RESUMO 1 – BB&E – 30 linhas - 250 caracteres para o título

A Depressão Maior (DM) é a quarta causa de incapacidade no mundo, atingindo cerca

de 300 milhões de pessoas e custando aproximadamente 1 trilhão de dólares à economia
global. Estudos clínicos e pré-clínicos reuniram evidências de que alterações no eixo
hipotálamo-hipófise-adrenal desempenham um papel importante no desenvolvimento da
depressão. A elevação dos níveis de cortisol e a consequente hipercortisolemia
encontrada em pacientes com depressão maior é um fato bastante relatado na literatura.
Além disso, é percebido uma diminuição na concentração dos níveis de cortisol em
pacientes crônicos. A estimulação do eixo acima dos níveis alostáticos estimula a
redução do fator neurotrófico derivado do cérebro, que possui ação direta na
neurogênese e a neuroplasticidade. A fim de relacionar possíveis alterações do BDNF
com os sintomas depressivos e o cortisol plasmático, esse estudo investigou os níveis
séricos de cortisol e BDNF em um ensaio clínico composto por 45 voluntários controles
saudáveis (H= 20; M= 25) e 28 pacientes com DM (H= 7; M= 21). A pesquisa foi
aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa Médica do Hospital Universitário Onofre
Lopes (processo nº 579.479) e registrada como ensaio clínico nº NCT02914769. Todas
as coletas de sangue foram realizadas por volta das 07:00 horas da manhã a fim de
reduzir variações circadianas. Observamos que todos os voluntários, independentemente
do grupo (DM ou GC) e sexo, com hipocortisolemia (n = 31; μ = 10299,57 ± 506,92
pg / mL) apresentaram níveis mais baixos de BDNF do que aqueles com eucortisolemia
(n = 38; 12574,62 ± 680,59 pg / mL) (GLM; níveis de cortisol, F = 7,91 df = 1 p =
0,006 / níveis de cortisol * sexo, F = 3,20 df = 1 p = 0,078). Além disso, para indivíduos
com eucortisolemia, foi encontrada uma correlação negativa significativa entre o BDNF
sérico e o cortisol sérico (n = 38; teste de Spearman, p <0,05 rho = - 0,39). Correlações
entre o BDNF e o cortisol não foram observadas para os voluntários com
hipocortisolemia (n = 31; teste de Spearman, p> 0,05 rho = -0,27). Observamos uma
relação entre o BDNF e o cortisol que corrobora a literatura vigente. Uma modulação
direta do cortisol no BDNF parece ser extremamente significativa na compreensão da
etiologia e tratamento da depressão maior. É bem conhecido que as alterações no eixo
hipotálamo hipófise adrenal interfere nos níveis de BDNF no nível de RNAm na forma
de um U invertido: altas concentrações de cortisol induzem redução da expressão de
BDNF, e neurogênese do hipocampo e do neocórtex, enquanto baixas concentrações do
cortisol interferem negativamente na expressão do BDNF.
 IDADE
60
50
40
30
20
10
0
DM CG

SEXO
25.00 48.78
100% %
HOMEM
75.00 %
51.22 MULHER
50% % %
0%
DM GC
PACIENTES
Figure 3. Significant negative correlation between serum BDNF and serum cortisol
levels for eucortisolemic volunteers (DM and CG) in baseline (n = 38; Spearman test, p
< 0.05 rho = - 0.39)

We observed that all volunteers, regardless of the group (MD or CG) and sex, with
hypocortisolemia (n = 31; μ = 10299.57 ± 506.92 pg/mL) had lower levels of BDNF than those
with eucortisolemia (n = 38; μ = 12574.62 ± 680.59 pg/mL) (GLM; Cortisol levels, F = 7.91 df
= 1 p = 0.006/ Cortisol levels*sex, F = 3.20 df = 1 p = 0.078).

Figure 2. Mean ± standard error of serum BDNF levels (pg/mL) at baseline for volunteers with
hypocortisolemia (HC, n= 31) (serum cortisol < 15mcg/dL) and eucortisolemia (EC, n= 38) (15
mcg/dL< serum cortisol < 43 mcg/dL). GLM test and Fisher post-hoc, * = p ≤ 0.05, statistically
significant difference between-groups. The gray lines represent the density of samples
distributed over the graph. The colored circles represent the samples (blue: CG and red: MD).

A Depressão Maior (DM) atinge cerca de 300 milhões de pessoas de todas as faixas etárias,
totalizando 5% da população mundial. Projeções americanas propõem uma incidência
cumulativa de DM de 13,6% entre os homens e 36,1% entre as mulheres, jovens. Além
disso, cerca de 30% dos pacientes não respondem ao tratamento. Recentemente, um ensaio
clínico, mostrou que a ayahuasca, um chá psicodélico de origem amazônica, induziu
rápidos efeitos antidepressivos em pacientes com DM resistente ao tratamento. Uma
resposta clínica foi observada 24 horas após a sua administração, com efeitos
estatisticamente diferente do placebo 7 dias após a dose. Especula-se que esta ação
antidepressiva esteja relacionada ao aumento dos níveis do fator neurotrófico derivado do
cérebro (BDNF: Brain-Derived Neurotrophic Factor), polipeptídeo relacionado com a
neurogênese e a neuroplasticidade. A fim de melhor compreender a ação antidepressiva da
ayahuasca, esse estudo investigou os níveis séricos de BDNF na mesma amostra desse
ensaio clínico, voluntários controles saudáveis (H= 20; M= 25) e pacientes com DM (H= 7;
M= 21), antes e 48 horas (D2) após ingestão de uma dose única de ayahuasca (AYA) ou
placebo (PLA), a fim de relacionar possíveis alterações do BDNF com os sintomas
depressivos e o cortisol plasmático. A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em
Pesquisa Médica do Hospital Universitário Onofre Lopes (processo nº 579.479) e
registrada como ensaio clínico nº NCT02914769. Todas as coletas de sangue foram
realizadas por volta das 07:00 horas da manhã a fim de reduzir variações circadianas.
Antes da administração da AYA/PLA, encontramos níveis séricos de BDNF semelhantes
entre os pacientes (P) e controles (C). Porém, detectamos níveis mais baixos de BDNF em
um subgrupo de voluntários (P e C) que apresentavam hipocortisolemia (n= 31), com
relação aqueles com eucortisolemia (n= 38). Além disso, uma correlação negativa entre o
BDNF e o cortisol foi observada nos voluntários com eucortisolemia. Após o tratamento
(D2) observamos maiores concentrações de BDNF nos voluntários (P e C) que ingeriram a
AYA (n = 35) quando comparados ao PLA (n = 34). Além disso, apenas os pacientes
tratados com AYA (n= 14), e não com PLA (n= 14), apresentaram uma correlação negativa
significativa entre os níveis séricos de BDNF e os sintomas depressivos, aferidos pela
Escala de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS). Poucos ensaios clínicos avaliaram
os níveis séricos de BDNF de pacientes em resposta a tratamentos com antidepressivos e
seus resultados não são conclusivos. Este é o primeiro ensaio clínico, duplo cego,
randomizado, placebo-controlado, a investigar a relação do BDNF e a resposta clínica em
pacientes com depressão, após tratamento com um psicodélico que apresenta potencial
antidepressivo. Observamos uma relação entre o BDNF e o cortisol que corrobora a literatura
vigente. Além disso, os resultados sugerem uma ligação entre os efeitos antidepressivos
induzidos pela ayahuasca e o BDNF sérico. Assim, esse estudo contribui com uma visão
emergente do uso de drogas psicodélicas no tratamento da DM resistente a tratamento, assim
como da relação entre o BDNF e o efeito antidepressivo induzido pelos fármacos para
tratamento da DM.

Foi demonstrado que o estresse físico ou emocional, que ocorre durante o

enfrentamento a estressores diários, ativa o eixo HPA aumentando a concentração de
glicocorticóide sanguíneo e reduzindo a expressão do BDNF no hipocampo. Esta
flutuação diária de BDNF central e periférica está prevista na teoria da homeostase,
porém, se o indivíduo sofrer alguma disfunção fisiológica persistente, como uma
hiperativação do eixo HPA ou forte impacto de fatores exógenos ao longo do tempo,
ocorrerá uma desregulação deste equilíbrio natural e a sincronia entre glicocorticóides e
BDNF será reduzida, podendo gerar danos fisiológicos de diversos graus e magnitudes.

Foi demonstrado que o estresse físico ou emocional (Nicolaides et al., 2015 ), que
ocorre durante o enfrentamento a estressores diários, ativa o eixo HPA aumentando a
concentração de glicocorticóide sanguíneo e reduzindo a expressão do BDNF no
hipocampo [Hansson, A.C., et al, 2003; Smith, M. A., et al, 1995]. Esta flutuação diária
de BDNF central e periférica está prevista dentro da teoria da homeostase, porém, se o
indivíduo sofrer alguma disfunção fisiológica persistente, como uma hiperativação do
eixo HPA ou forte impacto de fatores exógenos ao longo do tempo, ocorrerá uma
desregulação deste equilíbrio natural e a sincronia entre glicocorticóides e BDNF será
reduzida, podendo gerar danos fisiológicos de diversos graus e magnitudes.