Cuadernillos de

“Uso Racional de
Antimicrobianos y otros
Recursos” (CURAR)
Comisión de Uso Adecuado de Recursos
SADI

Antibióticos
Vías no convencionales de
administración (intratecal,
inhalatoria, intravítrea)
El propósito de estos cuadernillos es el de otorgar una base racional para la
utilización de los nuevos antimicrobianos, así como para la consideración de las
nuevas indicaciones de las viejas drogas y para el uso de los métodos de
diagnóstico.
Se hará énfasis en las indicaciones, la dosificación (y las necesarias adecuaciones
a peso y otras variables fisiológicas) así como en aspectos de la reconstitución y
conservación.
No se pretende hacer una revisión bibliográfica exhaustiva de los temas, sino
mostrar los resultados de esa tarea efectuada por miembros de la CUAR, pasada
por el tamiz de la consideración de la evidencia disponible, con el objetivo de mejorar
los resultados de nuestros pacientes y combatir la resistencia devenida del uso
inadecuado de los antimicrobianos.

Comisión de Uso Adecuado de Recursos (CUAR). SADI

Coordinador: LÓPEZ FURST María José, Secretaria: NEMIROVSKY Corina Miembros: BARCELONA L (Bs
As), BASOMBRÍO A (T del Fuego), BATTISTINI A (Mendoza), BEJARANO G, BERNARDI G (Córdoba),
CALMAGGI A (Bs As), CLARA L (CABA), COLQUE A (CABA), CONTRERAS R (S Juan), DE VEDIA L (CABA),
DESSE J (Bs As), DI LIBERO E (Bs As), GAÑETE M (Bs As), HOJMAN M (CABA), KANESHIRO V (CABA),
LOPARDO G (CABA), MOZUN TAMBORENEA F (Bs As), MYKIETIUK A (Bs As), NANNINI E (Sta Fe), OSUNA
C (Bs As), PESSAQ P (Bs As), PRYLUKA D (CABA), PUSCAMA A (Mendoza), RALLI H (R Negro), RODRIGUEZ
C (CABA), SANDOR A (CABA), SCAPELLATO P (CABA), VERA BLANCH M (S Fe)
Informe-Evaluación de Antimicrobianos 2017

ANTIBIOTICOS INTRATECALES
Autores / Revisores: Angel Colque, López Furst María José

Introducción
El manejo de las infecciones del sistema nervioso central (SNC) se ha vuelto cada
vez más complejo, debido a la aparición de múltiples bacterias con sensibilidad
reducida a los antibióticos, el aumento de las infecciones nosocomiales del SNC y
las condiciones que limitan la capacidad de los antimicrobianos para lograr una
concentración eficaz en el sitio de la infección. La mejor estrategia, en algunos casos,
seria combinar el tratamiento sistémico y el intratecal (IT)/intraventricular (IV), con un
monitoreo farmacocinético para asegurar la esterilización y minimizar las toxicidades.
La elección de los antibióticos también está restringida debido a que muchos
antimicrobianos intravenosos no logran una concentración adecuada y distribución
uniforme en diferentes compartimentos del SNC, lo cual en parte explica por qué la
ventriculitis es tan difícil de erradicar. La baja frecuencia de esta patología y la falta
de ensayos clínicos prospectivos aleatorizados hacen difícil lograr consensos sobre
las indicaciones IT/IV de los diferentes antimicrobianos. En este momento, ningún
agente antimicrobiano está aprobado por la Administración de Alimentos y
Medicamentos de los EE.UU (FDA) para el uso de IT/IV.
En este documento no se incluyen antifúngicos ni tuberculostáticos.

Farmacocinética – Farmacodinamia
La farmacocinética de los antibióticos directamente no ha sido bien estudiada y la
mayoría de los datos publicados se basan en reporte de casos o series pequeñas.
Las decisiones lógicas en la dosificación de la terapia antibiótica para la meningitis
dependen no sólo del conocimiento de la penetración y eliminación del fármaco, sino
también del conocimiento de las propiedades farmacodinámicas del antibiótico en el
líquido cefalorraquídeo (LCR). Debido a que la respuesta inmune en el LCR es
ineficaz, la terapia óptima para la meningitis bacteriana depende del logro de
concentraciones de antibióticos bactericidas en el sitio de la infección.

 Aminoglucósidos: el efecto bactericida de los aminoglucósidos es

dependiente de la concentración del antimicrobiano y ella debe sobrepasar la
concentración inhibitoria mínima (CIM) de 8 a 10 veces para asegurar un
efecto bactericida adecuado. El valor de CIM de gentamicina para cepas
susceptibles de bacilos gram negativos, incluyendo P. aeruginosa, es de 4 ≤
μg/mL y para amikacina, de 16 μg/mL. La dosis IT/IV recomendada de
gentamicina es de 2 a 5 mg por día. En el caso de amikacina, la dosis IT/IV
recomendada es de 30 mg al día o 0,3 μg/mL estimado de LCR. Estas dosis
han permitido alcanzar concentraciones superiores a los 140 μg/mL en el
LCR.
 Vancomicina: el efecto bactericida de vancomicina es tiempo dependiente y
no se incrementa al aumentar las dosis y concentración máxima en forma
local. Está asociado a la exposición mantenida del compuesto sobre las cepas
susceptibles, y concentraciones antes de la siguiente dosis de 5 a 10 μg/mL
implican que se ha logrado esta exposición y un valor adecuado de área bajo
Comisión de Uso Adecuados de Recursos- SADI 2
Informe-Evaluación de Antimicrobianos 2017

la curva (AUC) > CIM. Las concentraciones alcanzadas con una dosis
intratecal de 20mg llegan en promedio a los 200 a 300 μg/mL de LCR y niveles
valle de 20 μg/mL. En consideración de las evidencia disponible no sería
necesario el monitoreo de las concentraciones de vancomicina en LCR.
 Polimixinas: el colistin (o polimixina E) y la polimixina B son indistingibles en
su acción microbiológica in vitro aunque tienen diferencias en la forma de
administración parenteral. La polimixina B es administrada directamente en su
forma activa mientras que el colistin es administrado en forma de prodroga
inactiva, el metansulfato de colistin. Ha sido reintroducido en la práctica
clínica principalmente para organismos multirresistentes. Aunque el desarrollo
del colistin nunca fue sujeto a los estudios rigurosos de fármacos, su eficacia
informada en muchos estudios es favorable, incluyendo casos con infecciones
del sistema nervioso central. Sin embargo, estudios recientes han demostrado
un nivel muy bajo de penetración de colistín en el líquido cefalorraquídeo
(LCR) a través de la administración intravenosa. Por lo tanto, la vía
intraventricular (IV) o intratecal (IT) parecen poseer una mayor papel en el
tratamiento de la meningitis / ventriculitis. La dosis indicada por los diferentes
autores para colistín es de 10 mg cada 24 hs y para polimixina B es de 5 mg
cada 24 hs.

Indicaciones
La indicaciones sobre la utilización de antimicrobianos por vía IT/IV no han llegado a
un consenso. Se debe individualizar en situaciones clínicas especiales, que incluyen
fracaso clínico y/o microbiológico, infección (ventriculitis, meningitis) por gérmenes
multiresistentes (CGP multiresistente, BGN resistente a cefalosporinas y
carbapenemes) que no tengan un buen tratamiento antibiótico (concentraciones
insuficientes de antibióticos frente a CIM/CBM alta). El uso combinado de la vía
endovenosa y la vía intraventricular/ intratecal demostró más rápida esterilización y
cura microbiológica.
La duración del tratamiento no ha sido hasta el momento claramente establecida. En
la mayoría de las publicaciones el objetivo primario ha sido la obtención de cultivos
negativos del LCR, al menos en 2 o 3 oportunidades luego del inicio del tratamiento
y la continuación del mismo por 3 días más. Hubo casos en donde dicho objetivo era
obtenido en la segunda o tercera aplicación y otros con dificultad para negativizar los
cultivos de LCR en los cuales se ha extendido el tratamiento hasta 6 semanas. De
todos modos la recomendación para cualquiera de los tratamientos elegidos es la
esterilización del LCR en dos cultivos al menos y la continuación del tratamiento por
tres días más.

Forma de administración
Se administra diluido en solución salina al 9 % estéril y sin preservantes. El volumen
utilizado deberá ser de 2 a 5 ml; removiendo volumen similar de LCR antes de
administrar la dosis, para evitar aumentos de la presión intracraneana. Para asegurar
el ingreso del antibiótico al espacio subaracnoideo, la dosis administrada deberá ser
seguida de un volumen equivalente de solución salina y para garantizar la
distribución adecuada del antimicrobiano en el LCR, se interrumpirá el circuito por 1
a 3 horas, si el paciente lo tolera. Se administra cada 24h si drenaje ventricular
externo/DVE/DLE cerrado y cada 12h si DVE/DLE abierto. Si hay dos accesos
ventriculares plantear repartir dosis en función del volumen esperado.

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Informe-Evaluación de Antimicrobianos 2017

Toxicidades o reacciones adversas:

Aminoglucósidos: Diferentes series de casos han demostrado la eficacia terapéutica
de gentamicina o amikacina intratecal para el tratamiento de infecciones por agentes
susceptibles y la seguridad y baja toxicidad de este antimicrobiano. La bibliografía
es discordante, dado que el trabajo original de Mc Cracken sobre meningitis neonatal
señalaba una mala evolución con mayor letalidad asociado a gentamicina
intraventricular con su comparativo endovenoso, aunque fue muy criticado por la
metodología en el diseño del trabajo. Un estudio de la Cochrane sobre el uso de
antibióticos intraventriculares en neonatos además de antibióticos intravenosos
resultó en un riesgo relativo tres veces mayor de mortalidad en comparación con el
tratamiento estándar con antibióticos intravenosos solos, por lo cual desaconsejan
su uso.
Vancomicina: la experiencia señala que el uso de vancomicina es, en general,
bastante seguro y sólo existe un reporte aislado de confusión mental transitoria,
pérdida auditiva neurosensorial aumento de leucocitos en LCR y cefalea.
Colistin: los diferentes estudios mostraron una baja toxicidad en uso de este
antimicrobiano por esta vía. Se reportaron casos de irritación meníngea o
convulsiones asociadas a dosis elevadas.

Conclusiones
La población de pacientes posneuroquirúrgicos tiene un riesgo considerable para el
desarrollo de complicaciones infecciosas intracraneales que aumentan la morbilidad
y la mortalidad. El surgimiento de patógenos multirresistentes contribuye a la
complejidad de la terapéutica, así como la disminución del arsenal antimicrobianos.
La terapia combinada de administración sistémica e intratecal más la eliminación de
los dispositivos infectados es lo recomendado.
Actualmente en la literatura médica mundial no hay pruebas que avalen
fehacientemente el uso de una conducta terapéutica por sobre la otra. Hay
publicados muchos casos con buenos resultados en pacientes que recibieron
tratamiento endovenoso como otros con tratamiento intratecal. Si bien hay trabajos
randomizados comparando ambos tratamientos, con resultados favorables para
ambas vías de administración, un estudio clínico randomizado prospectivo con un
mayor número de casos es necesario para determinar qué pacientes se beneficiarían
con el tratamiento intratecal. Mientras tanto la consideración de cada caso en
particular continúa siendo la medida más importante en el momento de elegir un
tratamiento.

Bibliografía
1. Ziai WC and Lewin III JJ. Improving the role of intraventricular antimicrobial agents in the
management of meningitis. Current Opinion in Neurology 2009, 22:277–282
2. Falagas ME, Bliziotis IA, Tamc VH. Intraventricular or intrathecal use of polymyxins in
patients with Gram-negative meningitis: a systematic review of the available evidence.
International Journal of Antimicrobial Agents 29 (2007) 9–25
3. Beer R, Pfausler B and Schmutzhard E. Infectious intracranial complications in the neuro-
ICU patient population. Current Opinion in Critical Care 2010, 16:117–122
4. Lutsar I, McCracken GH, Jr and Friedland IR. Antibiotic Pharmacodynamics in Cerebrospinal
Fluid. Clinical Infectious Diseases 1998;27:1117–29
5. Fica A. Antibióticos intratecales en pacientes adultos. Rev Chil Infect (2003); 20 (2): 89-98
6. Ng K, Mabasa VH, Chow I, at col. Systematic Review of Efficacy, Pharmacokinetics, and
Administration of Intraventricular Vancomycin in Adults. Neurocrit Care (2014) 20:158–171

Comisión de Uso Adecuados de Recursos- SADI 4

Informe-Evaluación de Antimicrobianos 2017

7. Nation RL, Velkov T and Li J. Colistin and Polymyxin B: Peas in a Pod, or Chalk and
Cheese? Clinical Infectious Diseases 2014;59(1):88–94
8. Cremona AR. 2011
9. Karaiskos I, Galani L, Baziaka F. Intraventricular and intrathecal colistin as the last
therapeutic resort for the treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant
Acinetobacter baumannii ventriculitis and meningitis: a literature review. International Journal
of Antimicrobial Agents 41 (2013) 499– 508
10. Van de Beek, Drake J, Tunkel AR. Nosocomial BacterialMeningitis. N Engl J Med. 2010;
362: 146-154.
11. Fried HI, Nathan B, Rowe AS, at col. The insertion and management of external ventricular
drains: An evidence-based consensus statement. Neurocrit Care (2016) 24: 61-81
12. Villegas RA, Camputaro LA. Infección relacionada con el drenaje ventricular externo:
tratamiento intravenoso versus intratecal. Revisión de la literatura. Rev Argent Neuroc
2006, 20: 133
13. Mccracken Jr GH, Mize SG, Threlkeld N. Intraventricular Gentamicin Therapy in Gram-
Negative Bacillary Meningitis Of Infancy. The Lancet, April 12, 1980; 787-791
14. Shah SS, Ohlsson A, Shah VS. Intraventricular antibiotics for bacterialmeningitis in
neonates. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 7. Art. No.: CD004496.
DOI: 10.1002/14651858.CD004496.pub3.
15. Cascio A, Conti A, Sinardi L. Post-neurosurgical multidrug-resistant Acinetobacter baumannii
meningitis successfully treated with intrathecal colistin. A new case and a systematic review
of the literature. International Journal of Infectious Diseases 14 (2010) e572–e579
16. Wilkie MD, Hanson MF, Statham PF at col. Infections of cerebrospinal fluid diversion devices
in adults: The role of intraventricular antimicrobial therapy. Journal of Infection (2013) 66,
239e246
17. Pfausler B, Spiss H, Beer R, at col. Treatment of staphylococcal ventriculitis associated with
external cerebrospinal fluid drains: a prospective randomized trial of intravenous compared
with intraventricular vancomycin therapy. J Neurosurg 2003; 98: 1040-4.
18. Gil Luján G, Bautista C, Oliveras Arenas M, at col. Dosificación de fármacos en
administración cerebroespinal. Farm Hosp Vol. 29. N.° 3, pp. 185-190, 2005
19. Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL, et al. Practice guidelines for the management of
bacterial meningitis. Clin Infect Dis 2004; 39: 1267–84.
20. Shofty B, Neuberger A, Naffaa ME, et al. Intrathecal or intraventricular therapy for post-
neurosurgical Gram-negative meningitis: matched cohort study. Clin Microbiol Infect. 2016
Jan; 22 (1):66-70.

Comisión de Uso Adecuados de Recursos- SADI 5

Informe-Evaluación de Antimicrobianos 2017

ANTIBIOTICOS INHALATORIOS

Autores / Revisores: Colque Angel, Ralli Hector, Battistini, Ariel, López Furst María
José

Introducción: si bien los antibióticos (ATB) son suministrados mayoritariamente por

la vía oral, endovenosa e intramuscular, existen otras vías no tan frecuentes que
en algunos casos han adquirido importancia clínica.
En este documento consideraremos las vías inhalatoria, intratecal e intravítrea.

Terapias Inhalatorias con ATB

El tratamiento efectivo de la neumonía bacteriana requiere de una concentración
antibiótica en el pulmón que exceda la CIM del patógeno en cuestión. Este es un
objetivo difícil de lograr con las terapias sistémicas, sobre todo en el caso de los
gérmenes multirresistentes.
Mientras que algunas drogas, tales como las quinolonas, penetran bien los tejidos
del pulmón cuando son administrados por vía EV, otros como los betalactámicos,
colistín, aminoglucósidos y glicopeptidos (vancomicina) tienen pobre distribución y
penetración tisular en pulmón. La pobre penetración de las drogas al tejido pulmonar
puede ser compensada con el aumento de dosis de los mismos, pero este manejo
puede ser limitado por la aparición de efectos adversos sistémicos. Más aun la
efectividad de los ATB ev puede verse afectada por los cambios farmacocinéticas
propios del paciente críticamente enfermo, incluyendo las alteraciones en la
absorción, distribución y eliminación de las drogas.
En pacientes intubados y mecánicamente ventilados, la administración de ATB
aerosolizados para alcanzar el parénquima pulmonar, podría ofrecer un beneficio
adicional al tratamiento convencional
Los intentos previos de uso de aerosoles se vieron alterada por las dificultades en
las limitaciones técnicas y clínicas para administrar ATB y la falta de drogas
especialmente formuladas para dicho tratamiento. Varios desarrollos actuales
sugieren que en el corto tiempo estas dificultades serán superadas. Existen varios
estudios tanto desde lo técnico como desde lo clínico que desarrollan eficientemente
la administración de ATB aerosolizados con resultados prometedores en el corto
tiempo.

Puntos importantes
1) Los ATB nebulizados pueden alcanzar altas concentraciones en el
pulmón.
Una de las ventajas de administrar ATB por vía inhalatoria es alcanzar altas
concentraciones de ATB en el parénquima pulmonar y por lo tanto en el sitio de la
infección.
Estudios en animales han demostrado que los ATB nebulizados alcanzan una alta
disposición en el parénquima pulmonar infectado con concentraciones por encima
de la CIM para la mayoría de las cepas Gram negativas. Es así que la eficiencia de
muerte bacteriana en cerdos inoculados con E. coli fue mayor luego de la
nebulización comparada con la administración intravenosa. Más aun los estudios han
mostrado que tobramicina inhalada puede alcanzar alta concentración bronquial,
amicacina inhalada puede alcanzar concentraciones en el líquido intersticial que
exceden la CIM para la mayoría de las cepas Gram negativas productoras de

Comisión de Uso Adecuados de Recursos- SADI 6

Informe-Evaluación de Antimicrobianos 2017

neumonía. Estas concentraciones pueden exceder las CIM para los Gram negativos
resistentes.
2) Los ATB nebulizados están asociados a baja exposición sistémica.
Con la nebulización de ATB se alcanzan altas concentraciones de los mismos en el
parénquima pulmonar en contraposición con la baja absorción sistémica de los
mismos. En efecto, la administración de aminoglucósidos por vía aerosolizada
produce bajos niveles de picos séricos comparada con la administración EV. Un
beneficio potencial de las bajas concentraciones sistémicas es reducir la incidencia
de efectos adversos, tales como la nefrotoxicidad. Sumado a que las bajas
concentraciones sistémicas también pueden reducir el riesgo de selección y
desarrollo de mutantes multirresistentes. Algunos estudios en fibrosis quística han
demostrado que el uso de aerosoles disminuyo la emergencia de resistencias
comparados con la terapia estándar. Un estudio doble ciego, control placebo en
pacientes de UTI con FQ demostró que los ATB nebulizados no estaban asociados
con el desarrollo de resistencia a nuevos ATB.
3) La administración de ATB inhalados puede reducir la necesidad de ATB
sistémicos.
El uso de ATB aerosolizados podría reducir el uso generalizado de ATB sistémicos,
lo cual claramente beneficia el decalamiento de ATB y el manejo de la emergencia
de resistencias. Actualmente se encuentran en desarrollo estudios en fase II que
evalúan el uso de ATB inhalados.

Características de un ATB inhalado IDEAL, lo que se necesita para optimizarlo.

La terapia ATB inhalada ideal debería poseer una adecuada formulación para la
aerosolización y entrega adecuada de altas concentraciones de ATB en el sitio de la
infección, y a través de un sistema eficiente de entrega de ATB en el mismo; la droga
debería tener una penetración sistémica limitada para prevenir los efectos adversos.
A – Formulación aerosolizada ideal.
La formulación de drogas ev disponibles en la actualidad no son óptimas para la
aerosolización y tienen algunas propiedades que impiden la adecuada entrega de
drogas en el sitio de la infección.
La formulación adecuada para la aerosolización debería ser estéril, libre de
preservantes y no pirogénica. También debería estar ajustada para el ambiente
pulmonar con un Ph adecuado (4.0 – 8.0), una osmolaridad y tonicidad adecuadas
(150 – 1200mOsm/ml).
Una solución específicamente formulada para la inhalación debe minimizar los
efectos adversos, tales como irritación de la vía aérea. Y debe incrementar la
eficiencia de entrega de ATB en la zona de infección.
Actualmente los únicos antimicrobianos que tienen una formulación
específicamente desarrollada para la inhalación son colistín, aztreonam y
tobramicina; pero los tres están actualmente aprobados exclusivamente para el
tratamiento de la fibrosis quística.
B – Optimización de la dosis.
La elección de la dosis en anteriores estudios se basó en la dosis utilizadas por la
vía ev, más que en la definición de la cantidad de la droga que era necesaria para
alcanzar optimas concentraciones en el tejido pulmonar. En estudios más recientes,
se ha seleccionado las dosis de acuerdo a la dosis necesaria para alcanzar y exceder
las CIM de los patógenos más frecuentes aislados de las neumonías. En un estudio
reciente se valoraron dos diferentes regímenes para diferentes gérmenes, para
alcanzar 25 veces la CIM de aminoglucósidos, para Pseudomonas aeruginosa y 25
Comisión de Uso Adecuados de Recursos- SADI 7
Informe-Evaluación de Antimicrobianos 2017

veces la CIM para Acinetobacter spp, obteniendo buenas respuestas terapéuticas en

ambas ramas.
C – Características de un sistema de liberación ideal.
Para obtener óptimos efectos terapéuticos, debería usarse una apropiada
formulación de ATB en combinación con un eficiente sistema de liberación de drogas
en el parénquima pulmonar. Un reciente meta análisis de tratamientos inhalados
mostró que mientras los ATB nebulizados (con o sin atb ev) podrían mejorar los
grados de respuesta clínica y curación, comparado con los ATB ev solos, la
nebulización por si misma varía considerablemente en eficiencia y eficacia.
En efecto, se sabe que el Jet Nebulizador tiene una menor eficiencia que el
Nebulizador Vibratorio o con membrana vibratoria, (<15% vs 40-60%
respectivamente).
De todas maneras, con o sin sistema vibratorio existe una variación significativa en
la eficiencia de liberación de la droga.
Uno de los determinantes primarios en la eficiencia de la liberación y deposición de
las drogas es el tamaño de las partículas, un óptimo tamaño de las mismas favorece
una distribución homogénea a través del pulmón evitando las condensaciones dentro
de los circuitos del respirador las partículas se miden a través del diámetro de la
masa media aerodinámica (MMAD). Un MMAD de entre 1 – 5 micras se consideran
óptimas para la distribución homogénea de la droga, en la vía aérea y en los alvéolos.
En la actualidad no existen sistemas de liberación que produzcan partículas de este
tamaño.
Algunos trabajos que combinan nuevas formulaciones de drogas con nuevos
sistemas de liberación prometen resultados en mediano tiempo en esta área.
El dispositivo de liberación de droga pulmonar (PDDS) actualmente en desarrollo
(NKTR-061) es un nebulizador adaptado con malla vibratoria que se combina con
una formulación especial de amikacina inhalada (BAY41-6551). Con esta
combinación, aproximadamente el 60% de la droga inhalada alcanza el parénquima
pulmonar. Estos datos indican que una combinación optima entre dispositivo de
liberación y formulación de droga podría ser prometedor en este campo, optimizando
y homogeneizando la distribución de la droga en el sitio de la infección. A esto
debería sumársele la posibilidad del sistema para generar partículas de 3 a 5 micras
de diámetro para lograr el objetivo deseado.
Otra de las consideraciones prácticas a tener en cuenta es que el nebulizador
debería ser fácilmente usado en el ámbito hospitalario.
Para pacientes intubados y mecánicamente ventilados, el nebulizador debería
integrar el circuito del ventilador, con la mínima necesidad de ajustar el modo
respiratorio o remover el sistema de humidificación. Los actuales sistemas de
nebulización requieren modificar la modalidad y/o los parámetros ventilatorios ; para
alcanzar la entrega óptima de ATB al parénquima. . Los actuales sistemas de
nebulización son complejos de aplicar y difíciles de manejar.
Si el sistema nebulizador pudiera adaptarse al circuito sin la necesidad de ajustar
los modos ventilatorios, se podría mejorar la administración de droga en el sitio de la
infección. Se requeriría un sistema de aerosol sincronizado con el flujo inspiratorio
para aumentar la disponibilidad de la droga. Algunos estudios in vivo demostraron
que la nebulización sincronizada con la respiración fue 4 a 6 veces mejor que los
sistemas continuos para liberar la droga en parénquima. De la misma forma la
humidificación continua reduce significativamente la eficacia de la nebulización. Por
lo tanto un atb inhalado ideal debería entregar óptimamente en el pulmón sin ser
afectado por la humidificación.
Comisión de Uso Adecuados de Recursos- SADI 8
Informe-Evaluación de Antimicrobianos 2017

Visión general en el entendimiento de los tratamientos inhalados.

 Evidencia de trabajos clínicos

En un estudio el colistín inhalado mostró eficacia en la neumonía, generando altas
concentraciones de atb en el parénquima y alcanzando niveles bactericidas con un
grado de curación clínica de hasta el 67%. Otros estudios han demostrado que las
formulaciones específicas de amikacina inhalada producen bajas concentraciones
sistémicas con escasos efectos tóxicos de la droga. En un metanálisis de 2015, los
antibióticos nebulizados estuvieron asociados a un mayor nivel de curación clínica.
A pesar de todos los datos prometedores al respecto, hay un número escaso de
trabajos bien realizados examinando la eficacia y tolerabilidad de los ATB
nebulizados.
Actualmente no hay una técnica estandarizada para la administración de estas
drogas con formulaciones especiales para nebulizar, y los diferentes estudios usan
dosis y formulaciones muy dispares, tanto como cohortes dispares de pacientes, lo
cual no permite sacar conclusiones generales al respecto.
Existe una clara necesidad de estudios multicéntricos, con metodologías
estandarizadas, dosis estándares y largas cohortes de pacientes, que permitan
mejorar los datos disponibles en la eficacia y seguridad de la terapia inhalada.
 Guías de tratamiento
Las guías de IDSA 2016, recomiendan el uso de ATB inhalados en el caso de
neumonías por bacilos Gram negativos multiresistentes, solo sensibles a colistín o
aminoglucósidos usándolos en forma simultánea con ATB endovenosos (con muy
bajo nivel de evidencia)
Las guías canadienses HAP/VAP 2008, recomendaron el uso de vancomicina
aerosolizada para pacientes infectados con SAMR, en tanto que otras guías actuales
no hacen recomendaciones para el uso de ATB inhalados en esta situación.
 Terapias actualmente disponibles
En nuestro país se encuentra disponible para el uso inhalatorio solo la tobramicina
en ampollas de 300 mg. Existen de todas formas, tres terapias basadas en aerosoles
actualmente en desarrollo para el tratamiento de la neumonía en el grupo de
pacientes susceptibles.
 Terapias actualmente en desarrollo
PARI eFlow rapid nebuliser system.
Es un sistema de múltiples usos en único paciente colocado en la rama inspiratoria
del circuito ventilador, que libera una combinación de amikacina y fosfomicina. En
dos trabajos en Fase I lograron una buena concentración traqueo bronquial con baja
exposición sistémica. Actualmente está en marcha la Fase II del estudio en cuestión.
TOBI Inhaled tobramycin.
Ha sido aprobada por la FDA para uso en fibrosis quística y está actualmente bajo
investigación para el uso en paciente con neumonía. En las fases iniciales del estudio
ha mostrado una buena tolerancia y efectividad para el tratamiento de VAP causada
por Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter spp., con una importante reducción
de los efectos colaterales comparados con el uso de tobramicina EV.
Amikacin Inhaled.
Es un dispositivo que está siendo desarrollado para el tratamiento de pacientes
intubados y ventilados mecánicamente que desarrollan neumonía por gérmenes
Gram negativos. Es una formulación con amikacina para inhalar en un PDDS
(pulmonary drug delivery system). El sistema sincroniza la aerozolización del ATB
Comisión de Uso Adecuados de Recursos- SADI 9
Informe-Evaluación de Antimicrobianos 2017

con el 75% inicial del flujo inspiratorio del respirador, permitiendo así una mejor
administración del fármaco en el parénquima pulmonar. Los estudios de fase II han
mostrado que la concentración de amikacina en el pulmón excede ampliamente la
CIM para la mayoría de los gérmenes Gram negativos. Este es un método que libera
la droga independientemente de la humidificación del sistema.
En conclusión, si bien en la actualidad no existe un método ideal para realizar
tratamientos inhalados, los recientes avances en el tema prometen buenos y mejores
resultados que los obtenidos con las terapias convencionales, y prometen sobretodo
disminuir la emergencia de resistencias antibióticas, tema central en nuestra
controversia.

Conclusiones finales

Los antibióticos nebulizados podrían ser útiles para el tratamiento de la

neumonía asociada a ventilación mecánica.
Si bien las guías IDSA 2016 y las HAP/VAP 2008 plantean su posible uso, la
evidencia que avala la recomendación es de baja calidad.
El método de nebulización es un punto muy importante que debe ser
considerado y sobre el cual tampoco hay consenso definitivo.

Bibliografía Revisada
1) American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America (ATS/IDSA).
Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated,
and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171:388–416.
2) Flume P, VanDevanter D. Clinical applications of pulmonary delivery of antibiotics. Adv
Drug Deliv Rev. 2015; 85:1–6.
3) Boucher H, Talbot G, Bradley J, Edwards J, Gilbert D, Rice L, Scheld M, Spellberg B,
Bartlett J. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases
Society of America. Clin Infect Dis. 2009; 48:1–12.
4) Spellberg B, Bartlett J, Wunderink R, Gilbert DN. Novel approaches are needed to develop
tomorrow’s antibacterial therapies. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 191:135–40.
5) Bassetti M, De Waele JJ, Eggimann P, Garnacho-Montero J, Kahlmeter G, Menichetti F,
Nicolau DP, Paiva JA, Tumbarello M, Welte T, Wilcox M, Zahar RJ, Poulakou G.
Preventive and therapeutic strategies in critically ill patients with highly resistant bacteria.
Intensive Care Med. 2015; 41:776–95.
6) Imberti R, Cusato M, Villani P, Carnevale L, Iotti G, Langer M, Regazzi M. Steady-state
pharmacokinetics and BAL concentration of colistin in critically ill patients after IV colistin
methanesulfonate administration. Chest. 2010; 138:1333–9.
7) Avent ML, Rogers BA, Cheng AC, Paterson DL. Current use of aminoglycosides:
indications, pharmacokinetics and monitoring for toxicity. Int Med J. 2011; 41:441–9.
8) Luyt C-E, Combes A, Nieszkowska A, Trouillet J, Chastre J. Aerosolized antibiotics to
treat ventilator-associated pneumonia. Curr Opin Infect Dis. 2009; 22:154–8.
9) Abu-Salah T, Dhand R. Inhaled antibiotic therapy for ventilator-associated
tracheobronchitis and ventilator-associated pneumonia: an update. Adv Ther. 2011;
29:728–47.
10) Palmer LB, Smaldone GC. Reduction of bacterial resistance with inhaled antibiotics in the
intensive care unit. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 189:1225–33.
11) Niederman M, Chastre J, Corkery K, Fink J, Luyt C-E, Sanchez Garcia M. BAY41-6551
achieves bactericidal tracheal aspirate amikacin concentrations in mechanically ventilated
patients with Gram-negative pneumonia. Intensive Care Med. 2012; 38:263–71.

Comisión de Uso Adecuados de Recursos- SADI 10

Informe-Evaluación de Antimicrobianos 2017

12) Quon B, Goss C, Ramsey B. Inhaled antibiotics for lower airway infections. Ann Am
Thorac Soc. 2014; 11:425–34.
13) Zampieri F, Nassar A Jr, Gusmao-Flores D, Taniguchi L, Torres A, Ranzani O. Nebulized
antibiotics for ventilator-associated pneumonia: a systematic review and meta-analysis.
Crit Care. 2015; 19:150.
14) Kollef M, Hamilton C, Montgomery A. Aerosolized antibiotics: do they add to the treatment
of pneumonia? Curr Opin Infect Dis. 2013; 26:538–44.
15) Bassetti et al. Ann. Intensive Care (2016) 6:35. Characteristics of an ideal nebulized
antibiotic for the treatment of pneumonia in the intubated patient.
16) Kalil,A et al Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated
Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of
America and the American Thoracic Society
17) Zhang,C;Berra,L;Klompas,M Should aerosolized antibiotics be used to treat ventilator
associated pneumonia ? Respiratory Care, June 2016 Vol 61 N 6
18) Andre C. Kalil,1,a Mark L. Metersky,2,a Michael Klompas,3,4 John Muscedere,5 Daniel
A. Sweeney,6 Lucy B. Palmer,7 Lena M. Napolitano,8 Naomi P. O’Grady,9 John G.
Bartlett,10 Jordi Carratalà,11 Ali A. El Solh,12 Santiago Ewig,13 Paul D. Fey,14 Thomas
M. File Jr,15 Marcos I. Restrepo,16 Jason A. Roberts,17,18 Grant W. Waterer,19 Peggy
Cruse,20 Shandra L. Knight,20 and Jan L. Brozek21 Management of adults with
HAP/VAP CID 2016:63(1 September).e77

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Informe-Evaluación de Antimicrobianos 2017

ANTIBIOTICOS INTRAVÍTREOS

Autores / Revisores: María José López-Furst

La vía intravítrea es imprescindible para el tratamiento de la endoftalmitis, ya que

es la única manera de obtener una concentración satisfactoria del antibiótico
utilizado en la cámara posterior.
Se han descripto estudios experimentales intraoculares en conejos desde 1940 y
en los años 70 se establecieron las primeras dosis recomendadas de antibióticos
intravítreos en humanos. Se utilizaron inicialmente vancomicina y aminoglucósidos,
pero luego se conoció la toxicidad macular de los aminoglucósidos por lo que se
comenzó a utilizar en su reemplazo ceftazidime.

Generalidades de farmacocinética: luego de la inyección intravítrea, la droga

difunde libremente en el vítreo y alcanza la superficie de la retina, facilitada por los
movimientos extraoculares. Sin embargo, la distribución y el clearence desde el
vítreo están influenciados por varios factores como la naturaleza iónica, el peso
molecular y la inflamación ocular entre otros.
La ruta de salida de las moléculas de antibiótico en el ojo puede ser anterior o
posterior. Las moléculas grandes dejan el ojo por difusión pasiva desde el vítreo a
través de la cámara anterior y a través del canal de Schlemm. Estas drogas
incluyen vancomicina, rifampicina, aminoglucósidos y macrólidos. En cambio, la
ruta posterior se realiza a través del transporte activo por los capilares y el epitelio
pigmentado de la retina, como en el caso de los betalactámicos, la clindamicina y
las quinolonas.
Los únicos antibióticos que administrados por vía sistémica podrían alcanzar una
concentración aceptable intravítrea son el linezolid y las quinolonas.
Los parámetros para determinar la frecuencia de aplicación intravítrea son la
respuesta clínica, la vida media, la ruta de eliminación del antibiótico y el estado del
ojo. El objetivo de repetir la aplicación debe ser mantener la concentración por
encima de la CIM, por esa razón los mejores niveles de antibióticos se obtienen
generalmente aumentando la frecuencia y no la dosis de cada aplicación.
La tabla a continuación detalla la farmacocinética de los antibióticos intravítreos, la
dosis recomendada, ruta de eliminación, vida media y frecuencia de aplicación.

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Farmacocinética de antibióticos intravítreos

Droga Dosis Ruta Vida media Vida media Frecuencia

Microg/0,1m eliminació c/inflam s/inflam aplicación
L n (hs) (hs) (hs)
Amikacina 400 A 24 25 24
Anfotericina B 5 a 10 P - 9 -
Ceftazidime 2,25 AyP 10 13 48
Ciprofloxacina 100 AyP - 2 -
Daptomicina 200 P - 42 -
Fluconazol 200 P - 40 a 60 -
Gentamicina 200 A 19 32 -
Imipenem 50 a 100 P - - -
Linezolid 400 - - 2 -
Meropenem 0,5 P - 2,6 -
Piper/Tazob 225 P - - -
TMS 1600 trim A - - -
Vancomicina 1000 A - 25 72
Voriconazol 50 a 200 P - 2,5 -

A: vía anterior, P: vía posterior, (-): sin datos disponibles. Para datos sobre otros
antibióticos, ver referencia “1”.

Se debe recordar que la preparación de estos antibióticos para aplicación

intravítrea, debe hacerse en farmacia bajo estrictas normas de asepsia.

Referencias

1- Medikonda Radhika,Kopal Mithal, Abhishek Bawdekar et al. Pharmacojinetics of intravitreal

antibiotics in endophtalmitis . J Ophthalmic Inflamm Infect.2014;4:22
2- Schwartz G, Flynn, H Expert Update on the prevention and treatment of endophthalmitis
Rev Ophthalmol 2014 Oct;9(5): 425-430
3- Avery R.Bakri S;Blumenkranz M , el al Intravitreal injection technique and monitoring
:updated guidelines of an expert panel Retina 2014 S1-S18

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