
pondido a terapias más potentes, como NTZ o ci- sión a la media [20]. No obstante, esta reducción
clofosfamida. Se ha realizado el análisis estadístico tan importante resulta similar a la observada en los
excluyendo a estos últimos pacientes, sin que se ensayos clínicos, por lo que la consideramos con-
modifiquen los resultados finales (datos no mostra- cluyente.
dos). Además, se ha incluido un subgrupo de pa- El fingolimod ha demostrado ser un fármaco se-
cientes con especial riesgo de presentar actividad guro y bien tolerado. Sólo han precisado retirada de
clínica, el de LMP-NTZ, ya que, tras la retirada del fingolimod por efectos secundarios el 8,7% de los
NTZ, se ha descrito una ‘vuelta a la actividad clínica pacientes y en ningún caso han sido graves.
previa’, incluso de forma desproporcionada, similar En conclusión, y pese a las limitaciones metodo-
al síndrome de reconstitución autoinmune (IRIS- lógicas mencionadas, este estudio sugiere que la
like) [16,17]. En esta serie, el fingolimod también se administración de fingolimod en una población de
ha mostrado eficaz en este subgrupo de pacientes, EMRR especialmente agresiva y como terapia de pri-
ya que no se ha observado un aumento significativo mera y segunda línea es efectiva, manteniendo un
de la TAB, los brotes presentados han tenido buena buen perfil de seguridad, acorde con otros estudios
respuesta al tratamiento habitual y no han presenta- observacionales en condiciones de práctica clínica
do aumento de discapacidad a largo plazo. No obs- habitual [21-28].
tante, la disminución de la TAB en el segundo año
en este grupo de pacientes podría explicarse, en Bibliografía
parte, por la menor actividad inflamatoria ligada al 1. Brinkmann V, Billich A, Baumruker T, Heining P, Schmouder R,
mayor tiempo de evolución de la enfermedad. Francis G, et al. Fingolimod (FTY720): discovery and development
Con todo ello, los resultados de este estudio de- of an oral drug to treat multiple sclerosis. Nat Rev Drug Discov
2010; 9: 883-97.
muestran que el fingolimod es un fármaco eficaz 2. Huwiler A, Kolter T, Pfeilschifter J, Sandhoff K. Physiology
para el tratamiento de la EMRR con criterios de and pathophysiology of sphingolipid metabolism and signaling.
agresividad. Aunque el porcentaje de pacientes li- Biochim Biophys Acta 2000; 1485: 63-99.
3. Matloubian M, Lo CG, Cinamon G, Lesneski MJ, Xu Y,
bre de brotes es menor que en los ensayos clínicos, Brinkmann V, et al. Lymphocyte egress from thymus and
es destacable que, en una población de EMRR más peripheral lymphoid organs is dependent on S1P receptor 1.
agresiva, sólo han cumplido los criterios definidos Nature 2004; 427: 355-60.
4. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, Polman C, Hohlfeld R,
de FT el 28,7% de los pacientes. Calabresi P, et al. A placebo- controlled trial of oral fingolimod
En cuanto a los factores predictores de la res- in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 387-401.
puesta al fingolimod, hemos observado que el ries- 5. Calabresi PA, Radue EW, Goodin D, Jeffery D, Rammohan KW,
Reder AT, et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients
go a presentar un brote y alcanzar criterios de FT with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II):
ha sido superior en los pacientes con una discapaci- a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.
dad basal mayor (EDSS > 3). Estos datos sugieren Lancet Neurol 2014; 13: 545-56.
6. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Khatri BO,
que el fingolimod podría ser un tratamiento más Montalban X, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon
adecuado en formas más precoces de la enferme- for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 402-15.
7. Devonshire V, Havrdova E, Radue EW, O’Connor P, Zhang-
dad, con una discapacidad menor. Auberson L, Agoropoulou C, et al. Relapse and disability
Otro factor predictor de peor respuesta al fingo- outcomes in patients with multiple sclerosis treated with
limod para alcanzar criterios de FT es la presencia fingolimod: subgroup analyses of the double-blind, randomised,
placebo-controlled FREEDOMS study. Lancet Neurol 2012;
de BOCM. Este dato está en concordancia con 11: 420-8.
otros estudios en los que también se ha identificado 8. Khatri BO, Pelletier J, Kappos L, Hartung HP, Comi G,
que la presencia de BOCM supone un factor de mal Barkhof F, et al. Effect of prior treatment status and reasons
for discontinuation on the efficacy and safety of fingolimod
pronóstico, con mayor riesgo de presentar un se- vs. interferon β-1a intramuscular: subgroup analyses of the
gundo brote ante un síndrome clínico aislado y peor Trial Assessing Injectable Interferon vs. Fingolimod Oral in
respuesta a tratamiento con interferón-β [18,19]. Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (TRANSFORMS).
Mult Scler Relat Disord 2014; 3: 355-63.
Para medir la efectividad no hemos usado el con- 9. Derfuss T, Ontaneda D, Nicholas J, Meng X, Hawker K. Relapse
cepto NEDA –no evidence of disease activity (sin rates in patients with multiple sclerosis treated with fingolimod:

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Tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente con fingolimod

Subgroup analyses of pooled data from three phase 3 trials. sclerosis is related to lipid-specific oligoclonal IgM bands.
Mult Scler Relat Disord 2016; 8: 124-30. Mult Scler 2010; 16: 810-5.
10. Cohen JA, Chun J. Mechanisms of fingolimod’s efficacy and 20. Martínez-Yélamos S, Martínez-Yélamos A, Martín-Ozaeta G,
adverse effects in multiple sclerosis. Ann Neurol 2011; 69: 759-77. Casado V, Carmona O, Arbizu T. Regression to the mean in
11. Arvin AM, Wolinsky JS, Kappos L, Morris MI, Reder AT, multiple sclerosis. Mult Scler 2006; 12: 826-9.
Tornatore C, et al. Varicella-zoster virus infections in patients 21. Bianco A, Patanella AK, Nociti V, Marti A, Frisullo G,
treated with fingolimod: risk assessment and consensus Plantone D, et al. Second-line therapy with fingolimod for
recommendations for management. JAMA Neurol 2015; relapsing-remitting multiple sclerosis in clinical practice:
72: 31-9. the effect of previous exposure to natalizumab. Eur Neurol
12. European Medicines Agency. Product information of 2014; 73: 57-65.
fingolimod. URL: http: //www.ema.europa.eu/docs/es_ES/ 22. Hersh CM, Hara-Cleaver C, Rudick RA, Cohen JA, Bermel RA,
document_library/EPAR_- _Product_Information/human/ Ontaneda D. Experience with fingolimod in clinical practice.
002202/WC500104528.pdf. Int J Neurosci 2015; 125: 678-85.
13. Cohen M, Maillart E, Tourbah A, De Sèze J, Vukusic S, 23. Rasenack M, Rychen J, Andelova M, Naegelin Y, Stippich C,
Brassat D, et al. Switching from natalizumab to fingolimod in Kappos L, et al. Efficacy and safety of fingolimod in an
multiple sclerosis: a French prospective study. JAMA Neurol unselected patient population. PLoS One 2016; 11: e0146190.
2014; 71: 436-41. 24. Izquierdo G. Fingolimod en España: práctica clínica habitual.
14. Kappos L, Radue EW, Comi G, Montalban X, Butzkueven H, Rev Neurol 2016; 63 (Supl 1): S1-3.
Wiendl H, et al. Switching from natalizumab to fingolimod: 25. Ayuso T, Marzo-Sola ME, Castillo-Triviño T, Soriano G,
a randomized, placebo-controlled study in RRMS. Neurology Otano MA, López MA, et al. Fingolimod: efectividad y
2015; 85: 29-39. seguridad en la práctica clínica habitual. Estudio observacional,
15. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: retrospectivo y multicéntrico en Navarra, Gipuzkoa y La Rioja.
an Expanded Disability Status Scale (EDSS). Neurology 1983; Rev Neurol 2016; 63 (Supl 1): S5-11.
33: 1444-52. 26. Pato-Pato A, Midaglia L, Costa-Arpín E, Rodríguez-Regal A,
16. Miravalle A, Jensen R, Kinkel RP. Immune reconstitution Puy-Núñez A, Rodríguez-Rodríguez M, et al. Fingolimod:
inflammatory syndrome in patients with multiple sclerosis efectividad y seguridad en la práctica clínica habitual. Estudio
following cessation of natalizumab therapy. Arch Neurol 2011; observacional, retrospectivo y multicéntrico en Galicia. Rev
68: 186-91. Neurol 2016; 63 (Supl 1): S13-8.
17. Marousi S, Giannouli E, Karkanis I, Tagaris GA, Karageorgiou CE. 27. Oterino A, Uría DF, Peña J, Solar D, Villafani J, Oliva-Nacarino P,
Immune reconstitution inflammatory syndrome after withdrawal et al. Fingolimod: efectividad y seguridad en la práctica clínica
of natalizumab? Neurology 2011; 76: 1362-3 [author reply 1363]. habitual. Estudio observacional, retrospectivo y multicéntrico
18. Boscá I, Magraner MJ, Coret F, Álvarez-Cermeño JC, Simó- en Asturias y Cantabria. Rev Neurol 2016; 63 (Supl 1): S19-26.
Castelló M, Villar LM, et al. The risk of relapse after a clinically 28. Mallada J, Pérez-Carmona N, Berenguer-Ruiz L, Sánchez-
isolated syndrome is related to the pattern of oligoclonal bands. Pérez R, Martín-González R, Sola-Martínez D, et al. Fingolimod:
J Neuroimmunol 2010; 226: 143-6. efectividad y seguridad en la práctica clínica habitual. Estudio
19. Bosca I, Villar LM, Coret F, Magraner MJ, Simó-Castelló M, observacional, retrospectivo y multicéntrico en la provincia
Álvarez-Cermeño JC, et al. Response to interferon in multiple de Alicante. Rev Neurol 2016; 63 (Supl 1): S27-34.

Treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis with fingolimod in routine clinical practice

Introduction. Fingolimod is a selective immunosuppressant that targets the S1P receptor, and is indicated in the treatment
of aggressive relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) and following treatment failure with first-order drugs.
Aim. To investigate the safety and effectiveness of fingolimod under the conditions of routine clinical practice.
Patients and methods. We conducted an observational study with prospective follow-up of patients with RRMS who received
fingolimod from January 2011 until February 2014. Data assessed were the annualised relapse rate (ARR), disability
measured by the Expanded Disability Status Scale (EDSS), magnetic resonance activity and the appearance of side effects.
Results. Our sample consisted of 122 patients, 79.5% of them females and with a mean age of 26.8 years. They were
classified, according to the last treatment received, as being: naïve (aggressive RRMS; n = 17), previous treatment failure
(n = 67) and withdrawal of natalizumab due to risk of progressive multifocal leukoencephalopathy (n = 38). After a mean
follow-up of 29.9 ± 15.9 months, the ARR and the appearance of new lesions with gadolinium enhancement were reduced
in both the naïve and the previous treatment failure groups. There were no differences between the various subgroups as
regards the progression of EDSS or the time elapsed until the first attack or treatment failure. The risk of treatment failure
is higher with a baseline EDSS > 3 (hazard ratio: 4.24; p = 0.001) and presence of IgM oligoclonal bands (hazard ratio: 2.45;
p < 0.022).
Conclusions. Fingolimod is an effective and well-tolerated drug under conditions of routine clinical practice. Having a
baseline EDSS > 3 and IgM oligoclonal bands is predictive of a poor response to fingolimod.
Key words. Fingolimod. IgM oligoclonal bands. Relapsing-remitting multiple sclerosis. Treatment.

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