Dependencia de la temperatura de la solubilidad del acetaminofeno en propilenglicol + Etanol

Mezclas

Las funciones termodinámicas energía de Gibbs, entalpía y entropía de la solución, mezclar

y solvatación de acetaminofeno en propileno glicol (PG) + etanol (EtOH) cosolvente
mezclas se evalúan a partir de los datos de solubilidad medidos a varias temperaturas, utilizando
las ecuaciones de van't Hoff y Gibbs. La solubilidad fue mayor a 50% m / m de PG
a 20,0 ◦ C, mientras que fue mayor a 80% de PG a 40,0 ◦ C, donde m / m se refiere a la masa
ciento. La solvatación de esta droga es sensiblemente mayor en themixtures que en el puro
disolventes. Por medio de un análisis de compensación entalpía entropía, comportamiento
complejo se encontró para la solución. De 0 hasta 20% de PG y desde 60 hasta 100% de PG
el proceso de solución es la entalpía impulsado, mientras que desde 20 hasta 60% de PG es la
entropía impulsado. Estos hechos pueden explicarse en términos de una disminución en la energía
necesaria para formación de la cavidad en el disolvente para mezclas que contienen 20-60% de
PG.

INTRODUCCIÓN
El paracetamol es un analgésico y antipirético ampliamente utilizados en la terapéutica moderna .
Se utiliza especialmente en el tratamiento de varias enfermedades menores que ocurren en
pacientes pediátricos . ( 1 ) Este medicamento está disponible internacionalmente en forma
parenteral como una solución ( 10 mg · ml - 1 ) en 1 g/100 mL viales destinados para infusión
intravenosa ( Perfalgan ) . ( 2 ) Por otro lado , en el mercado de Colombia que está disponible
comercialmente en forma de comprimidos , jarabes y concentrados , pero no está disponible
como los productos parenterales . Médicos colombianos y otros profesionales de la atención han
solicitado recientemente que los productos parenterales estarán disponibles . Formulaciones
líquidas homogéneas inyectables suministran dosis relativamente altas de la droga en pequeños
volúmenes . Por esta razón , algunas propiedades fisicoquímicas como la solubilidad y el volumen
ocupado por los medicamentos y otros componentes en la solución son muy importantes ya que
facilitan el diseño de formulaciones de dosificación farmacéuticas . (3,4 )
El comportamiento de solubilidad de los fármacos en mezclas cosolventes es muy importante
porque las mezclas de codisolvente se usan frecuentemente en purificationmethods , estudios de
preformulación y el diseño de formas de dosificación farmacéuticas , entre otras aplicaciones . (
5,6 ) Aunque varios métodos de cálculo de la solubilidad son actualmente disponible , estos
métodos no explican completamente el mecanismo de acción co-disolvente en mezclas. Por otro
lado, la mayoría de estos métodos no tienen en cuenta el efecto de la temperatura sobre esta
propiedad fundamental. Por estas razones , es importante para determinar sistemáticamente la
solubilidad de fármacos con el fin de obtener los datos fisicoquímicos completas para sistemas
farmacéuticos . La disponibilidad de esta información facilita los esfuerzos de los farmacéuticos en
la investigación y desarrollo de newproducts para la industria farmacéutica . ( 7 ) Información
sobre la dependencia de la solubilidad de la temperatura permite un análisis termodinámico de
dicha violación, el cual , a su vez , produce ideas sobre la los mecanismos moleculares implicados
en los procesos de solución . ( 8 )
El objetivo principal de este estudio fue evaluar el efecto de la composición co-disolvente en la
solubilidad y termodinámica de la solución de paracetamol en propilenglicol ( PG ) + etanol (EtOH)
mezclas basadas en el método de van't Hoff , incluyendo las contribuciones respectivas de mezcla
y solvatación de este medicamento en los procesos de solución . EtOH y PG son los co-disolventes
más utilizados en medicamentos parenterales . ( 5 ) Aunque este sistema codisolvente no es
adecuadamente un vehículo parenteral adecuada para la inyección directa ( que sería
extremadamente doloroso ) , es una buena aproximación al utilizado ampliamente mezclas
ternarias que incluyen agua. La presente investigación es una continuación y ampliación de los
reportados para el paracetamol por Grant et al. , ( 9 ) y Etman Naggar , ( 10 ) Bustamante et al. ,
(11,12) P'erez et al. , ( 4 ) y otros.
2 . EXPERIMENTAL
2.1 . Materiales
En esta investigación , se usaron los siguientes productos químicos : acetaminofeno USP ( ACP ) , (
13 ) de Merck AR EtOH absoluto , y USP PG . ( 13 ) de EtOH y PG fueron almacenados sobre
tamices moleculares de Merck (números 3 y 4 ) . Tomamos nota de que los países ACP y PG fueron
analizados según USP ( 13 ) Directrices a fin de comprender el posible efecto sobre la solubilidad
ACP de las impurezas permitidas en los materiales de la USP . Por otro lado , en varios estudios
anteriores ( 4,7,8 ) con estos grados de los productos químicos , no hay diferencias significativas en
la solubilidad se encontraron mediante la comparación de ellos con los resultados obtenidos
mediante el uso de calidad de reactivo y los productos químicos de grado analítico .

2.2 Solubilidad Determinaciones

Un exceso ofACPwas añadió a 20 ml de cada mezcla de codisolvente contenido en frascos de vidrio
. Las mezclas cosolventes se prepararon en masa en cantidades cerca de 100,0 g en mezclas de
disolventes que variaba en incrementos de 10,00 % m / m ( Mettler Toledo PB302 , sensibilidad ±
0,01 g ) . Las mezclas sólido-líquido se después se agitó en un agitador mecánico (Acción de
muñeca , Burrel , modelo 75 ) durante 1 h . Estas soluciones se colocaron posteriormente en baños
de agua ( Magni Whirl Azul M. Electric Company ) mantiene a la temperatura apropiada
controlado a ± 0,05 ◦ C. Todas las muestras se mantuvieron a la temperatura de cada uno por lo
menos durante 48 horas para alcanzar el equilibrio de solubilidad . Después de este tiempo , las
soluciones sobrenadantes se filtraron ( usingMillipore Corp. Swinnex -13 unidades de filtro se
mantienen en condiciones isotérmicas ) para asegurarse de que estaban libres de materia
particulada antes del muestreo . Las concentraciones se determinaron midiendo los índices de
refracción ( refracción metros Abbe Carlzeiss Jena , precisión ± 0,0002 ) después de la dilución y la
interpolación apropiada a partir de curvas de calibración previamente construidos para ACP en
cada mezcla . ( 4 ) Este procedimiento de calibración ha sido desarrollado por el mismo
investigador en muestras con el mismo origen. Además, el análisis de las soluciones por medio de
TLC detecta ninguna descomposición de drogas en las condiciones usadas para las mediciones de
la solubilidad . Todos los experimentos de solubilidad se repitieron al menos tres veces . Con el fin
de permitir la conversión entre molaridad y escalas de concentración fracción molar , las
densidades de las soluciones saturadas se determinaron con una precisión de ± 0,0001 g · cm - 3
usando un medidor de densidad digital de Anton Paar DMA 45 .

3 . RESULTADOS Y DISCUSIÓN
En la Tabla I de la estructura molecular de los países ACP y algunas de sus propiedades físico-
químicas han sido resumidos. ( 11,14,15 ) El punto de fusión y la entalpía de fusión fueron
reportados por Bustamante et al. , ( 11 ) mientras que la entalpía de sublimación fue reportado
por ( 15 ) de acuerdo con Williams et al. Romero et al. , ( 16 ) en la solución de esta droga se
comporta principalmente como un ácido de Lewis mediante el establecimiento de enlaces de
hidrógeno con protonacceptor grupos funcionales de los disolventes (oxígeno en ---- OH grupos) .
Dearden ( 17 ) demostró que ambos grupos funcionales de este fármaco ( ---- NH y OH ---- )
estaban involucrados en la formación de complejos con el grupo carbonilo de antipirina . ACP
también puede actuar como un compuesto aceptor de protones por medio de su carbonilo y ----
restos OH .

3.1 . Solubilidad Ideal y Experimental de ACP

La solubilidad ideal de un soluto cristalina en un disolvente líquido se puede calcular
con la ecuación . ( 1 ) :

donde Xid2 es la solubilidad ideal del soluto expresada como fracción molar , ? HFUs es la entalpía
molar de fusión del soluto puro en el punto de fusión , TFUs es el punto de fusión en la escala de
temperatura absoluta , T es la temperatura de la solución absoluta , R = 8,314 J · mol - 1 · K - 1 es la
constante de los gases y ? Cp es la diferencia entre la capacidad de calor themolar de la forma
cristalina y la capacidad de calor themolar de la forma de líquido subenfriado hipotética , tanto en
la temperatura de la solución . ( 18 ) Debido ? Cp no se puede determinar fácilmente
experimentalmente , uno de los siguientes supuestos necesita ser hecho : ? ( a) Cp es insignificante
y se puede considerar cero , o (b ) Cp puede estimarse a partir de la entropía de fusión , SFU ? ? .
En esta investigación , se hizo el último supuesto . La Tabla II resume las solubilidades
experimentales de ACP , expresaron en molaridad y fracción molar , además de las solubilidades
ideales calculados por medio de la ecuación . ( 1 ) a partir de los valores de ? HFU y TFUs
presentados en la Tabla I. En todos los casos , los coeficientes de variación (CV ) de las mediciones
de solubilidad eran más pequeñas que 2,0 % . La Figura 1 es un gráfico de la solubilidad expresada
como fracción molar en absoluto de las temperaturas investigadas . Los cambios de la máxima
solubilidad de 50 % de PG a 20,0 ◦ C a 80 % de PG a 40,0 ◦ C , lo que implica que la preferencia de
ACP para más mezclas polares aumenta con la temperatura . El parámetro de solubilidad de
Hildebrand ( δ ) representa la raíz cuadrada de la densidad de energía de cohesión de los solutos y
disolventes , y es un potente índice de polaridad . El valor de δ para un fármaco cristalino es el
correspondiente a una composición de mezcla en la que la solubilidad está en un máximo . El valor
obtenido para δ ACP en las mezclas de EtOH + Varita PG + EtOH a 25,0 ◦ C es MP1 / 2 . ( 11,19 )
Además , los valores de solubilidad presentados en la Tabla II pueden ser analizados de acuerdo
con diferentes modelos cosolvency , tales como los en comparación por Jouyban - Gharamaleki et
al . ( 20 )

3.2 . Funciones termodinámicas de solución

Parcelas del logaritmo de la solubilidad en función de la absoluta reciprocidad temperatura ,
produciendo el cambio entálpico aparente solución ( ? H ◦ , app Soln ) por medio de la ecuación de
van't Hoff , la ecuación . ( 2 ) :

de la ecuación de van't Hoff, Eq . ( 2 ) :

Sin embargo, en los tratamientos más recientes, se han introducido algunas correcciones con el fin
de disminuir la propagación de errores y por lo tanto para separar mejor los efectos químicos de
los que sólo debido a los tratamientos estadísticos utilizados en el análisis de las parcelas . Por esta
razón , se utiliza una temperatura media armónica (THM ) en el análisis de van't Hoff . El valor de
Thm se calcula como: ( 21 )

donde n es el número de temperaturas estudiadas . En nuestro caso , el valor obtenido Thm es 303
K. La expresión corregida van'tHoff más utilizado es el siguiente : ( 12 )
Como un ejemplo , . Fig. La figura 2 muestra el diagrama de van't Hoff modificado para ACP en
mezclas de disolventes que contiene 50 y 80 % de PG . Modelos lineales con buenos coeficientes
de correlación ( r 2 > 0,97 ) se obtuvieron en EtOH puro y también en soluciones con
concentraciones de PG ≥ 50 %. Para las mezclas que contienen 10 , 20 , 30 y 40 % de PG , de
segundo orden Se necesitan modelos de regresión ( parabólicas ) (r 2 > 0,97) . Para estos modelos ,
la primero derivados se calcularon a 303 K con el fin de obtener la solución aparente entalpías ,
mientras que las energías de Gibbs de solución se obtuvieron directamente de la intersecciones de
estas parcelas . Para soluciones no ideales , la pendiente obtiene a partir de la ecuación . ( 4 ) no
da directamente el calor de la solución. Por esta razón , es necesario tener en cuenta la variación
de la actividad termodinámica soluto ( A2 ) con la concentración a temperatura constante. y la
presión ( 12,22 ) Por lo tanto , se calcula el cambio entálpico de solución a partir de :

en el que el último término en el lado derecho se calcula mediante la siguiente ecuación : ( 12,23 )

El superíndice " sentó " indica que las cantidades se refieren a soluciones saturadas. En se requiere
la ecuación anterior , la fracción volumétrica de soluto ( φ2 ), que puede se calcula a partir del
volumen específico aparente del soluto ( ASV2 ) en la saturación y la composición de la mezcla . El
valor de ASV2 se calcula por medio de la siguiente ecuación :

donde M2 y M1 son las masas de soluto y disolvente en la saturación , respectivamente, SV1 es el

volumen específico del disolvente y ρ es la densidad de la solución. Aunque en un análisis más
refinado se utilizaría el volumen específico parcial del soluto en lugar de ASV2 , el procedimiento
propuesto aquí es suficientemente preciso . Debido a que la ACP es sólido a las temperaturas
investigadas , su termodinámica la actividad en la saturación es igual a la solubilidad ideal ( Xid2 ) (
6 ) y por lo tanto se deduce que :

El ( Xid2 / XSAT2 ) término de la ecuación . ( 8 ) es igual al coeficiente de actividad de soluto en la

solución ( γ 2 ) y es una medida de la desviación de este soluto de solución ideal comportamiento .
La Tabla III muestra los ciento m / v solubilidades experimentales , saturados las densidades de la
solución, las densidades de mezcla cosolvente , fracciones de volumen de soluto , soluto
coeficientes de actividad y factores de corrección a 30,0 ◦ C. Esta temperatura está cerca 303 K.
Con el fin de calcular los valores de γ 2 y ( ∂ Ln A2 / ∂ ln X2 ) , la propagación Se utilizaron métodos
de errores . ( 24 ) Desde el γ 2 valores presentados en la Tabla III una estimación aproximada de la
magnitud de las interacciones intermoleculares soluto-solvente se puede hacer , considerando el
siguiente expresión

fase del ACP conservó sus propiedades cristalinas originales mientras está en contacto con sus
soluciones saturadas de varias mezclas cosolventes que variaban en polaridad y Lewis carácter
ácido-base. Un aumento de 8 K en el punto de fusión se ha informado de sólido ACP en contacto
con soluciones saturados que tienen proporciones cosolventes mayor que 50% v / v (11) Sin
embargo, de acuerdo con Bustamante y col., (11) para los propósitos prácticos, la contribución de
estos cambios en la fase sólida para el proceso global de la solución de ACP puede despreciarse
para las diferentes soluciones saturadas estudiadas. El término w11 es más grande de PG
(Hildebrand parámetro de solubilidad δ = 30,27 MPa1 / 2), mientras que es comparativamente
menor en EtOH (δ = 26,59 MPa1 / 2). (24) En cuanto a las soluciones de los países ACP, en EtOH +
mezclas de agua γ 2 tramos casi 30 en mezclas ricas en agua, (11) mientras que en PG + EtOH
mezclas la γ 2 valores son en todos los casos cerca de 1,0 (véase la Tabla III). De este hecho se
deduce que el término W12 debe ser muy similar en todas las mezclas estudiadas PG + EtOH,
debido a la diferencia en los valores δ entre EtOH y PG no es tan importante como lo es en el caso
de EtOH y agua (δ = . 47.05 MPa1 / 2) (27) El cambio aparente de Gibbs estándar libre de la
energía para el proceso de la solución (G ◦, app soln) ha sido calculada tradicionalmente en la
literatura como:

Sin embargo , teniendo en cuenta el enfoque propuesto por Krug et al , ( 20 ) esta cantidad se
calcula más apropiadamente por medio de la ecuación :

en el que la intersección utilizado es el obtenido mediante la representación de ln X2 como una

función de 1/T-1/Thm (Ec. 4 ) . Esta función termodinámica también se corrige mediante el factor (
∂ ln a2 / ∂ ln X2 ) T, P , para expresarlo en términos de la actividad termodinámica del soluto en
lugar de la concentración de soluto . El cambio de entropía estándar para el proceso de solución (
S◦
Soln ) se obtiene de la H correspondiente ◦ Soln y G ◦ valores Soln mediante el uso de la ecuación :
en la que la ordenada al origen utilizado es el obtenido mediante la representación de ln X2 como
una función de 1/T-1/Thm (Ec. 4 ) . Esta función termodinámica también se corrige mediante el
factor ( ∂ ln a2 / ∂ ln X2 ) T, P , para expresarlo en términos de la actividad termodinámica del
soluto en lugar de la concentración de soluto . El cambio de entropía estándar para el proceso de
solución ( S ◦
Soln ) se obtiene de la H correspondiente ◦ Soln y G ◦ valores Soln mediante el uso de la ecuación :

Tabla IV resume las funciones termodinámicas estándar experimentales corregidos para la

disolución de los países ACP en todas las mezclas cosolventes y también incluye los valores de
estas funciones para la solución ideal. En el cálculo de las cantidades termodinámicas de los datos
de la solución experimental, las incertidumbres se estimaron por el método de propagación de
error (24) Se ha comprobado que la energía de Gibbs estándar de la solución es positiva en todos
los casos.; es decir, al parecer, el proceso de solución no es espontánea, lo que puede explicarse
en términos de la escala de concentración fracción molar utilizado, en el que el estado de
referencia es la solución que tiene una concentración ideal de la unidad de ACP, es decir, soluto
sólido puro.

La entalpía de solución es positiva en todos los casos; Por lo tanto, el proceso es siempre
endotérmica. La entropía de la solución también es positiva en todos los casos, lo que indica que la
entropía está impulsando los procesos generales de solución. El H ◦ Soln valor obtenido en EtOH
también está en buen acuerdo con los reportados por Bustamante y col. (11) valores de h ◦ Soln
varían de forma no lineal con la composición co-disolvente, que muestra un máximo a pura PG.
Con el fin de comparar las contribuciones relativas de la entalpía (% ζ H) y la entropía (% ζT S) para
el proceso de solución, las ecuaciones. (13) y (14) se emplearon, respectivamente.

De la Tabla IV se deduce que en todos los casos el principal contribuyente a la energía de Gibbs
estándar de solución de ACP es la entalpía (que es mayor que 62% en todos los casos).