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A promessa de baixa dose

Terapia de naltrexona
UM LSO DE E LAINE A. M OORE
E DA M C F ARLAND
Hepatite: Causas, Tratamentos e Recursos (2006)
Enciclopédia de Doenças Sexualmente Transmissíveis (2005)
Enciclopédia da Doença de Alzheimer; com diretórios

de Instalações de Pesquisa, Tratamento e Assistência (2003)
Doenças auto-imunes e seus gatilhos ambientais (2002)
Doença de Graves: Um Guia Prático (2001)
A promessa de baixa dose

Terapia de naltrexona
p
Potenciais Benefícios do Câncer,
Autoimune Neurológica
e distúrbios infecciosos
ELAINE A. MOORE
e S AMANTHA W ILKINSON
Prefácio de Yash Pal Agrawal, MD, Ph.D.
McFarland & Company, Inc., Publishers

Jefferson, Carolina do Norte e Londres
G IBRARY DE C ONGRESS C ATALOGUING - EM -P UBLICAÇÃO D ATA
Moore, Elaine A., 1948–
A promessa da terapia com baixas doses de naltrexona: potenciais
benefícios no câncer, doenças autoimunes, neurológicas e
infecciosas / Elaine A. Moore e Samantha Wilkinson; prefácio de
Yash Pal Agrawal, MD, Ph.D.
p. cm.
Inclui referências bibliográficas e índice.
ISBN 978-0-7864-3715-3 capa

mole: 50 # papel alcalino
¡. Naltrexona I. Wilkinson, Samantha, 1965 - II. Título.

[DNLM: 1. Naltrexona - uso terapêutico . 2. Resposta à dose
Relação, Droga. QV 89 M821 2009]
RM328.M66 2009
615'.19-DC22 2008048420
Os dados de catalogação da British Library estão disponíveis
© 2009 Elaine A. Moore. Todos os direitos reservados
Nenhuma parte deste livro pode ser reproduzida ou transmitida de

qualquer forma ou por qualquer meio, eletrônico ou mecânico,
incluindo fotocópia ou gravação, ou por qualquer sistema de
armazenamento e recuperação de informações, sem permissão por
escrito do editor.
Arte da capa: estrutura química de naltrexona (wikimedia commons.com)
Fabricado nos Estados Unidos da América
McFarland & Company, Inc., Editora Box

6¡¡, Je ›erson, Carolina do Norte 28640
www.mcfarlandpub.com
Os autores desejam dedicar este livro a seus maridos, Rick

Moore e Doug Flomer, e aos médicos e cientistas,
especialmente o Dr. Ian Zagon, cujos esforços de pesquisa
revelaram o promissor potencial da naltrexona em baixas doses
(LDN).
As informações contidas neste livro destinam-se a educar os
pacientes e fornecer informações sobre o uso de naltrex-um em
dose baixa. Não se destina a substituir o aconselhamento
médico. LDN deve ser usado apenas sob a direção e gestão do
médico.
Esta página foi intencionalmente deixada em branco

Agradecimentos
Temos muitas pessoas a agradecer por tornar este livro possível. Nunca
sonhamos quando começamos o projeto quão complexo se tornaria e quantas
pessoas gentis e generosas nos encontraríamos ao longo do caminho. Antes de
mais nada, gostaríamos de agradecer a nossa querida amiga Dra. Judy Can pela
revisão de vários rascunhos, oferecendo sugestões inestimáveis para melhoria,
coordenando conferências telefônicas com outros médicos e pesquisadores
científicos, e sendo o primeiro a apresentar Elaine. baixa dose de naltrexona e
mencionar que um livro sobre LDN foi necessário. Sempre que vacilávamos,
Judy nos levava de volta aos trilhos.
Nossos mais sinceros agradecimentos também ao Dr. Ian Zagon, Ph.D., da

Pennsylvania State University, por nos ensinar as maneiras pelas quais o LDN
trabalha e compartilhar muito do seu valioso tempo falando conosco e
respondendo às nossas perguntas. Agradeço também ao Dr. Jarred Younger,
Ph.D., da Universidade de Stanford, e ao Dr. Jau-Shyong Hong, Ph.D., do
National Institutes of Health, por responderem às nossas perguntas, enviando-nos
publicações, revisando projetos iniciais e nos ensinando sobre as complexidades
da inflamação.
Também gostaríamos de expressar nossa gratidão ao nosso amigo
clínico-químico Marvin Vin Miller por criar as ilustrações perfeitas para nos
ajudar a contar a história da LDN.
Também estamos gratos ao Dr. Yash Pal Agrawal por se encontrar conosco e
compartilhar nosso entusiasmo ao responder nossas muitas perguntas. Também
gostaríamos de aproveitar esta oportunidade para agradecê-lo por dedicar um
tempo de sua agenda ocupada para escrever o prefácio de nosso livro.
Gostaríamos também de agradecer ao Dr. Bernard Bihari e à sua equipe do
escritório por responder às nossas perguntas e nos ensinar sobre a história da
LDN; Dr. Ken Singleton por nos ensinar sobre a conexão da doença de Lyme;
Dra. Jill Smith por compartilhar fotos e informações de seu teste de doença de
Crohn; Dra. Maira Gironi por responder nossas perguntas sobre MS, e Dr. Keith
Bodrero, DO, por dedicar um tempo para compartilhar suas experiências práticas
com LDN. Nossos agradecimentos também ao Dr. Skip Lenz, PharmD, por
compartilhar seus resultados de pesquisa e revisar os primeiros rascunhos de
nosso trabalho e Bill Willis, FIACP,
Gostaríamos também de agradecer ao Dr. Bruce Cree, Dr. Burton Berkson e Dr.
vii
viii Agradecimentos
Jaquelyn McCandless por sua ajuda e apoio, e gostaríamos de agradecer a Moshe

Rogosnitzky da MedInsight por revisar os primeiros rascunhos. Muitos pacientes
também foram úteis em compartilhar suas experiências LDN, e gostaríamos
especialmente de agradecer a Tony White Vicky Vinlayson e Destiny Marquez
especialmente de agradecer a Tony White, Vicky Vinlayson e Destiny Marquez.
E obrigado a Mary Bradley por tudo o que ela fez pela causa da LDN.
Além disso, gostaríamos de agradecer às nossas famílias, Rick, Brett e Lisa

Moore, e Doug Flomer, por nos apoiarem a cada passo do caminho. E não
podemos esquecer a World Wide Web. A Web não apenas trouxe a LDN à
vanguarda da medicina, mas também o elo comum que uniu todos os que
trabalharam conosco neste projeto.
Índice
Agradecimentos nós
Prefácio de Yash Pal Agrawal, MD, Ph.D. 1
Prefácio 5
Introdução 7
1. A guerra contra as drogas - uma história de naltrexona 11
2. LDN em Doenças Auto-Imunes 29

3. LDN na Esclerose Múltipla 45
4. LDN em desordens neurodegenerativas 61
5. LDN em Câncer 78
6. LDN em desordens do espectro do autismo 95
7. LDN na cura de feridas e infecções 102
8. O Sistema Imunitário e LDN no HIV / AIDS 108
9. A experiência do LDN: um guia do paciente para LDN 126
10. Os benefícios potenciais e o futuro da LDN 148
Notas do capítulo 159

Glossário 167
Apêndice: Ensaios Clínicos de LDN e Compostos Relacionados 179
Recursos 189
Índice 209
ix
Prefácio
por Yash Pal Agrawal, MD, Ph.D.
Óleo de cobra ou droga maravilhosa? Essa é a questão. Quando Elaine

Moore me pediu para escrever um prefácio de seu livro, eu agarrei a
oportunidade. A história da LDN (baixa dose de naltrexona) precisa ser contada,
e estou feliz em dar o pontapé inicial. Aprendi pela primeira vez sobre LDN
através de um fórum de bate-papo na Internet enquanto investigava uma perda
auditiva temporária que eu havia sofrido.
Naquela época, a bolha pontocom tinha acabado de estourar e eu estava
iniciando meu primeiro emprego como jovem patologista-investigador na
Universidade de Iowa. Barry Mary, o patologista australiano (e futuro laureado
com o Nobel), ainda estava no noticiário a respeito de sua descoberta de que uma
bactéria humilde ( H. pylori ) causava úlcera gástrica e podia ser tratada com
antibióticos. Tal conclusão era, naturalmente, um anátema para a Big Pharma,
porque os resultados de Marshall sugeriam que as úlceras gástricas poderiam ser
tratadas com alguns antibióticos, ao contrário da medicação anti-úlcera vitalícia
que a Big Pharma preferia. Isso era inebriante, já que os patologistas vinham
analisando microscópios há muito tempo, muitos tinham visto essas bactérias,
mas nenhuma havia feito a correlaçãoH. pylori causou úlceras gástricas.
Assim, com esse pano de fundo em mente, quando li na internet que a LDN
impedia recaídas na esclerose múltipla, fiquei intrigado, para dizer o mínimo.
Será que a naltrexona barata, um medicamento aprovado pela FDA que é usado
em doses muito maiores para outras condições médicas, pode ser a bala de prata
que todo mundo estava procurando? Pelo que pude colher da Internet, os
medicamentos padrão da EM não foram muito respeitados pelos pacientes,
principalmente devido a uma percepção de falta de eficácia, alto custo e
potenciais efeitos colaterais. Assim começou minha busca pela verdade sobre
LDN e MS.
Muito em breve, era óbvio que a LDN era conhecida por beneficiar quase
todas as condições sob o sol. Quanto a MS, afirmou-se ter um registro quase
perfeito na prevenção de recaídas. Desde que eu sou um cientista de formação,
tudo isso cheirava a um novo remédio de óleo de cobra. No entanto, as histórias
pessoais, que muitos pacientes citaram, pareciam genuínas o suficiente.
Uma dessas pessoas que conheci na Web e mais tarde pessoalmente foi
Samantha Wilkinson (www.ldners.org). Ela tinha avançado MS por muitos anos,
teve
2 Prefácio
submetidos a todos os tipos de terapia padrão, incluindo a quimioterapia, e nada

parecia funcionar. Ela estava indo morro abaixo e, em suas próprias palavras,
estava no final de sua corda, até encontrar LDN e experimentar uma melhora
notável Suas e outras reportagens dos Estados Unidos e da Grã Bretanha
notável. Suas e outras reportagens dos Estados Unidos e da Grã-Bretanha
(www.ldnresearchtrust.org) me convenceram de que todas essas pessoas não
poderiam estar exagerando. Afinal, eles não tinham nada a ganhar com isso.
O problema era que nenhum neurologista estava disposto a levar a sério
esses relatórios, e a maioria simplesmente ridicularizava- os. O problema também
estava no fato de que não havia nada na literatura revisada por especialistas que
sugerisse que o LDN funcionasse. Qualquer neurologista que quisesse prescrever
LDN enfrentaria condenação de seus pares e da Big Pharma. Tentativas de obter
apoio da Sociedade Nacional de Esclerose Múltipla (NMSS) também não deram
frutos, ou mais precisamente do tipo que os pacientes procuravam. O NMSS
emitiu uma declaração condenando o LDN.
Neste momento, juntei forças com Samantha e outros amigos da Internet,
Rob Lester e Art Mellor, para entender a verdade sobre LDN e MS. Samantha era
um profissional da computação, e uma das primeiras coisas que fizemos foi uma
pesquisa internacional baseada na Web para ver se os pacientes que usavam o
LDN experimentavam benefícios. A resposta foi um retumbante sim. Os
próximos passos foram mais difíceis, como escrevi para dezenas de cientistas na
Europa e nos Estados Unidos, instando-os a fazer um teste clínico de LDN na
EM. Ninguém estava interessado, exceto a Dra. Maira Gironi na Itália, que na
época não tinha fundos para fazer o estudo.
Rapidamente percebemos que não faríamos progressos até que houvesse
algo na literatura científica revisada por pares . O problema era que o Dr. Bernard
Bihari, que havia descoberto o efeito LDN, não tinha registros de pacientes em
um formato que pudesse suportar o escrutínio científico e, por outro lado, não
estava disposto a poupar tempo para documentar esses casos. Eu me faltava
treinamento especializado em neurologia e os recursos para realizar um teste
clínico, então eu fiz a próxima melhor coisa.
Com base na literatura revisada por pares disponível , construí uma hipótese
médica, indicando por que eu pensava que o LDN trabalha no tratamento da EM.
Uma vez que isso foi publicado na revista Medical Hypotheses , a história do
LDN-in-MS ganhou alguma credibilidade. Rob Lester ajudou ainda mais ao
postar minha entrevista no site educacional da Art Meloror
(www.acceleratedcure.org). Mellor também orientou nossos esforços para
arrecadar dinheiro para um teste clínico.
Todos esses esforços nos permitiram financiar parcialmente um investigador
da Universidade da Califórnia, San Francisco, Dr. Bruce Cree, para estudar LDN
em MS. Isto foi seguido por outros estudos de LDN em Stanford e em outras
universidades. O NMSS emitiu uma declaração mais moderada sobre o LDN.
Depois de muitos anos, alcançamos a meta que estabelecemos para nós mesmos,
levar a LDN à atenção dos neurologistas e cientistas da corrente principal e
iniciar ensaios clínicos. Embora ainda exista pouca prova publicada de que o
LDN funciona no MS, o gênio está fora da garrafa, e é apenas uma questão de
tempo até que o problema seja resolvido.
Prefácio de Yash Pal Agrawal 3
Neste momento, é apropriado reconhecer e elogiar Elaine Moore por juntar

esta história notável. Embora meus comentários digam respeito apenas a LDN e
MS, a afirmação original de que o LDN é útil em uma variedade de condições
pode não ser tão absurda, afinal. Se o LDN funciona impedindo o dano oxidativo
- e o dano oxidativo é central em muitas condições de doença - , é concebível que
o LDN possa ser eficaz em uma variedade de distúrbios. Esta e outras alegações
do livro foram e provavelmente continuarão a ser verificadas por estudos e
ensaios clínicos apropriados.
O Dr. Yash Pal Agrawal é diretor do laboratório central do Hospital Presbiteriano de
Nova York e professor associado de patologia clínica e medicina laboratorial na Cornell
University.

Prefácio
A naltrexona é um medicamento antagonista de opiáceos desenvolvido na

década de 1970 e aprovado pela Food and Drug Administration dos Estados
Unidos (FDA) em 1984 como um tratamento seguro e eficaz para o abuso de
opiáceos e álcool. Usado em doses muito mais baixas em um protocolo
denominado naltrexona de baixa dosagem (LDN), o naltrex-um é relatado como
oferecendo benefícios em uma ampla gama de condições diversas, incluindo
doença de Parkinson, autismo, esclerose múltipla (MS), doença de Alzheimer,
Infecção por HIV e outras doenças virais, bem como vários tipos de câncer e
vários distúrbios autoimunes.
Neste livro descrevemos a história da naltrexona, suas propriedades
farmacológicas, seus efeitos no sistema imunológico, seus potenciais usos
terapêuticos, estudos de pesquisa, ensaios clínicos e as razões por trás de seus
grandes pacientes em todo o mundo.
Como tecnólogo médico trabalhando principalmente em toxicologia e um
paciente com doença autoimune, acompanhei com grande interesse a história da
LDN e os resultados de seus poucos testes clínicos. Como paciente com esclerose
múltipla (EM) que se beneficiou pessoalmente da LDN nos últimos anos, minha
co-autora Samantha Wilkinson é uma defensora apaixonada e realista de seu uso.
Como analista de computação, Samantha desenvolveu uma pesquisa em
andamento que captura a experiência do paciente. Ela apresentou os dados
iniciais de sua pesquisa na primeira conferência anual da LDN em Nova York,
em abril de 2005.
Muitos relatórios anedóticos relacionados ao uso de LDN podem ser
encontrados na Internet. Em seu livro Up the Creek com um remo,Mary Bradley
descreve sua busca para obter LDN para seu marido que a usou com sucesso para
sua forma progressiva de esclerose múltipla. Os resultados de vários ensaios
clínicos usando baixas doses de antagonistas opostos foram publicados, e
algumas pesquisas notáveis nessa área continuam na Faculdade de Medicina da
Pennsylvania State University pelos Médicos Ian Zagon e Jill Smith, da
Universidade de Stanford, pelo Dr. Jarred Younger, e no National Institutes of
Health pelo Dr. Jau Shyong Hong. No entanto, há poucas informações
disponíveis que descrevem exatamente o que é o LDN ou que explica, em termos
leigos, como ele funciona no corpo. E, infelizmente, vários equívocos sobre o
LDN e seu uso foram perpetuados ao longo dos anos.
Nosso principal objetivo ao escrever este livro era familiarizar os leitores
com os potenciais benefícios terapêuticos do LDN em distúrbios para os quais ele
foi usado.
6 Prefácio
ou estudou e para explicar o que pode ser esperado do seu uso. Juntamente com
os capítulos sobre a história da naltrexona em baixas doses e suas aplicações em
distúrbios específicos incluímos um capítulo prático para os interessados em seu
distúrbios específicos, incluímos um capítulo prático para os interessados em seu
uso, explicando como o LDN é administrado, incluindo informações sobre
preenchedores e farmácias uma lista de médicos que prescrevem LDN, um
capítulo listando recursos disponíveis, um apêndice listando ensaios clínicos e
um glossário de termos.
Nosso objetivo secundário era gerar interesse na necessidade de ensaios
clínicos mais extensos e incentivar o financiamento nessa área. Os resultados de
vários estudos anteriores foram prejudicados pelo desenho deficiente do estudo e
pela falta de financiamento adequado. Embora vários testes clínicos tenham
demonstrado o potencial do LDN, são necessários mais ensaios para confirmar e
ampliar esses resultados. Sem a aprovação do FDA, que reconhece a segurança e
a eficácia do LDN em problemas específicos, seu verdadeiro potencial
permanece inexplorado. Conseqüentemente, os pacientes que podem se
beneficiar da LDN, especialmente pacientes com condições que não têm
tratamentos efetivos ou que têm dificuldade em obter prescrições para LDN, são
privados de quaisquer benefícios potenciais.
Para alcançar nossos objetivos, baseamos nosso trabalho em pesquisas
clínicas e científicas disponíveis, com ênfase nos efeitos do LDN na restauração
da homeostase. Também entrevistamos os principais pesquisadores do país e
descobrimos o motivo pelo qual eles persistem em estudar LDN, apesar das
limitadas oportunidades de financiamento e da falta de apoio das empresas
farmacêuticas. Por fim, nosso trabalho não seria completo sem a contribuição de
pacientes que descrevam a importância do LDN em termos de sua capacidade de
aliviar a dor, interromper a progressão da doença e facilitar a capacidade do
corpo de curar.
Nossa história também não seria completa sem um segmento subjacente
descrevendo as influências da Internet. Sem o poder da Internet, a história da
LDN seria confinada a um punhado de laboratórios de pesquisa universitária.
Conseqüentemente, muito poucas pessoas teriam ouvido falar do Dr. Ian Zagon
ou do Dr. Bernard Bihari, e os milhares de pacientes que estão usando LDN hoje
teriam perdido a oportunidade de experimentar seus benefícios em primeira mão.
Por essa razão, incluímos informações sobre as in fl uências sem precedentes da
Internet e os meios que podem tanto capacitar como enganar os pacientes.
—Elaine A. Moore
Introdução
A droga naltrexona foi desenvolvida na década de 1970 em resposta à

necessidade de um tratamento eficaz para a dependência de heroína. Logo após o
seu desenvolvimento, os médicos Ian Zagon e Patricia McLaughlin, do Hershey
M di l C t F ld d d M di i d U i id d E t d l d P il â i
Medical Center, Faculdade de Medicina da Universidade Estadual da Pensilvânia,
começaram a estudar a naltrexona para ver se ela poderia oferecer benefícios em

outras doenças.
Em 1982, Zagon e McLaughlin descobriram que a naltrexona afeta o
crescimento celular de diferentes maneiras, dependendo se doses altas ou baixas
do composto são usadas. Isso levou Zagon e sua equipe a buscar estudos sobre a
naltrexona no tratamento de várias condições médicas. Coincidentemente, esses
pesquisadores também descobriram que a naltrexona desencadeia um aumento na
produção de compostos opióides de ocorrência natural, conhecidos como
endorfinas, quando usados em uma fração da dose usual.
Em meados dos anos 1980, o neurologista Bernard Bihari, da New York
City , formado em Harvard e diretor da Divisão de Alcoolismo e Dependência de
Drogas do Centro de Serviços de Saúde da Universidade Estadual de Nova York
(Brooklin), começou a usar naltrexona para viciados em drogas. sob seus
cuidados. Como muitos desses pacientes também estavam infectados com o vírus
da imunodeficiência humana (HIV), que causa a síndrome da imunodeficiência
adquirida (AIDS), Bihari foi capaz de avaliar os efeitos da naltrexona nesse
distúrbio. Bihari observou uma redução na incidência de sarcoma de Kaposi
nesses pacientes que ele atribuiu à naltrexona, que foi aprovada pela Food and
Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos em 1984 como um tratamento
para a dependência de opiáceos.
Encorajado por observações pessoais de naltrexona, bem como as
descobertas de Zagon e McLaughlin, em 1985 e 1986 no Centro Médico
Downstate em Nova Iorque, Bihari realizado o ensaio clínico primeiros para
baixo naltrexona dose (LDN) em pacientes com infecção por HIV. O julgamento
foi financiado pela Fundação para Pesquisa Integrativa. Durante o julgamento,
Bihari demonstrou com testes de laboratório que o LDN parecia melhorar a
função imunológica em pacientes infectados pelo HIV. Ele apresentou um
relatório descrevendo essas descobertas na Segunda Conferência Internacional
sobre AIDS em Paris, França, em junho de 1986.
Após a conclusão do estudo, Bihari retornou ao consultório particular e
começou a prescrever LDN para pacientes com infecção pelo HIV e várias outras
doenças imunomediadas , incluindo esclerose múltipla e linfoma. Desde a
8 Introdução
então, Bihari tratou centenas de pacientes que sofrem de uma ampla gama de
doenças não relacionadas. O amigo de infância de Bihari, o médico David Gluck,
chamou a atenção para as descobertas de Bihari em um site informativo.
Como resultado, milhares de pacientes em todo o mundo, particularmente
pacientes com HIV, câncer e esclerose múltipla, solicitaram prescrições para
LDN, e centenas de médicos incorporaram o uso de LDN em seus protocolos de
tratamento. De acordo com pesquisas informais de pacientes, pesquisas de
farmácia e relatos, a maioria desses pacientes se beneficiou de seu uso. No
entanto, pesquisas informais e relatos anedóticos são incongruentes com sólidas
pesquisas científicas. Felizmente para os pacientes em todo o mundo, Ian Zagon e
sua equipe na Faculdade de Medicina da Universidade da Pensilvânia
prosseguiram o estudo da naltrexona e de outros antagonistas de opiáceos nos
últimos vinte e cinco anos.
Ao pesquisar o LDN, a Zagon descobriu que seu principal efeito é o

aumento da produção do opiáceo endógeno met-5-encefalina, que ele denominou
“fator de crescimento opióide” (OGF) em referência às suas propriedades
funcionais. Os estudos de Zagon sobre o fator de crescimento opióide e o
receptor do fator de crescimento opióide levaram à descoberta do OGF como
agente terapêutico.
Juntamente com a Dra. Jill Smith, Zagon conduziu um ensaio clínico piloto
de LDN na doença de Crohn que resultou em benefícios para 89% dos indivíduos
que receberam a droga. Em ensaios clínicos de naltrexona e OGF, a Zagon
descobriu melhora na cicatrização de feridas em pacientes com diabetes e
demonstrou melhora em pacientes com câncer de pâncreas, bem como em
pacientes com tumores de cabeça e pescoço. Outros pesquisadores também
passaram anos estudando os potenciais benefícios terapêuticos dos antagonistas
de opiáceos. Na Universidade de Iowa e mais tarde na Universidade de Cornell, o
Dr. Yash Agrawal pesquisou e escreveu sobre o papel do LDN na redução do
estresse oxidativo e na inibição da produção de excitotoxinas que contribuem
para doenças neurodegenerativas ( Medical Hypotheses 64, no. 4
[2005]).721–724).
No entanto, como os ensaios clínicos e publicações formais são poucos, e a
aprovação do FDA para o uso de naltrexona nessas outras condições médicas
carece, o LDN não foi adotado pela medicina convencional. Os médicos não são
encorajados pelas empresas farmacêuticas a prescrever LDN. Revistas médicas
não veiculam anúncios de página inteira defendendo seu uso. Além disso, as
empresas farmacêuticas têm pouco incentivo para financiar testes clínicos em um
medicamento genérico que já tenha sido aprovado pela FDA e amplamente
fabricado como um comprimido de 50 mg . Consequentemente, o LDN, que é
utilizado em doses que variam de 1,5 a 10 mg, deve ser composto por
farmacêuticos em doses menores ou diluído antes de poder ser usado.
Apesar da falta de publicidade, a escassez de financiamento para ensaios
clínicos e a relutância de muitos médicos convencionais em prescrevê-lo, o LDN
continua a crescer em popularidade. A primeira conferência anual para LDN em
2005 atraiu médicos e pacientes de todo o mundo e cada conferência sucessiva
atraiu um número maior de seguidores.
Em particular, o sucesso do LDN na EM atraiu tremendamente
Introdução 9
ção. Em todo o mundo, uma legião de sites criados por médicos e pacientes
descrevem protocolos para o uso de LDN em MS e detalham as contas de sucesso
de seu uso. Desde 2005, publicações tão diversas quanto o Newsletters Townsend
para Médicos , o Boletim do Projeto Boston Cure , o Boletim da Fort Meyers
Florida Island , Hipóteses Médicas e o London Herald publicaram artigos sobre
LDN afirmando a necessidade urgente de ensaios clínicos.
Em 20 de abril de 2007, o National Cancer Institute pulou no vagão e
organizou uma conferência em Bethesda, Maryland, “Bloqueadores Opióides de
Baixa Dose, Endorfinas e Metenquefalinas: Compostos Promissores para
Necessidades Médicas Não Atendidas”, que enfocou os potenciais benefícios
terapêuticos. de naltrex-um e antagonistas de opiáceos relacionados. Aqui, os
pesquisadores descreveram vários ensaios clínicos contínuos de LDN na
esclerose múltipla, câncer de pâncreas e doença de Crohn.
O Dr. Nicholas Plotnikoff, da Faculdade de Farmácia da Universidade de

Illinois, em Chicago, apresentou um artigo que escreveu com o Dr. Bernard
Bihari, descrevendo um ensaio clínico de metenkepalina em pacientes com
complexo relacionado à AIDS (ARC). Na conferência, vários médicos, incluindo
Burton Berkson, também descreveram o sucesso do uso de LDN no câncer e na
doença de Parkinson.
O ano de 2007 foi um banner para o LDN. O primeiro artigo da revista
médica publicado nos Estados Unidos descrevendo a eficácia da LDN no
tratamento da doença de Crohn apareceu na edição online de janeiro de 2007 do
American Journal of Gastroenterology . Em outubro, pesquisadores e pacientes
se reuniram na terceira conferência anual da LDN em Nashville para apresentar
relatórios de progresso da LDN e dados de pesquisa. Também no final de 2006 e
2007, foram realizados ensaios clínicos de LDN em EM na Alemanha, São
Francisco e Itália; um estudo de fase 2 do Fator de Crescimento Opióide no
câncer de pâncreas estava em andamento na Pennsylvania State University; e um
ensaio clínico piloto de LDN na fibromialgia começou na Universidade de
Stanford. Além disso, o ensaio clínico do Mali de LDN em HIV / AIDS começou
em dezembro de 2007.
Dificilmente uma bala mágica, a LDN é relatada para interromper a
progressão da doença em várias condições diferentes, e em alguns casos
melhorou notavelmente os sintomas. No entanto, o LDN não oferece benefícios
em todos os pacientes que o experimentam. E, embora os efeitos colaterais
pareçam raros e leves quando usados adequadamente, os ensaios clínicos são
necessários para avaliar potenciais efeitos adversos e determinar a verdadeira
eficácia e segurança do LDN em condições específicas.
Por que alguns pacientes experimentam benefícios e outros não, é um tópico
que vale a pena explorar e algo que os ensaios clínicos e estudos posteriores
podem ajudar a determinar. Neste livro, nosso objetivo é familiarizar os leitores
com o potencial da LDN para restaurar a homeostase e melhorar a saúde,
enfatizando a necessidade real de ensaios clínicos mais abrangentes.
A guerra contra as drogas

Uma história de naltrexona
A naltrexona foi inicialmente desenvolvida como um tratamento estratégico

destinado a combater o vício em heroína. Coincidentemente, pesquisadores da
Universidade Estadual da Pensilvânia que estudam o menor peso ao nascer de
bebês nascidos de viciados em heroína descobriram acidentalmente que, usados
em baixas doses, a naltrexona e compostos relacionados afetam o crescimento
celular, a cicatrização e a função imunológica. Essas observações foram as
primeiras indicações dos potenciais benefícios do naltrexona em condições
médicas que não têm nenhuma relação com o vício em drogas. Este capítulo
descreve o desenvolvimento da naltrexona e explica como os usos da baixa dose
de naltrexona (LDN) vieram à tona.
América dos anos 60

Os anos 60 eram um paradoxo, com o melhor dos tempos e o pior dos
tempos mudando rapidamente de marcha. O assassinato do presidente John
Kennedy, a introdução das leis dos direitos civis, o massacre estudantil no estado
de Kent, o recrutamento militar e o envolvimento de nosso país na Guerra do
Vietnã levaram seus sistemas à turbulência social em casa e à turbulência militar
no exterior.
Além disso, o renascimento químico pós-Segunda Guerra Mundial floresceu
a todo vapor. A indústria farmacêutica havia intensificado seus esforços para
acalmar, estimular e, de outra forma, medicar o público, enquanto as drogas
ilegais tinham um apelo distinto para pessoas de todas as classes sociais. Para
muitos indivíduos, um ciclo de dependência de drogas escalou o beco sem saída
do vício em heroína. Consequentemente, em 1970, o uso de heroína tanto nos
Estados Unidos quanto entre as tropas militares dos EUA servindo no exterior
atingiram proporções epidêmicas. 1
Heroína, ópio e a planta de papoula

Drogas como a heroína e a morfina exercem seus efeitos imitando as
substâncias naturais que reduzem a dor do corpo, conhecidas como
11
12 A promessa de terapia de baixa dosagem de naltrexona
péptidos opióides endógenos. Endógeno é um termo que significa dentro daquilo

que se refere às substâncias que o corpo produz naturalmente. Peptídeos são
cadeias de aminoácidos alfa ligados por amida ou ligações peptídicas. Quando
cinco moléculas de aminoácidos estão ligadas, os peptídeos são chamados de
pentapeptídeos.
Os peptídeos opióides endógenos, que funcionam como neurotransmissores,
neurodululadores e hormônios, incluem as endorfinas, encefalinas e dinorfinas.
Os peptídeos opioides endógenos estão envolvidos na percepção da dor, na
modulação do comportamento e na regulação da função autonômica e
neuroendócrina. Drogas como a morfina e a heroína, com propriedades
semelhantes às dos opioides endógenos, são derivadas da papoula Papaver
somniferum . A planta da papoula é a principal fonte de narcóticos
não sintéticos em todo o mundo.
Terminologia do opiáceo
A palavra ópio é derivada de opos , a palavra grega para suco, e se refere ao
suco de látex produzido dentro das vagens verdes da planta da papoula. Produtos
de ópio e alcalóides vegetais relacionados são referidos como opiáceos. O termo
opioide abrange todos os compostos relacionados ao ópio, incluindo peptídeos
opióides endógenos. Drogas isoladas da papoula do ópio ou sintetizadas para se
assemelhar aos opioides exógenos (produzidos fora do corpo) incluem morfina,
codeína, heroína, metadona, hidrocodona e oxicodona.
Os opiáceos deprimem a transmissão nervosa nas vias sensoriais da medula
espinhal e do cérebro que sinalizam a dor. Isto faz com que os opiáceos sejam
analgésicos particularmente eficazes. Os opiáceos também inibem os centros
cerebrais que controlam a tosse, a respiração e a motilidade intestinal. Por essa
razão, a codeína é um dos supressores de tosse mais eficazes e os opiáceos em
geral são considerados depressores do sistema respiratório. Os opiáceos também
são excessivamente viciantes, produzindo rapidamente tolerância e dependência.
Uso de opiáceos
Originária da Ásia Menor já em 300 aC, a planta da papoula há muito tempo
fornece à humanidade os opiáceos usados como remédios e intoxicantes.
Registros do século XVI indicam que médicos na Arábia e na Europa usavam
compostos de opiáceos para alívio da dor e anestesia. No início do século XVIII,
quando os opiáceos eram transformados em uma tintura chamada paregórica , os
comerciantes árabes forneciam ópio aos chineses para tratar a disenteria.
No século XIX, os opiáceos eram vendidos de forma legal e barata nos
Estados Unidos. Os médicos prescreviam opiáceos a seus pacientes, enquanto
drogarias, mercearias, lojas em geral e catálogos de venda por correspondência
abasteciam e vendiam opiáceos a pessoas sem prescrição médica. Medicamentos
de patentes comercializados para dentição, diarréia, problemas femininos e tosse
continham opiáceos. Apesar
1 - A guerra contra as drogas 13
Papoulas foram cultivadas nos Estados Unidos e forneceram alguns opiáceos

localmente, a maior parte da morfina disponível nos Estados Unidos no século
XIX foi importada legalmente.
Morfina e Heroína
Em 1805, o farmacêutico alemão Friedrich W. Serturner isolou o ingrediente
ativo do ópio e nomeou-o morfium depois de Morpheus, o deus grego dos
sonhos. Este composto mais tarde ficou conhecido como morfina. A morfina age
dentro do sistema nervoso central, particularmente nas sinapses do núcleo
accumbens no cérebro anterior, para aliviar a dor. No manejo da dor, a morfina é
considerada superior a outros analgésicos narcóticos. Infelizmente, a morfina é
altamente viciante em comparação com outros analgésicos. A tolerância física e
psicológica à dependência da morfina e sua dependência se desenvolvem
rapidamente.
Na década de 1870, os químicos sintetizavam um substituto supostamente
não viciante para a morfina conhecido como 3, 6-diacetilmorfina por acetilação
(adicionando um grupo acetila a) morfina pura. Em 1898, a empresa farmacêutica
Bayer da Alemanha tornou-se a primeira fabricante deste composto, que
denominou heroína . A heroína é duas a três vezes mais potente que a morfina,
principalmente devido à sua maior solubilidade lipídica, que provoca a
penetração acelerada do sistema nervoso central. No início, a heroína era vendida
como um remédio superior para a tosse e comercializado como um tratamento
para o vício em morfina. Não demorou muito para que os dependentes
percebessem que a heroína era muito mais potente quando injetada.
O problema dos opiáceos

Em 1830, oficiais do governo na China reconheciam uma associação entre
atividades ilegais e dependência de ópio. Eles tentaram proibir a importação de
ópio para a China e uma série de malsucedidas guerras de ópio aconteceram.
Infelizmente, a derrota da China nas guerras do ópio de 1842 e 1856 permitiu o
livre comércio do ópio na China e em outros países. Em 1910, os efeitos do
comércio livre de ópio estavam afetando a população dos EUA.
O Harrison Narcotics Act de 1914 foi a primeira lei dos EUA que proibiu a
distribuição doméstica de drogas. Este ato foi aprovado para regulamentar a
produção e distribuição de substâncias contendo opiáceos sob a cláusula de
comércio da Constituição dos EUA.
Heroína nas décadas de 1940 e 1950

Após a Segunda Guerra Mundial, a heroína e os opiáceos relacionados
foram amplamente adotados por artistas e músicos, bem como por um grupo mais
discreto de médicos, farmacêuticos e outros profissionais da área médica nos
Estados Unidos. Também se encantaram as pessoas pobres nas favelas
americanas, incluindo o Harlem espanhol na cidade de Nova York, onde o uso de
heroína foi relatado como sendo epidêmico em meados da década de 1950. 2
Embora a posse e distribuição de heroína fossem ofensas criminais, o comércio

de heroína era lucrativo nos anos 50, e a Máfia estava fortemente envolvida no
tráfico de heroína.
O primeiro período de contrabando de heroína em grande escala para os
Estados Unidos desde sua proibição ocorreu de 1967 a 1971. O ópio turco foi
processado em heroína na França e depois contrabandeado para Nova York em
uma operação clandestina conhecida como Conexão Francesa . Em meados dos
anos 70, surgiu a heroína marrom mexicana. Vendido a um preço mais baixo do
que a heroína européia, tornou-se prontamente disponível no oeste e no meio-
oeste. De repente, a heroína era fácil de obter e acessível.
O papel federal nas décadas de 1960 e 1970

Embora o vício em heroína tenha sido reconhecido como uma séria ameaça
médica e social, o tratamento para a dependência de heroína na década de 1960
era escasso. Na cidade de Nova York, os dependentes de 21 anos ou mais tinham
a opção de ficar na prisão ou ficar no Addiction Research Center em Lexington,
Kentucky, que tinha uma longa lista de espera. Em 1971, os poderes executivo e
legislativo do governo autorizaram o financiamento para pesquisa expandida e
tratamento da dependência de opiáceos.
T HE W AR SOBRE D TAPETES . Em 1971, o presidente Richard Nixon

anunciou a “Guerra às Drogas”, uma campanha de proibição que visa reduzir a
oferta e diminuir a demanda de drogas ilegais. A campanha incluiu leis e políticas
para desestimular o tráfico e o consumo de drogas, bem como programas
destinados a tratar o abuso de drogas.
Em junho daquele ano, Nixon criou o Escritório de Ação Especial para
Prevenção ao Uso Indevido de Drogas (SAODP) e nomeou o Dr. Jerome Jaffe
como seu diretor. O objetivo de Jaffe era transferir o tratamento de
abuso de drogas da prisão e dos hospitais para os serviços comunitários
de reabilitação de drogas . Consequentemente, para Jaffe, o desenvolvimento de
um tratamento bem-sucedido para o vício em narcóticos tornou-se uma alta
prioridade, e ele tinha os recursos do governo para acelerar seu desenvolvimento
clínico
clínico.
Em março de 1972, o Congresso aprovou o Ato de Combate ao Uso de

Drogas e Tratamento, exigindo o desenvolvimento de drogas antidrogas e
bloqueadoras de longa duração, não- viciante, ou outras substâncias
farmacológicas para o tratamento do vício em heroína. Este ato forneceu apoio
financeiro substancial para a pesquisa.
Mas Jaffe advertiu no prefácio que ele escreveu para o Instituto Nacional de
Abuso de Drogas Monografia 9, Antagonistas de Narcóticos: Relatório de
Progresso Naltrexona , publicado em setembro de 1976, "Antagonistas podem
acabar se mostrando úteis apenas para um subgrupo limitado da população de
opiáceos". 3 E este acabou por ser o caso.
Antagonistas de opiáceos e naltrexona

Embora os mecanismos exatos sobre como os antagonistas funcionavam
ainda não tivessem sido descobertos, já na década de 1940 os cientistas sabiam
que havia drogas, que eles chamavam de antagonistas, que bloqueavam o efeito
fisiológico de outras drogas, assim como as substâncias químicas naturais ou
endógenas do corpo. Por exemplo, bloqueadores beta-adrenérgicos ou beta-
bloqueadores foram desenvolvidos para reduzir os efeitos estimulantes
adrenérgicos que levaram à hipertensão.
No prefácio da monografia do NIDA, 9 mencionado acima, Jaffe explica
que o uso de antagonistas de opiáceos para tratar a dependência de opiáceos foi
proposto por Abraham Wikler em 1955, quando ele postulou que a dependência
de opiáceos causava uma necessidade “sintética” prontamente satisfeita pelos
opióides. Os fenômenos de retirada, propuseram Wikler, poderiam estar
condicionados a estímulos ambientais, como antagonistas de opiáceos que
bloqueavam o reforço positivo do comportamento de busca de drogas .
A busca por um antagonista narcótico

Com esse objetivo, para a próxima década, os pesquisadores começaram a
desenvolver um antagonista de narcóticos que pudesse prevenir a morte por overdoses
narcóticos e tratar efetivamente o vício narcótico. No Dependent Research Center, em
Kentucky, o Dr. William Martin e seus colaboradores iniciaram uma série de estudos que
mostraram que um antagonista narcótico poderia ser efetivamente usado para bloquear as
propriedades de produção de opióides em seres humanos, que causam euforia ( indução
de euforia ) e dependência. .
O relativamente puro antagonista de opiáceos naloxona foi considerado
(bem conhecido em salas de emergência como Narcan, foi sintetizado pela
primeira vez em 1960), mas sua curta duração de ação e ineficácia quando
tomado oralmente impediu seu uso na dependência de drogas. A naloxona é
geralmente administrada por via intravenosa.
Escolhendo a naltrexona
Um composto semelhante, a naltrexona, que foi sintetizada pela primeira
1963 é i d d l i t i lh lh
vez em 1963 e na época ainda em desenvolvimento, parecia uma escolha melhor.
Um composto barato, significativamente mais potente que a naloxona, a
naltrexona pode ser administrada oralmente e tem um modo de ação bastante

longo (vinte e quatro horas), o que a tornou uma candidata potencial como
tratamento para a dependência de heroína. Os funcionários federais estavam
muito interessados em acelerar o desenvolvimento da naltrexona.
Decidindo uma dose

Os testes iniciais da naltrexona, descritos mais adiante neste capítulo,
enfocaram a segurança primeiro. Uma vez que a droga foi encontrada para ser
seguro em uma determinada dose, esta dose
foi usado em ensaios clínicos destinados a estudar a eficácia da droga. Talvez os

ensaios que empregam doses diferentes tenham fornecido algumas informações
sobre os benefícios que a naltrexona proporciona em baixas doses em outras
condições.
No entanto, brincar com diferentes doses de naltrexona não foi considerado
até a década de 1980, quando o pesquisador da Universidade Estadual da
Pensilvânia, Ian Zagon, descobriu que, em doses baixas, a naltrexona diminuía a
proliferação celular e aumentava a produção de peptídeos opióides endógenos.
Encorajado por essas descobertas, o neurologista de Nova York Bernard Bihari
começou a estudar os efeitos da baixa dose de naltrexona (LDN) em viciados em
heroína, aflitos com sintomas da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
ou complexo relacionado à AIDS (ARC). Os estudos dos médicos Zagon e Bihari
são brevemente descritos mais adiante neste capítulo e mais detalhadamente nos
capítulos sobre doenças específicas .
Toxicologia e Doses de Drogas

Há quase 500 anos, o médico alemão Paracelsus (1493-1541), que muitas
vezes é considerado o pai da toxicologia, escreveu: “Todas as substâncias são
nocivas; não há nenhum que não seja um veneno. A dose certa diferencia um
veneno e um remédio ”. Isso geralmente é condensado para“ a dose faz o veneno
” .4 Paracelso, que usava opiáceos extensivamente em sua prática, também é
creditado com a composição de uma tintura de ópio, que ele chamou de láudano.
Hoje, lau- danum continua sendo uma preparação oficial.
A relação entre uma dose específica e sua resposta ou efeito continua sendo
um dos conceitos mais fundamentais da toxicologia, que é o estudo dos efeitos
adversos de substâncias químicas sobre organismos vivos. Uma substância só
pode produzir efeitos prejudiciais associados às suas propriedades tóxicas se
entrar no corpo em uma concentração suficientemente alta. Mesmo uma
substância tão aparentemente benigna quanto a água pode ser fatal se quantidades
excessivas forem ingeridas.
Doses Terapêuticas
Outro conceito-chave em toxicologia é que a dose terapêutica ideal é a dose
mais baixa de um fármaco necessária para produzir os efeitos desejados (sua
eficácia). Ou seja, para todas as substâncias químicas existe uma curva dose-
resposta, ou uma faixa de doses que resulta em um efeito graduado entre o
extremo de nenhum efeito e uma resposta completa ou efeito tóxico. O efeito
desejado da droga, na maioria dos casos, pode estar relacionado ao nível
sanguíneo da droga. Por exemplo, é relatado que uma dose diária de 50 mg de
naltrexona mostra eficácia na prevenção da recaída na dependência de heroína, e
essa dose geralmente resulta em um nível de naltrexona no sangue de
aproximadamente 2 ng / ml.
A dose terapêutica de um medicamento descreve a dose em que os efeitos
pretendidos ocorrem normalmente. Níveis de drogas no sangue que caem abaixo
do intervalo terapêutico
são geralmente considerados ineficazes, enquanto níveis acima da faixa estão

associados a toxicidade ou letalidade.
Farmacologia
As drogas têm propriedades químicas que lhes permitem reagir com as
células dos organismos vivos, causando efeitos específicos. As drogas
conseguem isso ligando-se a receptores específicos encontrados nas membranas
celulares. Para alcançar os efeitos pretendidos, os medicamentos devem ser
absorvidos pelo corpo e depois transportados e distribuídos para determinados
locais do corpo. Drogas também têm uma propriedade conhecida como destino.
O destino determina por quanto tempo as drogas permanecem no corpo antes de
serem transportadas para o fígado, metabolizadas e excretadas. As drogas
também têm uma meia-vida, que é o tempo que leva para os níveis sanguíneos da
droga serem reduzidos em 50%.
Muitos fatores, incluindo peso corporal, outros medicamentos, dieta, estado
geral de saúde, função hepática e metabolismo afetam a taxa de absorção de uma
droga específica, assim como seu destino e metabolismo. Embora uma
determinada dose de medicamento geralmente cause as ações pretendidas e
resulte em níveis terapêuticos no sangue, isso nem sempre é o caso. Na prática,
nem todos irão reagir aos medicamentos da mesma maneira. Uma dose que
funciona para a maioria das pessoas pode causar toxicidade em outras pessoas ou
pode ter um efeito insignificante. É importante ter isso em mente ao avaliar a
LDN quanto à sua capacidade de provocar melhorias em tantas condições
diferentes, incluindo AIDS, câncer e distúrbios neurodegenerativos e autoimunes.
Desenvolvimento de Naltrexona
Enquanto estava em desenvolvimento, a naltrexona era conhecida como
Endo 1639A ou EN-1639A. A naltrexona é um antagonista puro de opiáceos com
a estrutura química C 2 O H 23 NO 4 -HCL. Este composto foi sintetizado pela
primeira vez como um pó branco em 1963 pela Endo Laboratories, uma pequena
empresa farmacêutica com vasta experiência em narcóticos, localizada em Long
Island, Nova York. Em 1969, a DuPont Company comprou os Laboratórios Endo
e adquiriu os direitos de naloxona e também Endo 1639A, que posteriormente
nomearam naltrexona.
O Escritório de Ação Especial para Prevenção ao Uso Indevido de Drogas
(SAODP), criado pelo Presidente Nixon, começou a desaparecer em
meados de 1974. Consequentemente, a tarefa de desenvolver antagonistas
narcóticos recaiu sobre o recém-formado Instituto Nacional sobre Abuso de
Drogas (NIDA). Os funcionários da NIDA, ávidos por encontrar um antagonista
de narcóticos e ganhar a guerra contra as drogas, procuraram a DuPont e
ofereceram sua assistência para mover a naltrexona rapidamente através do
processo de aprovação da FDA. A DuPont concordou em buscar o
desenvolvimento da naltrexona e o NIDA concordou em pagar a maior parte dos
custos de desenvolvimento.
O custo do desenvolvimento
De 1973 a 1974, o NIDA apoiou vinte e seis subvenções e contratos em
estudos pré-clínicos e clínicos relacionados a antagonistas de narcóticos, a um
custo de mais de cinco milhões de dólares. Aproximadamente dezessete dessas
doações trataram do uso de naltrexona em situações clínicas para o tratamento do
abuso de opiáceos. O restante das concessões e contratos consistiu em ensaios
controlados e não controlados com naltrexona, com os estudos de 1974
representando os testes de fase II. 5
Ensaios Clínicos da Naltrexona

Estudos pré-clínicos estabeleceram a segurança da naltrexona em ratos,
coelhos, cães e macacos em doses moderadas (até cinquenta vezes a dose usada
em humanos, que é de 1 mg / kg). Quando doses muito mais altas foram
administradas por via subcutânea (300 mg / kg) em macacos, a droga causou
prostração e convulsões e provou ser letal nos quatro animais testados. 6
Testes em humanos concordaram que o medicamento era seguro por via oral
nas doses recomendadas de 50 a 300 mg por dia. Os ensaios para determinar a
eficácia da droga eram outra questão. Os pacientes precisaram permanecer livres
de drogas por cinco a dez dias antes de participar dos testes. A maioria dos
viciados em heroína não tinha intenção de cumprir nem desejo de ser tratada.
A naltrexona bloqueia o efeito “alto” associado aos opiáceos, embora não
bloqueie os desejos, algo que outra droga recentemente introduzida para
dependência de viciados conhecida como metadona, apesar de viciante, foi capaz
de fazer. Assim, recrutar adictos para ensaios de naltrexona era difícil e, como
faltam à naltrexona os efeitos reforçadores da metadona, eram necessários
serviços de apoio social e aconselhamento caro.
Aprovação da FDA da Naltrexona

Os resultados mostraram que a naltrexona foi moderadamente bem-sucedida
na redução do uso de heroína. Em 1984, a FDA aprovou a naltrexona como
medicamento órfão, que forneceu sete anos adicionais de marketing exclusivo
para a DuPont. 7
Marketing naltrexona foi outro assunto. O rótulo do produto afirmava que a
naltrexona, inicialmente vendida como a droga patenteada Trexan, não reforçava
o cumprimento da medicação. Além disso, os efeitos desejados (contrariando o

desejo de heroína) só poderiam ser esperados quando circunstâncias externas
apoiassem o uso da medicação. Em outras palavras, se o viciado não tivesse
intenção de desistir, o naltrex-one não ajudaria. A recente introdução da
metadona, outro substituto da droga para a heroína, também funcionou contra o
sucesso da naltrexona. As clínicas de metadona estavam relutantes em
recomendar a naltrexona (e perder negócios), e a maioria das instalações de
reabilitação de drogas não tinha condições de implementá-la em seus programas.
As vendas de 1995 indicaram que menos de 5% dos dependentes de heroína do
país estavam usando o Trexan. 8
Naltrexona 1995–2008
Com a ajuda do Instituto
Nacional sobre Abuso de Álcool e
Alcoolismo, o governo dos EUA
financiou ensaios clínicos adicionais
para a naltrexona, agora
comercializada como ReVia, para uso
como tratamento no alcoolismo. Para
agilizar o processo, o FDA também
vinculou os requisitos de testes
clínicos da fase IV às vendas anuais e
permitiu testes de fase IV flexíveis.
Assim como nos estudos de Estrutura química da naltrexona
naltrexona para abuso de opiáceos, a (Marvin G. Miller).
adesão do paciente foi baixa e o
recrutamento de pacientes foi difícil.
Os resultados mostraram que a naltrexona é um pouco melhor do que um
placebo para dependência de álcool, a menos que tenha sido administrada como
parte de um programa de tratamento multidisciplinar. Com a rotulagem exigida
afirmando que ReVia deve ser considerado apenas um fator em um pacote
abrangente de tratamento com álcool, a naltrexona foi aprovada em 1995 como
uma dose diária de 50 mg para o tratamento do alcoolismo. Como uma terapia
alcoólica aprovada, a FDA concedeu à DuPont três anos adicionais de
exclusividade de mercado pós-aprovação . Em 1997, as patentes expiraram e a
naltrexona tornou-se um medicamento genérico.
Iniciativas Recentes de Naltrexona

Desde a sua aprovação para o consumo de opiáceos e álcoois posteriores, a
naltrexona tem sido estudada extensivamente, principalmente em ensaios
financiados pelo NIDA para tudo, desde a perda de peso na cessação do tabagismo até à
dependência de cocaína . Só uma pesquisa no site da NIDA traz mais de 550 links de
páginas que mencionam naltrexona. 9 Os estudos mais recentes envolveram doses de
depósito de liberação prolongada usadas em um esforço para aumentar o cumprimento
dos agressores de narcóticos. Vários estudos testaram baixas doses de naltrexona para
verificar se a LDN poderia funcionar para a cessação do tabagismo e como uma terapia
adjunta para o manejo da dor usada em conjunto com opiáceos para evitar a dependência
de opiáceos.
O cloridrato de naltrexona está disponível em várias preparações diferentes,
incluindo Antaxone, cloridrato de naltrexona da marca Bristol-Myers Squibb,
Celupan, hidrocloreto de naltrexona da DuPont, hidrocloreto de naltrexona da
marca Lacer, hidroliclo de naltrexona da marca Lamepro, nalorex, Nemexin ,
Marca Órfã de cloridrato de naltrexona, marca Pharmamaz de cloridrato de
naltrexona, ReVia, marca Schering-Plough de cloridrato de naltrexona, Trexan,
marca United Drug de cloridrato de naltrexona e cloridrato de naltrexona.
Usos da naltrexona como droga órfã

Em 1998, a FDA concedeu o status de medicamento órfão à naltrexona para
tratar sintomas de autismo infantil e como terapia para comportamentos
autolesivos . O estatuto de medicamento órfão é concedido pelo FDA para
qualificar produtos destinados ao diagnóstico, prevenção e tratamento de doenças
raras onde não existe terapia atual e que afetam menos de 200.000 pacientes nos
Estados Unidos. 10
Bernard Bihari e
Baixa dose de naltrexona
Bernard Bihari é um neurologista formado em Harvard . No início dos anos
80, Bihari começou a usar naltrexona como tratamento para viciados em drogas
na cidade de Nova York. Ele logo percebeu que os dependentes que usavam as
doses diárias de naltrexona recomendadas de 50 a 300 mg se sentiam
terrivelmente, pois a naltrexona bloqueava não apenas os alcalóides opiáceos da
heroína, mas também as próprias endorfinas endógenas dos pacientes, que
contribuem para o bem-estar. Os viciados reclamaram de se sentirem infelizes e
não conseguirem dormir.
Nessa época, um número significativo de viciados em heroína na área da
cidade de Nova York começou a mostrar sinais de síndrome da imunodeficiência
adquirida (AIDS). Em sua clínica de dependência de drogas , Bihari notou que os
viciados em drogas com AIDS usando naltrexona para dependência de drogas
não estavam desenvolvendo sinais de linfoma e outros sintomas de disfunção
imunológica. Depois de ler os relatórios publicados por Ian Zagon e sua equipe
sobre os efeitos da baixa dose de naltrexona na proliferação celular e na
cicatrização, Bihari começou a estudar LDN em pacientes com condições que
não respondiam a outras terapias. Depois de realizar o primeiro ensaio clínico de
LDN na AIDS, descrito no capítulo 8, Bihari retornou à prática privada e
começou a usar LDN para pacientes infectados com HIV e mais tarde em
pacientes com esclerose múltipla, linfoma e outras doenças.condições
imunomediadas .
C f i LDN
Como funciona o LDN
Como um antagonista de opiáceos, a naltrexona bloqueia o receptor
opiáceo, uma molécula de proteína encontrada em várias células, incluindo
células do sistema imunológico. O receptor de opiáceos pode ser comparado a
um bloqueio que é aberto por uma chave. Como as únicas substâncias que podem
ativar o receptor opiáceo, opiáceos e antagonistas de opiáceos são as chaves. A
naltrexona fecha o bloqueio do receptor de opiáceos e bloqueia a abertura de
outras substâncias químicas, incluindo peptídeos opióides endógenos. Em doses
baixas, a naltrexona bloqueia o receptor por quatro a seis horas.
Uma vez que o bloqueio do receptor opiáceo desaparece, há um efeito

rebote ou resposta em que o organismo aumenta sua produção de peptídeos
opióides endógenos. As células do corpo respondem a esses neurotransmissores
peptídicos iniciando várias alterações bioquímicas e celulares que inibem o
crescimento celular, promovem a cura e reduzem a inflamação, ajudando a
restaurar a homeostase. Os efeitos da baixa dose de naltrexona estão diretamente
relacionados à sua capacidade de aumentar os níveis de compostos opióides
endógenos.
Homeostase
A homeostase nos organismos vivos refere-se a um sistema de feedback
negativo no qual o organismo regula seu ambiente interno de modo a manter uma
condição constante e estável de boa saúde. Simplificando, todas as células e
sistemas do corpo trabalham juntos para manter a saúde. Por exemplo, quando os
rins estão danificados ou feridos e não podem mais filtrar os resíduos com
eficiência, os níveis de nitrogênio no sangue aumentam. Em resposta, as células
do tecido muscular liberam uma substância química conhecida como ácido lático
na tentativa de manter um equilíbrio ácido-base ou pH normal . Além disso
Homeostase (Marvin G. Miller)
Além disso, as células brancas do sangue viajam do sangue e dos nódulos

linfáticos até a área afetada, em um esforço para evitar a infecção.
O conceito de homeostase se originou em 1865 com Claude Bernard, que
muitas vezes é considerado o pai da fisiologia. O termo homeostase foi usado
primeiramente para descrever esse conceito em 1932 por Walter Cannon e é
derivado das palavras gregas homos para same e stasis , que se refere a standing.
O receptor de opiáceos
Em 1972, a estudante de pós-graduação da Universidade Johns Hopkins,
Candace Pert, e seus colegas descobriram o indescritível receptor de opiáceos. 11
O receptor de opiáceo, que há muito era suspeito de existir, mas nunca havia sido
encontrado antes, é uma pequena molécula de proteína que fica na superfície da
célula, semelhante a um buraco de fechadura. Embora o receptor óptico tenha
sido inicialmente encontrado em neurônios ou células cerebrais, sabe-se agora
que existem receptores opiáticos nas células do sistema imune, assim como na
maioria das células tumorais.
As substâncias conhecidas como agonistas de opiáceos são capazes de se
ligar ao receptor de opiáceos, atuando como ligantes e, desse modo, ativando o
receptor. Quando o receptor de opiáceos é ativado, neurotransmissores ou
mensageiros químicos são liberados. Esses peptídeos químicos evocam alterações
bioquímicas que podem aliviar a dor. Antagonistas opostos, como a naltrexona,
bloqueiam os agonistas de opiáceos da ativação do receptor opióide.
Existem vários subtipos de receptores opiáceos, principalmente mu, kappa e
delta. Esses subtipos são descritos mais adiante neste capítulo. Agonistas
específicos de opiáceos podem ativar apenas subtipos específicos de receptores
de opiáceos. Por exemplo, a morfina ativa primariamente o receptor mu, reage
ligeiramente com o receptor kappa e não ativa o receptor delta. 12 Cada um dos
subtipos de receptores de opiáceos está associado a efeitos fisiológicos
específicos. Da mesma forma, os antagonistas de opiáceos bloqueiam
principalmente subtipos de receptores de opiáceos específicos, em vez de todos
os subtipos do receptor de opiáceos. A naltrexona bloqueia preferencialmente o
receptor de opiáceos mu. A naltrexona também é considerada um antagonista
puro de opiáceos porque não possui propriedades agonistas.
Descoberta de Opiáceos Endógenos

Três anos depois da descoberta de Candace Pert, os pesquisadores escoceses
Dr. John Hughes e Dr. Hans Kosterlitz, da Universidade de Aberdeen,
descobriram proteínas semelhantes a hormônios que ocorrem naturalmente , com
propriedades semelhantes a opiáceos , que eles chamavam de opiáceos
endógenos. Além disso, eles descobriram que os opiáceos endógenos, que eram
ainda classificados como endorfinas, dinorfinas e encefalinas, também ativam o
receptor de opiáceos. Todas as substâncias que ativam o receptor opiáceo são
conhecidas como agonistas dos receptores opiáceos e substâncias que bloqueiam
o receptor opiáceo são conhecidas como antagonistas dos receptores opiáceos.
Subtipos de receptores de opiáceos

Os subtipos primários de receptores de opiáceos incluem mu (u1), mu (u2),
delta e kappa. Os compostos específicos ativam cada subtipo e cada subtipo de
receptor está associado aos seus próprios efeitos bioquímicos. Contudo,
alterações na dose de compostos opióides e a duração da sua acção podem alterar
o receptor que um composto agonista activa ou um composto antagonista
bloqueia. Essas mudanças são importantes para entender como o LDN exerce
seus efeitos, um tópico descrito no capítulo 2.
T ABELA 1,1 P RIMARY O piate R ECEPTOR S UBTYPES

Subtipo Receptor Opiáceo Efeitos Fisiológicos Primários
Mu (u1) Analgesia espinal e supraespinhal
Mu (u2) Depressão respiratória, euforia; vômito;
inibição da motilidade intestinal; propensão para
dependência física
Delta Analgesia espinhal
Kappa Analgesia espinal e supraespinhal
Neurotransmissores Modulados por Opiáceos

Os opiáceos têm efeitos analgésicos potentes. Eles exercem esses efeitos
modulando a liberação dos seguintes produtos químicos neuropeptídicos:
acetilcolina, noradrenalina, dopamina, serotonina e substância P. Além de aliviar
a dor, os opiáceos afetam a aprendizagem e a memória, a função do sistema
imunológico, o apetite, a função gastrointestinal. e outras funções do sistema
nervoso autônomo, como respiração, temperatura, função cardiovascular e
respostas endócrinas. Em doses suficientemente altas, os opiáceos causam uma
depressão generalizada do sistema nervoso central capaz de produzir anestesia
cirúrgica.
Agonistas e antagonistas de opiáceos

Os agonistas opiáceos (narcóticos) incluem os alcalóides naturais do ópio,
como morfina, codeína e heroína, compostos análogos semi-sintéticos , como
hidromorfona, oximorfona e oxicodona, e compostos sintéticos como a
meperidina (Demerol), levorfanol, metadona, sufentanil, alfentanil, fentanil,
remifentanil e levometadil. Também estão incluídos os agonistas opiáceos
naturais ou endógenos, as endorfinas e as encefalinas.
As drogas agonistas-antagonistas mistas possuem atividade agonista para
alguns subtipos de receptores opiáceos e atividade antagonista para outros
subtipos. As drogas agonistas parciais ativam apenas alguns dos subtipos de
receptores opiáceos. Exemplos destas drogas incluem butorfanol e cloridrato de
buprenorfina (Buprenex).
O buprenex atua como um agonista parcial do receptor de opiáceos mu, o
que significa que ele tem componentes para analgesia e alívio da dor. No entanto,
porque Buprenex é também
Como um antagonista do receptor opióide kappa completo, ele pode administrar a

dor de curto prazo , bem como crônica, juntamente com a desintoxicação de
opiáceos. Durante a desintoxicação, Buprenex permite uma retirada confortável e
indolor sem a fadiga, suores, queixas de sensibilidade táctil (formigamento,
rastejamento da pele), dores, riscos de convulsões ou processos de pensamento
confusos comuns durante os procedimentos tradicionais de desintoxicação.
Antagonistas narcóticos puros incluem naltrexona e naloxona e drogas
similares que não possuem propriedades agonistas do receptor de opiáceos.
Antagonistas de opiáceos bloqueiam o receptor de opiáceos e inibem a atividade
farmacológica de quaisquer agonistas opostos que possam estar presentes.
Antagonistas de opiáceos vs. opiáceos

Os antagonistas de opiáceos diferem dos opiáceos apenas pela substituição
da característica substituta de N- metilo dos opiáceos por um
N-alilo, N-ciclopropilmetilo ou grupo relacionado. Antagonistas podem reverter
prontamente os efeitos farmacológicos dos opiáceos. Quando combinado com
opiáceos, pensa-se que os antagonistas de opiáceos reduzem as propriedades
aditivas dos analgésicos opiáceos.
Estudos bioquímicos de ligação ao receptor mostraram que, embora os
agonistas e antagonistas opostos compitam pelos mesmos receptores de opiáceos,
esses compostos interagem com o receptor de diferentes maneiras. Por exemplo,
concentrações fisiológicas de sódio aumentam a ligação de certos antagonistas de
opiáceos e reduzem a ligação de certos agonistas de opiáceos. Estes e outros
estudos similares sugerem que existem sítios de ligação distintos para os
agonistas de opiáceos e antagonistas de opiáceos nos mesmos receptores de
opiáceos.
LDN bloqueando receptores opiáceos (Marvin G. Miller)

Primeiros Estudos de Ian Zagon
Desde o início dos anos 80, o professor da Penn State, Ian Zagon, vem
estudando a relação de opiáceos, peptídeos opióides endógenos, antagonistas de
opiáceos e os efeitos bioquímicos e celulares causados por esses compostos. O
doutor Zagon ficou interessado nos efeitos dos compostos de opiáceos quando
observou um crescimento reduzido em bebês nascidos de mães viciadas em
heroína. Isso levou à principal área de investigação de Zagon, que envolve o
estudo do efeito dos antagonistas opostos sobre o crescimento celular,
especialmente o crescimento de células cancerosas e o crescimento celular
envolvido na cicatrização de feridas.
No início dos anos 80, a Zagon descobriu que a baixa dose de naltrexona
(LDN) aumenta a produção de endorfinas endógenas e aumenta a densidade dos
receptores opiáceos. As primeiras publicações de Zagon sobre LDN inspiraram
os estudos de Bernard Bihari e deram a ele uma base sólida para seu uso
experimental de LDN em seres humanos.
Fator De Crescimento Opióide (OGF)

e seu receptor (OGFr)
Durante o curso de seus estudos, Zagon e sua equipe descobriram que o
pentapeptídeo endógeno metionina encefalina [Met5] -enfalina também funciona
como um fator de crescimento. Devido às suas propriedades funcionais, a Zagon
nomeou este composto como fator de crescimento opióide (OGF). As endorfinas
pentapeptídicas (incluindo Metencefalinas , Leu-encefalinas e proencefalinas),
que são encontradas em muitas partes do cérebro, se ligam a receptores
específicos, alguns dos quais podem ser receptores opiáceos relacionados à dor
com propriedades de neurotransmissão endógena. mitters e analgésicos
não viciante .
Zagon também identificou o receptor ativado pelo OGF. Posteriormente, ele
nomeou o receptor do fator de crescimento opióide (OGFr) e posteriormente
determinou sua sequência genética e clonou-o. A equipe de Zagon descobriu que
o eixo ou complexo formado por OGF e OGFr funciona para regular o
crescimento celular de células normais e anormais.
O LDN aumenta a produção de OGF, bem como o número e a densidade
dos receptores de OGF bloqueando intermitentemente o receptor opiáceo. O
aumento intermitente resultante no complexo OGF-OGFr repara o tecido e ajuda
o corpo a se curar ou retornar a um estado homeostático. A pesquisa do Dr.
Zagon envolve o estudo de aumentos neste complexo de OGF e seu receptor
(invocados pela administração de LDN ou pela administração de OGF puro) e
avaliando como isso afeta o desenvolvimento neuronal, o reparo tecidual e a
inibição de células cancerígenas. Os estudos de Zagon sobre o fator de
crescimento opióide são descritos no capítulo 2, e sua pesquisa sobre naltrexona
em baixas doses no câncer é descrita no capítulo 5.
Aprovação de Medicamentos da FDA

Todos os novos medicamentos precisam de provas de que são seguros e
eficazes antes de poderem ser aprovados para comercialização. Antes que um
novo medicamento possa ser aprovado para o tratamento de condições especí fi
cas, um conjunto de testes clínicos deve ser realizado. No estágio de pesquisa
pré-clínica, a droga é sintetizada e purificada. Em seguida, são realizados estudos
em animais e os comitês de revisão institucional avaliam esses estudos. Se as
recomendações forem positivas, uma solicitação ao FDA é iniciada e testes
clínicos são iniciados.
Testes clínicos
Fase 0 ensaios, que foram adicionados em 2006, destinam-se a agilizar o
desenvolvimento de agentes terapêuticos ou de imagem promissor, estabelecendo muito
cedo se o agente se comporta em seres humanos, como foi antecipado de estudos pré-
clínicos. Uma dose subterapêutica da droga é administrada a 15 a 20 indivíduos para
coletar dados preliminares sobre as propriedades farmacológicas da droga.
Os ensaios clínicos de Fase 1 são estudos clínicos nos quais a droga
investigativa é testada em vinte a oitenta seres humanos em um ambiente clínico
para observar as relações de estrutura-reatividade, o mecanismo de ação e os
efeitos colaterais. Se possível, a eficácia também é avaliada.
Os ensaios clínicos de fase 2 envolvem tipicamente centenas de pacientes;
Esses testes são usados para determinar a eficácia de um medicamento para tratar
pacientes com doenças ou condições específicas e para aprender sobre os efeitos
colaterais ou riscos comuns em curto prazo .
Fase 3 ensaios clínicos explorar os efeitos e segurança do medicamento em
várias centenas de milhares de pessoas. Os cientistas então extrapolam como
esses resultados seriam da população em geral. Conselhos de revisão institucional
e comitês consultivos protegem os direitos dos participantes do estudo clínico. O
Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicamentos (CDER) utiliza especialistas
para obter opiniões e conselhos externos e fornecer novas informações sobre
medicamentos previamente aprovados.
Testes pós-aprovação
Os ensaios da Fase 4 envolvem o monitoramento contínuo e a vigilância dos
pacientes que tomam o medicamento, uma vez liberado para o público em geral.
Os ensaios da Fase 4 incluem o monitoramento de quaisquer efeitos adversos
relatados de um grande número de pacientes que receberam a droga.
Uso de Drogas Off-label

O uso de medicamentos sem rótulo ou “não rotulados” refere-se ao uso de um produto
aprovado pelo FDA.
medicamento para outras utilizações além daquelas listadas na rotulagem

aprovada pela FDA ou em regimes de tratamento ou populações de pacientes que
não estejam incluídas na rotulagem aprovada. Evidência de eficácia em outras
condições não é necessária para o novo uso de drogas antigas antes que elas
possam ser prescritas off label nessas outras condições. Os fabricantes de
d t f ê ti t t tã ibid d i li
produtos farmacêuticos, no entanto, estão proibidos de comercializar o uso
off-label de seus produtos.
Entretanto, quando há uma intenção de relatar ao FDA uma nova indicação

para uso ou para apoiar qualquer outra mudança significativa na rotulagem de um
medicamento, um Investigational New Drug Application (IND) deve ser
apresentado. 13
Prescrição de LDN
A naltrexona é um medicamento genérico e barato disponível em cápsulas
de 50 mg . Nenhuma empresa farmacêutica pode reivindicar direitos exclusivos
sobre ela. Os custos da realização de ensaios clínicos e, portanto, da aprovação do
FDA para uso naltrex em outras condições além do abuso de drogas e álcool são
proibitivos para empresas farmacêuticas. As empresas farmacêuticas também são
proibidas de anunciar compostos para usos que não são aprovados pela FDA.
Apesar dos inúmeros relatos, bem como de um número modesto de ensaios
clínicos e artigos publicados descrevendo a eficácia do LDN na EM, AIDS,
autismo, câncer, doenças neurodegenerativas e autoimunes, o financiamento para
futuros testes de LDN permanece limitado. O maior teste para LDN em EM nos
Estados Unidos foi parcialmente financiado por arrecadadores de fundos
organizados por pacientes.14
Sem ensaios clínicos para comprovar a eficácia nessas condições off-label ,
o LDN continua a ser prescrito off label. Para as doses baixas usadas nas terapias
de LDN, a droga deve ser obtida como uma cápsula de 50 mg e diluída em água e
dividida em alíquotas ou deve ser composta por um farmacêutico composto e
reformulada em doses baixas prescritas, geralmente 3 a 10 mg. . A menos que a
preparação composta venha em uma forma líquida, vários preenchedores são
adicionados à suspensão do fármaco. Avicel (acidophilus e carbonato de cálcio),
sacarose, lactose e outros preenchedores são usados, embora alguns pacientes
sejam intolerantes a certos preenchedores, e alguns pacientes afirmam responder
melhor a certos preenchedores. (Veja o capítulo 9 para mais informações sobre as
prescrições de LDN).
Muitos médicos não estão familiarizados com LDN e alguns médicos
hesitam em prescrever LDN para as condições auto-imunes, neurológicas e
cancros discutidos neste livro. Em muitos círculos médicos, o LDN é considerado
um tratamento médico alternativo. O interesse na LDN origina-se principalmente
de contas de pacientes na Internet. Na Escócia, os pacientes solicitaram ao seu
governo testes clínicos para a esclerose múltipla e demonstraram o quanto o LDN
é mais econômico do que o coquetel de medicamentos convencional da MS.
Infelizmente, os usos potenciais da naltrexona em baixas doses permanecem
essencialmente inexplorados, apesar dos milhões de dólares gastos em estudos
clínicos destinados a melhorar a posição da naltrexona como
um tratamento eficaz para o abuso de drogas e os milhões de dólares gastos em

tratamentos ineficazes da EM.
Dose baixa futura

Dose baixa futura
Esforços de naltrexona
Pesquisa mundial em LDN continua. Na última década, vários estudos de
tamanho moderado usando LDN isoladamente ou com outros compostos foram
conduzidos, e mais estudos e ensaios clínicos estão em andamento. O grande
número de pesquisadores cujo interesse pela naltrexona foi o primeiro a provocar
nos anos 80 cresceu.
Em abril de 2007, o Instituto Nacional do Câncer (NCI), uma divisão dos
Institutos Nacionais de Saúde (NIH), organizou uma conferência sobre
Compostos Promissores para Necessidades Médicas Não Atendidas, focada em
antagonistas e endorfinas de opiáceos. A conferência do NCI e também as
conferências anuais do LDN, iniciadas em 2005, deram aos pesquisadores do
mundo inteiro a oportunidade de apresentar e compartilhar suas descobertas.
Teste piloto bem sucedido de Jill Smith de LDN na doença de Crohn foi
publicado na edição online do American Journal of Gastroenterology , em janeiro
de 2007 e na edição impressa em abril de 2007. relatório sucesso de Burton
Berkson de utilizar LDN juntamente com ácido alfa-lipóico longo prazo em um
paciente com câncer pancreatático foi publicado em Integrative Cancer Therapy
em março de 2006. Ian Zagon conduziu dezenas de ensaios envolvendo o uso de
LDN e OGF em vários tipos de câncer e diabetes, incluindo câncer pancreático,
câncer de cabeça e pescoço, câncer de cólon e câncer renal. O Estudo Mali LDN
para HIV / AIDS começou em dezembro de 2007 e espera-se que cause um
enorme impacto na luta global contra o HIV e a AIDS.
Os capítulos seguintes descrevem o uso de baixas doses de naltrexona em
condições específicas e explicam os efeitos do LDN na saúde do sistema imune e
na homeostase.
LDN em
Doenças autoimunes
O uso difundido de baixas doses de naltrexona (LDN) pode ser largamente

atribuído a relatos anedóticos publicados em sites da Internet, grupos de bate-
papo e quadros de avisos descrevendo seu uso em vários distúrbios auto imunes e
papo e quadros de avisos descrevendo seu uso em vários distúrbios auto-imunes e
neurodegenerativos. Em particular, o sucesso do LDN na esclerose múltipla tem
sido amplamente divulgado. Em todo o mundo, uma legião de sites criados por
médicos e pacientes descreve ensaios clínicos e protocolos para o uso de LDN na
EM e detalha os relatos bem sucedidos de seu uso.
Na imprensa, publicações tão diversas como o Boletim Informativo
Townsend para Médicos , o Projeto Acelerado de Cura para MS , Hipóteses
Médicas, o Jornal Europeu de Neurologia , os Anais de Farmacoterapia e o
London Herald publicaram artigos descrevendo os benefícios da LDN em uma
variedade de doenças autoimunes que enfatizam a necessidade de ensaios
clínicos.
No entanto, muitos fatores, incluindo peso corporal, dose, gravidade da
doença e metabolismo, influenciam os benefícios potenciais de LDN para
indivíduos com doenças autoimunes e outras. Embora relatos anedóticos
despertem interesse em pacientes e pesquisadores, a pesquisa científica é a
verdadeira medida. Os resultados de ensaios clínicos de LDN em humanos,
juntamente com estudos em animais demonstrando como o LDN funciona nos
tecidos e células do corpo, são as marcas para determinar sua segurança e
eficácia.
A naltrexona e outros antagonistas de opiáceos foram estudados quanto aos
seus efeitos sobre a saúde humana muito antes da sigla LDN entrar em uso. No
entanto, o interesse em LDNs disparou nos últimos anos principalmente por
causa dos pacientes compartilhando suas experiências com LDN na Internet.
Relatos de pacientes sobre o uso de LDN em quase todas as doenças autoimunes
são abundantes em quadros de avisos e sites da Internet. E o número de ensaios
clínicos envolvendo LDN em doenças auto-imunes, embora ainda pequeno,
cresceu.
Em uma tentativa de preencher a lacuna entre as informações anedóticas e
os ensaios clínicos e estudos de pesquisa conduzidos sobre LDN, este capítulo
enfoca a natureza das doenças autoimunes e descreve o uso de LDN em
condições autoimunes diferentes da EM. O uso de LDN em MS é o assunto do
capítulo 3.
29
O que são doenças autoimunes?

Antes de 1957, doenças auto-imunes eram referidas como condições de
"hormônio autotóxico", termo usado pela primeira vez pelo médico alemão Paul
Ehrlich no início do século XX. Esse termo se referia ao fato de que, em vários
distúrbios, como o lúpus eritematoso sistêmico (LES), o sistema imunológico
parecia ter como alvo antígenos "próprios" ou "autólogos" em vez de "estranhos".
Em outras palavras, o sistema imunológico parecia estar atacando seu hospedeiro
humano.
Em 1957, a tireoidite de Hashimoto, um distúrbio auto-imune do
hipotiroide, foi reconhecida como o primeiro distúrbio autoimune de
órgão específico . No início dos anos 1960, o estudo científico do sistema
imunológico, conhecido como imunologia, surgiu. Especialistas em campo,
imunologistas, começaram a estudar as maneiras pelas quais a disfunção do
sistema imunológico contribuía para vários tipos de doença. Em 1965, a
autoimunidade começou a ser considerada uma importante causa de doença
humana.
Doenças auto-imunes incluem quase cem diferentes distúrbios não

relacionados que compartilham um elo comum. Nos distúrbios auto-imunes, o
sistema imunológico lança uma resposta imune que atinge os próprios tecidos e
células do corpo. As doenças auto-imunes podem ser específicas do órgão,
visando órgãos específicos, como a glândula tireoide, no distúrbio auto-imune do
hipertireoidismo. Doença de Graves; ou podem ser sistêmicos, visando múltiplos
órgãos e sistemas corporais. O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é um exemplo
de doença auto-imune sistêmica. No LES, o sistema imunológico pode ter como
alvo um ou mais dos seguintes órgãos: pulmões, articulações, coração, rins, pele
e sistema vascular.
Os distúrbios autoimunes
O distúrbio específico do órgão , conhecido como doença autoimune da
tireóide, é responsável por cerca de 50% de todas as doenças autoimunes. As
doenças tireoidianas autoimunes são representadas principalmente pela tireoidite
de Hashimoto, mas também incluem doença de Graves, tireoidite atrófica
autoimune, doença dos olhos da tireoide, Hashitoxicosis (condição de tireoidite
de Hashimoto em conjunto com os anticorpos estimulantes do receptor de TSH
vistos na doença de Graves, causando sintomas transitórios de hipertireoidismo) e
encefalopatia de Hashimoto.
Outros 20% de todos os distúrbios autoimunes afetam as articulações,
principalmente na forma de artrite reumatoide e condições reumatológicas
relacionadas, como espondilite anquilosante e artrite psoriásica. Outros 20% de
todos os casos envolvem os rins (glomerulonefrite, granulomatose de Wegener),
o fígado (hepatite auto-imune, esclerose biliar primária, colangite esclerosante),
os glóbulos vermelhos (anemia hemolítica), as glândulas salivares / lacrimais (a
de Sjögren síndrome), pele e olhos (esclerodermia, uveíte).
Os distúrbios auto-imunes, miastenia gravis (afetando a transmissão
neuromuscular), esclerose múltipla (afetando o sistema nervoso central, transmis-
2 - LDN nas Doenças Auto-Imunes 31
), diabetes mellitus dependente de insulina (que afeta as células

produtoras de insulina do pâncreas), e o LES coletivamente representa apenas
cerca de 5% dos estimados nove milhões de pessoas nos Estados Unidos com
distúrbios autoimunes. 1
Os outros 5% dos distúrbios auto-imunes são representados por um número

de doenças auto-imunes raras, incluindo doença de Behçet, distúrbios de pênfigo,
polineuropatias, síndromes poliglandulares autoimunes, polimialgia reumática,
distúrbios da miosite, insuficiência adrenal, doença de Reiter, Guilherme .
Síndrome de Barré , distúrbios vasculite, síndrome antifosfolípide, herpes
gestacional e doença celíaca.
Quem desenvolve doenças autoimunes?

É relatado que doenças autoimunes se desenvolvem em indivíduos com
certos genes imunes predisponentes e específicos de órgãos quando são expostos
a certos fatores desencadeantes ambientais. Aproximadamente 20% da população
é suscetível ao desenvolvimento da doença autoimune. No entanto, apenas 3% a
5% da população desenvolve desordens autoimunes.
Gatilhos Ambientais
Deficiência de estresse e vitamina D tem sido relatada por desencadear e
exacerbar sintomas em muitos dos distúrbios autoimunes. Outros gatilhos
ambientais estão associados a distúrbios auto-imunes específicos. Por exemplo, o
excesso de iodo na dieta e a deficiência de selênio estão associados a distúrbios
autoimunes da tireoide, e a exposição à sílica está associada à esclerodermia.
Outros fatores desencadeantes das doenças autoimunes incluem vírus,
bactérias, metais pesados (como cádmio, chumbo e mercúrio), estrogênios, prata,
ouro, silicone, óleo mineral, material particulado no ar (poluição), pristane,
radiação ionizante, ozônio. , traumas, lesões físicas, pesticidas, organofosforados,
aspartame, dioxina, brometos policlorados, testosterona, cortisona,
dietilestilbeserol (DES), pentamidina, L-asparginase, piriminil, vacinas, cana-
vanina e hidrocarbonetos halogenados. 2
Influências de gênero
No geral, as mulheres têm cerca de sete a nove vezes mais chances do que
os homens de desenvolver distúrbios autoimunes, e 75% de todas as doenças
autoimunes ocorrem em mulheres. No entanto, as influências de gênero variam
em diferentes doenças autoimunes. Por exemplo, enquanto 90% das doenças
autoimunes da tireoide ocorrem em mulheres, na condição reumatológica, a
espondilite anquilosante mais comumente ocorre em homens.
Influências da idade
Embora pessoas de todas as idades possam ser afetadas por distúrbios auto-
imunes, adultos jovens a adultos de meia-idade são os principais alvos. O risco de
desenvolver doenças auto-imunes também aumenta com a idade, à medida que a
função imunológica começa a falhar. Mais uma vez, isso varia com distúrbios
específicos. Por exemplo, a espondilite anquilosante tende a ocorrer em
adolescentes e adultos jovens do sexo masculino, e sabe-se que se desenvolve em
homens de até dez anos. Em contraste, o distúrbio reumatológico auto-imune
polimialgia reumática quase sempre se desenvolve em pessoas com mais de
cinquenta anos.
Diferenças étnicas
As doenças autoimunes são vistas principalmente no mundo ocidental.
Imigrantes no Ocidente, no entanto, assumem a mesma incidência da doença que
a população nativa ou indígena, muitas vezes excedendo-a. Se as diferenças na
incidência de doenças autoimunes entre as nações ocidentais e do Terceiro
Mundo são devidas a razões sociológicas, nutricionais, parasitárias ou de higiene,
ainda não estão claras. Segundo os pesquisadores, os principais candidatos a
essas diferenças incluem agentes infecciosos, vacinas, produtos químicos, dieta e
outros fatores ambientais.
Doenças auto-imunes específicas também têm uma incidência aumentada
em certas populações. Por exemplo, nos Estados Unidos, a espondilite
anquilosante tem a maior incidência nos índios americanos. E embora a esclerose
múltipla ocorra em todo o mundo, ela é mais comum em pessoas caucasianas de
origem do norte da Europa, especialmente aquelas de ascendência escocesa. A
EM é extremamente rara entre asiáticos, africanos e nativos americanos. Em
grupos específicos (Rom, Inuit, Bantus), nenhum caso foi relatado. Enquanto o
risco de EM para afro-americanos é cerca de metade do risco para americanos
caucasianos, um estudo recente da Universidade da Califórnia, em San Francisco,
sugeriu que os afro-americanos são mais propensos a desenvolver uma forma
mais agressiva de esclerose múltipla. 3
Teorias da Doença Auto-Imune

Várias teorias têm sido propostas para explicar por que o sistema
imunológico ataca a si mesmo em doenças autoimunes. A maioria dos
especialistas, no entanto, concorda que as doenças autoimunes são claramente
distúrbios heterogêneos. Ou seja, distúrbios autoimunes diferentes são causados
por fatores diferentes, portanto, nenhuma teoria explica por que todos os
distúrbios autoimunes se desenvolvem, embora várias anormalidades em
componentes imunes, como citocinas, autoanticorpos, complexos imunes e
células brancas do sangue, contribuam para doenças autoimunes. em distúrbios
específicos.
De fato, alguns pesquisadores questionaram se todos os distúrbios classificaram
como auto-imune verdadeiramente tem uma origem auto-imune. Em particular, a

questão de saber se a doença de Crohn e a esclerose múltipla são distúrbios
autoimunes tem sido debatida em várias publicações. 4 Embora a discussão desse
debate esteja fora do escopo deste livro, uma descrição das teorias de doenças
autoimunes é útil do ponto de vista acadêmico e útil para entender como os
efeitos de LDN impedem a progressão da doença em uma variedade de diferentes
desordens mediadas por defeitos. função imune.
Função Imunológica Hiperativa

Teorias mais antigas de doença auto-imune propunham que o sistema
imunológico era hiperativo, forte e facilmente estimulado. Hoje, é geralmente
aceito que o sistema imune na doença autoimune é fraco e ineficaz. E, como
muitas pessoas saudáveis demonstram evidências de autoimunidade, suspeita-se
que, na doença autoimune, a capacidade inata do organismo de manter a
autoimunidade no controle esteja defeituosa ou inibida.
Função Imune Enfraquecida

Em algumas doenças autoimunes, como a doença de Crohn, doença de
Graves e diabetes tipo 1, acredita-se que o sistema imunológico esteja
enfraquecido pela exposição crônica a agentes infecciosos ( Yersinia e
Campylobacter em alguns pacientes com doença de Graves e partículas virais em
pacientes com diabetes mellitus dependente de insulina ); vacinas (vacina contra
a gripe em pacientes com síndrome de Guillain-Barré ); exposição crônica a
produtos químicos (granulomatose de Wegener) e exposição crônica a alérgenos,
antibióticos e poluentes atmosféricos.
Acredita-se que um sistema imunológico enfraquecido não possa lançar uma
resposta imune apropriada. Em vez disso, a resposta imunológica é errática e
ineficaz, o que leva ao direcionamento contínuo de si próprio, em vez de
antígenos estranhos.
Estresse Oxidativo e Autoimunidade

O sistema imunológico depende de moléculas instáveis conhecidas como
radicais livres para destruir organismos invasores e células malignas. Os radicais
livres são moléculas que não possuem um elétron em seu anel externo. Para se
estabilizar, eles roubam elétrons de outras moléculas, causando a produção de
mais radicais livres. Os radicais livres são produzidos pelo meio ambiente ou
podem ser feitos pelo homem. Por exemplo, os radicais livres podem ser
produzidos pela exposição à radiação cósmica, à fumaça de cigarro ou aos
processos metabólicos do próprio corpo. Os radicais livres incluem radicais
hidroxila, superóxido e óxido nítrico. Outras moléculas conhecidas como
espécies reativas de oxigênio, incluindo peróxido de hidrogênio e peroxinitritos,
contribuem para o estresse oxidativo ao permitir a produção de radicais livres .
Nos distúrbios autoimunes, a ativação crônica do sistema imunológico leva
ao aumento da atividade dos radicais livres e ao aumento do estresse oxidativo,
toxicidade neural associada a excitotoxinas, como o glutamato, que estimulam a

ativação microglial.
Excitotoxinas
As excitotoxinas são neurotransmissores que estimulam os neurônios e
também as células de oligoendrócitos que produzem a bainha de mielina que
cobre as fibras nervosas. Ao estimular os neurônios, as excitotoxinas ajudam na
cognição, visão, paladar e audição. A excitotoxina primária encontrada no
cérebro é o ácido glutâmico ou o glutamato. Glutamato estimula o cérebro,
permitindo que mais cálcio entre nos neurônios.
Em concentrações elevadas, o glutamato se acumula, por exemplo, quando
há defeitos no sangue-cérebro barreira causadas por lesão ou acidente vascular
cerebral, defeitos no transportador de glutamato, ou alterações metabólicas, tais
como a hipoglicemia. Esta quantidade excessiva de glutamato danifica os
neurônios e oligodendrócitos. As excitotoxinas são relatadas como causadoras de
alterações neurodegenerativas que contribuem para o desenvolvimento da
esclerose múltipla, da doença de Parkinson e da doença de Alzheimer. 5 Baixa
dose de naltrexona provoca alterações que impedem o acúmulo de glutamato. O
papel da baixa dose de naltrexona na redução das concentrações de glutamato e
excitotoxinas é descrito mais adiante na seção seguinte e no capítulo 4 com
excitotoxinas é descrito mais adiante na seção seguinte e no capítulo 4 com
doenças neurodegenerativas.
LDN e Redução de Glutamato

O professor da Faculdade de Medicina da Cornell University, Dr. Yash
Agrawal, relata que evidências diretas de toxicidade do glutamato podem ser
vistas em esclerose múltipla. Agrawal escreve que as lesões em desenvolvimento
na EM não mostram evidência de inflamação ou a presença de células
inflamatórias. Em vez disso, o dano na EM pode refletir o estresse oxidativo
mediado pela óxido nítrico sintase, óxido nítrico e peroxinitritos produzidos pelas
células microgliais ativadas. As células microgliais são as células imunes
residentes do sistema nervoso central.
A baixa dose de naltrexona, pela redução da atividade da óxido nítrico
sintase, diminui a formação de peroxinitritos, que, por sua vez, impede a inibição
dos transportadores de glutamato, reduzindo a formação e acúmulo de glutamato,
reduzindo a neurotoxicidade excitatória e a apoptose de oligodendrócitos. 6
Em um relatório relacionado, o Dr. Jau-Shyong Hong, diretor do
Departamento de Neurofarmacologia do Instituto Nacional de Ciências da Saúde
Ambiental (NIEHS) do National Institutes of Health (NIH), escreve que “o
glutamato é um potente e neurotoxina de ação rápida em neurônios espinhais
cultivados. ” 7 Em estudos de culturas mistas de neurônios da medula espinhal ,
células expostas a glutamato por cinco minutos produziram edema neuronal,
seguido de neurodegeneração (dano e destruição celular) em vinte e quatro.
horas. Hong também é um dos principais especialistas do país no uso de
antagonistas de opiáceos em distúrbios neurodegenerativos.
Agentes Infecciosos e Mimetismo Molecular

A teoria da doença auto-imune conhecida como mimetismo molecular
baseia-se na premissa de que vírus e bactérias têm a capacidade de sofrer
mutações e alterar suas características físicas. Em um processo de mimetismo
molecular projetado para aumentar sua sobrevivência, esses microrganismos
infecciosos podem assumir características que imitam as de seu hospedeiro
humano. Conseqüentemente, um sistema imune ineficaz, que ainda percebe a
presença de antígenos estranhos nas moléculas mutantes, é incapaz de distinguir
entre as moléculas infecciosas e auto-moleculares e começa a atacar as próprias
células do corpo.
O Dr. Noel Rose, o principal especialista do país em doenças autoimunes,
juntou-se a outros pesquisadores para um colóquio sobre danos celulares e
autoimunidade em abril de 2007 no Centro Johns Hopkins para Pesquisa de
Doenças Autoimunes. Rose descreveu as principais causas das doenças
autoimunes como inflamação, infecção, apoptose, exposição ambiental e
genética. Rose relatou que doenças autoimunes documentadas como sequelas de
infecção incluem febre reumática e polineuropatia do tipo Guillain-Barré , e
possivelmente doença de Lyme de fase tardia . Suspeitas de infecções que exigem
um exame mais minucioso de seu papel
Resposta de inflamação (Marvin G. Miller). (A) Bactérias ou outros irritantes
invadem e danificam o tecido. (B) Produtos químicos, como histamina e citocinas,
são liberados pelas células do tecido e entram nos vasos sanguíneos. (C) A parede
do vaso sanguíneo torna-se mais elástica e permeável, permitindo que macrócitos
fluidos e ativados entrem na área afetada. (D) as células do fagócito atacam as
bactérias; complemento sérico e outras moléculas de proteína entram na área
afetada. (E) A reação inflamatória secundária segue, incluindo calor, inchaço e dor.
O desenvolvimento da doença autoimune inclui o vírus Epstein-Barr (lúpus

eritematoso sistêmico e outras doenças), o vírus da hepatite C (hepatite auto-
imune), estreptococos beta-hemolíticos (cardite reumática) e Heliobacter pylori
(gastrite auto-imune). 8
Influências da citocina
As citocinas são mensageiros químicos do sistema imunológico que
modulam a resposta imune. As citocinas incluem interferon, interleucina e outros
produtos químicos do sistema imunológico, que são liberados durante a resposta
imune. Certas citocinas promovem a inflamação e facilitam a ativação de
linfócitos que reagem com as proteínas do corpo.
As citocinas liberadas durante a resposta alérgica podem desencadear e
exacerbar os sintomas em pacientes predispostos ao desenvolvimento da doença
autoimune. Por exemplo, em pacientes com doença autoimune da tireoide que
têm sensibilidade ao glúten (proteína no centeio, trigo e cevada), os níveis de
gliadina (relacionados à sensibilidade ao glúten) e de anticorpos da tireoide
aumentam quando o glúten é ingerido. Os alérgenos também são um gatilho
comum para doenças autoimunes. Alergias são consideradas a principal causa de
asma auto-imune. No Japão, as alergias ao pólen de cedro são consideradas o
principal gatilho ambiental que leva à doença de Graves.
Influências Neuroimunes
O sistema imunológico está constantemente interagindo com o sistema
neuroendócrino. Essas interações bidirecionais influenciam as respostas de
anticorpos e citocinas, a atividade citolítica, a proliferação de linfócitos, a
localização tecidual de linfócitos, a secreção de hormônios
hipotalâmico-hipofisários e a transmissão do sinal neural . 9 Isso é melhor
exemplificado na resposta do corpo ao estresse. Dependendo da duração e do tipo
de estressor, o estresse pode suprimir ou melhorar as respostas imunológicas.
Por exemplo, numerosos estudos mostraram que atividades físicas
extenuantes e estresse ambiental e / ou psicológico severo têm fortes efeitos
supressivos no sistema imunológico, com implicações significativas para a
suscetibilidade e progressão da doença. Investigações em humanos e animais
mostram que o estresse crônico pode promover o desenvolvimento de tumores,
autoimunidade e doenças infecciosas, influenciando o início, o curso da doença e
o resultado das patologias da doença. Como exemplo, até 77% dos pacientes com
doença de Graves sofreram eventos estressantes antes do início da doença, e um
dos primeiros sintomas na doença de Graves é o aumento do nervosismo, que
parece ter sido desencadeado por eventos como cirurgia, gravidez , experiências
p p g ,g , p
traumáticas ou luto. 10
Estressores psicológicos agudos e estresse físico moderado, por outro lado,

aumentam transitoriamente as respostas imunológicas. O estresse agudo também
pode aumentar
produção de anticorpos e aumentar as reações de hipersensibilidade do tipo

retardado. Ao aumentar a produção de endorfina e melhorar o bem-estar, pensa-
se que a naltrexona melhora os efeitos associados ao stress crónico.
LDN na doença de Crohn

A doença de Crohn é uma doença inflamatória auto-imune grave do
intestino delgado que pode envolver qualquer parte do intestino, incluindo o
cólon. Muitas vezes, toda a parede intestinal está envolvida. Ao contrário da
colite ulcerativa, algumas partes do intestino são afetadas, enquanto as áreas
adjacentes permanecem incólumes. As lesões na doença de Crohn envolvem a
presença de estenoses, abcessos e fístulas. Em 2004, Moshe Rogosnitzky, diretor
de pesquisas do MedInsight Research Institute, apresentou evidências a Ian
Zagon, da Penn State, sugerindo que o aumento dos níveis de endorfina poderia
beneficiar pacientes com doença de Crohn. 11
Como resultado, em 2006, Jill Smith e seus colegas na Universidade Penn
State conduziu o primeiro aberto controlado por placebo estudo piloto de LDN na
doença de Crohn. Pacientes Gible Eli- com doença de Crohn activa e Disease
Activity Index pontos (CDAI) Crohn, iguais ou maiores do que 220 foram
autorizados a continuar em anti- em inflamatória medicamentos, mas foram
proibidos de tomar o tumor necro- factor alfa sis (TNF-α) droga influxário
(Remicade).
No final do estudo, dois terços dos pacientes no estudo piloto entraram em
remissão e 89% dos pacientes relataram melhora em algum grau com base na
pontuação do CDAI, pesquisas de qualidade de vida e exames de sangue para
marcadores inflamatórios. Os resultados do ensaio piloto, publicado na edição
on-line de janeiro de 2007 e na edição impressa de abril de 2007 do American
Journal of Gastroenology , enfatizaram o papel dos opiáceos endógenos e dos
antagonistas de opiáceos, como o LDN, na cura e reparo dos tecidos. Dos
dezessete pacientes que receberam LDN que completaram o estudo, dois sujeitos
com fístulas abertas apresentaram fechamento de fístula. Dois sujeitos
descontinuaram medicações de rotina; destes experimentou um refluxo de
sintomas e o outro sujeito foi mantido apenas em LDN.
No geral, após doze semanas de LDN, seguidas por quatro semanas de
medicação, houve uma melhora significativa nos escores CDAI e Quality of Life
com efeitos colaterais mínimos. O efeito colateral mais comum relatado foi
distúrbios do sono, que foram relatados em sete dos dezessete pacientes incluídos
no estudo. 12
Como resultado de seu sucesso no teste piloto, Smith recebeu financiamento
do Instituto Nacional de Saúde (NIH) e da Fundação de Pesquisa Médica Ampla
para realizar um estudo de fase 2 de LDN na doença de Crohn. Em fevereiro de
2008, Smith abriu o registro e começou a recrutar participantes para o primeiro
ensaio clínico de fase 2 da LDN em um centro médico dos EUA. Espera-se que
os resultados do ensaio de fase 2 confirmem a potência e a segurança do LDN no
tratamento de doenças auto-imunes.
Doença de Crohn, resultados de ensaios clínicos (Jill Smith, MD, Pennsylvania State University).
Em seu site, Bernard Bihari relatou ter tratado oito pacientes com doença de
Crohn com LDN em setembro de 2002. Todos os pacientes tiveram melhora em
quatorze a vinte e um dias após o início do tratamento e permaneceram em
remissão de cinco a oito anos desde o início do tratamento.
Estudos Animais Relacionados de LDN

Em um estudo em andamento na Penn State, Smith e seus colegas estão
estudando os mecanismos químicos e moleculares envolvidos na supressão das
respostas inflamatórias no intestino de animais tratados com naltrexona. Dextran
sulfato de sódio (DSS) foi administrado a camundongos em sua água para induzir
a colite. Os ratinhos foram depois tratados com naltrexona durante seis dias, após
o que os seus cólons foram excisados e foram realizados estudos de tecidos. O
RNA foi extraído das células e avaliado quanto à expressão de citocinas. A
investigação mostrou que a naltrexona reduziu a inflamação do cólon nos
animais. 13
Doença Inflamatória Intestinal (DII) e Colite Ulcerativa

A doença inflamatória intestinal (DII) é um termo coletivo que se refere a
doenças inflamatórias crônicas, autoimunes do intestino, principalmente colite
ulcerativa e doença de Crohn, embora a DII também possa ser chamada de colite,
enterite, ileíte e proctite.
Os pacientes com DII apresentam sintomas de diarreia, febre, dor
abdominal, geralmente do lado direito do baixo-ventre, sensação de massa ou
plenitude no baixo, abdome direito, perda de peso e fezes com sangue.
Anticorpos citoplasmáticos antineutróficos perinucleares (P-ANCA) e glóbulos
brancos inflamatórios são observados na mucosa do cólon de pacientes com DII.
Ocasionalmente, sinais e

os sintomas tanto da colite ulcerativa quanto da doença de Crohn ocorrem em
pacientes, causando um tipo de doença inflamatória intestinal superposta.
A colite ulcerativa envolve principalmente o revestimento mucoso do cólon.
A doença geralmente afeta o reto e se espalha para o cólon proximal. Todo o
cólon é afetado em algumas pessoas. Em outros, a doença é restrita às áreas
inferiores do intestino. Como a maioria dos distúrbios autoimunes, os períodos de
sintomas tendem a se alternar com períodos de remissão. A colite ulcerativa está
associada a um aumento do risco de câncer de cólon, particularmente em
pacientes com colite extensa de longa duração.
Síndrome do Intestino Irritável (SII)

Embora não seja um distúrbio auto-imune, a síndrome do intestino irritável
(SII) geralmente ocorre em pessoas com doenças auto-imunes e tem sido
demonstrado que responde bem ao tratamento com LDN. A SII é um distúrbio
gastrointestinal funcional comum que causa aumento das contrações ou espasmos
do cólon ou do reto. Em pessoas com SII, o cólon é mais sensível e contrai mais
prontamente do que em outras pessoas. IBS é uma síndrome ou coleção de
sintomas, em vez de uma doença.
É também uma condição de cólon espástico em vez de um distúrbio
inflamatório. Os sintomas da SII incluem dor abdominal crônica, desconforto,
diarreia e constipação, e ocorrem frequentemente em pessoas com lúpus
eritematoso sistêmico (LES), fibromialgia e outros distúrbios. Nessas condições,
os sintomas da SII estão frequentemente relacionados a estresse, líquidos
inadequados, má nutrição e maus hábitos alimentares, como comer muito rápido
ou não relaxar depois de uma refeição. Nenhuma mudança de tecido é vista no
cólon de pacientes com SII.
IBS é diagnosticado em pessoas com sintomas de pelo menos doze semanas
nos últimos doze meses. Dois dos seguintes recursos devem estar presentes para
diagnosticar IBS: alívio após a defecação, início associado a uma alteração na
frequência das fezes e início associado a uma alteração na forma de fezes.
Imagens e exames de sangue são usados para descartar a presença de outros
distúrbios que podem imitar a SII.
Incidência de Doença Inflamatória do Intestino

e Síndrome do Cólon Irritável
Tanto o IBD quanto o IBS surgem principalmente em jovens entre dez e
vinte anos ou pessoas com trinta e poucos anos. Cerca de 600.000 americanos
(1,5% da população) são portadores de doenças do intestino irritável, com
dois terços de todos os casos ocorrendo em mulheres. 14
Coexistência do IBS e do IBD

Embora o tema ainda seja controverso, muitos médicos acham que os
sintomas da SII podem ocorrer em pacientes com DII. Sabe-se também que
i t DII it i d t i t d SII ái
pacientes com DII muitas vezes se queixam de ter sintomas de SII por vários
anos antes de serem diagnosticados com DII. Estudos mostram que pessoas com
SII não apresentam maior risco de desenvolver DII do que outras pessoas. No
entanto, pessoas diagnosticadas mais tarde na vida com IBD tendem a ter uma
história de sintomas de IBS antes do diagnóstico.
LDN no IBS
Num ensaio controlado aberto de LDN em doentes com SII, doses orais de
0,5 mg de naltrexona foram administrados a quarenta e dois pacientes por dia na
hora de dormir por quatro semanas, seguidos por um período de
acompanhamento de quatro semanas . Os participantes do estudo receberam
naltrexona na forma de PTI-901, um composto fabricado pela empresa
biofarmacêutica Pain Therapeutics, Incorporated. Durante o tratamento, os
pacientes foram examinados semanalmente e os escores de avaliação
auto-relatados foram revisados. Os pacientes não foram autorizados a tomar
opiáceos até trinta dias antes do julgamento. Agentes antiespasmódicos e
antidiarreicos foram permitidos durante o julgamento.
Um total de trinta e seis pacientes completaram o estudo e a resposta global
ao tratamento foi de 78,5% para homens e 72% para mulheres. Melhoria foi
observada em mais de 83 por cento de todos os pacientes, que incluíram
pacientes com IBS predominantemente com diarréia, IBS com
predominância de constipação e IBS alternada. A média de dias livres de dor por
semana aumentou signi fi cativamente em todos os pacientes. Neste ensaio, o
LDN foi bem tolerado. Os dados sugerem que o LDN pode bloquear os
receptores opioides excitatórios sem afetar os receptores opióides inibitórios,
oferecendo potência analgésica e alívio da dor sem efeitos colaterais. 15
Em um estudo aberto de Fase 2 de acompanhamento , cinquenta pacientes
foram tratados com LDN em um estudo de quatro semanas . Os pacientes foram
avaliados através da autoavaliação de sua melhora usando o questionário
Avaliação Global da Adequação do Tratamento. No geral, os pacientes relataram
um aumento de 140% no número de dias sem dor que experimentaram na quarta
semana em comparação com o período de referência. Melhorias clínicas na
urgência intestinal, consistência das fezes e número de fezes por dia também
foram relatadas na quarta semana em ambos os sexos, e o PTI-901 foi relatado
como sendo bem tolerado. 16
Artrite Reumatóide e
Outros Transtornos do Tecido Conjuntivo
Dr. Bihari relata que dez de seus pacientes com artrite reumatóide
mostraram uma boa resposta ao LDN. Em todos os pacientes, dor e edema
articular
reduzida, embora alguns pacientes ainda tivessem distorção residual da

articulação. Dois pacientes que pararam de LDN por várias semanas relataram
exacerbações imediatas. Outro paciente que apresentou uma boa resposta notou
uma leve exacerbação dos sintomas durante um período de estresse conjugal
uma leve exacerbação dos sintomas durante um período de estresse conjugal
grave.
Bihari também relata o uso de LDN para interromper a progressão da

doença em pacientes com espondilite anquilosante e lúpus eritematoso sistêmico.
A erupção da psoríase e as condições do eczema também são relatadas para
melhorar com LDN. Inicialmente, usada em altas doses (HDN), a naltrexona
ajuda na cicatrização de feridas, um tópico descrito no capítulo 7.
Fibromialgia
A fibromialgia é um distúrbio musculoesquelético que causa dor
generalizada nos músculos, tendões e ligamentos e dor sob pressão de pontos-
gatilho específicos. Dores de cabeça, distúrbios do sono e sintomas da síndrome
do intestino irritável (SII) também são comuns. A fibromialgia foi descrita pela
primeira vez em 1990 pelo dr. Frederick Wolfe, diretor do National Databank for
Rheumatic Diseases, em um trabalho de 1990 que definiu as diretrizes
diagnósticas da fibromialgia.
As causas da fibromialgia são desconhecidas, embora se suspeite que os
pacientes com fibromialgia tenham um limiar para tolerar impulsos de dor
substancialmente inferiores aos da maioria dos indivíduos. Esse limiar de dor
reduzido é suspeito de estar relacionado à sensibilidade das células cerebrais aos
sinais de dor.
O LDN tem sido relatado informalmente para reduzir os sintomas da
fibromialgia presumivelmente regulando os sintomas naturais de redução da dor .
Jarred Younger, pesquisador de pós-doutorado na Faculdade de Medicina
Translacional e seus colegas da Faculdade de Medicina da Universidade de
Stanford, estão investigando essa premissa em um ensaio clínico duplo-cego
controlado por placebo envolvendo pacientes com fibromialgia moderada a
grave, com idade entre dezoito e sessenta e cinco.
Younger teoriza que na fibromialgia o LDN trabalha reduzindo a atividade
da microglia, as células residentes do sistema imune do sistema nervoso central,
bloqueando os receptores de opiáceos nessas células. Ao fazer isso, a ativação
persistente da microglia que é suspeita de ocorrer na fibromialgia é reduzida. A
ativação microglial reduzida, por sua vez, reduz os altos níveis de citocinas
pró-inflamatórias circulantes observadas em pacientes com fibromialgia.
Os pacientes no estudo em andamento estão sendo avaliados quanto à dor,
fadiga, qualidade do sono, sensibilidade mecânica à dor e sensibilidade à dor
térmica. O julgamento está sendo financiado pela American Fibromyalgia
Syndrome Association, bem como brindes privados. Espera-se que os resultados
do teste de Younger estejam disponíveis no final de 2008. 17
Síndrome da fadiga crônica

A síndrome da fadiga crônica (SFC) é um distúrbio autoimune caracteri-
zado por dores musculares e distúrbios do sono. Descobriu-se que a baixa dose de
p q
naltrexona reduz a dor e melhora o sono em pacientes com SFC. Um paciente
com SFC que participou de um estudo informal de oito semanas usando 3 mg de

LDN à noite relatou melhora significativa. 18
Estudos de Doenças Auto-Imunes de Bihari

Em seu site, o Dr. Bihari relata que quase vinte anos atrás, enquanto
conduzia seu teste LDN em pacientes com HIV / AIDS, o amigo próximo de sua
filha sofreu três episódios agudos de esclerose múltipla dentro de um período de
três meses . Por causa do componente auto-imune da esclerose múltipla e sua
experiência com LDN, ele começou o amigo de sua filha em 3 mg naltrexona
tomado por via oral na hora de dormir. Os sintomas da menina melhoraram e a
progressão da doença parou. Quando a menina parou de tomar LDN, seus
sintomas pioraram, então ela retomou a terapia LDN, que ela continua a usar para
prevenir a progressão da doença.
Desde o final da década de 1980, Bihari já tratou numerosos pacientes com
distúrbios autoimunes, incluindo síndrome da fadiga crônica, doença de Crohn,
fibromialgia, esclerose múltipla, psoríase, artrite reumatoide, pênfigo, doença
autoimune da tireóide, esclerose lateral amiotrófica, linfoma, esclerodermia. ,
lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, doença celíaca, enfisema, doença
pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), endometriose, síndrome do cólon irritável,
sarcoidose, mielite transversa e granulomatose de Wegener, com doses variando
de 3 mg a 4,5 mg, diariamente, em noite. Bihari descreve LDN como parar a
progressão da doença em vez de curar a doença e relata que a maioria dos
pacientes mostra melhora usando LDN sozinho ou em conjunto com outros
remédios. 19
Bihari recebeu patentes para o uso de baixas doses de naltrexona em
esclerose múltipla, câncer de próstata, síndrome linfoproliferativa, herpes,
síndrome de imunodeficiência humana e síndrome da fadiga crônica.
Usos adicionais de LDN

Em todo o mundo, os médicos estão usando LDN para MS e outros
distúrbios autoimunes. Alguns desses médicos estão listados no capítulo 9. Nesta
seção listamos vários outros pesquisadores que são conhecidos por usar o LDN
em doenças autoimunes.
O Dr. Burton Berkson, de Las Cruces, Novo México, apresentou vários
artigos em conferências anuais do LDN descrevendo seu uso bem-sucedido de

LDN em pacientes com doenças autoimunes. Os médicos Fred Sherman e David
Atkinson receberam patentes pelo uso de naltrexona em doenças autoimunes,
incluindo lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatóide. Uma descrição de seu
protocolo de tratamento pode ser encontrada em Free Patents Online. 20
No RevolutionHealth.com, o Dr. Trent Nichols e seus colegas publicaram
uma grande coleção de relatos de pacientes sobre LDN. Aqui, Sandi Lanford, da
F d ã L f d d i ld d d L l t l
Fundação Lanford, um grupo educacional da doença de Lyme, relata uma ampla
gama de distúrbios autoimunes para os quais o LDN foi usado. 21
Devido ao elo genético comum observado nos distúrbios autoimunes da

tireoide e na artrite reumatóide, vários médicos estão usando LDN para reduzir a
inflamação e os títulos de anticorpos da tireoide em pacientes com doença
tireoidiana autoimune e doença dos olhos da tireoide.
O Dr. Thomas Hilgers, da Creighton University, está usando LDN
experimentalmente como um tratamento para distúrbios de infertilidade
autoimune. 22 Sua teoria é que muitas doenças auto-imunes resultam de
deficiências de endorfina. As endorfinas são conhecidas por modular o sistema
imunológico. Sabe-se que o LDN aumenta os níveis de endorfina, modulando
assim o sistema imunitário.
LDN na Esclerose Múltipla
Pacientes com esclerose múltipla são verdadeiros pioneiros quando se trata

de LDN. De todos os grupos que adotaram o LDN, os pacientes com EM
mostraram maior iniciativa em tomar conta, iniciar ensaios clínicos, publicar
artigos de jornal, arranjar transmissões de rádio, iniciar sites informativos e
abordar seus médicos sobre seu uso. Não é de admirar que muitos médicos que
prescrevem regularmente LDN o façam exclusivamente para pacientes com
prescrevem regularmente LDN o façam exclusivamente para pacientes com
esclerose múltipla.
Pacientes com esclerose múltipla também passaram por períodos

extraordinários para obter LDN. Para muitos pacientes, a aquisição de LDN tem
sido sua última esperança para restaurar a saúde e parar a progressão da doença.
A história comovente de Mary Boyle Bradley de obter LDN para seu marido é o
foco de seu livro Up the Creek com um Paddle . A história da LDN de Samantha
Wilkinson de começar a LDN quando seu médico se recusou a prescrevê-lo para
sua forma progressiva de EM é descrita no capítulo 9.
Este capítulo explica o que distingue a EM de outras condições autoimunes
e neurodegenerativas e descreve as teorias atuais sobre o desenvolvimento da
EM. Além disso, descreve estudos em animais e ensaios clínicos que suportam o
uso de LDN no tratamento da EM.
O que é esclerose múltipla?

A esclerose múltipla, que já foi chamada de esclerose disseminada ou
encefalomielite, é uma doença desmielinizante autoimune, inflamatória, que afeta
o sistema nervoso central. Desmielinizante significa que há perda ou dano da
bainha de mielina protetora que reveste as fibras nervosas. O termo esclerose
múltipla, que significa "muitos escleroses", refere-se às múltiplas placas de tecido
cicatricial (lesões) observadas na substância branca do sistema nervoso central
em pacientes com EM. A doença atinge os neurônios da substância branca do
cérebro e da medula espinhal, interferindo nos sinais enviados pelas células entre
a massa cinzenta e outros órgãos do corpo.
45
Patologia no MS
Especificamente, a MS destrói as células de oligodendrócitos que compõem a
bainha de mielina, a camada gordurosa que ajuda os neurônios a transportar sinais
elétricos. MS provoca um desbaste ou perda completa da bainha de mielina. Às
vezes, resulta em um corte (transecção) das extensões do neurônio, conhecidas
como axônios. Sem mielina, os neurônios são incapazes de conduzir eficazmente
seus sinais elétricos.
A perda de mielina nas lesões da EM é responsável por alguns dos sintomas.
Por exemplo, danos ao longo das complexas vias nervosas que coordenam o
movimento resultam em tremor. No entanto, muitos dos danos observados na EM
ocorrem fora dessas regiões. Por exemplo, infecções do trato urinário podem
ocorrer como um sintoma secundário relacionado à incontinência urinária.
Descoberta do MS
O Dr. Jean Martin Charcot (1825–1893) foi a primeira pessoa a descrever
cientificamente, documentar e nomear o processo de doença denominado
, p ç
esclerose múltipla. Prevalência 1 hoje é estimado em 400.000 nos Estados
Unidos, e mais de 2,5 mil- leão em todo o mundo. Sintomas MS podem começar
de dez a sessenta anos de idade, mas geralmente começa entre vinte e quarenta.
As mulheres superam os homens em uma proporção de dois para um.
Curso de doença
O estágio inicial da EM é caracterizado por episódios recorrentes de
inflamação, conhecidos como ataques, exacerbações ou fl ores que atingem o
sistema nervoso central (SNC). Uma verdadeira exacerbação da EM é causada
por um episódio de inflamação no sistema nervoso central. A inflamação é
seguida por desmielinização, que, por sua vez, resulta na formação de uma área
anormal chamada placa ou lesão. As lesões diminuem, interrompem ou distorcem
o impulso nervoso. Um exemplo de uma exacerbação da EM seria o
desenvolvimento de neurite óptica, uma inflamação do nervo óptico que
prejudica a visão.
O curso clínico da doença varia dependendo do subtipo de doença presente.
A EM também varia na gravidade da doença, e os sintomas são conhecidos por
serem exacerbados pelo calor, estresse, infecções do trato respiratório superior e
doenças semelhantes à gripe. Semelhante a outras doenças auto-imunes, a MS
está associada a sintomas que aumentam e diminuem, aparecendo freqüentemente
durante períodos de estresse. Este aumento e diminuição dos sintomas pode
dificultar o diagnóstico.
Subtipos de Esclerose Múltipla

MS é categorizada em diferentes fenótipos. MS remitente recidivante
(EMRR) é a forma mais comum de esclerose múltipla e representa cerca de 85
por cento
3 - LDN na Esclerose Múltipla 47
dos casos. A EMRR é caracterizada por recidivas clínicas que ocorrem a cada um
a dois anos. A definição de recaída requer que um novo sintoma ou sinal esteja
presente por pelo menos vinte e quatro horas, e não esteja associado a febre ou
doença intercorrente (como a gripe ou infecção do trato urinário), como
temperatura corporal elevada. pode desmascarar lesões silenciosas ou antigas. A
gravidade no RRMS varia. Pacientes com esclerose múltipla grave podem ter
mais freqüentes fl exões.
Dentro do grupo de EMRR, 50 por cento dos pacientes desenvolvem a
forma secundária progressiva de MS (SPMS) da doença dentro de dez anos após
o diagnóstico inicial. SPMS segue um curso doença cada vez mais grave, com ou
sem ocasional fl são-ups e remissões menores. Este subtipo envolve menos
inflamação ativa. No entanto, está associado a mudanças degenerativas crônicas
significativas.
Cerca de 15% dos pacientes com esclerose múltipla progressiva têm piorado
gradualmente as manifestações desde o início sem recidivas clínicas e são
descritos como portadores de esclerose múltipla primária progressiva (SMP).
Pacientes com PPM tendem a ser mais velhos e geralmente respondem de forma
menos eficaz às terapias padrão da EM.
A forma progressiva recidivante da EM (PRMS) ocorre em apenas cerca de
A forma progressiva recidivante da EM (PRMS) ocorre em apenas cerca de
5% dos casos. Essa forma incomum é progressiva desde o início com recaídas
sobrepostas (com ou sem recuperação).
Diagnóstico
O diagnóstico e a monitorização da EM baseiam-se nos resultados dos
potenciais evocados, nos exames de imagiologia cerebral e na coluna vertebral
por ressonância magnética e na análise do líquido cefalorraquidiano (LCR)
através de punção lombar. Até 85% dos pacientes com EM apresentam
evidências de proteínas anormais conhecidas como bandas oligoclonais em seu
fluido cere- brospinal.
O grau de incapacidade na EM geralmente é avaliado com a escala
expandida de status de incapacidade (EDSS). Os testes de diagnóstico para EM
também são úteis para determinar a taxa de progressão da doença e a eficácia das
terapias, incluindo a avaliação dos tratamentos avaliados em ensaios clínicos.
Causas do MS
Nenhuma causa definitiva para MS ainda foi identificada. De fato, o grande
número de candidatos perseguidos pelos pesquisadores é amplo e variado. O
Projeto de Cura Acelerada para Esclerose Múltipla (ACP) 2 é uma organização
nacional sem fins lucrativos dedicada a curar a EM determinando suas causas.
Seu caminho de pesquisa é determinado pelo "Mapa da Cura", que
sistematicamente define os candidatos casuais pelos cinco determinantes-raiz
conhecidos de qualquer doença: genética, patógenos, nutrição, toxinas ou trauma.
Genética e patógenos são os mais contendores da EM. ACP
mantém documentos de mapa de cura exaustivos na seção de downloads de seu

site que rastreia estudos concluídos e em andamento em cada uma dessas
categorias específicas.
Agentes infecciosos
Muitos vírus, particularmente o vírus Epstein-Barr (EBV), o herpes vírus
humano 6 (HHV-6) e a bactéria Chlamydia pneumoniae foram implicados como
causas de MS. No entanto, como a evidência de infecção no passado com esses
vírus não é incomum, e a maioria das pessoas com evidências de infecção no
passado por esses organismos não desenvolve MS, este assunto ainda está em
debate.
Pacientes com esclerose múltipla também são relatados freqüentemente
mostram evidências da doença de Lyme crônica, uma condição que às vezes
também é diagnosticada como MS. Em seu livro, The Lyme Disease Solution ,
Ken Singleton explica como a infecção com Borrelia , o microrganismo
responsável pela doença de Lyme, pode causar uma desregulação imune que
causa suscetibilidade a doenças auto-imunes. 3 De interesse, pacientes com EM e
pacientes com doença de Lyme crônica apresentam respostas favoráveis ao LDN.
P i t EM ã it d t lt í i d é i ti d
Pacientes com EM são suspeitos de ter altos níveis de espécies reativas de
oxigênio como resultado da resposta imune pró-in fl amatória à infecção crônica.
Os oligodendrócitos, as células que produzem mielina, parecem ser

particularmente vulneráveis ao estresse oxidativo. Existem algumas evidências de
que a progressão da EM é mais grave em certos pacientes que têm uma
inabilidade geneticamente determinada para limpar os produtos do estresse
oxidativo. O papel do LDN na redução do estresse oxidativo é descrito no
capítulo 4.
Tratamentos
A terapia medicamentosa varia de medicamentos usados para tratar
sintomas específicos, como disfunção da bexiga, dor e espasticidade, até drogas
que foram aprovadas especificamente para a SM, desenvolvidas na última década
e destinadas a retardar os ataques e reduzir a progressão da doença. Ainda não
foram desenvolvidos medicamentos que possam reverter os danos do sistema
nervoso já ocorridos, e nenhuma terapia foi desenvolvida para a forma mais
grave de MS, PPMS.
Desde 1993, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA
(FDA) aprovou vários medicamentos destinados a retardar a incapacidade e a
progressão da doença em pacientes com EMRR, incluindo aqueles com doença
secundária progressiva que continuam a ter recaídas. Grandes ensaios
multicêntricos controlados por placebo avaliam sua eficácia em cerca de 33%. Os
efeitos colaterais variam de sintomas semelhantes à gripe a reações adversas,
incluindo o desenvolvimento de outras doenças autoimunes, como diabetes
mellitus dependente de insulina e doença autoimune da tireoide.
que impedem seu uso para alguns pacientes. Esses agentes e seus métodos de
entrega incluem:
• IFNβ-1b (Betaseron) por injeção subcutânea em dias alternados

• IFNβ-1a (Avonex) por injecção intramuscular semanal
• IFNβ-1a (Rebif) por injecção subcutânea três vezes por semana
• acetato de glatirâmero (Copaxone) por injecção subcutânea diária
Tratamentos imunossupressores aprovados pela FDA são reservados para
formas mais sérias de SPMS, ou agravamento da RRMS:
• mitoxantrona (Novantrona) por via intravenosa a cada três meses durante dois anos
• natalizumabe (Tysabri) por via intravenosa a cada quatro semanas
A mitoxantrona é um agente quimioterápico com sérios riscos, incluindo
insuficiência cardíaca congestiva 5 e leucemia. 6 O natalizumabe, um anticorpo
monoclonal, é o mais recentemente aprovado, mas é recomendado apenas para
pacientes que falharam em todas as outras terapias modificadoras da doença ,
devido ao risco de reativação da doença de Jakob-Creutzfeldt ou ao
desenvolvimento de uma doença viral rara e fatal. doença, leucoencefalopatia
multifocal progressiva (PML). 7 Essa droga foi ansiosamente antecipada devido
aos primeiros relatos de eficácia e até mesmo com aprovação prévia. Os estudos
foram então suspensos após PML ocorreu em três participantes de ensaios
foram então suspensos após PML ocorreu em três participantes de ensaios
clínicos. O natalizumab foi relançado em 2006, em distribuição restrita.
Insatisfação do paciente
Os fármacos MS aprovados pelo FDA não fazem os pacientes se sentirem
melhor, uma vez que não costumam melhorar os sintomas. Na melhor das
hipóteses, as atuais terapias de EM são relatadas como sendo 30% eficazes na
melhora dos sintomas e têm múltiplos efeitos adversos. Esses medicamentos, que
exigem injeções, também têm um preço alto que varia de US $ 15.000 a US $
25.000 por ano, tornando-os disponíveis apenas para aqueles com seguro de
saúde ou para um programa de assistência patrocinado pelos fabricantes de
medicamentos. Patricia Coyle, MD, uma importante pesquisadora de EM, estima
que entre 7 % e 49 % dos pacientes experimentam toda a coleta de medicamentos
para a SM antes de receberem a distinção de serem designados como “não-
respondedores”. 8
A atração da LDN
Como faltam tratamentos eficazes, o LDN causou agitação na comunidade
de pacientes com EM. Quem não ficaria empolgado com um medicamento
genérico barato, com potencial para interromper a progressão da doença, e que
tem pouco ou nenhum efeito colateral ou risco? Além disso, como aumenta os
níveis de opostos endógenos, o LDN eleva o humor. E embora os efeitos não
possam ser imediatamente
Além disso, a maioria dos pacientes com EM relata uma melhora nos sintomas. O
LDN também é relatado como eficaz para EM primária progressiva (PPMS), uma
condição teimosamente resistente à maioria das outras terapias de EM. Uma
pesquisa com mais de 1300 pacientes com EM no site This is MS Web mostra que
o LDN é mais comumente usado do que o Betaseron e é usado com tanta
frequência quanto o Rebif. 9
Os possíveis mecanismos pelos quais o LDN poderia melhorar o curso da
EM estão descritos nos capítulos 2 e 4. Esses efeitos incluem a destruição
reduzida de oligodendrócitos por apoptose, ativação microglial reduzida e efeitos
antiinflamatórios e antioxidantes. Os resultados iniciais de testes em humanos
sugerem que a LDN oferece eficácia na esclerose múltipla, e estudos em animais
começaram a lançar luz sobre os efeitos bioquímicos que reduzem a
desmielinização e a progressão da doença.
Dr. Bihari e MS
Segundo a lenda da Internet, há quase vinte anos, a filha de Bernard Bihari
tinha um amigo da faculdade que foi diagnosticado com MS. A menina sofreu
três exacerbações graves durante o primeiro ano após o seu diagnóstico e foi
hospitalizada por dois desses episódios. Foram episódios de mielite transversa,
nos quais a atividade da EM em sua medula espinhal imitava a de uma medula
espinal sofrida. Em dois episódios, a medula espinhal foi afetada no nível da
cintura, causando distúrbios de movimento e sensação nas pernas e também
debilitou a função da bexiga e do intestino.
Depois de cada episódio, ela experimentou uma rápida recuperação de 90 %

a 95 %. O terceiro ataque afetou uma região mais alta da medula espinhal, na
região do pescoço. A dormência se espalhou por todo o corpo e a aterrorizou.
Mais uma vez, ela fez uma boa recuperação, mas viveu com medo de outro
ataque.
Bihari recomendou que a menina tentasse usar 3 mg de naltrexona à noite.
A menina permaneceu em LDN por vários anos e não teve mais exacerbações ou
deterioração em sua condição. Ela ficou bastante ativa e, pensando que sua
condição estava em remissão permanente, ela parou de tomar LDN. Várias
semanas depois, ela experimentou uma exacerbação que causou espasmos
musculares graves no braço esquerdo e dor extrema.
Ela novamente consultou Bihari e voltou a tomar LDN. Imediatamente, seu
braço melhorou e o espasmo acabou parando. Embora ela tenha sofrido alguma
perda residual de função nervosa em seu braço, ela foi capaz de continuar seu
estilo de vida ativo. 10
A Internet e o MS
Depois que essa conta foi postada on-line, ela se espalhou rapidamente pelo
ciberespaço. Por essa época, Bihari e vários de seus colegas em Manhattan
começaram a prescrever LDN para seus pacientes com esclerose múltipla. Como
resultado, mais e mais sucesso
histórias apareceram on-line, principalmente nos quadros de avisos e salas de

bate-papo da Microsoft. Os pacientes não estavam dispostos a aceitar um não
como resposta quando perguntaram a seus médicos sobre LDN. Logo, houve
histórias (como a descrita no capítulo 9) de pacientes que adotaram uma
abordagem proativa, abandonando as bengalas e as cadeiras de rodas e retomando
as atividades normais.
Os pacientes afortunados que responderam bem ao LDN não estavam se
gabando quando contaram suas histórias. Eles estavam em uma missão para
ajudar os outros a aprender sobre os benefícios potenciais da LDN. Tendo que
convencer seus médicos de que a LDN valia a pena tentar, esses primeiros
pioneiros entendem a necessidade de ensaios clínicos. Alguns dos ensaios
descritos na próxima seção são um resultado direto desses esforços do paciente.
Resultados da pesquisa LDN

Em todo o mundo, o LDN está sendo estudado mais na EM do que em
qualquer outra doença. Relatos de grande número de pacientes com EM
efetivamente tratados com LDN por Bernard Bihari nos Estados Unidos e Robert
Lawrence no Reino Unido atraíram pesquisadores de universidades e
organizações de MS. Como resultado, vários ensaios clínicos estão em
andamento, descritos no Apêndice A.
Estudos em animais são importantes para estabelecer a segurança e a
eficácia do LDN. Em seu laboratório de pesquisa na Penn State, Ian Zagon e sua
equipe vêm estudando os efeitos do LDN em animais com uma forma induzida
experimentalmente de encefalomielite, que é essencialmente a mesma que a
esclerose múltipla em humanos. Além de demonstrar segurança e eficácia, testes
em animais permitem estudos de tecidos e são necessários para determinar os
efeitos biológicos detalhados do LDN.
De acordo com Yash Agrawal, testes em humanos devem incluir pacientes
com EMRR, bem como SPMS ou PPMS. Os pacientes com EMRR fornecem um
indicador sensível da capacidade do LDN em reduzir o número de recaídas,
enquanto os pacientes com SPMS / PPMS são melhores para monitorar a
progressão da doença. 11
Beta Endorfinas no MS
Um estudo realizado por Maira Gironi e sua equipe na Itália mostra que, em
geral, pacientes com SM apresentam níveis mais baixos de endorfina do que
aqueles observados em pacientes livres de doença. Pacientes com PPMS e SPMS
foram mostrados para ter níveis mais baixos de endorfinas beta do que pacientes
com formas reincidentes de MS. As concentrações médias de beta-endorfina
também foram menores, embora não significativamente, em pacientes com lesões
aumentadas por ressonância magnética, em comparação com pacientes sem
lesões. Esses dados sugerem que as beta-endorfinas podem ter um papel na
regulação do processo inflamatório. 12
Evers Clinic, Sundern, Alemanha

Na Primeira Conferência Anual de Naltrexona de Baixa Dose em 2005, o
Dr. Zvonko Mir apresentou os resultados do primeiro teste em seres humanos de
LDN para MS. A Mir conduziu este teste em outubro de 2004 na Evers Clinic na
Alemanha, uma instalação especializada no tratamento de MS.
Antes de iniciar este teste, a Mir revisou mais de 1.000 relatórios não
oficiais dos Estados Unidos e quarenta relatórios da Alemanha. Estes relatórios
sugeriram que o LDN melhorou os sintomas de espasticidade, fraqueza nas
pernas, fadiga e urgência da bexiga. Ele determinou que as alegações
justificavam a investigação com um estudo randomizado duplo-cego .
O ensaio clínico Mir projetado envolveu sessenta pacientes com PPMS e
SPMS com escores de escala de status de incapacidade expandida ( EDSS) de 5,0
+ que foram inscritos na Evers Clinic como pacientes internados. Os pacientes
não podiam tomar benzodiazepinas, como diazepam ou analgésicos contendo
opiáceos. Metade dos pacientes foram tratados com 3 mg por dia, administrado
em LDN 9 Uma . M , por uma duração de dez dias. Os participantes restantes
receberam um placebo. Os efeitos foram medidos comparando -se os exames
pré e pós-neurológicos e os questionários dos pacientes.
As conclusões foram:
• Não há diferenças significativas entre o medicamento e o grupo placebo

• LDN não é um medicamento geralmente aplicável para o tratamento de
sintomas típicos da EM
• Apenas dez pacientes no grupo de medicamentos foram contados como respondedores
No entanto, ao avaliar esses resultados, a Mir descobriu que aqueles que
encontraram melhorias com o LDN responderam muito rapidamente. Mas no
geral, o desenho do estudo foi alterado. No julgamento de Evers, ele estava
investigando se a LDN causava uma redução imediata dos sintomas na EM. Ele
estava comparando especificamente LDN a tratamentos como a Amantadine, que
é usada para fadiga, e Baclofen, que é usado para espasticidade. Este estudo
também excluiu pacientes com EMRR. O foco foi nas categorias progressivas de
EM com diagnóstico de longo prazo (média de quinze anos) que provavelmente
apresentariam graus mais elevados de incapacidade (pontuação EDSS de 5+ ou
mais).
A conclusão do estudo também observou que “deve haver algum tipo de
efeito”, porque, apesar do desenho duplo-cego , 82% dos médicos e 75% dos
pacientes foram capazes de determinar prontamente se o paciente era LDN
administrado ou o placebo. Os pesquisadores também ficaram surpresos ao notar
que o grupo de resposta de dez pacientes melhorou sua classificação de EDSS em
0,5 ponto em apenas dez dias. 13
Mir também observou que os pacientes que responderam ao LDN, a quem
ele continuou a seguir informalmente por nove meses, recomendaram que o LDN
fosse investigado em testes de longo prazo . Na Primeira Conferência Anual da
LDN, outras
Os participantes, incluindo Maira Gironi, concordaram que um teste mais longo

de LDN para PPMS era necessário.
Julgamento Animal da Universidade do Estado da

A encefalomielite autoimune experimental (EAE), que uma vez foi chamada
de encefalomielite alérgica experimental, é uma doença caracterizada por
inflamação do cérebro. A EAE é uma condição autoimune, in fl amatória e
desmielinizante. Em humanos, a EAE ocorre principalmente como uma condição
aguda de encefalomielite. A EAE também pode ser induzida em animais. Em
animais, a EAE causa uma condição que serve de modelo para a esclerose
múltipla.
Modelos animais de EAE são induzidos em um esforço para fazer com que
os animais, geralmente roedores, desenvolvam: 1) uma condição aguda que imite
encefalomielite disseminada aguda em humanos, ou 2) uma condição crônica que
imita a esclerose múltipla em humanos. Modelos animais permitem que os
pesquisadores estudem os efeitos bioquímicos de várias terapias para obter uma
compreensão de como essas terapias funcionam em doenças específicas.
Ian Zagon, da Universidade Estadual da Pensilvânia, recebeu o Prêmio
Piloto da National Multiple Sclerosis Society (Sociedade Nacional de Esclerose
Múltipla, em inglês) para estudar os efeitos da LDN em ratos com condições
induzidas de EAE crônica. O estudo começou em 1 de setembro de 2006 e
terminou em 31 de agosto de 2007. Intitulado “Papel dos peptídeos opióides e
receptores em EM”, este estudo é considerado o primeiro passo necessário para
validar ou refutar os relatos do papel dos LDN na EM.
A hipótese
Zagon hipotetizou que:
1. Se o bloqueio contínuo do receptor opioide (com altas doses de
naltrexma) exacerba a EAE, é porque os opioides endógenos são bons
para pessoas com esclerose múltipla; o motivo da exacerbação é que o
bloqueio contínuo privaria os sujeitos de opioides endógenos. Entretanto,
se altas doses de naltrexona e bloqueio contínuo do receptor causam
melhora na EAE, isso mostraria que os opioides endógenos interrompem
o processo da doença e que a diminuição da interação dos opióides
endógenos e seus receptores seria benéfica.
2. Se doses baixas de naltrexona e um curto bloqueio do receptor opióide
ajudam a prevenir a EAE, é porque a droga em si ou o aumento de
opioides endógenos e seus receptores causados pela droga são benéficos.
Se os efeitos são devidos à droga em si, seria de se esperar que uma dose
maior de naltrexona fosse benéfica.
3. Se a baixa dose de naltrexona agravar a doença, os opioides endógenos
podem ser prejudiciais à EAE. Neste caso, o bloqueio do receptor
opióide continuamente com altas doses de naltrexona causaria melhora.
O estudo
No estudo, indivíduos animais com EAE induzida receberam naltrexona
para determinar seus efeitos no processo da doença. Além disso, para determinar
se os efeitos eram causados pela própria naltrexona ou se deviam a efeitos
biológicos causados pela naltrexona, os animais receberam doses altas ou baixas
de naltrexona. A importância aqui está em observar os efeitos relacionados ao
bloqueio intermitente (naltrexona de baixa dose) ou sustentado (alta dose de
naltrexona) do receptor opióide. Assim, este projeto de pesquisa também levanta
a questão de saber se opioides endógenos e receptores de opióides influenciam o
curso da esclerose múltipla.
Durante o curso de seu estudo, Zagon e sua equipe se propuseram a
descobrir os efeitos da naltrexona e dos peptídeos opióides endógenos na EAE.
Zagon teorizou que, se os opioides endógenos aliviam os sintomas, eles são ruins
para o curso da doença na EM e, como resultado, são bons para os pacientes.
Os resultados deste projeto são importantes para mostrar se o complexo
formado pelo fator de crescimento opioide (OGF) e o receptor de OGF influencia
o curso da doença. Zagon demonstrou anteriormente que uma dose baixa de
naltrexona produz um aumento compensatório de opioides nativos e receptores
de opióides após o bloqueio do receptor transitório (ver capítulos um e cinco para
mais informações sobre o OGF e seu receptor). Enquanto altas doses de
naltrexona impedem a interação do receptor opióide durante todo o dia, baixas
doses de naltrexona bloqueiam o receptor opióide de forma intermitente por
quatro a oito horas; isso é seguido por uma reação supersensível que ocorre
quando a naltrexona não está mais presente (os dezesseis a vinte horas restantes
por dia).
Resultados do estudo
esu tados do estudo
Os animais foram avaliados com medidas diárias de peso corporal e escores

clínicos da EAE. Além disso, os animais foram avaliados semanalmente para
medidas de resposta e resultados imunes, e eles foram qualitativamente e
quantitativamente avaliados nos dias dez (início, antes dos sintomas de EAE
ocorreram), dia vinte (sintomas comportamentais expresso), e quarenta (crônico-
sintomas comportamentais expressos) para índice inflamatório, desmielinização,
apoptose e para patologia neuronal.
Os resultados do estudo animal completo da Zagon demonstraram o
mecanismo subjacente no qual o LDN afeta a progressão da doença na EM. Além
disso, o estudo fornece evidências para o papel dos opióides endógenos e
receptores opióides na EM. Em resumo, o estudo animal da Zagon abre um novo
campo de pesquisa relacionado ao desenvolvimento de doenças na EM, bem
como o papel dos antagonistas de opiáceos para o tratamento da EM.
Embora os resultados dos ensaios em animais da Zagon estejam agora no
processo de publicação e não possam ser divulgados antes da publicação, os
resultados sugerem que
O bloqueio do receptor opioide exacerba a progressão da esclerose múltipla,

enquanto uma baixa dose de naltrexona (e um aumento no fator de crescimento
opióide) retarda o curso da doença. Os resultados mostram que uma redução nos
opioides endógenos está diretamente relacionada ao início e à patogênese de uma
doença semelhante à EM . 14
A Zagon está no processo de iniciar os ensaios clínicos na EM e na
Síndrome da Guerra do Golfo, que serão conduzidos em conjunto com uma
equipe de neurologistas e outros especialistas clínicos. Condições semelhantes à
síndrome da fadiga crônica, como aquelas que compreendem a Síndrome da
Guerra do Golfo, são suspeitas de serem causadas pelo aumento da síntese de
óxido nítrico. 15 Devido ao papel que o LDN desempenha na redução do óxido
nítrico (descrito mais adiante no capítulo quatro), ele está sendo investigado por
vários distúrbios neurodegenerativos.
Ensaios Clínicos de LDN

em seres humanos com EM
Em 2007, o pesquisador de neurologia Dr. Bruce Cree e seus colegas da
Universidade da Califórnia, San Francisco, e Dr. Maira Gironi e sua equipe do
Instituto Científico San Raffaele em Milão, Itália, iniciaram dois ensaios clínicos
separados de LDN em pacientes com múltiplos esclerose. Ambos os estudos
concluíram que o LDN oferece benefícios para pacientes com EM e que mais
estudos são indicados. Uma contribuição substancial para o estudo de San
Francisco LDN foi feita pelos esforços e contribuições das comunidades de
pacientes com esclerose múltipla através do LDN para MS Research Fund.
Nenhum ensaio foi financiado por empresas farmacêuticas.
Cree e Gironi apresentaram descrições e resumos de seus ensaios em abril

de 2008 na 60ª reunião anual da American Academy of Neurology (AAN) em
Chicago, Illinois. Este evento atraiu mais de 10.000 pesquisadores e

neurologistas de todo o mundo.
Além disso, no início de 2008, o Dr. David Pincus, do MindBrain
Consortium e do Departamento de Psiquiatria do Summa Hospital System, em
Akron, Ohio, começou a conduzir um estudo de LDN em pacientes com EM. O
estudo de dezesseis semanas, duplo -cego, randomizado,
controlado por placebo e cruzado de trinta e seis pacientes foi realizado em
conjunto com a Oak Clinic para o Tratamento da Esclerose Múltipla. O estudo
está examinando a gravidade dos sintomas, bem como quaisquer alterações na
qualidade de vida, padrões de sono e estados afetivos (emocionais).
Originalmente, os resultados dos testes eram esperados para o verão de 2008.
No entanto, embora os indivíduos em LDN tenham permissão para concluir
o estudo, um erro no desenho do estudo impede resultados significativos. A
Pincus planeja fazer alterações no protocolo e iniciar um novo teste de LDN no
MS.
O julgamento de San Francisco LDN

Cree apresentou os resultados de seu estudo “Um único centro,
randomizado, Placebo-Controlled, Double-Crossover Estudo dos Efeitos da
Baixa Dose Nal- trexone em Esclerose Múltipla Qualidade de Vida” em 15 de
abril de 2008. Todos os pacientes do estudo foram recebeu 4,5 mg de naltrexona
ou um placebo todas as noites durante as oito primeiras semanas. Isto foi seguido
por uma lavagem de uma semana em que nenhuma droga foi administrada.
Posteriormente, os participantes foram mudados para o medicamento do estudo
alternativo por mais oito semanas, dando a todos os participantes uma
oportunidade de receber tratamento com LDN.
Participantes da avaliação
Os participantes do estudo incluíram oitenta homens e mulheres com EM
entre dezoito e setenta e cinco anos de idade, tomando acetato de glatiramer,
interferon beta ou nenhum tratamento modificador da doença. Nove pacientes
retiraram-se voluntariamente e um retirou o secundário para uma condição
médica não relacionada. Setenta pacientes completaram ambos os períodos de
tratamento. Destes, sessenta pacientes forneceram dados completos, e os outros
dez sujeitos não puderam ser incluídos devido a dados incompletos, incluindo
quatro erros de gerenciamento de dados e seis pesquisas incompletas.
A maioria dos pacientes apresentava esclerose múltipla recorrente-remitente
(EMRR) seguida de esclerose múltipla primária progressiva (EMPP) e esclerose
múltipla secundária progressiva (SPMS). Um paciente apresentou esclerose
múltipla recidivante progressiva (PRMS).
Critério de inclusão:
• MS clinicamente definida diagnosticada pelos atuais Critérios do Painel Internacional
g p
• Terapêutica atual ou não (terapias aprovadas incluem interferon beta ou
acetato de glatiramer, mas não ambos, com uso contínuo por três meses ou
mais), uma disposição para não mudar ou iniciar novas modificações de
doença ou terapias sintomáticas de MS durante o julgamento de
dezessete semanas
• Para mulheres com potencial para engravidar, vontade de usar um método de
barreira durante o decurso do estudo
Critério de exclusão:
• Iniciar uma terapia modificadora da doença dentro de três meses após a
entrada no estudo
• Início planejado da terapia modificadora da doença durante o ensaio clínico

• Pregnancy
• Uso atual de agonistas opioides crônicos
• Pacientes atualmente em uso de interferon beta e acetato de glatiramer
• Pacientes em uso de LDN (antes do início do estudo)

• Pacientes em uso de medicamentos imunossupressores, incluindo
ciclofosfamida, mitoxantrona, azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetil,
natalizumabe, rituximabe, alemtuzumabe ou outros imunossupressores
• Participação em outros ensaios de tratamento clínico em EM
• Pacientes que não conseguem compreender as instruções do MSQLI54 e não
conseguem preencher os formulários de avaliação
• Pacientes com menos de dezoito anos de idade
• Pacientes com mais de setenta e cinco anos antes do início da terapia
Hipótese de Julgamento UCSF

As lesões na EM podem ser o resultado de apoptose oligodendroglial e
ativação microglial, em vez de processos neuroinflamatórios. Células microgliais
ativadas secretam fatores pró-inflamatórios e neurotóxicos (óxido nítrico e
peroxinitritos) que podem causar neurodegeneração. Em teoria, a inibição da
microglia seria protetora na EM. Em baixas doses, a naltrexona é capaz de
reduzir a citocina microglial (IL-1β) e o óxido nítrico em culturas gliais. Se a
naltrexona for benéfica na EM, um possível mecanismo de ação é através da
redução da atividade da óxido nítrico sintase da microglia resultando na
diminuição da produção de peroxinitrito. Pensa-se que os peroxinitritos inibem os
transportadores de glutamato, aumentando assim as concentrações sinápticas de
glutamato, resultando em neurotoxicidade excitatória. 16
Resultados do Julgamento UCSF

Todos os pacientes do estudo de San Francisco LDN foram avaliados
usando o Inventário de Qualidade de Vida em Esclerose Múltipla (MSQLI54) e a
escala visual analógica (VAS) antes do início do estudo (nível basal) e nas
semanas oito e sete. A única covariável de linha de base que teve um impacto
estatisticamente significativo no modelo foi o escore da linha de base. Uma
análise estatística dos resultados mostrou que os benefícios do LDN não foram
afetados pelo curso da doença, idade, ordem de tratamento ou tratamento com
interferon beta ou acetato de glatiramer. O desfecho primário do estudo foi
baseado na comparação do escore médio entre os grupos tratado e placebo,
ajustando as diferenças no escore da linha de base entre os dois
grupos - comparação de cada uma das dez escalas do MSQLI54 entre os grupos
tratado e placebo.
Demonstrou-se que o LDN tem maior eficácia nos parâmetros de saúde
mental, incluindo melhoria do bem-estar e nos parâmetros do estado de saúde
mental, baseado
na escala de resumo do estado de saúde mental. A melhora da dor com base na

escala de efeitos da dor também foi significativa. A avaliação da dor pelo
questionário de déficit percebido também foi signi fi cativa. Outros parâmetros
avaliados no estudo incluíram apoio social, impacto de fadiga, satisfação sexual e
componentes físicos.
O estudo não tentou avaliar os efeitos potenciais da LDN além de oito
semanas de tratamento. A curta duração do estudo pode ter sido inadequada para
avaliar todos os componentes estudados. Deve-se notar que muitos dos pacientes
não tiveram parceiros sexuais e não puderam ser adequadamente avaliados para
satisfação sexual.
Conclusões do estudo
1. Oito semanas de tratamento com LDN melhoraram significativamente os
índices de qualidade de vida para a saúde mental, dor e função cognitiva
autorreferida de pacientes com EM medida pelo MSQLI.
2. Um impacto na qualidade física dos índices de vida, incluindo fadiga,
controle intestinal e da bexiga, satisfação sexual e função visual, não foi
adequadamente testado e, portanto, não foi observado.
3. Os benefícios da LDN não foram afetados pelo curso da doença, idade,
ordem de tratamento ou tratamento com interferon beta ou acetato de
glatiramer.
4. O único evento adverso relacionado ao tratamento relatado foi o sonho

vívido durante a primeira semana do estudo; isso foi observado em
alguns pacientes, mas não em todos, que receberam LDN.
5. Efeitos potenciais de LDN além de oito semanas de tratamento não
foram abordados neste estudo.
6. Estudos clínicos multicêntricos de LDN na EM são garantidos. 17
Relatórios de pacientes
Vários pacientes com esclerose múltipla que participaram do estudo
relataram ter notado melhora significativa na função noturna do intestino e da
g ç
bexiga após o início do LDN. Vários pacientes também relataram a retirada do
estudo após as primeiras oito semanas porque se sentiam tão bem que não
queriam parar de tomar o LDN.
Universidade de Milão, Itália

No final de 2006, a Dra. Maira Gironi iniciou um teste de LDN de
seis meses que focalizou os pacientes com EM mais difíceis de tratar , aqueles
com esclerose múltipla primária progressiva (PPMS). Até o momento, este é o
único teste de LDN para MS que inclui bio-
avaliações químicas dos níveis de beta-endorfina , além de rastrear os efeitos

sobre os sintomas (espasticidade, dor e fadiga). É também o único estudo até o
momento a estudar os efeitos do LDN isolado de outros fármacos
imunossupressores ou imunomoduladores da MS. Os pacientes foram autorizados
a permanecer em gabapentina e inibidores seletivos de recaptação de serotonina,
mas não opiáceos, imunossupressores ou imunomoduladores. O estudo foi
apoiado pela Federação Italiana de Esclerose Múltipla.
Em outubro de 2007, Gironi apresentou um relatório inicial no Congresso
Europeu de MS em Praga. Os dados mostraram que o estudo envolveu quarenta
pacientes com um diagnóstico de PPMS (dezenove homens, vinte e uma
mulheres, idade média de 53,4 anos, idade média no início da doença 41,2, escala
mediana do grau de incapacidade expandida [EDSS] de 6,0 com um intervalo
entre 3,0 e 6,5).
O estudo foi descrito como um estudo piloto de seis meses, multicêntrico e
aberto , com o objetivo de avaliar a segurança e a eficácia na espasticidade, dor e
fadiga. O estudo incluiu quatro semanas de pré-teste, vinte e quatro semanas de
tratamento e quatro semanas de acompanhamento. Inicialmente, os pacientes
receberam 2 mg de naltrexona diariamente (pela manhã) por duas semanas e, em
seguida, a dose foi aumentada para 4 mg.
Resultados do Julgamento de Milão

O estudo concluiu que o LDN era seguro e eficaz nas doses recomendadas.
A avaliação foi realizada com testes apropriados, incluindo testes laboratoriais,
Escala de Ashworth, Escala de Gravidade de Fadiga e Escala Visual Analógica.
S IDE E FECTOS . Anormalidades hematológicas transitórias (aumento das

enzimas hepáticas, hipercolesterolemia), agitação leve, infecção urinária e
distúrbios do sono foram os eventos adversos mais comuns relatados. Apenas
cinco pacientes se retiraram do estudo - um por violação de protocolo, um por
hipertonia severamente aumentada (tensão muscular), um por incontinência
urinária noturna relacionada a sono mais profundo, um por aumento de
bilirrubina total e indireta e um por infecção do trato urinário.
Q UALIDADE DE L IFE I QUESTÕES . Em relação à qualidade de vida,

observou-se uma tendência geral de melhora observada entre as avaliações final e
b l O i d fi á i f i b d l d 3 O f i i
basal. O pico de eficácia foi observado na consulta de 3 meses . Os efeitos mais
benéficos encontrados foram melhora na fadiga, depressão, funcionamento físico,

energia e funcionamento social.
B ETA E NDORPHIN L EVELS . Os participantes do teste mostraram níveis

aumentados de beta-endorfinas de células mononucleares no sangue periférico
(PBMC) tão cedo quanto três meses após o início da terapia. Aos seis meses de
terapia com LDN, as elevações da endose beta nas PBMC tornaram-se
estatisticamente signi fi cantes em comparação com os níveis basais.
Esse aumento ainda foi estatisticamente significativo um mês após o término da

terapia.
Este resumo do estudo afirma que pacientes com EM apresentam baixos
níveis de endorfina beta de PBMC. Afirma ainda que as funções tradicionais das
beta-endorfinas incluem a modulação da dor, humor e secreção endócrina, e que
as funções imunomoduladoras das endorfinas beta incluem: inibição da
proliferação de células T induzida por anti- gen , regulação de citocinas pró-
inflamatórias e inibição da produção de macrófagos IL-6 e IL-12 . 18
4
LDN em
Transtornos Neurodegenerativos
Por mais de uma década, os médicos prescrevem doses baixas de naltrex-1

como um tratamento off-label para pacientes com distúrbios neurodegenerativos,
como a doença de Parkinson e a esclerose múltipla. Muitos desses pacientes
tiveram uma parada na progressão da doença, e alguns pacientes notaram uma
melhora considerável. Este capítulo enfoca o papel do LDN na redução da
progressão da doença nos distúrbios neurodegenerativos.
Estudos em animais de doenças neurodegenerativas mostram que o LDN
tem propriedades antioxidantes e reduz a inflamação relacionada à ativação
persistente do sistema imune. Testes pilotos em humanos de LDN foram
concluídos e os primeiros resultados dos testes indicam a necessidade de ensaios
de fase 2. A evidência anedótica sugere que o LDN é promissor para várias
doenças neurodegenerativas. Tony White, um capitão aposentado da Marinha dos
EUA que tem a doença de Parkinson, concordou em compartilhar a história de
seu sucesso com a LDN. Pode ser encontrado no final deste capítulo.
Quais são as doenças neurodegenerativas?

As doenças neurodegenerativas são membros de uma família de desordens
neurológicas progressivas. Sinais e sintomas de distúrbios neurodegenerativos
são causados pela deterioração das células do sistema nervoso central (neurônios)
ou pela camada protetora de mielina que cobre as fibras nervosas. Danos a essas
células e tecidos interrompem a transmissão dos sinais celulares que controlam a
função motora, a função cognitiva e o afeto. Consequentemente, os distúrbios
neurodegenerativos causam perturbações em uma ou mais dessas funções.
Semelhanças e diferenças
Alguns distúrbios neurodegenerativos têm características comuns. Por
exemplo, a ataxia (distúrbio em movimento) é vista na esclerose múltipla e na
amiotrofia
61
esclerose lateral (ELA), enquanto que distúrbios cognitivos são observados na

doença de Alzheimer e na doença de Parkinson. No entanto, as anomalias
ç ç ,
patológicas primárias que contribuem para a doença e respondem pelos sintomas
neurológicos específicos desses distúrbios podem ter origens diferentes.
Causas da Neurodegeneração
Evidências crescentes sugerem que a inflamação no cérebro contribui para o
processo de doença subjacente em vários distúrbios neurodegenerativos,
incluindo doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de
Parkinson, esclerose múltipla e demência de AIDS. 1 Além disso, mudanças nas
proteínas estruturais causadas por mutações genéticas contribuem para o processo
da doença na doença de Alzheimer e na doença de Parkinson.
Na desordem neurodegenerativa, esclerose múltipla (EM), evidências
crescentes confirmam relatos prévios que sugerem que a ativação microglial é a
principal causa da deterioração da mielina e o desenvolvimento de lesões
cerebrais. 2
O neurônio (Marvin G. Miller)
4 - LDN em desordens neurodegenerativas 63
In fl amação Cerebral
Estudos de tecidos de placas do cérebro de pacientes com doença de
Alzheimer sugerem que a inflamação do cérebro é a causa subjacente. Esses
estudos também mostram que as citocinas in fl amatórias, as proteínas do
complemento e as células microgliais estão contribuindo para a
neurodegeneração, em vez de ocorrer em resposta ao processo degenerativo. 3
Função Imunológica e Ativação Microglial

Função Imunológica e Ativação Microglial
Células gliais, que incluem microglia e astrócitos, são as células do sistema

imune residentes no sistema nervoso central. De acordo com a teoria atual, a
microglia ajuda a eliminar as células que estão prontas para a eliminação.
Microglia também ajuda na vigilância imunológica e nas defesas do hospedeiro,
características das células do sistema imunológico. Microglia mostra uma
sensibilidade particular às mudanças em seu microambiente. Assim, eles são
ativados prontamente em resposta à infecção ou lesão.
A ativação das células da glia, especialmente a ativação das células da
microglia, é o marco da inflamação do cérebro. Micoglia ativada foi encontrada
nos cérebros de pacientes com doença de Alzheimer, doença de Parkinson,
complexo de demência do HIV / AIDS, esclerose lateral amiotrófica, esclerose
múltipla e doenças relacionadas ao príon . Além disso, estudos teciduais
realizados postmortem nos cérebros de pacientes com doenças
neurodegenerativas mostram evidências do envolvimento da microglia na
neurodegeneração.
Produção de Fatores Neurotóxicos

A ativação das células gliais desencadeia a produção de uma variedade de
fatores pró-inflamatórios e neurotóxicos (destrutivos para os neurônios),
incluindo várias citocinas, como fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e
interleucina-1β (IL-1β); metabolitos de ácidos gordos; e radicais livres, como
óxido nítrico e superóxido. Estudos mostram que a combinação de TNF-α e
IL-1β, mas não apenas citocina, induz
neurodegeneração de
neurônios no córtex
cerebral. 4
Frequentemente
referido como
substância cinzenta, o
córtex cerebral é
essencial para
percepção, memória,
percepção, atenção,
pensamento, linguagem
e consciência.
Axónios mielinizantes de oligodendrócitos (Marvin G. Miller)
P ROTECTIVE F ACTORES . Embora a microglia produza principalmente

fatores neurotóxicos, ela também segrega uma pequena quantidade de fatores de
proteção, incluindo o fator neurotrófico derivado da glia , que é potencialmente
benéfico para a sobrevivência dos neurônios. A produção do fator neurotrófico
causa um efeito similar à função neuroprotetora dos astrócitos ativados.
Óxido nítrico
Como mencionado acima, a ativação microglial causa a produção de vários
radicais livres, incluindo óxido nítrico (NO), superóxido e moléculas de
peroxinitrito. O óxido nítrico é produzido pela ação catalítica da enzima óxido

nítrico sintase (NOS).
A NOS faz com que o
aminoácido arginina
reaja com o oxigênio
para formar citrulina e
NO.
Três tipos distintos
de óxido nítrico sintase
foram descobertos: a
NOS derivada de células
Neurônio em desmielinização (Marvin G. Miller)
endoteliais, a NOS
neuronal e a NOS
indutível (iNOS).
Durante a atividade
microglial
, a NOS é induzida e é essa iNOS que contribui para o excesso de NO e
moléculas de peroxinitrito. Pesquisas mostram que o NO tem várias funções
fisiológicas diversas, como relaxamento muscular, atividade neuronal e
modulação imunológica. 5
E XCESS NÃO NO B RAIN S IGNALING . O óxido nítrico também é necessário

para certos processos bioquímicos envolvidos na sinalização cerebral. No
entanto, em excesso, como visto na ativação da microglia, o óxido nítrico é
prejudicial à saúde. O excesso de peroxinitritos que resulta da ativação da
microglia é relatado como indutor de neurogeração pela inibição dos
transportadores de glutamato, o que, por sua vez, leva ao excesso de produção do
excitotoxin glutamato. Em excesso, o glutamato destrói os neurônios.
Consequências da Ativação Microglial

Em resumo, as ativações microgliais induzem a produção da enzima óxido
nítrico sintase (iNOS). A iNOS causa excesso de produção de NO, peroxinitritos
e moléculas de superóxido.
Como radical livre, o NO é um dos principais contribuintes das espécies

reativas de nitrogênio . Isso permite que o NO se comporte de duas maneiras
diferentes: primeiro como um antioxidante capturando radicais livres de oxigênio
e protegendo as células de insultos oxidativos reativos (semelhante à ferrugem
em um carro) e, segundo, reagindo diretamente com proteínas, especialmente
enzimas que contêm ferro. como a guanilato ciclase, o citocromo P450
(necessário para o metabolismo do fármaco) e a ciclooxigenase (que leva à
inflamação), para modular suas funções.
Além disso, o NO pode reagir com a membrana lipídica (gordurosa) da
superfície das células para induzir a peroxidação lipídica, um processo que causa
o acúmulo de depósitos de melanina nas mãos e outros sinais de envelhecimento
o acúmulo de depósitos de melanina nas mãos e outros sinais de envelhecimento.
Indiretamente, a combinação de moléculas de NO e superóxido pode formar
compostos intermediários altamente reativos, como o peroxinitrito, que podem
induzir quebras na cadeia de DNA (mutações), peroxidação lipídica e nitração de
proteínas.
Gliose Reactiva
A inflamação no cérebro envolve principalmente a participação dos dois
principais tipos de células gliais: a microglia e os astrócitos. Normalmente, a
micróglia protege e protege o sistema imunológico, e os astrócitos agem para
manter a homeostase iônica (equilíbrio do fluído celular), tamponam a ação dos
neurotransmissores como o glutamato e secretam o fator de crescimento do nervo
para assegurar a regeneração neuronal. No entanto, quando as células da glia são
ativadas por lesão ou desafio imunológico, ocorre um processo de ativação
conhecido como gliose reativa, incluindo ativação de ambas as células da
microglia e astrócitos.
A gliose reactiva foi observada como parte do processo da doenï¿½ na
doenï¿½ de Alzheimer, doenï¿½ de Parkinson, esclerose mï¿½tipla, complexo de
demï¿½cia de SIDA, acidente vascular cerebral e lesï¿½ cerebral traumï¿½ica.
Os astrócitos ativados secretam fatores de crescimento neuotróficos na
tentativa de aumentar a sobrevivência dos neurônios. Os astrócitos secretam
pequenas quantidades de NO e IL-1β para ajudar a destruir os patógenos
invasores. A microglia ativada leva ao excesso de produção de espécies reativas
de nitrogênio. Na gliose reativa, no entanto, as acumulações de NO e citocinas
são prejudiciais aos neurônios e levam à persistente inflamação e
neurodegeneração.
Outras neurotoxinas
Sabe-se que várias outras neurotoxinas contribuem diretamente para a
geração de neurônios por conta própria e por causa de sua capacidade de induzir
a ativação da microglia. Estes incluem péptidos beta-amilóides na doença de
Alzheimer, proteína gp120 do revestimento do HIV (uma proteína da superfície
celular que contribui para a demência do HIV / SIDA), péptidos
derivados da proteína priónica e o pesticida rotenona. Danos neuronais também
podem ocorrer diretamente da isquemia (falta de oxigênio) e lesões mecânicas.

Macroglia (Marvin G. Miller)
Ativação Microglial e
Antagonistas de opiáceos
Antagonistas de opiáceos, como naloxona
e naltrexona, estão sendo investigados
atualmente por sua capacidade de inibir a
ativação da microglia e prevenir a
neurodegeneração. Em um modelo animal de
doença de Parkinson,
a naloxona foi capaz de reduzir a
ativação microglial induzida por
lipopolissacarídeos. 6 Essa
observação levou a estudos
adicionais sobre a ativação da
microglia, que serão descritos mais
adiante neste capítulo na seção
sobre a doença de Parkinson.
O antagonista de opiáceos
naltrexona usado em baixas doses
pode inibir a atividade da óxido
nítrico sintase. Isso, por sua vez,
pode diminuir a formulação de
peroxinitritos, que tem o potencial
de diminuir a neurotoxicidade do
glutamato. O Dr. Priti Patel, diretor
Acima : Microglia. Abaixo :
do Centro de Informações sobre
Oligodendroglia (Marvin G. Miller) Drogas da Faculdade de Farmácia
da Universidade de St. John, em
Queens, Nova York, descreve
hipótese e explica como a baixa dose de naltrexona pode beneficiar pacientes

com esclerose múltipla em uma carta ao editor do Annals of Pharmacotherapy ,
na qual ele enfatiza a necessidade de ensaios clínicos de naltrexona. 7
Proteína Misfolding
e neurodegeneração
Erros no dobramento de proteínas também levam à neurodegeneração. No
estresse oxidativo, os radicais livres podem desencadear vias prejudiciais ou
modi fi cações pós-traducionais que causam alterações na formação de várias
proteínas, incluindo enzimas. Esse desdobramento da proteína pode levar a
acumulações anormais de proteínas e imitar mutações genéticas. Na doença de
Parkinson, o enrolamento incorreto de proteínas da enzima parkin leva ao
, p p
acúmulo anormal de proteínas, contribuindo diretamente para a patologia.
Alterações relacionadas com o enrolamento incorreto da proteína induzem lesão e

morte das células neuronais. 8
Causas de Ativação Microglial e Misfolding de Proteína

Causas suspeitas de ativação da microglia e do enrolamento incorreto da
proteína incluem excesso de estimulação excessiva (excitotoxicidade) dos
receptores de glutamato e estresse oxidativo. A excitotoxicidade, que é descrita
abaixo, tem sido implicada como uma via final comum que contribui para lesão
neuronal e morte em muitos distúrbios neurológicos agudos e crónicos, incluindo
doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doença de
Alzheimer, acidente vascular cerebral e trauma.
Neurotransmissores
Os neurotransmissores são substâncias químicas que enviam mensagens ou
sinais permitindo que as células se comuniquem umas com as outras. Os
neurotransmissores normalmente se ligam a receptores na membrana superficial
das fibras nervosas, o que causa uma mudança na forma da membrana que
permite a passagem de moléculas de sódio e cálcio. Isso dispara a célula para
queimar e transmitir um sinal para baixo em suas axilas.
Glutamato
O glutamato é o neurotransmissor mais abundante encontrado no cérebro. O
papel do glutamato é principalmente o de uma substância excitatória. Muitas
áreas do cérebro contêm neurônios glutamatérgicos, incluindo o córtex cerebral,
o estroma, o hipocampo, o hipotálamo, o tálamo, o cerebelo e o sistema visual e
auditivo.

Superior: neurônios normais (Marvin G. Miller). Inferior: Emaranhados neuro fi
lilares e placas de amido (Marvin G. Miller).
Subtipos de Receptor de Glutamato

Existem pelo menos vinte receptores celulares diferentes aos quais o
glutamato e moléculas relacionadas podem se ligar. A substância
semelhante ao glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA), por exemplo, apenas se
liga aos subtipos de glutamato conhecidos como receptores NMDA. Uma
segunda substância, o quisqualato, estimula apenas receptores do subtipo
quisqualato de glutamato. Outro receptor de glutamato, o receptor de kainite,
reage apenas com a quimica kainite.
O próprio glutamato, na forma de glutamato monossódico (MSG) e o
aspartato, podem estimular todos os três principais tipos de receptores de
glutamato. No entanto, o glutamato mostra alguma seletividade na escolha de
neurônios de certas áreas do cérebro e pulando neurônios em outras áreas.
Balanço Excitatório e Inibitório

Quando as moléculas de glutamato e aspartato ativam os receptores de
glutamato, elas influenciam os sistemas cerebrais preocupados com a percepção
sensorial, a memória, a orientação no tempo e no espaço, a cognição e as
habilidades motoras. Normalmente, o cérebro depende de um equilíbrio
cuidadoso entre os sistemas excitatórios, como o glutamato e os sistemas
inibitórios (impulsos positivos e negativos). O rompimento desse equilíbrio pode
levar a sintomas neurológicos vão desde um fi ne tremor das mãos para um
full-blown apreensão.
O Receptor NDMA
O receptor NDMA é o mais comum dos três principais tipos de receptores
de glutamato encontrados nos neurônios do cérebro. O receptor NDMA serve
como um bloqueio, que, quando ativado, abre um canal de cálcio que regula a
entrada de cálcio no interior do neurônio. Os neurônios também têm receptores
que permitem a passagem de zinco, magnésio e aminoácidos glicina. Esses
receptores também devem ser ativados para que o glutamato queime as células
nervosas A glicina faz com que os neurônios se tornem mais sensíveis à ativação
nervosas. A glicina faz com que os neurônios se tornem mais sensíveis à ativação
de excitotoxinas, como o glutamato. Se a estimulação do nervo é persistente e
não aliviada, os neurônios acabam sendo destruídos. 9
Cinases de Proteína e Cálcio
Excitotoxinas como glutamato e aspartato atuam ligando-se a receptores de
glutamato e abrindo canais de cálcio em certos subtipos de receptores. Quando
esses receptores são persistentemente ativados, o canal de cálcio fica preso na
posição aberta, o que permite um grande influxo de cálcio para a célula.
Dentro da célula, o cálcio ativa uma enzima conhecida como proteína cinase
C. Essa enzima causa a liberação de cálcio do local de armazenamento celular
conhecido como retículo endoplasmático. O excesso de cálcio causa a liberação
do ácido araquidônico de ácido graxo.
A presença de ácido araquidônico, por sua vez, estimula a liberação de
enzimas lipoxigenase e ciclo-oxigenase , que são liberadas em uma tentativa
homeostática de destruir o ácido. Durante o processo, os radicais livres são
produzidos. A cadeia final de eventos resultante da excitotoxicidade leva a um
ciclo de reações destrutivas que contribuem para a morte celular.
Excitotoxinas e antagonistas de opiáceos

Pesquisadores do National Institutes of Health mostraram que os compostos
de morfina, como o dextrometorfano e a naltrexona, impedem a
mate a toxicidade em desordens neurodegenerativas inibindo os receptores de

NDMA nos neurônios. 10
O papel da LDN na prevenção da excitotoxicidade

Tem sido proposto que a naltrexona atua reduzindo a produção de sintase
induzida do óxido nítrico. 11 Isso diminui a formação de moléculas de
peroxinitrito, o que, por sua vez, impede a inibição dos transportadores de
glutamato. Não mais inibidos, os transportadores movem o glutamato da
circulação, evitando que o excesso de glutamato se acumule. Isso evita a
neurotoxicidade excitatória nas células neuronais e nos oligodendrócitos
causados pelo excesso de glutamato.
Reduzir a excitotoxicidade reduz a ativação da microglia e reduz a apoptose
(morte celular programada) dos oligodendrócitos produtores de mielina . Isso, por
sua vez, impede a destruição da bainha de mielina que cobre as fibras nervosas. A
destruição da bainha de mielina é a patologia subjacente na EM.
Mal de Parkinson
A doença de Parkinson é uma das mais incapacitantes das doenças
neurodegenerativas crônicas. Estudos mostram que a doença de Parkinson está
associada a uma perda significativa de qualidade de vida. Medicamentos como os
agonistas da dopamina, a amantidina e outras drogas são eficazes na redução dos
sintomas e no aumento da mobilidade, mas geralmente falham após vários anos.
A estimulação cerebral profunda do núcleo subtalâmico mostrou-se mais eficaz
do que o tratamento químico isolado para melhorar os sintomas do neurônio
motor. No entanto, por ser um procedimento invasivo, esse tratamento tem maior
oto . No e ta to, po se u p oced e to vas vo, esse t ata e to te ao
probabilidade de causar efeitos adversos graves, incluindo o AVC hemorrágico. 12
Sintomas
Os sintomas na doença de Parkinson variam em gravidade e os sintomas
predominantes podem mudar com o tempo. Os sintomas que podem ocorrer na
doença de Parkinson incluem tremor, rigidez, lentidão de movimentos conhecida
como bradicinesia, ausência de movimento conhecida como acinesia, problemas
de equilíbrio e instabilidade postural, contrações musculares anormais (distonia),
diminuição da pressão arterial ao levantar-se (ortostática hipotensão), distúrbios
da marcha, distúrbios da fala, distúrbios respiratórios, dores musculares, dor
articular, distúrbios do sono, distúrbios digestivos, perda de peso, tontura,
dificuldade para engolir (disfagia), distúrbios do humor, apatia, alterações
cognitivas, perda de memória em curto prazo. tarefas processuais, incontinência
urinária e demência.
Processo de Doença
A doença de Parkinson é caracterizada pela degeneração dos neurônios
produtores de dopamina pigmentados (dopaminérgicos) na região da
a área da substantia nigra do cérebro. Os neurônios dopaminérgicos se projetam

para o estriado. Na doença de Parkinson há dopamina insuficiente para estimular
as células, causando alterações na atividade dos circuitos neurais que regulam o
movimento. O efeito global é uma inibição do caminho dopaminérgico direto e
da excitação da via dopaminérgica indireta.
O cérebro tem quatro vias principais de dopamina. O caminho que medeia o
movimento é a primeira via afetada na doença de Parkinson. Outros caminhos
governam a volição, a capacidade de reação emocional, o desejo, a iniciativa, a
recompensa, os processos sensoriais e os instintos maternos. A interrupção dessas
vias explica os sintomas que ocorrem na doença de Parkinson. A escala de
classificação de Doença de Parkinson Uni fi cado é a principal ferramenta clínica
usada para auxiliar no diagnóstico, determinar a gravidade da DP e monitorar a
resposta à terapia.
Danos Neuronais
Várias teorias têm sido propostas para explicar por que os neurônios
dopaminérgicos sofrem degeneração na doença de Parkinson. A principal causa é
um acúmulo anormal da proteína alfa-sinucleína, que está ligada à ubiquitina em
neurônios dopaminérgicos danificados. Esse acúmulo de proteínas forma
inclusões chamadas corpos de Lewy que se alojam no citoplasma da célula.
Acumulações de ferro e cobre também são encontradas em neurônios
dopaminérgicos danificados. Isto sugere que os radicais livres contribuem para o
dano neuronal subjacente na doença de Parkinson.
Várias mutações genéticas foram encontradas e suspeitas de contribuir para
uma forma familiar da doença de Parkinson. Uma suscetibilidade aumentada aos
efeitos tóxicos de certos produtos químicos, particularmente pesticidas e
excitotoxins, também é suspeita de contribuir para danos neuronais na doença de
Parkinson.
Doenças parecidas com o Parkinson
Pacientes sem evidência de outras doenças primárias que possam estar
contribuindo para a neurodegeneração são considerados portadores da doença de
Parkinson primária. Várias outras condições que se assemelham à doença de
Parkinson são chamadas de doenças de Parkinson-plus . Estes incluem atrofia de
múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva e degeneração
corticobasal. Além disso, o distúrbio de demência do corpo de Lewy, uma doença
semelhante à doença de Alzheimer, é caracterizado pela presença de corpos de
Lewy nos neurônios, sugerindo uma associação com a doença de Parkinson. Em
geral, as doenças de Parkinson mais progridem mais rapidamente do que a
doença de Parkinson primária.
Ativação Microglial
na doença de Parkinson
O envolvimento da ativação microglial na doença de Parkinson foi
inicialmente postulado como resultado de estudos pós-morte dos cérebros de
pacientes com doença de Parkinson. Nesses estudos, um grande número de
micróglias com marcadores do sistema imune antígeno leucocitário humano
DR (HLA-DR) foi encontrado na região da substantia nigra, a região do cérebro
primariamente afetada na doença de Parkinson. Outros estudos confirmaram
esses achados e mostraram níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias e
evidência de dano mediado pelo estresse oxidativo. Estudos também mostraram
que as lesões cerebrais no início da vida se correlacionam com um aumento da
incidência da doença de Parkinson mais tarde na vida.
Além disso, verificou-se que a região da substantia nigra do cérebro tem
uma capacidade antioxidante reduzida, evidenciada por baixos níveis de
glutationa antioxidante. Normalmente, em lesões cerebrais, os suprimentos
naturais de antioxidantes celulares são esgotados em seus esforços para evitar
danos. Devido à sua reduzida capacidade antioxidante, a substância negra é
particularmente vulnerável a insultos, incluindo o estresse oxidativo. Os estudos
em animais realizados pelo Dr. Jau-Shyngell (John) Hong e sua equipe no
Instituto Nacional de Ciências da Saúde Ambiental (NIEHS) da Divisão dos
Institutos Nacionais de Saúde (NIH) confirmaram esses achados. 13
Antagonistas de opiáceos
na doença de Parkinson
Em outro estudo com animais, Hong e seus colegas demonstraram que
baixas doses do antagonista de opiáceos naloxona reduziram a ativação
i li l f t ã I t bé f i b d lt
microglial e ofereceram neuroproteção. Isso também foi observado em culturas
celulares e atribuído à inibição do superóxido. Isso confirmou a noção de Hong
de que a redução da produção de neurotoxinas causada pela ativação microglial

com naloxona oferecia proteção contra a neurodegeneração. O mecanismo pelo
qual a naloxona funciona parece ser independente do sistema receptor de
opióides e está diretamente relacionado à inibição da produção de superóxido. 14
Alta dose de naltrexona na doença de Parkinson

Os efeitos da naltrexona e antagonistas de opiáceos relacionados diferem
acentuadamente dependendo da dose, que por sua vez determina a duração na
qual o receptor de opiáceo é bloqueado. Demonstrou-se que altas doses de
naltrexona estimulam a proliferação celular, enquanto doses baixas inibem a
proliferação celular e reduzem a atividade indutível da óxido nítrico sintetase e
sua resultante neurotoxicidade excitatória.
icidade. 15 Estudos que utilizam baixas doses de antagonistas de opiáceos na

doença de Parkinson estão em andamento no NIEHS e em outras instituições.
Um estudo francês usando altas doses de naltrexona (100 mg / dia)
previsivelmente não conseguiu modificar os sintomas motores em pacientes com
doença de Parkinson. Neste estudo randomizado duplo-cego com duração de
um mês , dez pacientes tratados com altas doses de naltrexona não apresentaram
alteração na função motora. 16 As altas doses de naltrexona usadas neste estudo
fazem com que o receptor de opiáceo permaneça bloqueado permanentemente.
Portanto, os benefícios relacionados à baixa dose de naltrexona e bloqueio
interititente não teriam ocorrido.
Ian Zagon descobriu que o LDN bloqueia o receptor de opiáceo por três a
quatro horas, após o que os níveis de endorfina aumentam drasticamente por
vinte e quatro a setenta e duas horas. Quando o receptor é bloqueado
continuamente com alta dose de naltrexona, não há aumento nas endorfinas
endógenas, e nenhum dos benefícios associados ao LDN ocorre.
Doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer, que é a causa mais comum de demência, é
considerada a doença neurodegenerativa prototípica. Na doença de Alzheimer,
placas contendo depósitos de proteína beta-amilóide se acumulam entre os
neurônios. Emaranhados contendo fibras torcidas de proteína tau se formam
dentro de neurônios que estão morrendo. Acredita-se que essas alterações
anormais nos neurônios contribuam para a neurodegeneração.
Em seus estudos contínuos de ativação microglial e neurodegeneração, John
Hong e sua equipe do NIEHS descobriram que o peptídeo beta-amilóide (Abeta
1–42) exibe maior neurotoxicidade em relação aos neurônios corticais e
mesencefálicos através da ativação da microglia e produção de superóxido.
Naloxona na doença de Alzheimer

O objetivo do estudo NIEHS da proteína beta-amilóide foi determinar se os
isômeros da naloxona tinham algum efeito na neurogeração induzida por Abeta
1-42 . Estudos de culturas de células do mesencéfalo mostraram que a naloxona e
seu estereoisômero inativo protegiam os neurônios dopaminérgicos com igual
potência. A naloxona inibiu a ativação microglial
induzida por lipopolissacarídeos e a liberação de fatores pró-inflamatórios e
radicais livres de superóxido. 17
Contas Anedóticas
Em setembro de 2003, o neurologista Bernard Bihari, que havia se
aposentado recentemente, relatou em seu site que tinha sete pacientes em sua
clínica com
Doença de Parkinson que não apresentou progressão da doença desde o início do

LDN. Dois desses pacientes relataram melhora clara nos sinais e sintomas da
doença. Além disso, Bihari relatou ter sido contatado por três pacientes com
doença de Parkinson que foram tratados com LDN por seus médicos pessoais.
Dois pacientes apresentaram melhora em sua respiração, medida pela capacidade
vital forçada (CVF), em alguns meses, e o terceiro paciente apresentou melhora
subjetiva significativa na capacidade de respirar e redução significativa do pulso
em repouso.
Bihari também relatou consulta com dois pacientes com esclerose lateral
amiotrófica (ELA) que experimentaram benefícios usando LDN. Informações da
Austrália sobre pacientes com ALS e esclerose lateral primária (PLS) que estão
sendo tratadas com sucesso com LDN também estão disponíveis no site da
Bihari. 18
Destiny Marquez, uma defensora dos pacientes, está escrevendo um livro
para descrever a melhora que seu pai experimentou usando LDN para a doença
de Parkinson, que foi exacerbada por um grande derrame hemorrágico
relacionado à terapia de estimulação cerebral profunda . Marquez relata que seu
pai conseguiu reduzir consideravelmente seus outros medicamentos para a
doença de Parkinson usando uma combinação de LDN e oxigenoterapia
hiperbárica. Ele agora é capaz de acompanhá-la quando ela fala com grupos de
doença de Parkinson e mostra seu progresso em primeira mão.
Antibióticos e Naltrexona
Estudos mostram que os antibióticos β-lactâmicos , como penicilina e
ceftriaxona, oferecem benefícios no tratamento de doenças neurodegenerativas,
como a esclerose lateral amiotrófica (ELA) e a doença de Huntington. Esses
antibióticos o fazem induzindo seletivamente a transcrição do gene que codifica
um dos transportadores de glutamato. O neurotransmissor glutamato é essencial
para a transmissão normal do sinal entre os neurônios, incluindo os neurônios
motores, que desencadeiam a contração muscular. É a morte prematura de
neurônios motores que produz a paralisia progressiva característica da ELA. O
excesso de glutamato, descrito anteriormente neste capítulo, causa lesão
excitotóxica aos neurônios, que ocorre em muitos distúrbios neurológicos,
incluindo a ELA. 19
O mecanismo no qual os antibióticos β-lactâmicos atuam na regulação do
t t d d l t t é l l à ã d b i d d lt E
transportador de glutamato é paralelo à ação da baixa dose de naltrexona. Em
ambas as terapias, a proteína transportadora de glutamato recupera o glutamato
sináptico de uma maneira que rapidamente silencia a neurotransmissão do

glutamato. Consequentemente, os neurônios são protegidos do excesso de
estimulação.
Yash Agrawal relata que estudos de antibióticos β-lactâmicos levaram a uma
chamada para ensaios clínicos de ceftriaxona em ALS. A ceftriaxona também é
usada para tratar a doença de Lyme, um distúrbio que pode coexistir ou mascarar-
se como EM, outro distúrbio caracterizado pela excitotoxicidade do glutamato.
Em uma carta ao editor do European Journal of Neurology , Agrawal postula que
a melhora
os pacientes com experiência de EM podem ser devidos a uma redução nas

excitotoxinas, e não à suposta erradicação da borreliose. O Agrawal afirma que o
LDN pode ter o mesmo efeito que a ceftriaxona. Como o uso prolongado de
antibióticos pode causar resistência a antibióticos, a adição de LDN a um
protocolo LDN intermitente pode oferecer várias vantagens. Agrawal conclui:
“Espera-se que futuros ensaios clínicos explorem essas possibilidades”. 20
Tony White e Doença de Parkinson

Tony White nos deu permissão para compartilhar sua história de usar LDN
para a doença de Parkinson. Os seguintes trechos são extraídos diretamente da
conta que ele forneceu. 21
T ONY W HITE ' S S TÓRIO . Meu nome é Tony White. Tenho sessenta e sete
anos e fui diagnosticado com a doença de Parkinson em 1997. Meus primeiros
sintomas foram tremores na minha mão e pé esquerdos e um coxear, favorecendo
o meu lado esquerdo.
Depois de me formar na Universidade de Washington, ter uma carreira de
sucesso na Marinha dos EUA e fundar duas grandes corporações, no início de
2004, renunciei e me aposentei. O Parkinson tomou o controle da minha vida e eu
simplesmente não pude continuar. Se eu precisasse andar mais de cem metros, eu
simplesmente congelaria e precisaria de uma cadeira de rodas. Eu também estava
em um ponto em que meu tremor era tão ruim que ou eu derramava a maior parte
da comida ou, se fosse uma areia, literalmente jogá-la sobre a mesa. Isso
significava que eu não podia mais comer em público.
Então, no início de 2006, conheci um amigo que me contou sobre a cirurgia

de estimulação cerebral profunda (DBS). Meu amigo escreveu, dirigiu e estrelou
um popular vídeo de uma hora de duração de sua própria cirurgia cerebral DBS,
que envolve a inserção de duas hastes de seis polegadas de aço inoxidável com
carga elétrica na região do núcleo subtalâmico do cérebro.
Convencido de seus benefícios, realizei cirurgia de DBS. Inicialmente, eu
podia andar por quilômetros e meu terrível tremor e sintomas congelantes
desapareceram completamente! Foi um verdadeiro milagre médico moderno.
Embora haja uma série de teorias sobre como o DBS funciona, o fato é que
ninguém sabe realmente o porquê. Apenas faz.
Infelizmente, para alguns de nós houve alguns efeitos colaterais negativos.
Para mim, os efeitos colaterais incluíram sérios problemas de equilíbrio e fala
arrastada. Isso, combinado com a insônia que a maioria das pessoas com doença
de Parkinson levou em mãos a Sinemet, fez com que minha vida permanecesse
muito difícil.
Embora eu pudesse caminhar longas distâncias e comer em público
novamente, eu estava caindo e machucando minhas costelas e outras partes
vulneráveis do corpo quase diariamente. E eu raramente tenho uma boa noite de
sono. Certo de que minha localização da sonda estava desligada, consultei meu
médico e descobri que tinha excelente colocação. No entanto, não consegui
encontrar um programador local competente por quase dois anos.
Minha esposa Charlene e eu participamos do Congresso Mundial de

Parkinson em Washington DC em fevereiro de 2006 e passamos o dia com
técnicos da DBS tentando consertar o problema do meu transmissor. Nos dezoito
meses seguintes, continuamos a buscar soluções para esse problema. Enquanto
isso, meu médico da atenção primária tentava ao máximo encontrar um remédio
que pudesse me dar o descanso de que eu tanto necessitava. Infelizmente, essas
drogas me deixaram tão tonto que fiquei completamente disfuncional no dia
seguinte ou não funcionaram para mim.
Durante o verão de 2006, Charlene e eu voamos várias vezes para a

Cleveland Clinic, em Ohio. O neurologista que vimos ficou perplexo com a
gravidade do meu problema de desequilíbrio e com a falta de resposta do meu
DBS a Sinemet. Ela me fez mastigar dois 200 / 50s de Sinemet e nada aconteceu.
Pensando que as sondas pudessem estar desligadas, ela pediu uma ressonância
magnética especial para mim. De fato, os melhores cirurgiões de DBS do mundo
examinaram essa ressonância magnética, e todos confirmaram que ambas as
colocações eram quase perfeitas.
Então, novamente, consultamos o fabricante da sonda DBS. Ele
recomendou que nós víssemos um neurologista em Spokane, Washington. Em
poucos dias estávamos em Spokane nos reunindo com especialistas, e em uma
hora fui sintonizado por um programador DBS de classe mundial e corri o vento
no corredor. Todos naquela parte do prédio saíram para a área do hall para ver o
que era toda a comunicação.
Infelizmente, nenhum dos remédios prescritos poderia me livrar da minha
insônia crônica. Nós tentamos 5 mg de Clonazepam e parecia ser eficaz por
alguns dias, mas nada poderia fazer um trabalho melhor do que o velho e verde
Nyquil.
Então, em dezembro de 2006, Charlene e eu fomos a uma reunião com um
médico local - inventor que procurava investidores. Samantha (SammyJo)
Wilkinson estava lá. A reunião em si foi um desastre, mas a SammyJo mencionou
a baixa dose de naltrexona (LDN) e seu site. Eu sabia que tinha que seguir com
ela. Era como se eu a conhecesse toda a minha vida.
Também pedi o livro de Mary Bradley, Up the Creek, com um remo e li a
capa para cobrir em vinte e quatro horas. Fui então ao site da SammyJo e li cada
fragmento de informação que eu poderia encontrar sobre LDN.
No dia seguinte, liguei para o meu médico e discuti o uso de LDN com ele.
Eu disse a ele que queria ir a Spokane o mais rápido possível para ver com que
rapidez eu poderia começar o programa. Ele certamente havia feito o dever de
casa e deveria ter ordenado minha receita antes de eu chegar. Ele disse que já
estava familiarizado com LDN, que havia muita pesquisa feita sobre o uso de
naltrexona a 50 mg / dia e que, embora seja uma droga muito poderosa nessa
quantidade, no nível de 4,5 mg / dia, era quase tão seguro quanto a medicina
homeopática seria. Ele disse abertamente que não tinha certeza se a LDN me
ajudaria muito, mas estava certo de que isso não me faria mal.
Meu médico me fez titular a droga, começando baixa e aumentando em
pequenos incrementos. Comecei usando 1,5 mg e seu efeito foi imediato. No
Na primeira noite em que usei, dez minutos depois de tomar o LDN, estava
dormindo. E pela primeira vez em anos, dormi a noite toda. E o próximo. E o
próximo. E o próximo!
Para mim foram sessenta dias do céu, até que eu cheguei a uma dose de 4,5
mg / dia. Então, eu suponho que a dose tenha ficado alta o suficiente para que as
características estimulantes da Naltrexona tenham entrado em ação. SammyJo
recomendou que eu visse o líder do nosso grupo de apoio de DP de
quarenta membros , que por esta altura também estava tomando LDN e que nos
disse que tomou 100 mg de 5HTP (um precursor de melatonina
vendido sem receita médica ) para combater a natureza estimulante da naltrexona.
Ela sugeriu que tentássemos 50 mg para ver se isso poderia ser suficiente para
fazer o truque. Eu tentei e não funcionou, mas na noite seguinte eu tomei 100 mg
e deu certo.
Agora estou dormindo pelo menos oito horas toda noite. Sinto-me
descansado pela manhã pela primeira vez em anos. Não tomo cochilos durante o
dia e não tenho inclinação para fazê-lo. Eu completei uma rotina vigorosa de uma
hora e meia quase todos os dias da semana. E meu saldo está voltando. Agora
posso me equilibrar em um pé por vários minutos. Eu não conseguira me
equilibrar em um pé por mais de um ou dois segundos por pelo menos cinco ou
seis anos. E, para mim, de grande importância, reduzi o consumo de apenas um
comprimido de Sinemet 100/25 e dois comprimidos de “dissolução” de 1,25 mg
por dia, e minha mente está - pela primeira vez em muitos anos - clara como foi
antes de eu ser diagnosticado com Parkinson. Eu não tenho ideia do que o
amanhã pode trazer, mas agora eu me sinto abençoado.
5
LDN em Câncer
Muitos cientistas orquestram uma dúzia ou mais de diversos projetos de

pesquisa durante suas carreiras. Muitas vezes, eles estão mapeando o próximo
projeto e arrumando o financiamento antes que o projeto atual esteja meio
completo. Ian Zagon é uma exceção. Por mais de vinte e cinco anos, ele estudou
os efeitos de opiáceos e antagonistas de opiáceos na proliferação celular e na
cicatrização de tecidos.
O que é sobre naltrexona e antagonistas de opiáceos relacionados que
despertam tanta paixão? No início, foi a habilidade camaleônica dos antagonistas
de opiáceos em evocar resultados que eram o oposto dos esperados. Como um
animal de circo com uma propensão para encontrar novos truques, o antagonista
de opiáceos conseguiu cativar seu goleiro.
Em 1980, Zagon começou a elucidar as mudanças celulares responsáveis
pelo baixo peso ao nascer visto em bebês nascidos de viciados em heroína. Para
confirmar que quaisquer efeitos observados eram dos opiáceos, Zagon empregou a
abordagem padrão, que é usar antagonistas de opiáceos em vez de opiáceos em
estudos com animais.
Para sua surpresa, Zagon descobriu que o bloqueio do receptor de opiáceo
continuamente com altas doses do antagonista de opiáceos naloxona estimulava o
crescimento celular, enquanto baixas doses de naloxona causavam um bloqueio
de receptor intermitente que resultava em um efeito rebote ou reação
supersensível. O resultado foi o oposto do que se esperava - o estudo mostrou que
doses baixas de naloxona inibiam o crescimento celular de maneira exagerada.
Esse efeito inesperado no crescimento celular foi o primeiro a atrair.
Ao longo dos anos, indícios da capacidade de cura do antagonista de
opiáceos têm fascinado Zagon, estimulando-o a estudar os efeitos dos
antagonistas de opiáceos no crescimento celular e na cicatrização de feridas.
Esses primeiros estudos, auxiliados por um fluxo constante de avanços
tecnológicos, abriram o caminho, expondo o potencial último do antagonista de
opiáceos - sua capacidade de afetar a proliferação celular no câncer. Os esforços
de pesquisa de Zagon e os resultados dos ensaios clínicos com antagonistas de
opiáceos que ele e outros pesquisadores realizaram no câncer são o foco deste
capítulo.
78
5 - LDN em Câncer 79
Terminologia do câncer
Terminologia do câncer
Câncer refere-se a doenças caracterizadas pelo desenvolvimento de tumores

malignos. Os tumores malignos que se originam a partir das culas epiteliais que
cobrem a superfície dos carcinomas da pele e órgãos internos são chamados, a
partir da palavra “Cinos car-”, um termo utilizado por Hipócrates em cerca de
400 B . C . Como os tumores malignos têm a capacidade de invadir ou
disseminar-se (metastatizar) nos tecidos e órgãos circundantes, no século I, o
médico romano Aulo Cornélio Celso escolheu o termo câncer , que em latim
significa caranguejo. No entanto, Celsus usou a palavra câncer para descrever
malignidades con fi nadas à pele, incluindo feridas resultantes de sepse, gangrena
e ulcerações. 2
Cem anos depois, o médico Galeno usou o termo oncos para tumores ou
lesões que pareciam cancerosas. No início do século XIX, o carcinoma tornou-se
sinônimo de câncer . Hoje, o estudo do câncer é conhecido como oncologia, e os
médicos especializados em câncer e seu tratamento são chamados oncologistas.
O termo doenças oncológicas é o termo preferido para descrever as condições do
câncer. 3
Taxas de mortalidade por câncer

As taxas de mortalidade por câncer se referem ao número de mortes por
câncer como a causa subjacente que ocorre em uma população específica em um
ano. De acordo com um relatório de 2004 do Centro de Controle de Doenças do
Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA, o câncer é a segunda
principal causa de morte nos Estados Unidos. Espera-se que seja a principal
causa de morte na próxima década. 4
Terapias do Câncer
Várias terapias estão disponíveis para pacientes com câncer dependendo do
tipo de câncer, seu estágio e sua proximidade com outros órgãos. Terapias
comuns incluem cirurgia, radioterapia, agentes quimioterápicos e terapias de
câncer direcionadas, que são drogas que bloqueiam o crescimento e a
disseminação do câncer ao interferir com moléculas específicas envolvidas no
desenvolvimento de células cancerosas e no crescimento de tumores.
Como os cientistas chamam essas moléculas de "alvos moleculares", essas
terapias às vezes são chamadas de " drogas de alvo molecular " ou algo similar.
Concentrando-se nas alterações moleculares e celulares que são específicas para
o crescimento de células cancerígenas, terapias direcionadas para o câncer podem
ser mais efetivas do que os tratamentos atuais e menos propensas a danificar as
células normais. 5 Em 2005, o National Cancer
Institute (NCI) desenvolveu um programa de medicina translacional que

correlaciona pesquisas de laboratório com estudos clínicos de novos
di t O d b i d d lt (LDN) â é
medicamentos. O uso de baixas doses de naltrexona (LDN) no câncer é
considerado uma terapia dirigida contra o câncer.
Terapias Integrativas
A divisão do Centro Nacional de Medicina Complementar e Alternativa
(NCCAM) dos Institutos Nacionais de Saúde trabalha em conjunto com o
Instituto Nacional do Câncer para estudar tratamentos médicos alternativos
promissores. O NCCAM também mantém uma lista de terapias alternativas de
câncer aprovadas e um banco de dados de informações sobre estudos clínicos. 6
O processo de aprovação de novas terapias contra o câncer

Todos os anos são desenvolvidas ou estudadas várias drogas e produtos
biológicos, sejam eles recém-descobertos ou recém-aprovados, para uso como
tratamentos para o câncer. A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA é
responsável por garantir que esses compostos sejam seguros e eficazes antes de
serem colocados no mercado.
A FDA também é obrigada a disponibilizar tratamentos promissores o mais
rápido possível e, de acordo com a política de uso compassivo , eles devem
disponibilizar medicamentos experimentais não aprovados antes da conclusão
dos ensaios clínicos, caso não existam terapias aprovadas para uma condição.
Uma lista completa de medicamentos, produtos biológicos e vacinas aprovados
como tratamentos contra o câncer e que estão sob investigação pode ser
encontrada no site do Instituto Nacional do Câncer. 7
Desenvolvimento do câncer
Os cânceres se desenvolvem no nível celular. Como os blocos de construção
dos órgãos, as células são as menores estruturas do corpo capazes de realizar
todos os processos que definem a vida, como transportar oxigênio, digerir
nutrientes, reproduzir, pensar e se mover. As células também têm uma morte
programada conhecida como apoptose.
Reprodução Celular
Células gastas, moribundas ou feridas são substituídas por novas células. A
taxa na qual as células se reproduzem depende de vários fatores, incluindo
doenças e lesões. Por exemplo, os glóbulos brancos proliferam a uma taxa mais
rápida durante as infecções, e os órgãos endócrinos respondem à lesão
regenerando as células danificadas. As células se reproduzem quando recebem
sinais de fatores de crescimento ou do contato com outras células.
Ciclos Celulares e Câncer

As células se reproduzem através de uma série de etapas conhecidas como
ciclos de crescimento. Se algum desses processos der errado, uma célula pode se
tornar cancerosa. As células cancerígenas ignoram sinais que normalmente lhes
dizem para parar de se dividir, ou para se especializar, ou morrer e deixar a
circulação Crescendo rapidamente e incapazes de reconhecer seus limites as
circulação. Crescendo rapidamente e incapazes de reconhecer seus limites, as
células cancerígenas podem se espalhar para outras áreas do corpo.
Dependente de Ciclina Quinases

Várias proteínas diferentes normalmente controlam o tempo dos eventos nos
ciclos celulares. Estes regulamentos são necessários para a divisão celular
normal. A perda dessa regulação do crescimento de fi ne o câncer.
Os ciclos de crescimento nas células são controlados por enzimas proteicas
conhecidas como quinases dependentes de ciclina. Cada uma destas quinases
forma um complexo com uma proteína ciclina particular. Esse complexo então se
liga e reage com a cinase dependente de ciclina. No processo, as enzimas quinase
adicionam grupos fosfato a várias proteínas. As moléculas de fosfato modificam
a estrutura das proteínas afetadas, que podem ativar ou inativar a proteína,
dependendo de sua função.
P53 é uma importante proteína do ciclo celular com as propriedades de um
fator de transcrição. A transcrição é um passo na replicação celular. O p53 se liga
ao DNA e ativa a transcrição da proteína p21. Num passo subsequente, p21
bloqueia a actividade de uma quinase dependente de ciclina requerida para
progressão através do passo G1 do ciclo de crescimento. Este bloco permite que o
tempo da célula conserte qualquer DNA defeituoso antes de ser replicado. Se o
dano no DNA for muito grave, a p53 ordena que a célula cometa suicídio. Essas
etapas do ciclo de crescimento celular são bloqueadas em várias terapias com
células cancerígenas, incluindo antagonistas de opiáceos.
A mutação p53 é a mutação genética mais comum que leva ao câncer.
Mutações em genes como p53 que normalmente suprimem o crescimento do
tumor levam ao câncer.
D OMINANT M UTATIONS . Nas células cancerígenas, ocorrem várias

mutações genéticas que fazem com que a célula se torne defeituosa. Em
mutações dominantes, um gene no par é anormal. Por exemplo, se uma mutação
genética causa a produção de uma proteína que ativa constantemente o receptor
do fator de crescimento, a célula deve se dividir constantemente. Quando a
função dominante da célula é afetada por uma mutação genética - por exemplo,
quando a mutação faz com que o receptor do fator de crescimento seja
continuamente ativado - o gene dominante é chamado de oncogene. Isso significa
que é capaz de induzir câncer.
R ECESSIVE M UTATIONS . Em mutações recessivas, ambos os genes do par

são danificados. Por exemplo, um gene normal chamado p53 produz uma proteína
que desliga o ciclo celular, controlando assim o crescimento celular. O gene p53
funciona principalmente para reparar ou destruir genes defeituosos, o que ajuda a
reduzir o crescimento de células cancerígenas.
Se apenas um gene p53 no par é mutado, o outro gene ainda pode controlar o
ciclo celular. Se ambos os genes estiverem mutados, o mau funcionamento da
chave de desligamento e a divisão celular não estarão mais sob controle.
N Ormal VS . Um BNORMAL C ELL D iVision . A divisão celular normal requer

fatores de crescimento externos. Quando a produção de fatores de crescimento é
prejudicada, as células não podem se dividir. Células cancerosas não requerem
p ejud cada, as cé u as ão pode se d v d . Cé u as ca ce osas ão eque e
fatores de crescimento positivos. Eles se dividem na ausência de fatores de
crescimento.
Quando em contato com outras células ( inibição de contato), as células
normais param de se dividir. Ou seja, as células normais se dividem para
preencher lacunas no tecido. Quando as lacunas são preenchidas, as células
normais param de se dividir. Essa propriedade é perdida nas células cancerígenas.
As células cancerígenas continuam a crescer mesmo quando grandes massas de
células se formam.
As células normais envelhecem e morrem através de um processo de
apoptose e são então substituídas por novas células de maneira ordenada. A
maioria das células normais pode se dividir em cinquenta vezes antes de serem
programadas para morrer, o que está relacionado à sua capacidade limitada de
replicar seu DNA. Quando as células se replicam, as extremidades ou os
telômeros do DNA se encurtam. Nas células em crescimento, a enzima
telomerase repara esses extremos perdidos. Nas células cancerosas, a telomerase
é ativada continuamente, permitindo divisões celulares ilimitadas.
As células normais param de se dividir e morrem quando o DNA é
danificado ou a divisão celular é anormal. As células cancerígenas continuam se
dividindo mesmo quando o DNA é severamente danificado. Essas células
cancerígenas progênicas contêm o DNA anormal e, à medida que se dividem,
acumulam DNA ainda mais danificado.
Um BNORMAL C ELL D iVision . Quando oncogenes ativos são expressos ou

quando genes que normalmente suprimem a formação de tumores são perdidos,
pode ocorrer divisão celular anormal. Isso acontece: quando parte de um gene é
perdida ou deletada, quando parte de um cromossomo é rearranjado e transposto
para o lugar errado (translocação), ou quando um defeito extremamente pequeno
ocorre no DNA da célula, causando um plano de DNA anormal e produção de
uma proteína defeituosa.
Células Perdidas
Células cancerosas se comportam de forma independente. Ou seja, as
células cancerígenas podem ser consideradas como “células enlouquecidas”. Em
sua pressa pelo crescimento incontrolável, as células cancerígenas formam
tumores através de uma série de etapas. O primeiro passo é a hiperplasia. A
hiperplasia é caracterizada por um aumento do número de células causadas por
divisão celular descontrolada. As células na hiperplasia, embora aumentadas em
número, geralmente parecem normais.
Na segunda etapa do crescimento de células cancerígenas, as células
parecem anormais, causando uma condição de displasia. No terceiro passo, as
células tornam-se marcadamente anormais e começam a perder suas propriedades
funcionais. Essas células são chamadas anaplásicas .
Na terceira etapa, se as células anaplásicas permanecem em sua localização

habitual, o tumor é referido como in situ. As células in situ não são invasivas e
são consideradas potencialmente malignas.
Na última etapa do crescimento de células cancerosas, as células do tumor
metastatizam ou se espalham para fora de suas áreas e têm a capacidade de
invadir outros tecidos. Os cânceres que não se movem para outros locais são
considerados não-invasivos ou benignos.
Tipos de Tumores
Os tumores são classificados pelo tipo de células de onde surgem
• Carcinomas, os cânceres mais comuns, são provenientes de células epiteliais alteradas.
• Os sarcomas são provenientes de glóbulos brancos malignos.
• Linfomas - cancros dos glóbulos brancos do linfócito B - derivam da medula
óssea.
• Mielomas são cânceres de glóbulos brancos produtores de imunoglobulina
Angiogênese
Tecidos contêm vasos sanguíneos que transportam nutrientes e oxigênio
para suas células. Tanto as células cancerosas quanto as células normais do tecido
precisam de nutrientes para crescer. À medida que os tumores crescem e
aumentam, as células na sua área central não podem receber nutrientes dos vasos
sanguíneos do tecido. Esses tumores devem formar seus próprios vasos
sangüíneos.
Angiogênese refere-se à criação de novos vasos sanguíneos. O professor
Judah Folkman, da Harvard Medical School, descobriu que os tumores têm a
capacidade de produzir novos vasos. Através do processo de angiogênese, as
células tumorais produzem fatores de crescimento angiogênicos que induzem a
formação de novos vasos sanguíneos capilares. Embora as células que formam
esses novos vasos sanguíneos estejam inativas no tecido normal, os fatores de
crescimento angiogênicos do tumor ativam essas células dos vasos sanguíneos e
ordenam que elas se dividam. Os novos vasos sanguíneos capilares que crescem
em tumores permitem o crescimento do tumor e metástase.
Ambas as células do tecido do tumor e as células dos vasos sanguíneos do
tumor podem atravessar para outros vasos sanguíneos e se espalhar para o tecido
linfático e outros órgãos. As células do tecido tumoral dão origem a tumores
adormecidos que residem em outros locais. Em contraste, as células tumorais
angiogênicas produzem novos vasos sanguíneos em sua nova localização, o que
causa rápido crescimento do tumor.
Ian Zagon e Cancer Research

Ian Zagon é diretor do Programa de Educação em Estruturas Humanas do
Departamento de Ciências Neurológicas e Comportamentais da Faculdade de
Medicina da Pennsylvania State University. Com títulos adicionais de
Distinguished
Professor e Distinguished Educator, Zagon também é professor de neuro-ciência

e anatomia e membro do Specialized Cancer Research Center.
Áreas de Pesquisa
As principais áreas de pesquisa da Zagon incluem o papel dos peptídeos
opióides e receptores opioides no desenvolvimento, câncer, renovação celular,
cicatrização de feridas, angiogênese, renovação da córnea, neurodegeneração e
doença de Crohn. Trabalhando com especialistas nos Departamentos de
Medicina, Avaliação em Saúde, Cirurgia, Oftalmologia e Patologia, Zagon se
concentra em traduzir as descobertas científicas do laboratório para a beira do
leito.
Descoberta do OGF
Durante o curso de sua pesquisa, Zagon e Dra. Patricia McLaughlin
descobriram que os opioides podem atuar como fatores de crescimento em
células e tecidos neurais e não neurais . Zagon descobriu que um opióide nativo,
a metionina-5 encefalina, exercia uma influência negativa sobre o crescimento
em doses baixas e um efeito estimulatório quando usado em altas doses. Zagon
nomeou esse fator fator de crescimento opióide (OGF) para significar seu papel
como fator de crescimento, além de sua capacidade de agir como um
neurotransmissor. 8
Ao contrário da quimioterapia, o OGF não destrói o câncer ou outras
células. Portanto, não é citotóxico. No entanto, o OGF interrompe o crescimento
celular e pensa-se que permite mecanismos imunológicos, por exemplo
macrófagos e linfócitos natural killer (NK), para realizar a tarefa de destruir
células cancerígenas.
LDN vs. OGF

Em seus estudos iniciais de antagonistas de opiáceos sobre o crescimento
celular, Zagon descobriu que baixas doses de antagonistas de opiáceos, como
naloxona e naltrexona, bloqueavam os receptores de opiáceos por
aproximadamente quatro a seis horas. Isto resultou no aumento da produção de
opiáceos endógenos, uma vez que o bloqueio terminou. Em estudos
subseqüentes, Zagon determinou que a importância primária deste bloqueio é o
aumento da produção de fator de crescimento opióide (OGF). Administrar OGF
tem um efeito semelhante ao causado pela administração de LDN. No entanto, as
concentrações de OGF derivadas da administração direta de OGF são muito
maiores do que as concentrações de OGF induzidas por LDN.
Em alguns casos, o LDN pode ser incapaz de induzir uma produção
suficiente de OGF. Isto pode ser devido a deficiências peptídicas, perda do
receptor de OGF ou outras alterações metabólicas associadas ao desenvolvimento
de câncer. E, em alguns casos, como câncer de cabeça e pescoço de células
escamosas, um deslocamento do
O complexo OGFr contribui para o desenvolvimento de células cancerígenas e

proporciona uma vantagem de crescimento. 9 Nestas circunstâncias e nos cancros
em que a produção de OGF é tipicamente baixa, Zagon e a sua equipa utilizam
derivados de metabolitos OGF ou naltrexona puros em vez de baixas doses de

naltrexona ou naloxona.
O Papel do Fator de Crescimento Opióide

A proteína do fator de crescimento opióide interage com o receptor do fator
de crescimento opióide (OGFr) encontrado no núcleo da célula. O OGFr é um
receptor associado ao nuclear para o OGF que Zagon e sua equipe clonaram e
sequenciaram com sucesso. Ligado ao seu receptor, o OGF afeta o crescimento e
a diferenciação de células e tecidos. Descobriu-se que muitas células
cancerígenas têm receptores de OGF. Em humanos, o receptor OGF é altamente
expresso no coração e no fígado, moderadamente expresso no músculo
esquelético e no tecido renal e, em menor escala, no cérebro e no pâncreas. O
OGFr também é expresso em tecidos fetais, incluindo fígado e rim. 10
Quando LDN ou OGF são administrados, o OGF reage com o OGFr nos
núcleos das células e forma um complexo. O complexo OGF-OGFr influencia as
vias de crescimento celular e interrompe o crescimento celular. O National
Cancer Institute define o OGF como um pentapeptídeo endógeno com potenciais
atividades antineoplásicas e anti-angiogênicas . O dicionário de fármaco NCI
define OGF como ligando-se e ativando o OGFr presente em algumas células
tumorais e células vasculares, inibindo assim a proliferação de células tumorais e
a angiogênese. 11
Zagon descobriu que o complexo nativo de OGF e OGFr reduz o
crescimento celular em certos tipos de câncer, e contribui para a manutenção do
equilíbrio de replicação celular. 12 Em resumo, o complexo de OGF e OGFr serve
como um sistema tonicamente ativo que mantém a homeostase celular e tem
como alvo a via da quinase inibitória dependente de ciclina.
Efeito da OGF nas vias celulares

O OGF inibe o crescimento celular no câncer, visando vias específicas de
inibição da quinase dependente de ciclina. Em seu laboratório de pesquisa na
Penn State, Zagon e seus colegas demonstraram que o eixo do receptor
OGF-OGF usa a via p16 para inibir o crescimento de células de câncer de cabeça
e pescoço. 13 Pouco depois de fazer essa descoberta, Zagon e sua equipe
determinaram que o eixo receptor do OGF-OGF usa a via p21 para inibir o
crescimento do câncer de células pancreáticas. 14
Efeitos do OGF nas células cancerígenas

Na edição de dezembro de 2007 do Neuropeptides , Zagon e sua equipe
Na edição de dezembro de 2007 do Neuropeptides , Zagon e sua equipe
relataram os resultados de um estudo desenhado para determinar o papel do OGF
e da naltrexona na migração, quimiotaxia, invasão e adesão de células
cancerígenas humanas. O estudo envolveu células humanas pancreáticas e de
câncer de cólon cultivadas e células derivadas de carcinoma de células escamosas
da cabeça e pescoço.
Usando altas concentrações de naltrexona e antagonistas de opiáceos
relacionados para estimular o crescimento celular e baixas concentrações para
inibir o crescimento celular, Dr. Zagon e sua equipe mostraram que esses efeitos
são independentes da migração celular, quimiotaxia, invasão e propriedades
adesivas. Além disso, nem a naltrexona nem o OGF afetaram essas propriedades
biológicas das células cancerígenas. Zagon também testou uma variedade de
compostos opióides endógenos e exógenos e mostrou que estes compostos
também não tiveram efeito das propriedades biológicas das células cancerígenas.
15
Modulação da Angiogênese
Zagon e sua equipe também determinaram, em estudos com animais usando
ovos de galinha, que o fator de crescimento opioide tem um efeito inibitório
significativo na angiogênese. Seus estudos mostraram que tanto o número de
vasos sanguíneos quanto o comprimento dos vasos sanguíneos diminuíram in
vivo. O estudo concluiu que o fator opióide é um peptídeo tonicamente ativo,
com ação mediada por receptor na regulação da angiogênese no desenvolvimento
de células vasculares endoteliais e mesenquimais. 16
Câncer de pâncreas
O câncer de pâncreas é a quarta principal causa de mortalidade por câncer
nos Estados Unidos. Zagon e sua equipe estudam os efeitos do OGF no câncer de
pâncreas na última década. Em seu laboratório, eles descobriram que o OGF
controla o crescimento celular no câncer de pâncreas. Células de câncer de
pâncreas têm receptores de OGF que, quando ligados a OGF, inibem o
crescimento adicional de células cancerígenas. Como o crescimento de células
cancerígenas não é regulado e as células cancerígenas crescem tão rapidamente, o
corpo não consegue produzir OGF suficiente por si só para se ligar a todos os
receptores de OGF. Quando o OGF se liga aos receptores de OGF nas células
cancerosas, a proliferação das células cancerígenas é inibida. O aumento dos
níveis de OGF com LDN ou OGF acelera esse processo.
Em um estudo publicado no International Journal of Onology de abril de

2007 , Zagon e sua equipe descreveram um estudo no qual demonstraram que a
superexpressão do receptor do fator de crescimento opióide induzida pela baixa
dose de naltrexona também aumenta a inibição do crescimento no câncer
pancreático. 17 Ou seja, LDN, aumentando tanto o OGF quanto o número e a
densidade das recepções de OGF
aumenta o número de complexos OGF-OGFr disponíveis para inibir o

i t d él l b i
crescimento de células cerebrais .
Ensaios da Fase 1
Ensaios de fase 1 de OGF conduzidos no laboratório de Zagon usando
células cancerígenas humanas em câncer e xenoenxertos de camundongos nus
demonstraram que o fator de crescimento opióide inibiu o crescimento de células
pancreáticas. Além disso, neste estudo, que foi financiado pelo National Institutes
of Health, a segurança do OGF e sua dose máxima tolerada com base na
hipotensão foram determinadas em vinte e um pacientes com adenocarcinoma
pancreático não ressecável. Nesta parte do ensaio, o OGF foi administrado por
via subcutânea ou intravenosa. Durante a fase intravenosa do estudo, dois
pacientes tiveram resolução de metástases hepáticas associadas e um paciente
apresentou regressão do tumor pancreático. 18
INNO-105
OGF é uma molécula de ocorrência natural também conhecida como
(Met-5) - encefalina com potencial como composto anticancerígeno. Após o teste
da Fase 1 na Penn State University, a Innovive Pharmaceuticals, uma empresa
biofarmacêutica privada com sede em Nova York, licenciou o OGF como um
agente antineoplásico com o nome de código INNO-105. Em novembro de 2005,
a Innovive iniciou seus próprios testes clínicos de Fase 1 em diversos tipos de
câncer, mas interrompeu o desenvolvimento do INNO-105 no final de setembro
de 2006. 19
Ensaios da Fase 2 e Terapias Combinadas

Em fevereiro de 2008, a equipe de Zagon ainda estava recrutando pacientes
para ensaios clínicos de fase 2 de OGF em pessoas com câncer de pâncreas
avançado que não podem ser removidas por cirurgia. 20 A equipe de Zagon
também realizou um teste de quimioterapia combinada com gemcitabina e OGF.
A gemcitabina exerce seus efeitos através da inibição da síntese de DNA e tem a
desvantagem de benefícios limitados de sobrevivência. Evidência pré-clínica
deste estudo mostrou que OGF aumenta a inibição do crescimento quando usado
em conjunto com gemcitabina, que é o padrão de tratamento para neoplasia
pancreática avançada. 21
Protocolo de ácido lipóico / OGF

O Dr. Burton Berkson, de Las Cruces, Novo México, descreve a sobrevida a
longo prazo de um paciente com câncer de pâncreas tratado com uma
combinação de ácido alfa-lipóico intravenoso e baixa dose de naltrexona. Neste
relato, Berkson indica que, embora o tumor pancreático não tenha diminuído de
tamanho, ele não apresentou progressão da doença, e o paciente relatou melhora
na qualidade de vida. 22
Câncer de Cabeça e Pescoço

Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço representa 5,5% das
ç p ç p ,
malignidades em todo o mundo. Aproximadamente 30.000 novos casos e 11.000
mortes são relatados nos Estados Unidos anualmente. Estudos realizados por
Zagon e sua equipe mostram que o complexo formado pelo receptor OGF-OGF
inibe o crescimento celular nestes cânceres e que as deficiências do receptor OGF
no carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço são responsáveis por sua rápida
taxa de progressão tumoral. . 23 Estudos relacionados ao Penn State usando o
OGF isolado e em combinação com paclitaxel resultaram em uma redução
significativa no peso do tumor e aumento da sobrevida. 24
Linfoma
Em um relatório apresentado na conferência de abril de 2007 sobre
antagonistas de opiáceos, Berkson apresentou um relato de um caso de linfoma
folicular que ele reverteu em um paciente de 61 anos usando LDN e nove
tratamentos intravenosos com ácido alfa-lipóico . O paciente recusou tratamentos
médicos padrão e recusou o tratamento com ácido alfa-lipóico , mas continuou
com um ciclo de seis meses de naltrexona sozinho. Estudos de acompanhamento
mostraram melhora até um ano após o término do tratamento. 25
Em seu relatório Berkson descreveu usando o protocolo para LDN tomado à
noite originalmente recomendado por Bernard Bihari em seus relatos, descritos
em seu site, de tratar com sucesso vários pacientes com linfoma.
Restaurando a homeostase
Quando perguntado sobre o que ele considerava o elo comum em todas as
desordens que respondem à LDN, Zagon afirmou que todas essas desordens se
beneficiam das influências da LDN na proliferação celular, por exemplo,
crescimento de células tumorais. Zagon também afirmou que o LDN restaura a
homeostase. Isto é, permite que o corpo se cure. 26
O Dr. Nicholas Plotnikoff, professor da Faculdade de Farmácia da
Faculdade de Medicina da Universidade de Illinois em Chicago, descreve as
metenquefalinas como tendo propriedades imunológicas semelhantes às citocinas
interleucina-2 (IL-2) e interferon-gama (IFN). ) em que as metencefinas têm
potentes propriedades antivirais e antitumorais. Especificamente, o Dr. Plotnikoff
relata que as metenquefalinas aumentam os níveis de linfócitos T CD8, linfócitos
T CD4, IL-2 e linfócitos natural killer (NK). Além disso, foi demonstrado que as
metenquelefinas causam respostas blastogênicas aumentadas
mitógenos. 27 Essas propriedades permitem ao corpo combater cânceres,

infecções virais e distúrbios inflamatórios, ajudando assim o corpo a se curar.
Neuroblastoma
Em um estudo em animais publicado em 1983, Zagon e McLaughlin
demonstraram que a naltrexona modula a resposta do tumor em camundongos
inoculados com neuroblastoma . 28 Em uma série de estudos conduzidos no final
da década de 1980 Zagon confirmou a presença de receptores opioides em
da década de 1980, Zagon confirmou a presença de receptores opioides em
células de neuroblastoma e demonstrou inibição do crescimento de
neuroblastoma em camundongos com baixa dose de naltrexona. Neste estudo,
Zagon descobriu que doses muito pequenas de naltrexona (0,1 mg / kg / dia)
inibiram o crescimento do tumor, prolongaram a sobrevida nos camundongos que
desenvolveram tumores e protegeram alguns camundongos do desenvolvimento
de tumores.
Em um estudo publicado em 2005, Zagon e McLaughlin demonstraram
inibição significativa do crescimento de células tumorais pelo OGF em culturas
celulares humanas de câncer pancreatático, câncer de cabeça e pescoço e
neuroblastoma. Em cada expericia, a metenkepalina funcionou como um
regulador negativo do desenvolvimento do tumor e suprimiu significativamente a
aparcia e o crescimento do tumor. 29
Cancro do cólon
Em estudos em animais de ratinhos, incluindo ratinhos nus inoculados com
culas de cancro do con humano, demonstrou-se que o OGF inibe o crescimento
de culas tumorais e retardou e impediu o crescimento de xenoenxertos de cancro
do con humano. 30 No estudo de camundongos nus publicado em 1996, os
camundongos receberam doses diárias de 0,5, 5 ou 25 mg / kg de fator opióide de
crescimento, [Met5] encefalina. Mais de 80% dos camundongos que receberam
fator de crescimento de opióide, começando no momento da inoculação de
células tumorais, não apresentaram neoplasias dentro de três semanas, em
comparação com uma incidência tumoral de 93% em indivíduos-controle.
Sete semanas após a inoculação do câncer, 57% dos camundongos que
receberam OGF não apresentaram um tumor. A OGF retardou a aparência e o
crescimento do tumor em animais que desenvolvem câncer de cólon em relação
ao grupo controle. Os efeitos supressivos do OGF sobre a oncogenicidade foram
mediados pelo receptor opióide. Além disso, OGF e seu receptor foram
detectados em tumores de cólon HT-29 transplantados . Amostras cirúrgicas de
câncer de cólon humano também mostraram evidências de OGF. O estudo
concluiu que um peptídeo opióide de ocorrência natural atua como um potente
regulador negativo do câncer gastrointestinal humano e pode sugerir vias para a
etiologia, progressão, tratamento e profilaxia do tumor.
Tumores Sólidos Metastáticos

Uma equipe de pesquisadores localizada em Milão, Novosibirsk, Tel-Aviv e
Locarno, aplicaram princípios enraizados na psiconeuroimunologia em um
estudo colaborativo em que os pesquisadores trataram tumores sólidos
metastáticos com
melatonina, com e sem naltrexona, em combinação com interleucina-2.
A justificativa para o estudo foi que a naltrexona e a melatonina, ativando os

linfócitos Th1 e suprimindo os linfócitos Th2, devem aumentar o aumento da
contagem total de linfócitos induzida por Il-2. Este estudo preliminar mostrou
que a adição de naltrexona amplia ainda mais a contagem absoluta de linfócitos,
o que, por sua vez, aumenta a eficácia anticâncer da IL-2. O aumento na
contagem de linfócitos atribuído à adição de naltrexona foi significativamente
g ç g
maior do que o obtido com melatonina e IL-2 isoladamente. Em contraste, os
pacientes tratados com IL-2 e melatonina sem naltrexona mostraram

principalmente um aumento nos eosinófilos. 31
Renal Cancer
Trabalhando com uma equipe de oncologistas e urologistas da Penn State,
Ian Zagon demonstrou que o OGF interage com o receptor OGF para inibir
diretamente a proliferação do carcinoma de células renais na cultura de tecidos.
Neste estudo, células de cancro renal humano (CAKI-2) foram cultivadas
utilizando técnicas de cultura de tecidos de rotina. Uma variedade de opióides
naturais e sintéticos incluindo OGF, antagonistas de opiáceos e anticorpos
opioides foram adicionados a culturas de células de cancro renal para determinar
o papel destes péptidos no carcinoma de células renais.
As experiências foram repetidas em meio isento de soro e com outras quatro
linhas celulares de cancro renal. Métodos de imunocitoquímica foram utilizados
para examinar a presença de OGF e seu receptor. Os resultados do estudo
demonstraram que o OGF era o peptídeo opióide mais potente para influenciar o
carcinoma de células renais humanas. OGF diminuiu o crescimento em doze
horas de tratamento, com números de células reduzidos em até 48% dos níveis de
controle.
Além disso, a acção do OGF mostrou ser mediada por receptores,
reversível, não citotóxica, neutralizada por anticorpos para o péptido e detectada
nas linhas de carcinoma de células renais humanas examinadas. OGF parecia ser
produzido autócrino e segregado, e foi constitutivamente expresso. Os
pesquisadores concluíram que o OGF inibe tonicamente a proliferação de células
renais em cultura de tecidos e pode desempenhar um papel na patogênese e no
manejo do câncer de células renais. 32
Outros cancros
De acordo com um relatório do MedInsight Research Institute, uma
instituição de pesquisa sem fins lucrativos em Baltimore, os cânceres a seguir
demonstraram ter receptores de OGF e / ou foram informados de forma anedótica
para responder a mecanismos de aumento de OGF e / ou OGF como LDN: câncer
de mama, cervical
câncer, câncer de cólon e reto, câncer gástrico, glioblastoma, câncer de cabeça e

pescoço, sarcoma de Kaposi, leucemia linfocítica, câncer de fígado, linfoma de
células B, linfoma de células T, melanoma maligno, neuroblastoma, câncer de
ovário, câncer de próstata, câncer de próstata carcinoma de células renais, câncer
de pulmão de células pequenas e não pequenas , câncer de garganta, câncer de
língua e câncer uterino. 33
A cada semana, Ian Zagon ouve médicos, incluindo veterinários e pacientes
de todo o mundo. Eles buscam orientação sobre o uso de LDN e OGF ou
escrevem para expressar sua gratidão ao descreverem o sucesso deles ou de seus
pacientes na utilização de LDN. Zagon compartilhou algumas dessas
correspondências com confiança. Ele admite que esses relatos de pacientes
anedóticos são o aspecto mais gratificante de seu trabalho.
Histórico do caso de LDN

e OGF em câncer de pulmão
Em 20 de novembro de 2007, o Dr. Winston Shaer, um cirurgião plástico de
Capetown, África do Sul, contactado Zagon para aconselhar a respeito de sua
esposa Bar- bara, que recentemente tinha sido diagnosticado com estágio 4
não-escamosas, não-pequenas células de pulmão ( NSCLC). Bárbara foi
encontrada (via biópsia por agulha transbrônquica e PET) para ter uma massa
congênita de tumor e nódulos ao redor do brônquio principal direito, com
obstrução parcial do brônquio do lobo superior direito. Além disso, linfonodos
cancerosos foram detectados na carina e no mediato anterior à direita, bem como
alguns linfonodos à esquerda da traqueia e dois pequenos linfonodos na porta
hepática. Não foram observadas metástases ósseas ou cerebrais. Na época de seu
diagnóstico, Barbara foi descrita como uma pessoa atraente, inteligente, saudável
e com sessenta anos de idade. Tipo 1 paciente.
Naquela época, Barbara fazia quimioterapia há uma semana sem efeitos
nocivos. Seus oncologistas planejaram um curso de doze semanas de Cisplatina /
Gemsa e Avastin com quatro ciclos alternados com e sem Avastin. Um PET scan
foi programado para ser realizado após o terceiro ciclo de quimioterapia para
avaliar o mediastino e determinar se a radiação era necessária.
Além desse protocolo, o Dr. Shaer recomendou que sua esposa seguisse uma
dieta basicamente vegetariana, com exceção de um refrigerante de 100 gramas à
noite, um ovo ocasional e queijo de cabra. Ele também estava administrando 25
gramas de vitamina C intravenosa em dias alternados e recomendou que Barbara
tomasse os suplementos Agaricus, Metagenics soro em um shake de morango e
mirtilo, óleos ômega-3 e Moducare, um imunomodulador natural
à base de plantas . Em um e-mail de novembro de 2007 para Zagon, Shaer
perguntou se a dose baixa de naltrex-one poderia ajudar. Em resposta, Zagon
sugeriu tentar uma dose baixa de naltrexona em uma dose de cerca de 4,5 mg ao
dia, desde que Barbara não tomasse nenhum medicamento à base de opiáceos.
medicamentos e que sua condição foi monitorada de perto.
Zagon tinha anteriormente demonstrado que tanto o LDN como o OGF

podem ser utilizados para aumentar os efeitos dos agentes quimioterapêuticos.
No entanto, Zagon alertou que LDN e OGF não devem ser usados
simultaneamente, já que o LDN trabalha para aumentar os níveis de OGF. Zagon
também recomendou que Shaer considerasse o tratamento com fator de
crescimento de opióides em vez de LDN e forneceu informações de contato de
Shaer para Moshe Rogosnitzky em Israel (consulte Recursos para obter mais
informações).
Em 10 de janeiro de 2008, Shaer voltou a escrever para Zagon e relatou que
Barbara estava muito doente, embora estivesse usando LDN e completasse seu
terceiro ciclo de quimioterapia. Ela estava programada para ter um exame CAT /
PET para avaliar sua resposta à quimioterapia. Shaer perguntou se Bárbara
poderia usar o fator de crescimento opióide em lugar de LDN administrado por
via intravenosa com a vitamina C. Ele também indicou que ele estava dando
injeções de vitamina C três vezes por semana e que sua esposa estava ficando
cansada de agulhas e dor. Zagon respondeu que o OGF seria uma boa opção.
Em 15 de fevereiro de 2008, Shaer escreveu a Zagon e relatou que Barbara
havia feito um PET dois dias antes, o que demonstrou “uma grande melhora e
uma resposta quase completa ao tratamento. Ela tem um nódulo residual de 10
mm no ápice direito, um nódulo de 10 a 15 mm no hélio e uma pequena área de
atividade mediastinal adjacente, pouco discernível. Os nódulos pulmonares
demonstram uma redução de 95% na atividade sem evidência distante ou
adicional de metástase. Os campos de pulmão são perfeitos.
Neste momento, Barbara completou quatro ciclos de Cisplat / Gemza /
Avastin, juntamente com dois ciclos adicionais deste protocolo. Ela tinha
hipertensão moderada controlável, sem perda de peso e sentia-se extremamente
bem. Juntamente com o LDN e o regime complementar original, Shaer
acrescentou no mês lactoferrina bovina, inositol hexafosfato, ácido alfa-lipóico,
L-glutamina, melatonina e glutoximina.
Em março de 2008, Shaer escreveu para Zagon e relatou que sua esposa
estava "muito melhorada" e estava programada para ter sua dose final de
quimioterapia dentro de uma semana. Ela estava programada para repetir o PET
seis semanas depois para permitir que qualquer tumor residual, se presente,
ficasse longe da fase de repouso induzida por citotoxicidade. Em outras palavras,
se o tumor ainda estivesse presente, provavelmente apareceria a essa altura.
Shaer escreveu que ele acha que o LDN é um componente enorme e muito
crítico do protocolo de tratamento que ele ajudou a conceber com a ajuda de Ian
Zagon e Moshe Rogosnitzky. No entanto, devido à utilização de vários agentes
complementares, agentes quimioterápicos e intervenções dietéticas, ele explicou
que é impossível determinar definitivamente o papel desempenhado pelo LDN. 33
Embora Barbara, esposa de Shaer, tenha usado várias terapias diferentes,
incluindo LDN, não é incomum que os pacientes que procuram o LDN também
usem uma ou mais terapias médicas alternativas ou complementares. Por esse
motivo, as histórias que descrevem o sucesso com o LDN são limitadas porque
outros fatores estão frequentemente envolvidos. Esta história é importante,
porque ilustra como os pacientes
e médicos em todo o mundo estão incluindo LDN em seus protocolos de

tratamento.
Pacientes com câncer do Dr. Bihari

Em seu site, Bernard Bihari relata que em março de 2004 ele havia usado o
LDN para tratar até 450 pacientes com uma variedade de cânceres diferentes,
incluindo câncer de mama, pulmão, fígado, ovário, próstata, pâncreas e bem
como várias leucemias e linfomas, neuroblastoma e mieloma múltiplo. Bihari
atribui a melhora que ele tem observado nesses cânceres ao aumento dos níveis
atribui a melhora que ele tem observado nesses cânceres ao aumento dos níveis
de metenquifeína, aumento do número de receptores de opiáceos nas membranas
das células cancerígenas e aumento dos níveis de linfócitos T CD8. 34
Registros de câncer de Bihari
Devido ao sucesso relatado por Bihari no tratamento do câncer, a Divisão do
Centro Nacional de Medicina Complementar e Alternativa (NCCAM, na sigla em
inglês) dos Institutos Nacionais de Saúde identificou o LDN como uma potencial
terapia alternativa de câncer. Para investigar essas alegações, eles solicitaram que
a Agência de Pesquisa e Qualidade em Assistência à Saúde (AHRQ), que
desenvolve informações científicas para outras agências com base em medicina
baseada em evidências e outras medidas de desempenho, estudem os registros de
pacientes de Bihari.
Ao folhear esses registros, os investigadores da AHRQ foram solicitados a
determinar quais casos ajustavam os critérios para exemplos de melhores casos .
Para serem incluídos como os melhores casos, os registros exigiam a
documentação do diagnóstico de câncer com registros de estudos de patologia
que também avaliavam o endpoint do tumor apropriado para que a comparação
pudesse ser feita. Além disso, os pacientes não poderiam estar usando qualquer
outro tratamento de câncer e os registros de tratamentos de câncer anteriores
tinham que ser documentados. Os locais do câncer tinham que ser documentados
com estudos histológicos e datas de recidiva ou metástase. A saúde geral do
paciente e a descrição do tratamento com LDN precisavam ser documentadas.
Após a identificação de casos promissores, os pesquisadores tiveram que
contatar os pacientes e obter permissão para resumir seus arquivos. Os pacientes,
ou seus familiares, se falecidos, foram entrevistados por telefone. Os relatórios de
casos foram então compilados e enviados para o Centro de Práticas
Baseadas em Evidências do Sul da Califórnia para verificar se eles atendiam aos
critérios do Instituto Nacional do Câncer para inclusão no estudo. Dos vinte e um
casos que os pesquisadores revisaram, apenas três casos atenderam aos critérios
do NCI. Consequentemente, o AHRQ determinou que os casos de naltrexona
forneceram evidências insuficientes para determinar os prováveis benefícios do
LDN naquele momento. 35
É importante notar que Bihari tratou muitos pacientes com câncer avançado
que já haviam esgotado todas as outras opções de tratamento disponíveis quando
o consultaram. É lamentável, mas compreensível, que alguns dos registros que
ele manteve estavam incompletos. Com os recursos disponíveis em um teste
clínico formal, os registros de Bihari podem ter contado uma história diferente.
O futuro do LDN e do OGF no câncer

Muitas das mais recentes terapias em desenvolvimento para o câncer são
projetadas para direcionar fatores genéticos e metabólicos que são essenciais para
o desenvolvimento, crescimento e proliferação de células malignas. O papel da
genética molecular e proteômica e a aplicação da tecnologia molecular na
avaliação do metabolismo celular do câncer são as ferramentas que impulsionam
essas novas terapias. Especialistas no campo alertam que as transformações
éi l õ ô i l d i ó ã
genéticas e as alterações proteômicas alcançadas por essas terapias só terão
relevância para a doença se não resultarem em função celular e metabólica

alterada e prejudicada em outras células. 36
Terapias como OGF e LDN visam o metabolismo das células cancerígenas
sem perturbar as células normais, tornando-as potencialmente desejáveis. Mas os
benefícios desses compostos no câncer não param por aqui. Dr. Zagon está
conduzindo estudos e já publicou vários artigos descrevendo a superexpressão do
receptor OGF em algumas células cancerígenas, o que naturalmente inibe o
crescimento do tumor. A terapia gênica usada para aumentar o receptor de OGF
nas células tumorais é outra terapia potencial para o câncer que aumentaria os
benefícios tanto do LDN quanto do OGF.
Alternativamente, Zagon relata que a derrubada do gene do receptor OGF
com o cDNA do receptor OGF anti-sentido ou o siRNA direcionado para o
receptor OGF aumenta acentuadamente o crescimento celular, com potenciais
aplicações para cicatrização de feridas. 37
LDN no autismo
Distúrbios do Espectro
A capacidade de baixas doses de naltrexona (LDN) para interromper a

doença em uma ampla gama de condições não relacionadas pode fazer alegações
favoráveis sobre essa droga parecer exagerada. Isso é particularmente verdadeiro
no transtorno do espectro do autismo, uma condição que inclui uma ampla gama
de transtornos relacionados, com sintomas que vão desde distúrbios leves da
interação social até a completa retirada social.
Essa capacidade de oferecer benefícios em muitos distúrbios diversos é uma
das críticas mais comuns da LDN mencionada por seus críticos. 1 Pedimos aos
médicos que consultamos para este livro o que eles consideravam o elo comum
nas doenças relatadas para responder à naltrexona. Eles afirmaram que as
condições com potencial para melhorar com LDN são condições que se
beneficiam de alterações na proliferação celular ou de uma redução na
inflamação crônica.
Simplificando, acredita-se que o LDN restaure a homeostase. Invocando
mudanças na função imunológica, o LDN ajuda o corpo a se curar. Este capítulo
enfoca os efeitos e resultados associados à terapia com naltrexona na desordem
do espectro do autismo.
Transtorno do Espectro Autista

A divisão do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame
(NINDS) dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) define o distúrbio do espectro
do autismo como uma família de condições caracterizadas por interação social
prejudicada e problemas de comunicação verbal e não-verbal. Os distúrbios do
espectro do autismo incluem o autismo clássico, que é o mais comum dos
distúrbios do espectro do autismo; Síndrome de Asperger; Síndrome de Rett;
transtorno desintegrativo da infância; e transtorno invasivo do desenvolvimento
não especificado de outra forma (PDD-NOS). Os sintomas do transtorno do
espectro do autismo podem variar de leves a incapacitantes.
O informativo NINDS sobre ASD também descreve crianças com autismo
como tendo atividades e interesses incomuns, repetitivos ou severamente
limitados.
95
interpretar o que os outros estão pensando ou sentindo porque são incapazes de

compreender as pistas sociais, como o tom da voz ou expressões faciais. Além
disso, crianças com autismo evitam contato visual e evitam ver os rostos de
outras pessoas em busca de pistas sobre o comportamento apropriado. Embora
muitas crianças com autismo tenham uma sensibilidade reduzida à dor e
raramente choram, elas podem ser anormalmente sensíveis ao som, ao toque ou a
outros estímulos sensoriais. Essas reações incomuns podem contribuir para
sintomas comportamentais, como a resistência a ser abraçada ou abraçada.
Crianças com autismo também parecem ter um risco aumentado para certas
condições coexistentes, incluindo a síndrome do X frágil (que causa retardo
mental), esclerose tuberosa (na qual os tumores crescem no cérebro), convulsões
epilépticas, síndrome de Tourette, dificuldades de aprendizado e desordem de
déficit de atenção. Por razões que ainda não estão claras, cerca de 20 a 30% das
crianças com autismo desenvolvem epilepsia quando atingem a idade adulta.
Especialistas estimam que de três a seis crianças em cada 1.000 terão autismo ou
distúrbios relacionados, classi fi cados como transtornos do espectro do autismo.
Os machos são quatro vezes mais propensos a desenvolver autismo do que as
mulheres. 2
Opiáceos, endorfinas e autismo

O psicólogo Jaak Panksepp, da Bowling Green State University, em
Bowling Green, Ohio, um dos principais teóricos e pesquisadores em bioquímica
ti l t d b t d t d iá 1972 i
e autismo, relata que a descoberta do receptor de opiáceos em 1972 proporcionou
uma melhor compreensão do autismo. Os primeiros estudos em animais mostram
que os opiáceos aumentam a tendência ao isolamento social, ao passo que quando

os animais recebem antagonistas de opiáceos eles ficam mais perturbados pelo
isolamento social e ficam ansiosos por um contato social gentil e amistoso.
Estas observações sugeriram ao Dr. Panksepp que os distúrbios nas
endorfinas podem ser responsáveis pelo autismo. Apoiando essa teoria, vários
estudos descobriram que algumas crianças autistas tinham altos níveis de
compostos opioides endógenos. No entanto, os primeiros estudos não
encontraram uma correlação consistente entre o autismo e as endorfinas beta.
Panksepp, em entrevista a Stephen Edelson em 1997, explica que a quantidade
variável de opiáceos endógenos em crianças com autismo pode explicar a razão
pela qual algumas crianças com autismo respondem à naltrexona e outras não. 3
A hipótese do opiáceo no autismo

Panksepp é creditado com a hipótese opióide, que sugere que o autismo
infantil pode resultar de atividade excessiva de opióides no cérebro durante o
período neonatal. Um forte apoio para essa hipótese se concentra na similaridade
entre os sintomas no autismo e aqueles vistos em animais jovens injetados com
opioides endógenos, evidência bioquímica direta de anormalidades nos níveis
6 - LDN em Transtornos do Espectro Autista 97
de opioides endógenos no autismo e eficácia da naltrexona em estudos de

autismo. 4
Glúten, caseína e endorfinas

O glúten é uma proteína encontrada no trigo, centeio e cevada. A caseína é
uma proteína encontrada em produtos lácteos. Descobriu-se que as crianças com
autismo têm reações inflamatórias no intestino depois de comer esses produtos.
Em 1991, o médico Kalle Reichelt supôs que o glúten e a caseína podem ter
um efeito opiáceo em crianças com autismo. Estudos confirmaram que, em
algumas crianças com autismo, as deficiências enzimáticas resultaram em má
digestão de caseína e níveis excessivos do peptídeo opióide casomorfina, ao
passo que a ingestão de glúten resultou em níveis excessivos de glândulas
exorfínicas e gliadorinas de peptídeos opióides. Reichelt descreveu a exposição
prolongada ao excesso de opioides contribuindo para o isolamento social
característico do autismo. 5
A dieta livre de glúten e caseína foi amplamente aceita e recomendada pelo
Instituto de Autismo. No entanto, nem todas as crianças com autismo apresentam
melhora após essa dieta. Um ensaio clínico de longa duração e duplo-cego
patrocinado pelo Instituto Nacional de Saúde Mental está atualmente em
andamento e com conclusão prevista para abril de 2008; Espera-se que os
resultados preliminares estejam disponíveis no final de 2008.
LDN no autismo
Como altos níveis de opiáceos endógenos são vistos em algumas crianças
com autismo, vários pesquisadores estudaram a naltrexona como uma terapia
para o autismo. Em um dos primeiros estudos, pesquisadores franceses que
usaram 1mg / kg / dia de naltrexona observaram uma redução imediata de
hiperatividade, comportamentos autolesivos e agressividade, enquanto a atenção
melhorava. Além disso, comportamentos sociais, sorrisos, comportamentos de
busca social e interações de brincadeira aumentaram. Em um estudo cruzado
duplo-cego , três doses de naltrexona, 0,5, 1 e 2 mg / kg / dia foram usadas e os
efeitos comparados. 6
Posteriormente, esses pesquisadores conduziram um estudo duplo-cego
utilizando a menor dose efetiva de naltrexona observada em seu estudo anterior,
0,5 mg / kg / dia, e compararam com um placebo. Este estudo incluiu avaliações
clínicas e bioquímicas. Usando o ensaio de anticorpo C-terminal , todas as
crianças com autismo apresentaram elevações marcantes de beta endorfinas no
início do estudo. Além disso, 70 por cento das crianças exibiram níveis
anormalmente baixos de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH); 60 por cento
apresentaram elevações na norefinefrina; 50 por cento apresentaram elevação de
arginina-vasopressina e 20 por cento apresentaram elevação de serotonina.
Crianças em ambos os grupos (placebo e baixa dose de naltrexona)
mostraram benefícios clínicos modestos, embora resultados gerais
Grupo LDN. As crianças com o menor número de anormalidades hormonais no

início do estudo mostraram a melhor resposta ao LDN. Esses resultados também
sugerem uma possível ligação entre hormônios anormais, particularmente o
ACTH, e o desenvolvimento do autismo. 7
Vários outros pequenos estudos de doses baixas a moderadas de naltrexona
foram conduzidos no início dos anos 90 com resultados mistos. O maior desses
estudos mostrou que a naltrexona causou uma redução na hiperatividade em
crianças com autismo. 8 No entanto, com o desenvolvimento de novos
medicamentos, como Paxil e Prozac, que são usados para reduzir os sintomas no
autismo, o interesse pela naltrexona pelo autismo começou a falhar no final dos
anos 90, até ser ressuscitado pelo psiquiatra Jaquelyn McCandless.
Autismo e Autoimunidade
Em seu livro, Children with Starving Brains , McCandless explica que
existem subgrupos de autismo. Enquanto algumas crianças com autismo têm um
sistema imunológico hiperativo, outras têm uma regulação imunológica sub-
ótima. Devido à prevalência de anticorpos cerebrais no autismo, McCandless
classifica o autismo como um distúrbio autoimune. Muitos outros especialistas
em autismo concordam. 9
Pesquisadores da Universidade da Califórnia, em Los Angeles, descobriram
que crianças com autismo e adultos com doença auto-imune têm níveis elevados
de autoanticorpos contra três enzimas peptídicas, gliadina e proteínas de choque
térmico. Os resultados deste estudo sugerem que a produção de peptidases de
membrana disfuncional e de autoanticorpos pode resultar em desregulação e
autoimunidade neuroimunitárias. 10
McCandless descreve o LDN como bloqueador de opiáceos dietéticos,
reduzindo a produção de autoanticorpos, deslocando a produção de células T e
restaurando o equilíbrio imunológico, e causando uma sobrerregulação de
endorfinas endógenas que podem ajudar a melhorar as interações sociais.
McCandless enfatiza que as interações sociais podem melhorar se as reações
sociais positivas forem reforçadas. Além disso, McCanless observa que algumas
crianças com autismo que nunca parecem ficar doentes desenvolvem infecções
virais logo após iniciar o LDN. Ela atribui isso a uma restauração na regulação
imunológica normal, o que faz com que surjam infecções latentes.
Interleucina 10 no autismo
A Dra. Cynthia Molloy e seus colegas do Centro de Epidemiologia e
Bioestatística do Centro Médico do Hospital Infantil de Cincinnati identificaram
um mecanismo potencial para a desregulação imune observada no transtorno do
espectro do autismo. A citocina antiinflamatória interleucina-4 (IL-4), produzida
pelos linfócitos Th2, é responsável pela produção da citocina reguladora
interleucina-10 (IL-10). Crianças com autismo freqüentemente apresentam
desequilíbrios de células Th1 e Th2 e baixos níveis de IL-10. Células Th1 são
tipicamente
aumentada na doença autoimune e as células Th2 estão aumentadas em pessoas

com alergias.
O estudo de Molloy mostrou que as crianças com autismo frequentemente
apresentam elevações dos linfócitos Th1 e Th2. Portanto, ambas as citocinas Th1
e Th2 são mais altamente ativadas, mesmo no estado de repouso. Isso causa uma
hipersensibilidade aumentada aos estímulos ambientais. Comparando crianças
com autismo para
Em um grupo de controle, as crianças com autismo apresentaram menores níveis
de IL-10, embora ter elevações das células Th1 e Th2 sugerissem que elas teriam
níveis elevados de IL-10 . Molloy hipotetiza que crianças com autismo podem
não ser capazes de regular negativamente seus sistemas Th1 e Th2, seja por causa
de uma disfunção na produção de IL-10, seja por causa de uma disfunção com a
atividade da IL-10 . 11
Em um estudo não controlado de dezesseis semanas,
não controlado por placebo, McCandless descobriu que o LDN causou uma
elevação nos níveis de IL-10 em algumas crianças e diminuiu os níveis de IL-10
em outras. No geral, os níveis de IL-10 nos estudos em questão foram baixos,
confirmando os resultados de Molloy. No entanto, os efeitos de glúten e
livre de caseína actividade dietas e mucosa em IL-10 os níveis também teriam de
ser tomadas em consideração na avaliação de mudanças.
Pesquisadores do Departamento de Pediatria da New Jersey Medical School
em Newark mostraram anteriormente que os níveis de IL-10 estão diminuídos em
crianças autistas, com sintomas gastrointestinais relacionados à ingestão de
proteínas dietéticas, mas não em crianças autistas sem hipersensibilidade a
proteínas dietéticas. 12
Crescimento desenvolvimentista
Ian Zagon, em um pedido de patente que descreve a regulação do
crescimento e aplicações relacionadas de antagonistas de opioides, explica que,
após o diagnóstico de síndrome de retardo de crescimento intrauterino ou
após o d ag óst co de s d o e de eta do de c esc e to t aute o ou
qualquer distúrbio de crescimento fetal relacionado, um regime de naloxona,
naltrexona ou qualquer um de seus análogos, derivados, ou metabólitos, podem
ser desenvolvidos em um esforço para acelerar o crescimento fetal ao seu estado
normal. Um regime de crescimento pode ser adaptado para acompanhar o
diagnóstico por ultra-sonografia, amniocentese e outras técnicas de diagnóstico.
13
Segurança e Eficácia
de naltrexona no autismo
Pesquisadores da Universidade St. John, em Queens, Nova York, realizaram
uma pesquisa bibliográfica usando os bancos de dados Medline (1966 - 18 de
maio de 2006) e International Pharmaceuticals Abstracts (1971 - 18 de maio de
2006) para revisar a eficácia e
segurança da naltrexona em pacientes pediátricos com autismo. Três relatos de

caso, oito séries de casos e quatorze estudos clínicos foram identificados como
pertinentes.
Uma revisão dos dados mostrou que a naltrexona tem sido usada mais
comumente em doses que variam de 0,5 a 2 mg / kg / dia e foi encontrada como
predominantemente eficaz na diminuição do comportamento autoagressivo . Os
estudos também indicaram que a naltrexona pode reduzir os sintomas de
hiperatividade, agitação, irritabilidade, birras, abstinência social e
comportamentos estereotipados. Os pacientes também podem exibir melhor
atenção e contato visual.
Os efeitos colaterais foram raros, com a sedação transitória observada como
o evento adverso mais comumente relatado. O tamanho pequeno da amostra, a
curta duração e os métodos de avaliação inconsistentes caracterizam a pesquisa
disponível. Estudo do St. John concluiu que as crianças com autismo podem
beneficiar de um julgamento de naltrex- uma terapia, especialmente se a criança
apresenta auto-prejudicial comportamento e outras tentativas de terapias
falharam. 14
Comportamentos auto-agressivos
Doses baixas a moderadas de naltrexona têm sido estudados e mostrado para
oferecer benefícios em transtornos alimentares, auto-agressivos comportamentos,
tiques, autismo, transtornos compulsivos sive obses-, esquizofrenia e
pós-traumáticos distúrbios de estresse. Em um estudo, o investigador principal
escreveu que os antagonistas de receptores de opiáceos utilizados isoladamente
não têm um efeito terapêutico global decisivo para essas condições, mas têm
valor terapêutico quando usados em conjunto com terapias cognitivas e
comportamentais. 15
Opiáceos Endógenos e Auto-Ferimento

E t d d t t t l i d G b S í A b l
Em um estudo do comportamento autolesivo de Genebra, na Suíça, Annabel
McQuillain explica o papel dos opioides endógenos em comportamentos
autolesivos em pacientes com transtornos de personalidade borderline. No

distúrbio de personalidade limítrofe, supõe-se que uma resposta de estresse
disfuncional esteja por trás do sofrimento subjetivo agudo e dos sintomas
somáticos associados que ocorrem antes da autoliferaão deliberada . A lesão dos
tecidos moles causa uma estimulação periférica do aferente relacionada a
mecanismos neuroimunes que supostamente aliviam a tensão subjetiva ao
restabelecer a homeostase.
A automutilação deliberada , distinta das tentativas de suicídio, é vista em
várias condições psiquiátricas, incluindo o autismo, e também é um dos critérios
diagnósticos do transtorno de personalidade borderline. Em suas observações
clínicas de mais de 200 pacientes, McQuillan acha que, antes da
automutilação, os pacientes relatam sentimentos subjetivos de angústia geral, por
exemplo, uma situação pessoal cronicamente estressante ou um episódio
depressivo. Um gatilho ambiental, geralmente a separação, produz um padrão
característico de intensa angústia subjetiva
acompanhada de sintomas dissociativos. O distúrbio de separação é

poderosamente inibido pela beta-endorfina, prolactina e, em menor grau, pela
ocitocina. Esses circuitos são todos relacionados ao desenvolvimento de vias de
dor.
O papel dos antagonistas de opiáceos

Antagonistas de opiáceos aumentam o comportamento social em humanos e
primatas não humanos, enquanto a administração de opiáceos reduz a busca de
contato. Os seres humanos desenvolvem distúrbios acentuados de separação por
volta dos seis meses de idade e isso normalmente dura por muitos anos.
O sistema endógeno de opiáceos participa de muitas funções fisiológicas,
incluindo os aspectos fisiológicos da dependência, recompensa, analgesia,
aprendizagem, regulação do estresse e temperatura e função neuroendócrina.
Sabe-se que os péptidos opióides produzem estados analgésicos transitórios
relacionados com o stress e também foram implicados na génese de estados
dissociativos. Os antagonistas opostos causam uma elevação das beta-endorfinas
e uma redução na autoagressão deliberada . O mecanismo que leva à
autoagressão, que pode estar relacionado a alterações genéticas, desequilíbrios do
hormônio liberador de corticotropina (CRH), hormônio adrenocorticotrófico
(ACTH) ou sistemas opióides endógenos, torna-se menos ativo após a maturação
sexual, particularmente no sexo masculino. DeliberarA autoagressão na forma de
dano tecidual restaura a homeostase ativando sistemas
neuro-humorais nociceptivos e não nociceptivos . Os antagonistas dos opiáceos
restauram a homeostase e reduzem a autoflagelação por mecanismos
semelhantes. 16
7
LDN na cura de feridas

e infecções
Em seus primeiros estudos sobre a naltrexona, Ian Zagon descobriu que

altas doses de naltrexona (HDN) estimulam o crescimento celular, enquanto
doses baixas de naltrexona (LDN) inibem o crescimento celular. Zagon descreve
um paciente em remissão para câncer de mama que sofreu uma recorrência de
câncer após usar doses extras de LDN. Ela erroneamente pensou que porque
LDN trabalhou tão bem para a artrite dela, mais seria melhor.
Altas doses de naltrexona apresentam outros riscos. Como a alta dose de
naltrexona bloqueia continuamente os receptores de opiáceos, os pacientes que
tomam simultaneamente heroína ou outros opiáceos (que são contraindicados)
não sentiriam nenhum efeito dessa droga. Isso poderia levá-los a tomar doses
adicionais, o que poderia levar potencialmente a overdoses. O HDN também
impede que os opiáceos endógenos reajam com o receptor opiáceo. Portanto, os
efeitos “sentir-se bem” relacionados aos opióides endógenos produzidos durante
o exercício, fazer amor ou fazer massagem não seriam experimentados. Isso pode
levar à depressão e a decisões erradas.
Uma compreensão das diferenças na proliferação celular que ocorrem
dependendo se doses baixas ou altas de naltrexona são usadas pode ser melhor
demonstrada pelos efeitos da naltrexona na cicatrização de feridas e infecções
bacterianas. Esses tópicos são o foco deste capítulo.
Naltrexona de alta dose

versus Naltrexona de
baixa dose
Desde seus primeiros estudos sobre bebês nascidos de viciados em heroína,
Zagon e seus colegas descobriram que altas doses de antagonistas de opiáceos e
muitas baixas doses de antagonistas de opiáceos estimulam o crescimento celular,
e baixas doses de naltrexona inibem o crescimento celular. Altas doses de
naltrexona causam um bloqueio sustentado do receptor óptico, enquanto doses
baixas causam um bloqueio intermitente que resulta no aumento da produção de
opiáceos endógenos e seus receptores. O aumento dos complexos formados pelo
fator de crescimento opióide (OGF) e seu receptor (OGFr) interrompe o
crescimento celular.
102
7 - LDN na cicatrização de feridas e infecções 103
Ci t i ã d f id
Cicatrização de feridas
Por essa razão, altas doses de naltrexona são muito eficazes em condições
que beneficiam do aumento do crescimento celular, como a cicatrização de
feridas. Zagon explica que, em diabéticos, em particular, a cicatrização de feridas
é muito lenta, porque os diabéticos naturalmente têm altos níveis de fator de
crescimento opióide. 1 Altos níveis de fator de crescimento opióide inibem o
crescimento celular, retardando o processo de cicatrização. O bloqueio contínuo
do receptor do fator de crescimento opióide com altas doses de naltrexona
promove a cicatrização de feridas. Para reduzir os efeitos sistêmicos do HDN,
cremes tópicos podem ser usados.
A cicatrização de feridas pode ser aumentada drasticamente pela aceleração
do crescimento e da divisão celular (mitose) do tecido lesado e das células
fibroblásticas, o que aumenta a produção de colágeno e promove a granulação
cicatricial. A produção de fibra pode ser facilitada em cultura ou in vivo a taxas
aumentadas usando naltrexona em altas doses. Altas doses de naltrexona podem
ser subseqüentemente ou simultaneamente aplicadas em áreas feridas por
estratificação ou outras técnicas, incluindo a implantação de bombas subcutâneas,
ou usando contas ou preparações tópicas. Outra aplicação potencial é o enxerto
de pele usado no tratamento de vítimas de queimaduras. 2
Reepitelização da córnea
Pacientes com diabetes têm um risco aumentado de desenvolver desordens
na córnea, muitas vezes como resultado de trauma cirúrgico e não cirúrgico . Os
distúrbios oculares secundários ao diabetes são uma das principais causas de
cegueira no mundo ocidental, e os distúrbios corneanos estão se tornando cada
vez mais reconhecidos como causa da morbidade do paciente relacionada ao
diabetes. Ian Zagon e sua equipe da Penn State descobriram que a manutenção de
concentrações de glicose no sangue perto da faixa normal ajuda na cura
deficiente da ferida da córnea, tipicamente observada no diabetes, e melhora o
reaparecimento da córnea.
itheliazation, o processo no
qual as células epiteliais de
superfície da córnea se
regeneram. 3
Naltrexona em córnea
Desordens
As úlceras e erosões do
epitélio da córnea, bem como
os atrasos no resurfacing da
córnea após o ferimento, são
as principais causas de
morbidade ocular e perda
visual em pacientes com
diabetes. Zagon e sua equipe Retinopatia diabética (Marvin G. Miller)
descobriram

em estudos em animais em ratos, as aplicações tópicas de naltrexona em altas
doses (bloqueio sustentado do receptor de opiáceo) são eficazes no resgate da
reepitelização corneana disfuncional em diabéticos e na correção do defeito
corneano. 4
Ian Zagon e sua equipe confirmaram que a naltrexona aplicada topicamente
na forma de colírios não apresenta toxicidade explícita para os parâmetros
estudados. Isso indica que estudos de eficácia para o uso de naltrexona na
cicatrização da ferida da córnea são necessários. 5
Infecções
Ao aumentar os níveis de metenkephalin, a baixa dose de naltrexona induz
alterações bioquímicas que reduzem a sepse e interferem na replicação viral. Em
alguns dos primeiros estudos de Bernard Bihari, ele aplicou esses princípios para
efetivamente usar LDN como tratamento para herpes. 6 Uma das primeiras
aplicações de patente de Bihari foi para o uso de baixas doses de naltrexona na
infecção por herpes. Em meados da década de 1980, Bihari também trabalhou em
estreita colaboração com Nicholas Plotnikoff, um especialista no uso de
metenquefalinas, para reduzir a incidência de infecções oportunistas em pacientes
infectados pelo HIV com complexo relacionado à AIDS (ARC). 7 O termo ARC
foi usado na década de 1980 para descrever pacientes que apresentavam certos
sinais de infecção pelo HIV, mas que ainda não haviam se desenvolvido.AIDS
plena . Hoje, esses pacientes são descritos como tendo infecção pelo HIV.
Em um estudo relacionado, pesquisadores da Faculdade de Medicina da
Universidade do Sul da Flórida mostraram que a terapia combinada com um
anti-retroviral, juntamente com a metenkepalina, causou um aumento nas
citocinas tipo 1, principalmente interferon-gama, que ajudam a reduzir a
progressão da doença. Infecção pelo HIV à AIDS. 8
Infecções virais
Nicholas Plotnikoff explica que os efeitos do LDN estão relacionados
principalmente ao aumento da produção de metenqualefinas. Ele relata que as
propriedades antivirais da metenkepalina fazem dela uma terapia eficaz contra
herpes, infecção por HIV, citomegalovírus, coronavírus, gripe A e encefalite
japonesa. 9
Hepatite
Bernard Bihari relata tratar mais de sessenta pacientes com hepatite C com
sucesso com LDN. Alguns desses pacientes foram tratados em combinação com
medicamentos anti-retrovirais . Além disso, ele usou uma combinação de LDN e
hipericina, o ingrediente ativo na verruga da erva St. John, para tratar a hepatite
B. 10

LDN na doença de Lyme
A doença de Lyme é causada por uma infecção bacteriana transmitida por

picadas de carrapatos. Nos Estados Unidos, o agente infeccioso usual é Borrelia
burgdorferi e o vetor mais comum é o carrapato, embora outros carrapatos
tenham sido implicados. Sintomas semelhantes à gripe , dor musculoesquelética,
erupção cutânea do olho de boi, dor artrítica, manifestações psiquiátricas e
distúrbios cardíacos ocorrem tipicamente na doença de Lyme. O tratamento
precoce com antibióticos é geralmente eficaz. No entanto, não tratada, a doença
de Lyme causa uma infecção persistente chamada doença de Lyme em
estágio avançado que é difícil de tratar.
O Dr. Ken Singleton, médico interno e membro ativo da Sociedade
Internacional de Lyme e Doenças Associadas, é o autor da The Lyme Disease
Solution . Ele acredita que muitos pacientes com doença de Lyme crônica e
doenças relacionadas à carraça continuam a desenvolver níveis anormais de
endorfina que os tornam mais suscetíveis à inflamação crônica e desordens
autoimunes relacionadas a Lyme , como a esclerose múltipla. Singleton, que teve
uma recuperação completa de seu próprio caso de doença de Lyme, descobriu
que aumentar a capacidade do corpo de produzir endorfinas ajuda a regular a
disfunção autoimune associada à doença de Lyme.
Singleton explica que terapias que ajudam a melhorar e normalizar
endorfinas estão entre as terapias mais promissoras para regulação imunológica,
controle de inflamação e controle da dor. Ele descobriu que as melhores maneiras
de aumentar as endorfinas são a acupuntura, o trabalho corporal e a massagem, e
a baixa dose de naltrexona, que tem o melhor potencial para restaurar a saúde do
sistema imunológico .
Em sua prática, Singleton descobriu que o LDN é benéfico para alguns de
seus pacientes com a doença de Lyme. Ele atribui isso à capacidade do LDN de
corrigir o desequilíbrio do sistema imunológico e restaurar a capacidade do
sistema imunológico de se regular. 11
Fator De Crescimento Opióide

e replicação bacteriana
Ian Zagon e Patricia McLaughlin descobriram que o fator de crescimento
opiáceo (OGF), que é aumentado pela baixa dose de naltrexona, interage com o
receptor do fator de crescimento opióide (OGFr) para modular o
desenvolvimento de eucariotos. Eucariotos são organismos compostos por células
contendo um núcleo e uma membrana da superfície externa. Especificamente,
Zagon e McLaughlin descobriram que a interação do OGF e seu receptor
controlava o crescimento das bactérias Staphylococcus aureus , Pseudomonas
aeruginosa e Streptococcus marcescens .
Estes resultados indicam que o complexo formado por OGF e seu receptor,
conhecido por ser importante na regulação do desenvolvimento de mamíferos,

também funciona no crescimento de organismos unicelulares simples. 12
Em altas doses, os antagonistas de opiáceos aumentam e estimulam o
crescimento celular Antagonistas opiáceos podem ser usados em altas doses para
crescimento celular. Antagonistas opiáceos podem ser usados em altas doses para
acelerar a produção de células, incluindo células bacterianas, para beneficiar
processos de fermentação usados para a produção de álcool, vinagre e produtos

lácteos, ou para aumentar a disponibilidade bacteriana no esgoto. 13
Cremes tópicos para prurido

Preparações contendo opiáceos e pequenas doses de antagonistas de
opiáceos foram recentemente desenvolvidas para ajudar a reduzir a incidência de
dependência de opiáceos em pacientes que necessitam de tratamento prolongado
com analgésicos à base de opiáceos . Um efeito colateral dessas terapias é a
diminuição da incidência de prurido (coceira).
Devido a essa observação, pesquisadores em Lausanne, na Suíça,
desenvolveram um creme tópico contendo 1% de naltrexona, que é relatado como
sendo significativamente mais eficaz do que o placebo no alívio da coceira
crônica em pacientes com dermatite alérgica. No entanto, o creme de naltrexona
não irá funcionar em formas agudas de comichão, urticária ou comichão
relacionada com os rins . 14
Terapia Antagonista de
Opiáceos para Prurido de
Colestase
O aumento da neurotransmissão opiergética no cérebro parece contribuir
para o prurido que acompanha certas doenças crônicas do fígado. Estudos
mostram que, devido a esse efeito, a administração de um antagonista de opióide
por via oral pode precipitar uma retirada transitória de opioidetipo de reação
(caracterizada por anorexia, náusea, cólicas abdominais, tremor, insônia,
transpiração, aumento da pressão arterial, pulso diminuído, pele fria, alteração do
humor e halucinações) em pacientes com prurido relacionado à doença hepática.
Estes efeitos são relatados para resolver dentro de dois a três dias, quando o
antagonista de opiáceos de baixa dose é continuado. Em um estudo colaborativo
realizado por pesquisadores do Centro Médico Acadêmico de Amsterdã,
Holanda, Queen Elizabeth Hospital em Birmingham, Inglaterra, e do Colégio de
Médicos e Cirurgiões da Universidade de Colúmbia, em Nova York, uma infusão
intravenosa de naloxona em dose baixa foi administrado antes do início da terapia
oral com naltrexona para evitar este efeito.
A dramática redução de prurido associada à colestase atribuída a

antagonistas de opiáceos foi relatada pela primeira vez em 1979 e confirmada em
ensaios clínicos do antagonista de opiáceos nalmefeno. No entanto, a retirada de
ção exibida por alguns pacientes tem tratamento complicado. Além do uso da
infusão de naloxona, a reação de abstinência do fluído também pode ser reduzida
ou eliminada pelo uso de clonidina juntamente com baixa dose de naltrexona ou
começando com uma dose muito pequena de naltrexona administrada a cada três
começando com uma dose muito pequena de naltrexona administrada a cada três
dias. 15
Na Penn State, Ian Zagon continua seu trabalho com OGF, usando splicing
de RNA (siRNA) para manipular o receptor OGF, incluindo o uso de naltrexona
com siRNAs. Em março de 2008, Zagon e sua equipe conduziram um estudo no
qual usaram o creme Aldara para regular o receptor OGF, mediando os efeitos do
OGF no tratamento de lesões da pele, incluindo cânceres de pele. O estudo será
descrito em uma próxima edição do Experimental Biology and Medicine .
Em outro estudo que deve ser divulgado no Archives of Ophthalmology ,
Zagon e sua equipe mostraram que o tratamento com antagonista de opiáceos
tópico do olho diabético dos animais previne a neovascularização, um grande
problema que compromete a visão. 16
O sistema imunológico
e LDN em HIV / AIDS
O projeto das nações em desenvolvimento
Imagine um medicamento seguro e barato, com o potencial de impedir que
pacientes infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) progridam
para a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Melhor ainda, imagine
uma colaboração de médicos africanos e americanos conduzindo um ensaio
clínico desse medicamento em Mali, a antiga República Sudanesa, no noroeste da
África. O que pareceu para muitos um sonho há muito aguardado finalmente se
tornou real, e a naltrexona em baixas doses é a droga dos sonhos sob
investigação. Em setembro de 2007, como parte do Projeto das Nações em
Desenvolvimento, o Primeiro Estudo Internacional sobre LDN-HIV / AIDS foi
aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional em Bamako, capital do Mali, e
teve início em dezembro de 2007.
Este capítulo fornece uma visão geral do sistema imunológico e descreve as
possíveis contribuições da LDN na infecção pelo HIV e na AIDS. Aqui, o leitor
também aprenderá sobre a psiconeuroimunologia (PNI), uma abordagem
interdisciplinar que explica como qualquer coisa que afete o sistema
imunológico, o sistema nervoso ou o sistema endócrino afeta os outros sistemas.
Ao revisar os efeitos do LDN, as contribuições de cada sistema para a restauração
da homeostase devem ser consideradas.
LDN na infecção pelo HIV

Estudos mostram que a baixa dose de naltrexona tem propriedades antivirais
potentes devido à sua capacidade de aumentar a produção de metenqualefinas.
Além disso, demonstrou-se que o LDN aumenta os níveis de ambos os péptidos
opióides endógenos e linfócitos CD4. Assim, o LDN tem efeitos que auxiliam na
restauração da saúde do sistema imunológico em pacientes infectados pelo HIV.
De acordo com a teoria atual, o HIV atinge células específicas do sistema
imunológico conhecidas como linfócitos T CD4 + e causa certas alterações no
sistema imunológico que comprometem a função imunológica. Quando estes
108
8 - O Sistema Imunológico e LDN no HIV / AIDS 109
as alterações do sistema imunológico tornam-se marcantes, os pacientes

desenvolvem a AIDS e tornam-se suscetíveis ao desenvolvimento de infecções
oportunistas e tumores.
Estudos que datam de meados da década de 1980, descritos neste capítulo,
mostram que, ao aumentar as reservas de endorfina do corpo, o LDN tem o
potencial de fortalecer e reparar os defeitos do sistema imunológico causados
pelo HIV. Como conseqüência, pacientes com HIV / AIDS que são tratados com
LDN podem experimentar melhor saúde do sistema imunológico e evitar a
progressão da doença. O LDN exerce seus efeitos primários aumentando a
produção da endorfina met-5-encefalina. A metenkepalina tem potentes
propriedades antivirais e antitumorais devido à sua capacidade de aumentar a
produção de interleucina-2, linfócitos NK, linfócitos CD4 e linfócitos CD8.
Protocolo para o julgamento de Mali
O estudo Mali LDN-HIV / AIDS , que deve durar nove meses, envolve
pacientes em LDN apenas, pacientes em LDN juntamente com drogas anti-
retrovirais e pacientes em uso de drogas anti-retrovirais. Os participantes do
estudo devem ter pelo menos oito anos e ter reduzido a contagem de linfócitos
CD4 na faixa de 275 a 4.775 no início do estudo. O intervalo normal para os
linfócitos CD4 + é de 550 a 1500.
Dr. Abdel Kader Traore e seus colegas do Hospital Universitário de Bamako
estão liderando o julgamento de Mali. O hospital tem um laboratório de biologia
molecular aplicado liderado pelo Dr. Ousmane Koita, um PharmD, Ph.D.
graduado em farmacologia clínica pela Universidade de Tulane. Os Institutos
Nacionais de Saúde e a Universidade de Tulane forneceram a maior parte do
equipamento de laboratório. Dois estudantes de pós-graduação estão ajudando
com o estudo e escrevendo suas teses no julgamento de Mali. Além disso, cinco
consultores médicos, um virologista, um epidemiologista, um bioestatístico e
vários médicos estão envolvidos no projeto. Bernard Bihari é consultor e ajudou
a projetar o protocolo do estudo. A Irmat Pharmacy de Manhattan e a Skip's
Pharmacy na Flórida se ofereceram para fornecer remédios LDN e placebo para o
teste sem custo.
A psiquiatra Jaquelyn McCandless, bem conhecida por seu trabalho com
LDN no autismo, e seu marido, o psicólogo Jack Zimmerman, foram
instrumentais em trazer à luz o estudo sobre HIV / AIDS da LDN. Além disso,
eles doam seu tempo e ajudam a financiar o estudo, que está sendo parcialmente
patrocinado pela Fundação Ojai, com sede na Califórnia. Como complemento do
aspecto médico do estudo, o Dr. Zimmerman está realizando um programa
educacional de cinquenta e seis semanas projetado para ajudar a reduzir a
incidência da infecção pelo HIV.
Por que o LDN foi escolhido?

A escolha do LDN neste estudo foi baseada nos resultados de vários estudos
científicos mostrando que a baixa dose de naltrexona pode deter a progressão da
doença
na infecção pelo HIV e melhorar a saúde do sistema imunológico. Por exemplo,

demonstrou-se que o LDN aumenta os níveis dos peptídeos opióides endógenos e
dos linfócitos CD4, 1 os leucócitos alvo do vírus da imunodeficiência humana. Os
pesquisadores especulam que sua ampla gama de efeitos terapêuticos permite que
a LDN reduza a incidência de infecções oportunistas e malignidades.
Além disso, o LDN é barato, fácil de tomar e livre de efeitos colaterais
adversos. Se fabricado em um país em desenvolvimento, o custo estimado de
LDN não seria superior a dez dólares por paciente anualmente.
O Sistema Imunológico e Doença

De acordo com as teorias atuais sobre doenças, a maioria das doenças
d d d f it it i ló i d di f t
decorre de defeitos no sistema imunológico causados por diversos fatores, como
estresse oxidativo ou agentes ambientais (por exemplo, toxinas, radiação), que
levam à inflamação crônica ou afetam o crescimento e a função das células. .

Consequentemente, muitas novas terapias, convencionais e alternativas, têm
como alvo o sistema imunológico. Por exemplo, a droga etanercepte (Enbrel),
amplamente usada na artrite reumatóide e em outras condições reumáticas in fl
amatórias crônicas, inibe o sistema imunológico pró-inflamatório conhecido
como fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Inibindo este composto, a
inflamação e a dor são reduzidas.
Em doses baixas, a naltrexona induz o aumento da produção de
metenkepalina, que possui propriedades antivirais, influencia a proliferação
celular e ajuda a restaurar a homeostase. Um dos maiores benefícios do LDN é
sua capacidade de aumentar o nível de células T CD4 + em pacientes com
infecção pelo HIV.
O sistema imunológico
O sistema imunológico é uma complexa rede de órgãos e células que
trabalham em conjunto para nos proteger e proteger de agentes infecciosos e
toxinas, e livrar o corpo de células danificadas, infectadas e malignas. Um
sistema imunológico funcionando adequadamente lança uma resposta
imunológica meticulosamente orquestrada, quando a saúde é ameaçada por lesão,
malignidade ou infecção. Nas doenças auto-imunes, um sistema imunológico
ineficaz e fraco atinge erroneamente as próprias células do corpo. Muitas vezes,
os sintomas de uma doença ou lesão em particular, como febre e inchaço,
ocorrem como resultado da resposta imune. Por exemplo, quando os vírus entram
no corpo, os glóbulos brancos correm para a área infectada, liberando substâncias
químicas do sistema imunológico que aumentam a temperatura corporal.
Glóbulos Brancos e Infecções Oportunistas

Os glóbulos brancos, os principais componentes do sistema imunológico,
também são conhecidos como leucócitos. Como protetores e defensores do
sistema imunológico,
os leucócitos circulam constantemente por todo o corpo, procurando por

antígenos estrangeiros. Na resposta imune, que é um exemplo de homeostase, os
glóbulos brancos respondem a qualquer ameaça à saúde aumentando em número
e correndo para o local afetado.
Pacientes com leucemia, uma condição de glóbulos brancos anormalmente baixos,
ou pessoas que são deficientes em certos tipos de glóbulos brancos (por exemplo, uma
deficiência de neutrófilos segmentados ou neutropenia), têm um risco aumentado de
infecção. A contagem reduzida de linfócitos T CD4 + em pacientes com infecção por
HIV causa um risco aumentado de infecção, particularmente com microorganismos
oportunistas. As infecções oportunistas são causadas por parasitas e microorganismos,
como o Pneumocystis carinii , que um sistema imunológico saudável é capaz de
combater facilmente.
Os leucócitos têm dois subtipos: granulócitos, que incluem neutrófilos,
eosinófilos e basófilos, dependendo das propriedades de coloração dos grânulos
celulares; e células mononucleares células com um núcleo solitário distinto que
celulares; e células mononucleares, células com um núcleo solitário distinto, que
incluem monócitos e linfócitos.
Linfócitos
Os linfócitos, a mais importante das células do sistema imunológico, são
uma família de leucócitos mononucleares com vários subtipos. Os principais
subtipos de linfócitos incluem:
• Linfócitos T (células T), que amadurecem no timo, onde são programados
para reconhecer antígenos específicos, que estão destinados a encontrar e
atacar; Em resposta a um ataque de antigénio, os linfócitos T multiplicam-se
em número.
• Os linfócitos B (células B) são responsáveis pela produção de anticorpos
quando recebem as
sinal mandante (apresentação
antigênica) de células T e
macrófagos.
• As células natural killer
(NK) são linfócitos
citotóxicos grandes e
granulares que ajudam a
eliminar células infectadas ou
defeituosas.
Linfócito T
Subtipos
Vários subtipos de linfócitos T
há fócitos. Cada subtipo Antígenos e anticorpos (Marvin G. Miller)
tem funções específicas. Marcadores de “designação de cluster” (cd) de

superfície celular em células T também estão associados a características e
funções específicas. Em boa saúde, há um equilíbrio normal de células T CD4 e
CD8. As células T CD4 estão diminuídas na infecção pelo HIV.
Linfócitos T CD4 e CD8

Os linfócitos CD4 são conhecidos como células indutoras auxiliares devido
à sua capacidade de ativar células assassinas naturais, macrófagos, linfócitos B e
outros linfócitos T. As células T CD4 contêm dois subconjuntos baseados no tipo
de citocinas que eles liberam: Th1 e Th2. Os linfócitos Th1 estão envolvidos na
imunidade mediada por células, por exemplo, a destruição de células infectadas
por linfócitos citotóxicos. Linfócitos Th2 estão envolvidos na imunidade
relacionada a anticorpos, por exemplo, a produção de anticorpos e
autoanticorpos.
Os linfócitos CD8 são células supressoras ou citotóxicas que livram o corpo
das células infectadas ou transformadas pelo câncer. Um número reduzido de
linfócitos CD8 contribui para o desenvolvimento do câncer.
T H 1 E T H 2 LINFÓCITOS . Os linfócitos Th1 e Th2 CD4 têm funções
diferentes porque estão associados a diferentes citocinas. As células T Th1 atuam
para promover respostas imunes mediadas por células, enquanto as células Th2
promovem respostas imunes humorais (dirigidas por anticorpos) . Os níveis de
Th2 estão aumentados em doenças autoimunes mediadas por células T. O
equilíbrio entre as células Th1 e Th2 é crítico para o funcionamento adequado
do sistema imunológico . O LDN causa um aumento na metenkepalina, que
aumenta os níveis de células Th1 e reduz os níveis de células Th2.
Monócitos e Macrófagos
Os monócitos são grandes glóbulos brancos classificados como fagócitos, que
englobam e destroem células infectadas ou danificadas e partículas infecciosas. Os
fagócitos também podem apresentar antígenos estranhos aos linfócitos, iniciando assim
uma resposta imune. Monócitos que migram para os tecidos do corpo tornam-se
macrófagos. Macrófagos atuam como catadores, livrando o corpo de células envelhecidas
e detritos celulares.
Os monócitos e macrófagos são células secretoras por secretarem
substâncias químicas imunes conhecidas como monocinas, bem como enzimas,
proteínas complementares e fatores regulatórios, como a citocina interleucina-1
(IL-1). Além disso, monócitos e macrófagos transportam receptores para
citocinas, que são necessárias para a ativação.
Neutrófilos
Os neutrófilos são o tipo predominante de glóbulos brancos circulando no
sangue. Neutrófilos, que têm núcleos segmentados com múltiplas
contêm grânulos cheios de substâncias químicas potentes que são liberadas

durante a resposta imune, particularmente durante reações inflamatórias agudas.
Dendritos
Os dendritos, também chamados de células dendríticas, são glóbulos
brancos de formato irregular encontrados no baço e em outros órgãos linfóides.
Os dendritos têm longos tentáculos que enlaçam linfócitos e antígenos estranhos.
Os dendritos também são capazes de apresentar antígenos aos linfócitos e iniciar
uma resposta imune.
Órgãos do Sistema Imunológico

O sistema imunológico é composto por uma rede de órgãos linfóides. A
medula óssea e o timo são chamados de tecido linfoide primário. Todas as células
do sistema imune naïve e as células precursoras das células T surgem na medula
óssea. As células imaturas de linfócitos T migram para o timo, onde se
desenvolvem e amadurecem.
O tecido linfóide secundário inclui o baço os nódulos linfáticos e o tecido
O tecido linfóide secundário inclui o baço, os nódulos linfáticos e o tecido
linfoide associado, presentes nos tecidos conectivos e nos órgãos, incluindo a
pele, os pulmões, o trato gastrointestinal e o trato urogenital.
Linfonodos
Os gânglios linfáticos são agregados do tecido linfóide localizados
estrategicamente em todo o corpo. Os linfonodos servem como pontos de
emboscada e filtros para matéria infecciosa e particulada.
Antígenos e Anticorpos
As partículas virais e bacterianas, assim como o pólen e outras proteínas
com as quais as células do sistema imunológico reagem, são chamadas de
antígenos. Os antígenos que normalmente não estão presentes no corpo são
chamados antígenos estranhos ou não-próprios . Durante a resposta imune, as
células imunes produzem anticorpos capazes de destruir esses antígenos
estranhos. Por exemplo, se alguém é exposto ao vírus da imunodeficiência
humana (HIV), seu sistema imunológico lança uma resposta imune e produz
anticorpos que ajudam a combater a infecção pelo HIV.
Na resposta imune, a produção de anticorpos é desencadeada quando
os linfócitos B encontram ou são apresentados com os antígenos que estão
programados para atingir. O linfócito B então engolfa e digere o antígeno e exibe
os fragmentos de antígeno ligados ou ligados às suas próprias moléculas
marcadoras, conhecidas como marcadores de histocompatibilidade principal
(MHC), que em humanos são chamados de marcadores de antígeno leucocitário
humano (HLA).
A combinação de fragmento de antigénio e molécula marcador atrai a ajuda

de linfócitos T maduros e correspondentes . Os linfócitos T secretam então
citocinas que permitem que os linfócitos B se multipliquem e amadureçam em
células plasmáticas produtoras de anticorpos. Dentro da corrente sanguínea, esses
anticorpos se fixam em antígenos correspondentes. Esses complexos
antígeno-anticorpo são rapidamente eliminados, seja pela cascata da proteína do
complemento, seja pelo fígado e pelo baço. Em certas doenças auto-imunes,
como o lúpus eritematoso sistêmico, os complexos antígeno-anticorpo podem
formar complexos semelhantes a treliças que se alojam no tecido renal e
interferem na função renal normal.
Químicos do Sistema Imunitário

O sistema imunológico produz vários produtos químicos, principalmente
citocinas e complemento. Esses produtos químicos funcionam como
mensageiros, enviando sinais para outros órgãos e células que sustentam ou
modificam a resposta imune.
Citocinas
As citocinas são mensageiros de proteínas, como os interferons e os
opióides endógenos, produzidos principalmente por glóbulos brancos, células
hi fi á i ô i A it i d t õ iá i d d d d
hipofisárias e neurônios. As citocinas podem ter ações variáveis dependendo do
tipo de células com as quais entram em contato. As citocinas podem causar
inflamação ( citocinas pró-inflamatórias ); suprimir a inflamação ( citocinas

antiinflamatórias ); estimular o crescimento, ativação e proliferação celular
(fatores de crescimento); tráfego celular direto; destruir as células alvo; inibir
vírus e parasitas; e incitar macrófagos. Os principais efeitos do LDN envolvem
sua influência nos níveis de citocinas.
O sistema nervoso
O sistema nervoso inclui o sistema nervoso central (SNC), que inclui o
cérebro e a medula espinhal, e o sistema nervoso periférico, contendo todos os
elementos neurais fora do SNC.
As células do sistema nervoso são chamadas neurônios. As células
residentes do sistema imune presentes no sistema nervoso são chamadas de
células gliais e incluem microglia e astrócitos. Os nervos transportam mensagens
e sinais dos órgãos do corpo, incluindo seus órgãos e células linfóides, para e do
cérebro e outros órgãos. A rede neural exerce sua influência sobre o sistema
imunológico através de seus efeitos no sistema endócrino.
Efeitos do LDN
na neurodegeneração
A morte e destruição de neurônios ocorre em um processo conhecido como
neurogeração. Algumas doenças, incluindo a doença de Parkinson e esclerose
múltipla, são consideradas o resultado da neurodegeneração. Ao bloquear a
atividade das excitotoxinas (substâncias químicas que destroem os neurônios), o
LDN previne a destruição da oligodendroglia, que são células gliais precursoras,
e oligodendrócitos, as células neurais que produzem a mielina encontrada na
bainha nervosa protetora que cobre as fibras nervosas. Isso ajuda a prevenir a
destruição da mielina em pacientes com esclerose múltipla e ajuda a prevenir
danos no sistema nervoso central em pacientes com infecção pelo HIV. Para obter
mais informações sobre os efeitos do LDN na geração de neurônios, consulte o
capítulo 4.
Neuropeptídeos
Os neurônios usam sinais químicos na forma de neurotransmissores,
peptídeos e gases, como o óxido nítrico, para transmitir informações. Os
neurônios produzem peptídeos e neurotransmissores específicos, dependendo de
sua localização no sistema nervoso central. Peptídeos são longas cadeias de até
cinquenta aminoácidos que atuam como proteínas ou mensageiros
informacionais. Peptídeos que funcionam dentro do tecido neural são chamados
neuropeptídeos.
Os neuropeptídeos, que incluem somatostatina, oxitocina, vasopressina,
Os neuropeptídeos, que incluem somatostatina, oxitocina, vasopressina,
hormônio de crescimento, prolactina e insulina, são sintetizados nos neurônios
sob a direção do DNA dentro do núcleo da célula. Os neuropeptídeos atuam em
receptores da família das proteínas G expressos por populações seletivas de
neurônios. Como resultado, os peptídeos comunicam sinais entre uma população
de neurônios e outra. Quando as células são estimuladas, elas liberam moléculas
de neurotransmissores de grandes células no corpo celular através do axônio até o
terminal da célula. Os neuropeptídeos têm diversos efeitos, incluindo expressão
gênica, fluxo sanguíneo local e morfologia das células gliais. Os neuropeptídeos
tendem a ter ações prolongadas e alguns têm efeitos notáveis no comportamento.
Neurotransmissores
Os neurotransmissores, que incluem neuropeptídeos e transmissores
clássicos, foram originalmente descritos como sinais químicos de retransmissão
entre neurônios e outras células. Agora se sabe que os leucócitos também podem
liberar neurotransmissores capazes de afetar as células vizinhas. 2 Sabe-se que os
glóbulos brancos possuem receptores para os neurotransmissores clássicos
dopamina, serotonina, noradrenalina e compostos beta-adrenérgicos .
Os transmissores clássicos, que também incluem epinefrina, histamina,
ácido gama-aminobutírico , glicina e glutamato, são pequenos, de baixo
compostos de peso. Moléculas de neurotransmissores se ligam a um receptor na

membrana da fibra nervosa, causando uma mudança na forma da fibra, que abre
um poro que permite que íons de sódio ou cálcio entrem na fenda sináptica do
axônio, o que faz a célula disparar e transmitir um sinal seu axônio fi ca em um
processo de exocitose. Os neurotransmissores afetam a excitabilidade de outros
neurônios, despolarizando-os ou hiperpolarizando-os.
O receptor de opiáceos
Os sítios de ligação opiáceos (receptores opiáceos) no sistema nervoso
central foram primeiramente propostos em 1954 e demonstrados no tecido
cerebral de mamíferos por Cassertace Pert em 1973. Atualmente, sabe-se que os
receptores opióides estão amplamente distribuídos no sistema nervoso central e
nervos sensoriais e autonômicos periféricos, bem como células do sistema
imunológico. Quando o receptor de opiáceos é ativado por compostos de
opiáceos endógenos ou exógenos, várias funções e comportamentos fisiológicos
são iniciados.
Transdutores de Sinal
Como receptores de células de proteína G, os receptores opiáceos são
transdutores de sinal ancorados à membrana plasmática da superfície celular.
Aqui eles unem receptores a effectors e assim a caminhos de sinalização
intracelulares. Quando um agonista, como a morfina, se liga a um receptor
opiáceo, a proteína G é dividida em duas subunidades, G alfa e G beta gama.
Ambas as subunidades ativam sistemas intracelulares, de segunda mensageira ,
que regulam componentes celulares, como enzimas metabólicas, canais iônicos e
i i i i l Al õ i d á i ál i
maquinaria transcricional. Alterações nos canais de potássio e cálcio, por sua vez,
levam à redução da excitabilidade e inibição da liberação de neurotransmissores.
Funcionalmente, os opióides endógenos atuam como co-transmissores

modulando o efeito dos neurotransmissores de ação rápida .
Uma redução na ligação do receptor pode ocorrer como resultado da
regulação negativa do receptor, atraso na reciclagem do receptor ou uma
alteração patológica relacionada ao dano neuronal ou neurodegeneração.
Análise de Varredura PET

A ligação do receptor opiáceo pode ser estudada com a tomografia por
emissão de pósitrons (PET). Desde 1985, tais estudos têm sido aplicados para
mapeamento neuroquímico e para avaliações de dor, emoção, dependência de
drogas, distúrbios de movimento, neurodegeneração e epilepsia. Tais estudos
mostraram mudanças na ligação do receptor para homens e mulheres, bem como
mudanças na ligação do receptor em diferentes áreas do cérebro relacionadas à
idade, níveis circulantes de estrogênio e estado de saúde. Por exemplo,
disfunções do receptor opiáceo
ligação nos gânglios da base são vistos em distúrbios do movimento. No entanto,

nenhuma alteração é observada em pacientes com doença de Parkinson sem
discinesia quando comparados a adultos saudáveis.
O sistema endócrino
O sistema endócrino é uma rede de glândulas que produzem hormônios. O
sistema endócrino influencia o sistema imunológico produzindo citocinas e
hormônios com efeitos diretos sobre a função imunológica. Por outro lado, os
leucócitos produzem hormônios e citocinas que afetam a função endócrina.
Glândulas endócrinas incluem o hipotálamo, hipófise, tireóide, adrenal,
paratireóides, timo, ovários, testículos, pineal e a ilhota de Langerhans no
pâncreas.
Hormônios
Os hormônios são proteínas mensageiras. As glândulas liberam hormônios
diretamente na corrente sanguínea e os direcionam para órgãos ou células
distantes, onde exercem ações específicas ligando-se a receptores celulares. Os
hormônios também podem ter um efeito parácrino, no qual eles influenciam as
células vizinhas, e um efeito autócrino no qual eles exercem ação sobre as células
que os produziram.
Neurônios e também células não-neurais são conhecidos por secretar vários
hormônios liberadores. 3 Liberar hormônios pode ter várias funções. Por
exemplo, o hormônio liberador de corticotropina causa a liberação de
corticotropina a partir da glândula pituitária anterior, e pode funcionar como um
modulador da atividade neural em outras regiões do cérebro ou atuar como uma
citocina no tecido linfóide.
Glâ d l it itá i
Glândula pituitária
A glândula pituitária é considerada a glândula mestra porque seus

hormônios influenciam outras glândulas endócrinas. As regiões anterior e
posterior da hipófise produzem hormônios diferentes. A pituitária anterior é de
particular importância para a função imune devido à liberação dos hormônios
prolactina, hormônio luteinizante, hormônio do crescimento e produtos de
clivagem que resultam da quebra da proteína proopiomelanocortina (POMC),
incluindo o hormônio adenocorticotrófico (ACTH). que é co-lançado com o
peptídeo opióide endógeno beta-endorfina.
A glândula supra-renal
Estimulada pelo ACTH, a glândula adrenal libera hormônios
glicocorticóides que têm o efeito de suprimir o sistema imunológico. A glândula
adrenal também libera epinefrina e norepinefrina no sistema circulatório.
Hormônio do Crescimento e Prolactina

Enquanto todos os hormônios endócrinos influenciam a função
imunológica, o hormônio do crescimento produz alguns dos efeitos mais
poderosos, incluindo a capacidade de aumentar o tamanho dos tecidos linfóides,
particularmente do tecido do timo. Todas as células do sistema imune têm
receptores para o hormônio de crescimento com o maior número de receptores
observados nos linfócitos B e macrófagos, e o menor número de receptores vistos
nas células T.
A prolactina, que tem semelhanças estruturais com o hormônio do
crescimento, também facilita a responsividade imunológica. A prolactina
desempenha um papel importante na ativação dos macrófagos, e uma inibição da
prolactina está associada a uma resposta imunológica fraca e a um aumento da
letalidade nas infecções.
O Eixo Pituitário-Adrenal :
Peptídeos e Glucocorticóides POMC
A liberação do hormônio liberador de corticotropina pelo hipotálamo causa
a liberação dos peptídeos POMC, o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e a
co-liberação de beta-endorfinas. O ACTH modula a função imunológica
diminuindo a produção de anticorpos, interferindo na destruição do tumor
mediada por macrófagos e suprimindo a produção de citocinas. As beta-
endorfinas têm propriedades imunomoduladoras, aumentando a produção de
anticorpos quando este é baixo e suprimindo-o quando é alto.
Psiconeuroimunologia
Psychoneuroimmunology (PNI), um termo também conhecido como
neuroimunologia, foi descrito pela primeira vez em 1975 pelo Dr. Robert Ader na
Universidade de Rochester. PNI refere-se ao estudo das interações que ocorrem
entre o sistema nervoso o sistema imunológico e o sistema endócrino Por
entre o sistema nervoso, o sistema imunológico e o sistema endócrino. Por
exemplo, a medula óssea, o timo, o baço e os órgãos linfóides são inervados ou
ativados pelo sistema nervoso autônomo, e os linfócitos do sistema imune
produzem neuropeptídeos que afetam o sistema neural. Além disso, hormônios e
neurotransmissores produzidos pelo sistema endócrino podem afetar o
comportamento e a função imunológica. 4
A comunicação entre o cérebro, as glândulas endócrinas e o sistema
imunológico ocorre por meio de vias de sinalização, incluindo o
eixo hipotalâmico-hipotalâmico -adrenal (HPA) e o sistema nervoso simpático. O
HPA é particularmente importante na resposta ao estresse. Aqui, as citocinas in fl
amatórias produzidas durante a resposta imune estimulam o hormônio
adrenocorticotrófico e a liberação de cortisol.
Peptídeos Opioides Endógenos

Muitos efeitos de LDN são atribuídos à sua capacidade de aumentar
transitoriamente a produção de peptídeos opióides endógenos. Os peptídeos
opióides endógenos são proteínas de ocorrência natural produzidas por neurônios,
células do sistema imunológico e células hipofisárias com propriedades
analgésicas e eufóricas semelhantes às dos medicamentos opostos. No entanto,
seus efeitos no sistema imunológico são marcadamente diferentes. Embora os
opiáceos sejam conhecidos por suprimirem a função imunitária, os péptidos
opióides endógenos Beta (p) -endorfina e [Met-5] encefalina (metenkepalina,
MET) aumentam a actividade das células NK e a proliferação de linfócitos. Os
opioides endógenos também são capazes de funcionar como fatores de
crescimento e têm ações variáveis dependendo de sua dose e duração.
Três famílias distintas de peptídeos opióides endógenos foram identificadas:
encefalinas, endorfinas e dinorfinas. Cada um desses subtipos é derivado de uma
proteína precursora distinta e tem uma distribuição anatômica característica no
corpo.
LDN ou Metenkephalin
A pesquisa
sobre peptídeos
opioides é
fundamental para
entender a inter-
relação entre os
sistemas
neuroendócrino e
imunológico. Em
1979, Wyban e seus
colegas fizeram
uma das primeiras
observações dessa
interação. 5 Eles
mostraram que a
morfina, uma droga
antes considerada
apenas Estresse emocional (Marvin G.
afetam a função Miller)
neuronal, também
pode afetar as
respostas de
linfócitos B
fócitos, afectando assim a função imunitária. Isso levou a outros experimentos e à
descoberta de que existem vários receptores de neuropeptídeos no sistema imune.
tem células. Isto, por sua vez, mostrou que muitos, e possivelmente todos,
neuropeptídeos podem afetar a resposta imune.
Ações Variáveis de Compostos Opiáceos

em receptores de opiáceos
A clonagem e a subsequente identificação das regiões de codificação
genética para os receptores de opióides contribuíram significativamente para a
nossa compreensão dos receptores de opiáceos. A capacidade de um fármaco se
ligar ao seu receptor e causar uma ação única não é mais considerada específica.
Como exemplo, estudos de identificação de receptores de opiáceos mostraram
que a capacidade de dois receptores opióides, por exemplo, mu e delta,
interagirem e formarem estruturas únicas em um processo de dimerização pode
alterar as propriedades farmacológicas das drogas que se ligam a elas. 6
Esses estudos também mostram que drogas que são relativamente seletivas
em doses padrão interagirão com subtipos de receptores adicionais quando
administradas em doses suficientemente altas, o que leva a possíveis mudanças
nas ações farmacológicas dos fármacos.
Bloqueio Persistente ou Intermitente do Receptor Opiáceo

Antagonistas de opiáceos e agonistas de opiáceos, incluindo endorfinas,
reagem com receptores de opiáceos que residem no núcleo ou na membrana
superficial das células, bem como buracos nas fechaduras que os agonistas e
antagonistas dos opióides podem abrir ou ativar. Vários fatores influenciam os
efeitos específicos que ocorrem quando o receptor é ativado.
Em seus estudos sobre opiáceos endógenos, Ian Zagon descobriu que o
bloqueio intermitente do receptor com baixas doses de drogas antagonistas de
opiáceos eleva a produção de opiáceos endógenos. Opiáceos endógenos, como
metenkepalina e beta endorfina, regulam a homeostase, a imunidade, a
cicatrização de feridas e a remoção celular.
No entanto, o bloqueio persistente do receptor opióide e as elevações
persistentes de opiáceos endógenos, particularmente a metenkepalina, contribuem
para o crescimento celular. Vários estudos sobre encefalopatia hepática, hepatite
B e hepatite C mostram que níveis mais altos de metencéfalos no fígado estão
associados a lesões hepáticas mais graves, cirrose e desenvolvimento de
p g ,
encefalopatia hepática. O bloqueio persistente estimula o crescimento celular,
incluindo o crescimento de células cancerosas, enquanto o bloqueio intermitente

com LDN tem um efeito inibitório e restaura a homeostase.
Nessa linha, a baixa dose de naltrexona mostrou benefícios na encefalopatia
hepática, na hepatite viral e na lesão hepática induzida pela colestase . 7
Beta-endorfina
Beta (β) -endorfina é o principal peptídeo opióide derivado da proteína
precursora preproopiomelanocortina (POMC). O hormônio adrenocorticotrófico
(ACTH) e o hormônio estimulante dos melanócitos (MSH) também são
derivados do POMC. Evidências pré-clínicas mostram que os peptídeos opióides
endógenos alteram o desenvolvimento, a diferenciação e a função das células
imunes, reagindo com os receptores opióides nas células do sistema imune.
O Surgimento de Adquiridos
Síndrome da Deficiência Imune (AIDS)
Em 1980, um aumento acentuado nos casos relatados de doenças raras, o
sarcoma de Kaposi e a pneumonia por Pneumocystis carinii, alertaram os
cientistas para a possibilidade de uma nova doença. O primeiro caso desse
distúrbio, que acabou se tornando conhecido como síndrome da imunodeficiência
adquirida (AIDS), foi relatado em 1981. Em 1984, pesquisadores identificaram o
vírus da imunodeficiência humana (HIV) como a causa da AIDS. Logo no início,
os pesquisadores também descobriram que linfócitos T , especificamente
linfócitos T com marcadores de superfície para CD4, foram direcionados e
destruídos pelo vírus HIV ou como consequência da resposta do sistema imune
ao HIV.
LDN e os efeitos do aumento de endorfinas

LDN foi mostrado para aumentar os níveis de beta-endorfina e encefalinas.
A beta-endorfina e outros peptídeos opioides parecem atuar como
imunomoduladores capazes de suprimir ou melhorar a resposta imune. Por
exemplo, em resposta à estimulação antigênica, a beta-endorfina aumentou a
baixa produção de anticorpos e diminuiu a alta produção de anticorpos. 9
Estudos de Bernard Bihari

No início dos anos 80, Bernard Bihari observou uma alta taxa de casos de
AIDS entre os dependentes de heroína que ele estava tratando. Consciente dos
estudos de Ian Zagon sobre LDN e dos consideráveis estudos laboratoriais
mostrando o papel central das endorfinas na regulação da função imunológica,
Bihari começou a conduzir ensaios clínicos de LDN em pacientes com AIDS em
1985-86 (veja abaixo).
Em sua prática, Bihari e sua equipe trataram um número de pacientes com
AIDS apenas com LDN, que experimentaram apenas um declínio mínimo na
função imunológica. Em uma entrevista com Kamau Kikayi em 2003, Bihari
enfatizou que o LDN pode impedir a progressão da doença na infecção pelo HIV,
desde que os pacientes não sejam reinfectados. 10
Os primeiros ensaios clínicos

para LDN na AIDS
Bernard Bihari e seus colegas realizaram um ensaio controlado por placebo
de LDN em 1985-86 em trinta e oito pacientes com AIDS. Bihari mediu os níveis
de endorfina desses sujeitos e descobriu que eles eram menos de 25% da faixa
normal. Os indivíduos receberam uma dose de 1,75 mg de LDN tomado por via
oral na hora de dormir. Sabe-se que o LDN bloqueia o receptor de opiáceos mu
durante aproximadamente três horas. Quase todas as endorfinas do corpo são
produzidas pelas glândulas supra-renais e pituitária entre 2: 00-4: 00 Uma . M .
Após o bloqueio, a produção do corpo de beta-endorfina e metenkepalina
aumentou por um período médio de vinte a vinte e quatro horas.
Neste ensaio Bihari também descobriu que uma dose de 3 mg aumentava os
níveis de endorfina nos participantes do estudo em 200-300 por cento. Ele
também descobriu que doses menores que 1,5 mg não tiveram efeito sobre a
produção de endorfina. Doses superiores a
4,5 mg não elevou os níveis de endorfina acima das doses menores. No entanto,
doses mais altas bloquearam o receptor de opiáceos mu por um período mais
longo, o que reduziu o benefício do aumento dos níveis de endorfina.
O estudo, que inicialmente durou doze semanas, mostrou uma redução
significativa na incidência de infecções oportunistas. Dos dezesseis pacientes que
receberam placebo, ocorreram cinco infecções oportunistas, enquanto no LDN
Infecção pelo HIV (Marvin G. Miller)

grupo tratado, não ocorreram infecções oportunistas. Após esses resultados

iniciais, o grupo placebo recebeu LDN e os dois grupos foram observados por
mais três meses (o teste durou de 30 de julho de 1985 a 15 de janeiro de 1986).
Ambos os grupos continuaram a ser monitorados por Bihari após o final do
julgamento. Em 17 de dezembro de 1986, 87% dos pacientes no grupo placebo
original haviam morrido, enquanto 17% dos pacientes no grupo LDN haviam
morrido. Nenhum dos pacientes recebeu antibióticos profiláticos para prevenir
infecções oportunistas durante o decorrer do estudo, embora isso seja
considerado uma terapia padrão hoje. Deve-se notar que muitos dos participantes
no ensaio teve full-blown AIDS no início do estudo. 11
Benefícios do LDN na AIDS

Exames laboratoriais realizados em conjunto com o estudo de 1986
indicaram que as respostas mitogênicas aos linfócitos diminuíram em pacientes
que receberam uma droga placebo, mas não diminuíram em pacientes que
receberam LDN. Além disso, níveis patologicamente elevados de interferon alfa
instável em ácido de citocina , que estavam presentes em todos os pacientes,
declinaram signi fi cativamente nos pacientes que tomaram LDN, mas não no
grupo placebo. Quando todo o grupo foi mudado para LDN, 61 por cento dos
pacientes apresentaram um declínio nos níveis de interferon alfa. Bihari concluiu
que uma diminuição no interferon alfa parece ser o fator crucial na estabilização
do paciente. Evidências sugerem que os altos níveis de interferon alfa observados
em pacientes com AIDS contribuem para a imunossupressão. 12
LDN e drogas anti-retrovirais

Desde a introdução da terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART) para
a AIDS, Bihari usou LDN em combinação com HAART (indinavir e nevirapina)
para quase todos os seus pacientes com AIDS com menor contagem de células T
CD4. Os pacientes de Bihari que usaram LDN com HAART apresentaram um
aumento de 87% na contagem de células TCD4, o que é significativamente maior
do que a observada apenas com HAART. 13 Setenta e cinco por cento desses
pacientes também exibiram o lento aumento secundário na contagem de células
TCD4 que ocorre cerca de dezoito meses após o início do tratamento com
HAART.
Além dos estudos em curso de Bihari, pesquisadores do Instituto do Cérebro
e imunitário Disorders, Minneapolis Foundation Medical Research, Hennepin
County Medical Center e da Universidade de Minnesota Medical School, em
Minneapolis conduziu um estudo in vitro com CD4 + linfócitos T obtidos de
HIV-1 indivíduos soronegativos.
As células foram infectadas com HIV-1 e incubadas por quatro dias com
AZT, indinavir, naltrexona ou combinações das drogas. Níveis de HIV-1 p24
anti-

gen foram medidos. Os pesquisadores descobriram que a naltrexona sozinha não
teve efeito sobre a expressão do HIV-1 pelas células. No entanto, quando a
naltrexona foi adicionada a culturas de células contendo AZT ou indinavir, a
atividade antiviral dessas drogas aumentou. Os pesquisadores concluíram que a
naltrexona parece ter como alvo as células infectadas, e não o próprio vírus,
tornando-se uma nova abordagem de tratamento eficaz. 14
Efeitos na lipodistrofia
A lipodistrofia é uma condição de perda periférica com perda de gordura
subcutânea na face, braços, pernas e nádegas, e um acúmulo de gordura visceral
abdominal que pode ser acompanhada pela presença de uma camada de gordura
dorsal (nuca de búfalo). , níveis lipídicos elevados e resistência à insulina, que
podem ocorrer como efeito colateral dos medicamentos anti-retrovirais. Pacientes
com HIV usando baixas doses de naltrex-um em conjunto com drogas anti-
retrovirais são relatados como livres de lipodistrofia, sugerindo que o LDN
oferece proteção contra esse distúrbio. 15
Acompanhamento dos Pacientes do Bihari

Em novembro de 2007, Bihari havia tratado 350 pacientes com AIDS
usando LDN, isoladamente ou com drogas anti-retrovirais. Mais de 85% dos
pacientes atualmente submetidos a tratamento com LDN para HIV não
apresentaram níveis detectáveis de HIV e nenhum efeito colateral significativo. 16
Estudo de Metenkephalin na ARC

Na Conferência do Instituto Nacional do Câncer, em abril de 2007, sobre
bloqueadores de opiáceos de baixa dose, Nicholas Plotnikoff apresentou uma
visão geral das ações do metenkephalin no HIV / AIDS. Plotnikoff descreveu os
efeitos do LDN, que incluem a diminuição do avanço viral e a restauração dos
níveis de células T CD4.
Plotnikoff também descreveu os resultados de um
estudo controlado por placebo de doze semanas que ele e Bihari conduziram
usando duas doses de encefalina metionina intravenosa (metenkephalin) em
quarenta e seis pacientes diagnosticados com complexo relacionado à AIDS
(ARC). Neste estudo, pacientes que usaram doses mais altas (125 µg / kg /
semana) produziram aumentos significativos nos
receptores de interleucina-2 (IL-2) , células natural killer CD56, blastogênese
induzida por mitógeno de pokeweed, porcentagem de linfócitos e número de
células CD3 em comparação com os níveis basais, e um aumento significativo
nos linfócitos T CD4 e CD8 em comparação com os pacientes no grupo placebo.
Além disso, nenhum sinal de toxicidade foi observado e os pacientes mostraram
uma
8 O Si ló i /A S 12
redução no tamanho total dos linfonodos. Os resultados sugerem que a

metenkepalina é segura e pode ter um efeito benéfico de modulação imunológica
em pacientes com ARC. 17
Acompanhamento do julgamento de Mali

McCandless e Zimmerman relatam que começaram a treinar com
voluntários em preparação para sessões de aconselhamento sobre questões de
gênero e relacionamento sexual que estão sendo realizadas em conjunto com o
julgamento de naltrexona. A necessidade de aconselhamento é aparente em um
recente estudo da ONU que mostra que 85% das mulheres do Mali indicaram que
não se sentiam capacitadas para tomar decisões que afetassem sua vida íntima.
McCandless criou um site, www.ldnafricaaids.org, onde está postando um blog e
informações relacionadas ao estudo.
A experiência do LDN:
Um guia do paciente para LDN
SammyJo Wilkinson é um paciente ativista que compilou as informações
práticas sobre LDN apresentadas neste capítulo. Além disso, ela compartilha sua
história de ter sido diagnosticada com esclerose múltipla incapacitante (EM) e
descreve as melhorias surpreendentes que ela experimentou desde o início do
LDN. Por ser per- tinente à sua história, Wilkinson também descreve as
contribuições da Internet e de ativistas de pacientes para difundir a palavra sobre
LDN e seu sucesso em iniciar o primeiro teste clínico humano da terapia com
LDN para a esclerose múltipla nos Estados Unidos. A Internet é onde Wilkinson
aprendeu sobre LDN.
Ao pesquisar as informações práticas sobre LDN apresentadas neste
capítulo, Wilkinson consultou vários especialistas no campo para confirmar a
exatidão das informações aqui apresentadas. Esta informação destina-se a
qualquer pessoa que esteja a considerar a utilização de naltrexona com doses
baixas (LDN) ou que deseje mais informações antes de abordar o seu médico
sobre o assunto. Os tópicos abordados incluem:
• considerações na escolha de LDN
• informações para compartilhar com seu médico
• necessidade de capacitação do paciente
• o status da pesquisa de LDN
• fontes de LDN e doses
• efeitos de LDN, segurança, efeitos colaterais e contra-indicações.
As sugestões deste capítulo não pretendem substituir o conselho do médico.
Em vez disso, eles pretendem servir como um guia educacional para o uso de
LDN, e capacitar os pacientes e ajudá-los a fazer escolhas informadas
sobre cuidados de saúde . Munidos de informações, os pacientes estarão melhor
equipados para discutir a LDN com seus prestadores de serviços de saúde .
É importante que os pacientes trabalhem de perto com seus médicos para
garantir que sua condição seja monitorada e que a segurança e a eficácia da LDN
para sua condição sejam cuidadosamente avaliadas. Embora o LDN seja
considerado seguro, ainda é considerado um tratamento experimental, off-label ,
para condições diferentes do abuso de drogas e álcool, com testes clínicos em
humanos para outras condições ainda em seus estágios iniciais.
126
9 - A experiência do LDN 127
Fazer com que seu médico apóie e coopere com sua decisão de tentar a
LDN não apenas garante um relacionamento positivo contínuo com ele, mas
também faz de você um membro da comunidade de pacientes LDN pioneira por
ter educado mais um provedor de pacientes. O próximo paciente que solicitar
LDN do seu médico provavelmente receberá uma resposta informada. E depois
que seu médico observar seu progresso no LDN, ele ou ela pode até se tornar
proativo ao sugeri-lo a outros pacientes.
História de LDN de SammyJo Wilkinson

Em 1995, aos trinta anos, comecei a sentir dormência e ardor nas mãos e
nos pés. Depois de suportar uma série de testes de diagnóstico, fui diagnosticado
com esclerose múltipla. Minha desordem foi classificada como MS remitente

recidivante, o que significa que meus episódios de sintomas se alternavam com
períodos de remissão. Durante os primeiros anos da minha doença, tive ataques
violentos de EM a cada poucos meses. Durante esses ataques, eu não conseguia
andar ou perder a visão. Depois de cada ataque, recuperaria o suficiente para
voltar ao trabalho, mas sempre haveria algum problema persistente que se
somava à crescente lista de deficiências e sintomas físicos.
A partir da longa lista de sintomas de EM encontrados na literatura médica,
parece que tive quase todos eles. Depois do meu diagnóstico, dormência e
formigamento aumentaram até que meus dedos ficaram tão dormentes que eu
freqüentemente deixei cair coisas. A neurite óptica apareceu logo no início,
obscurecendo minha visão e causando manchas pretas chamadas de fl utuadores.
Meu equilíbrio também foi afetado precocemente, levando a um andar instável,
progredindo ao longo dos anos e levando a quedas perigosas. A urgência urinária
e a constipação, sintomas comuns na EM, tornaram-se cada vez mais difíceis de
administrar. A rigidez da manhã dificultou que eu saísse da cama, e as pernas
espasmódicas repuxando à noite dificultavam o sono. Intolerância ao calor me
impediu de pisar fora se a temperatura ultrapassou 76 graus. A função cognitiva
foi prejudicada e caracterizada por problemas de memória, confusão e “névoa
cerebral”.
Problemas cognitivos afetaram meu discurso. Eu esqueceria os nomes dos
objetos comuns, ou usaria as palavras erradas, dizendo “martelo” quando se
referisse a uma chave que eu estava segurando. Sensações de alfinetes e agulhas
sensórias , bem como dormência, apareceram e desapareceram em várias partes
do meu corpo. Quando a dormência se espalhou para minha região pélvica, fiquei
com disfunção sexual, devido à falta de sentimento.
Fadiga foi um grande impedimento desde o início, limitando grandemente
minhas atividades. Fadiga piorou com o menor esforço. Depois de alguns passos,
minhas pernas, invariavelmente, pareciam cimento e eu mal conseguia levantar
meus pés. A fadiga, combinada com distúrbios da marcha e a necessidade de
correr para o banheiro a cada quinze minutos, acabou me mantendo confinado em
minha casa, no auge da minha incapacidade de esclerose múltipla.
Em 2002, eu havia avançado para a MS progressiva secundária e fui forçado

a deixar meu emprego como CEO de tecnologia. Depois de 15 anos em Seattle,
meu marido e eu decidimos voltar para o Texas, onde eu tinha família.
Tratamentos de MS falhados
Ao longo da minha doença, fui medicado com medicamentos de todas as
principais categorias de medicamentos disponíveis. Inicialmente, infusões
intravenosas (IV) de corticosteróides (como metilprednisolona) foram a única
terapia disponível para acalmar meus ataques. Aguardava ansiosamente a
aprovação pelo FDA dos primeiros medicamentos específicos para a esclerose
múltipla. Estudos de apoio relataram uma redução de 30% nos ataques e uma
progressão mais lenta da doença.
Em 1998, comecei a injetar o Copaxone diariamente. Inicialmente, as
injeções eram toleráveis, com as agulhas de apenas meia polegada de
comprimento, injetadas subcutaneamente nas coxas, no estômago e nos braços.
No entanto, essas injeções constantes acabaram resultando em hematomas roxos
grandes e dolorosos. Com o passar dos anos, minhas pernas ficaram cheias de
cicatrizes, e a pele do meu estômago começou a ficar cinza; meu médico chamou
de necrose e me disse que a pele estava morrendo. As cicatrizes tornaram-se
difíceis com a fi brose e dificultaram a entrada da agulha na primeira tentativa.
Apesar de minha adesão a este protocolo aprovado, minha condição
continuou a piorar. Em 2002, meu neurologista me disse que, como eu
suspeitava, não estava respondendo ao Copaxone. No entanto, fiquei alarmado ao
saber que meu diagnóstico havia mudado e que agora eu era classificado como
portador de EM progressiva secundária. Meu médico disse que o meu último
recurso foi a droga quimioterapêutica mitoxantrona (Novantrone), recentemente
aprovada para tratar o agravamento da EM, tomada por via intravenosa. Os
efeitos colaterais listados foram ameaçadores, incluindo uma pequena chance de
fatalidade relacionada ao desenvolvimento de leucemia ou insuficiência cardíaca.
Apreensivo e assustado com o pensamento da minha doença continuar a
progredir, senti que não tinha escolha.
Recebi as primeiras três doses IV de mitoxantrona mensalmente. Estes
deveriam ser seguidos por uma dose adicional a cada três meses até que o curso
de dois anos estivesse completo. No final do primeiro ano, recebi sete doses e
demorava mais e mais tempo para me recuperar dos tratamentos. O pior de tudo,
ficou claro que meu MS ainda estava piorando. Minha perna direita ficou
parcialmente paralisada e tão atrofiada que ficou visivelmente mais fina que a
perna esquerda. Comecei a usar uma bengala para andar porque estava muito
fraca e instável.
Eu também era obrigado a ter o meu coração monitorado durante a droga,
através de uma varredura MUGA, que requer a extração de sangue, irradiando-o
e reinjetando-o para monitorar a função do coração enquanto ele bombeia.
Quando o exame MUGA voltou relatando que minha função cardíaca estava
abaixo de dez pontos, eu tive que parar de tomar o medicamento antes de
completar o curso de terapia de dois anos . Eu fiquei com o coração machucado,
as veias em meus braços marcadas e cheias de rastros da dureza da droga, e agora
eu estava incapacitado pela esclerose múltipla. O único benefício foi que eu não
precisei
andar até agora depois de estacionar o carro, graças à etiqueta azul pendurada no
meu espelho retrovisor.
H Oving O N . Foi nesse momento que desistimos de nossa vida em Seattle, a

bela casa nova que meu marido Doug construíra e a empresa de informática que
eu fundara. Nós nos mudamos de volta para o meu estado natal do Texas. Meus
parentes ficaram chocados com o quanto eu recusei e temi que eu não prolongaria
muito. Eu estava tendo o mesmo pensamento. Nossas vidas estavam em caos por
causa da minha saúde e da mudança de corta-mato , mas meu marido, Doug,
manteve sua boa aparência para me animar porque sabia que eu estava perto de
desistir.
Eu encontrei um novo neurologista no MS Center da Universidade do
Texas, mas, tendo passado por tanta coisa, eu não tinha mais opções de
tratamento. Tendo falhado em duas das terapias aprovadas para a EM, meu
médico não teve outra escolha a não ser sugerir a terceira categoria de
medicamentos aprovados pela MS, os interferons.
Consequentemente, comecei a injetar o Avonex semanalmente. Isto foi
complementado com injeções mensais de corticosteróides IV. Agulhas e infusões
tinham sido um modo de vida por anos, mas agora eu estava realizando
auto-injecções intramusculares profundas semanalmente, usando uma agulha
duas vezes maior que a agulha que usei para injetar Copaxone.
Desde o meu diagnóstico inicial de EM, eu também recebi várias
medicações orais para aliviar os sintomas, incluindo a oxibutinina para o controle
da bexiga, e o baclofeno para a rigidez muscular. No Texas, meu novo
neurologista adicionou gabapentina (Neurontin) para reduzir espasmos
musculares e Wellbutrin para ajudar a aliviar minha depressão.
Uma enfermeira de saúde domiciliar me visitava todos os meses para
administrar as infusões de corticosteroide IV. Essa foi uma tarefa e tanto, com
minhas veias cicatrizadas. A enfermeira teve que sondar meus braços para
encontrar uma veia acomodadora. Infelizmente, minhas veias começaram a
cicatrizar com as injeções mensais. Se a enfermeira encontrasse as veias
acomodadas, elas invariavelmente se rompiam antes da conclusão da infusão e
deixavam grandes contusões e hematomas.
Logo no novo programa, minha enfermeira designada partiu desesperada
depois de não encontrar uma veia usável, apesar de nove tentativas separadas. O
serviço de saúde domiciliar me transferiu para a enfermeira neonatal
especializada em IVs para as delicadas veias dos bebês prematuros. Embora
minhas veias se beneficiassem do interruptor, infelizmente nenhuma dessas
terapias forneceu qualquer alívio para meus sintomas. As complicações que
acompanharam essas injeções aumentaram o estresse de lidar com a EM. Além
disso, comecei a ter sintomas semelhantes aos da gripe do Avonex, o que agravou
a fadiga da EM.
Eu também me tornei intolerante com os corticosteróides. Eles não mais
reduziram os sintomas nem aumentaram minha energia como fizeram quando
comecei a usá-los. A enfermeira já havia recomendado ao meu médico que eu
conseguisse uma veia venosa cirurgicamente implantada se eu continuasse com
as infusões, porque minhas veias não estavam mais cooperando. Ainda assim,
minha condição de MS deteriorou-se ao ponto
que eu estava caindo tantas vezes que não tinha outro recurso a não ser seguir a
recomendação anterior do meu médico. Eu pedi uma cadeira de rodas motorizada
de US $ 10.000.
Um vislumbre de esperança
Em desespero, peguei mais um troll na Internet e digitei “MS curar” mesmo
sabendo que tinha uma doença incurável. Minhas buscas de MS on-line
anteriormente sempre me desapontaram. Geralmente, encontrei golpes planejados
para tirar vantagem de pessoas desesperadas, ou indícios de pesquisas médicas
prometendo novos tratamentos, talvez futuros na próxima década, mas tarde
demais para mim.
D i l dif E li á i fó d
Desta vez eu encontrei algo diferente. Eu li vários posts em fóruns de
discussão sobre uma droga chamada baixa dose de naltrexona ou LDN. Pacientes
com esclerose múltipla tomando LDN alegaram estar melhorando. Ninguém

disse que era uma cura. Mas mesmo pessoas com o pior tipo de EM, primária
progressiva, relataram que estavam recebendo alívio dos sintomas, e alegaram
que a progressão da doença parecia ter parado.
Naturalmente, depois de tudo que eu passei, eu estava cético de que algo tão
simples quanto uma pílula tomada oralmente uma vez por dia pudesse me ajudar.
Mas, enquanto eu continuava surrupiando a Internet, aprendi que o principal
defensor da LDN era um neurologista treinado em Harvard que estava em Nova
York, Bernard Bihari. Poderia este médico e milhares de pacientes relatarem suas
histórias de sucesso online estarem errados?
Cautelosos por natureza, continuei pesquisando a LDN on-line por mais
dois meses antes de decidir experimentá-la. Claro, meu neurologista da
Universidade do Texas disse que nunca tinha ouvido falar de LDN. Ele se
recusou a prescrevê-lo. Até então eu estava em uma missão. Depois de perguntar
on-line, outro paciente no fórum me deu o nome de um médico que prescreveria
o LDN.
Minha experiência de LDN

Tomei minha primeira cápsula de 4,5 mg em 4 de fevereiro de 2003, na hora
de dormir. Acordei espantado oito horas depois. Essa foi a primeira vez em anos
em que dormi direto durante a noite sem espasmos nas pernas ou tendo que
levantar várias vezes para ir ao banheiro. Meu marido estava tão acostumado ao
meu sono fofo que não dormiu uma piscadela naquela noite, preocupado por eu
estar tão imóvel.
Eu assisti meus sintomas e força com cuidado, com medo de obter minhas
esperanças. Por quatro semanas tomando LDN, eu sabia que tinha mais energia.
Eu poderia ficar no fogão tempo suficiente para cozinhar o café da manhã. Às
seis semanas não havia dúvidas. Eu não precisava mais da minha bengala.
Logo depois, fui marcar uma consulta com o neurologista, e Doug o
enganou indevidamente. “Doutor, quais são as chances de Sam ser capaz de
evitar a cadeira de rodas e andar sem a bengala?” Meu médico respondeu: “Não
conte com isso.” Então eu deitei a bengala e caminhei pelo corredor, enquanto
meu médico assistiu em descrença.
Em seguida, Doug disse: "Quais são as chances de que ela possa pular de
novo?" O médico estava ficando suspeito neste momento, mas ele disse: "Eu
nunca vi um paciente progressivo secundário atingir uma recuperação
significativa". a seis centímetros do chão e confessei que tinha começado a LDN.
Um largo sorriso apareceu no rosto do meu médico enquanto ele tirava o
receituário e dizia: "Como você soletra, eu escrevo o roteiro!" Fui para casa e
cancelei a cadeira de rodas.
Quando o inverno se transformou em primavera, meus sintomas
continuaram a melhorar rapidamente. Em abril injetou minha última dose de
Avonex e pude começar a desmamar todos os medicamentos orais. Uma das
primeiras mudanças que notei foi que meus problemas de visão e déficits
cognitivos começaram a clarear. O formigamento e dormência também se
g ç g
resolveram. Certa manhã, acordei e me senti em meus dedos novamente. Até
mesmo a disfunção sexual de vários anos se resolveu quando minhas funções
sensoriais retornaram. Escusado será dizer que meu humor estava subindo depois
dos anos sem esperança. Inicialmente, fiquei preocupado que pudesse estar
experimentando um efeito placebo maciço, mas minha recuperação nunca
vacilou.
O verão anterior do Texas que eu passara estava encolhido em frente ao ar-
condicionado. O calor faz com que os pacientes com EM desmoronem por causa
de seus nervos não protegidos. Agora eu encontrei minha tolerância ao calor
aumentada. Em maio, eu estava puxando ervas daninhas no jardim no calor de
85 graus . O cansaço aumentou e pude participar de mais regimes de fisioterapia.
Antes de começar a LDN, minha terapeuta tinha que manter os fãs sobre
mim e ter pacotes de gelo à mão, já que mesmo o esforço leve levava à
imobilidade do superaquecimento. Agora eu era capaz de fazer mais e mais todas
as semanas na clínica, surpreendendo todos os terapeutas enquanto recuperava
funções perdidas há anos. Meu equilíbrio e distância percorrida melhoraram,
assim como a urgência urinária. Celebramos nossa primeira excursão longa fora
de casa, uma viagem de várias centenas de quilômetros até o Big Bend National
Park, no Rio Grande. Em setembro, meu marido disse: “Sam, acho que você vai
conseguir. Vamos voltar para casa em Seattle!
Não mais agulhas

Meu histórico de MS, tratamentos e melhorias após o início do LDN são
resumidos no gráfico a seguir, usando a Escala Expandida de Status de
Incapacidade (EDSS), pois é isso que os neurologistas usaram para rastrear meu
declínio. A escala começa em 0, indicando ausência de incapacidade e termina
em 10, morte. A necessidade de uma cadeira elétrica me colocou em 7, pouco
antes de eu encontrar LDN.
Eu não vivo mais em um estado constante de miséria, e as agulhas não
fazem mais parte da minha vida. A maior parte dos meus sintomas desapareceu
desde 2004, inclusive a sensação de mal-estar geral que tive, que me disseram ter
sido causada por um sistema imunológico cronicamente inflado. Depois do
primeiro ano de melhorias rápidas, minha recuperação se nivelou. Ainda há um
"engate no meu ritmo", como dizem no Texas, mas apesar de um andar
imperfeito, eu consigo sem ajuda. Eu ainda frequento regularmente sessões de
fisioterapia e pratico terapia de movimento para manter

Cronograma do EDSS (Samantha Wilkinson)
o que eu recuperei e continuo melhorando. O ditado “se você não usá-lo, você
perde isso!” É verdade quando se trata de manter o que eu recuperei com o LDN.
As deficiências que me restam são mais difíceis de superar do que os

sintomas erráticos causados pela inflamação. As cicatrizes acumularam-se no
meu sistema nervoso central ao longo dos anos, antes que a atividade prejudicial
da doença fosse interrompida. Esse dano é muito lento para se reparar, mas os
pesquisadores estabeleceram a possibilidade de que ele possa. Continuo otimista,
especialmente com a inflamação relacionada à esclerose múltipla sob controle
com LDN.
Pesquisa LDN
On-line, no início de 2003, eu estava me tornando um daqueles com
histórias surpreendentes, comparando entusiasmadamente as notas de
recuperação com outras pessoas que usavam LDN há mais tempo, e
aconselhando e apoiando outras pessoas novas no LDN. Mas fiquei frustrado
com a falta de pesquisas que foram feitas sobre o LDN no MS. Dr. Glen Gordon,
um amigo médico, incentivou-me a usar minhas habilidades no computador e
lançar meu próprio esforço de pesquisa acompanhando as respostas dos
pacientes. Eu hesitei, pensando: “Quem prestaria atenção a um não-cientista?”
Mas Gordon disse que “quando o n (o número de sujeitos em um estudo) se torna
grande o suficiente, não é mais anedótico, são dados epidemiológicos”.
On-line, conheci outro médico, Yash Agrawal, no fórum da LDN. Ele era
trabalhando em uma teoria sobre como a LDN realmente funciona na EM e me

disse o que seria necessário para a pesquisa se tornar realidade: uma hipótese, que
ele publicou em Hipóteses Médicas (ver capítulo 4); estudos em animais para
mostrar a segurança e a eficácia da LDN na EM; e ensaios clínicos em humanos.
Começamos a entrar em contato com pesquisadores da universidade,
contando-lhes sobre o rico estoque de evidências anedóticas e a hipótese que o
Dr. Agrawal havia projetado. Não poderíamos interessar nenhum cientista não
familiarizado com o LDN. No entanto, enquanto continuávamos pesquisando on-
line, descobrimos que Ian Zagon, da Universidade Estadual da Pensilvânia,
pesquisava LDN há mais de vinte anos. De fato, o Dr. Zagon publicou centenas
de estudos sobre antagonistas de opiáceos e seus benefícios para a saúde humana.
Também aprendemos que os estudos do Dr. Zagon haviam inspirado o Dr.
Bihari a usar o LDN em sua prática médica. Então descobrimos que Jau-Shyong
Hong, do Instituto Nacional de Ciências da Saúde Ambiental (NIEHS) dos
I i N i i d S úd (NIH) li d i b
Institutos Nacionais de Saúde (NIH), estava realizando pesquisas sobre a
naltrexona em doenças neurodegenerativas. Agora eu estava convencido de que o
tempo para estudos de LDN para MS havia chegado. Mas como eu poderia
chamar a atenção dos pesquisadores?
Minha pesquisa on-line

Em um esforço para converter todos os maravilhosos relatos que ouvi em
estatísticas significativas, lancei meu próprio humilde projeto de pesquisa, um
levantamento on-line da LDN para MS, que pode ser encontrado no Apêndice B,
categorizado pelos quatro tipos de MS. Também criei um site, LDNers.org, para
hospedar a pesquisa e oferecer informações específicas para o uso de LDN no
MS. Yash Agrawal e eu criamos o questionário e ele me ajudou a analisar as 267
respostas coletadas de pacientes em todo o mundo. Os resultados mostraram:
• uma taxa de recaída muito baixa de 0,23; um paciente apresentou recidiva em cinco anos
• 70 por cento dos pacientes relataram melhora dos sintomas
• 45 por cento dos pacientes achavam que a progressão da doença havia parado
• 76% dos pacientes relataram que o LDN estava funcionando e que planejavam
continuar usando-o.
Para entender como é significativa a baixa taxa de recaída relatada pela
pesquisa da LDN, a tabela a seguir compara as taxas de recaída relatadas para os
três tratamentos primários aprovados pela FDA . O ponto de referência é o
paciente não tratado, que normalmente experimenta uma recaída por ano.
A fonte de dados para a taxa de recaída indicada para nenhum tratamento,
Avonex, Betaseron e Copaxone é um estudo intitulado “Um ensaio de tratamento
prospectivo e aberto para comparar o efeito do IFNbeta-1a (Avonex), IFNbeta-1b
(Betaseron) e o acetato de glatiramer (Copaxone) na taxa de recaída na esclerose
múltipla recorrente -remitente : Resultados após 18 meses de terapia ”, publicado
na revista Multiple Sclerosis , dezembro de 2001.
Taxas de recaída na esclerose múltipla (SammyJo Wilkinson)

Os dados deste estudo de drogas ABC (Avonex, Betaseron, Copaxone)
mostram que os participantes da minha pesquisa relataram uma taxa de recaída
menor do que a relatada para esses medicamentos MS. Eu não estou tentando
extrair uma declaração conclusiva sobre a eficácia do LDN contra outras terapias
baseadas nesta comparação, porque os estudos não foram feitos em paralelo. Por
exemplo, o estudo ABC foi feito apenas para o EMRR, enquanto meu estudo
inclui pacientes com todos os tipos de EM. Isso poderia distorcer a média para
uma menor taxa de recaída, uma vez que as recidivas não são uma característica
importante para pacientes em estados progressivos da doença. No entanto, o
subgrupo RRMS da minha pesquisa foi de 116 indivíduos, ou 68% do total, e
esse grupo também relatou uma taxa de recaída muito baixa de 0,26 por ano.
Os participantes da minha pesquisa foram auto-selecionados, o que significa
que eles se voluntariaram para participar ao invés de serem selecionados
aleatoriamente, outra razão pela qual eu não interpreto isso como um estudo
científico. Mas parece que esse tipo de sinal positivo de um grupo considerável
faz um bom argumento epidemiológico de que testes humanos maiores são
necessários para estabelecer a eficácia do LDN no tratamento da esclerose
múltipla. O tempo que os sujeitos permaneceram com o tratamento é outra
indicação de sua eficácia; a duração média foi de oito meses, e 24 por cento-64
da -lhes tinha sido usá-lo por dois ou mais anos.
Além disso, como aponta o Dr. Agrawal, essa pesquisa de pacientes é
valiosa porque indica que a LDN pode fazer uma diferença positiva em uma
doença como a EM para a qual existem tratamentos eficazes limitados,
especialmente quando os medicamentos disponíveis têm um preço tão alto em
termos de custo econômico e efeitos colaterais. Também confirmou aos 267
pacientes do grupo de pesquisa o que já sabíamos: o LDN estava nos ajudando.
População da pesquisa:
• 267 sujeitos, média de dez anos de diagnóstico, 65% de mulheres
• Tratamento LDN médio oito meses, 24% 2 anos + do tratamento LDN
• 10 por cento, 28 indivíduos de 267, relataram um total de 42 recaídas, 0,2 / ano
Resultados da pesquisa:
T ABELA 9,1 S Ammy J O ' S I NTERNACIONAL P aciente S URVEY
Tipo de MS PPMS PRMS RRMS SPMS Total
13% 4% 43% 39% 267
Meses em LDN (Média) 10 13 7 9 8
Taxa de recaída 0.07 0.23 0.26 0.25 0.2
Avaliações Subjetivas:
Melhora dos sintomas 53% 75% 82% 57% 70%
Parada de progressão 50% 58% 34% 43% 45%
LDN útil, continuará 76% 83% 75% 70% 76%
Inquérito LDN da Skip's Pharmacy

Skip Lenz, o farmacêutico composto da Skip's Pharmacy em Boca Raton,
Flórida, é um dos principais fornecedores de LDN compostos e está em contato
direto com muitos de seus clientes que recebem prescrição de LDN. Com a ajuda
de estagiários de farmácia, o Dr. Lenz criou uma pesquisa de pacientes sobre
LDN e apresentou seus resultados nas conferências anuais da LDN. As
informações da pesquisa também estão disponíveis em seu site,
www.skipspharmacy.com. Lenz também publica um blog em andamento sobre as
últimas notícias da LDN.
Seu design de pesquisa é importante notar. Embora as respostas dos
pacientes ainda sejam consideradas anedóticas, o Dr. Lenz utilizou uma técnica
de randomização em todas as prescrições de LDN que ele preencheu (cerca de
6.600 em 1999) junto com outros 1.200 registros de receita coletados de outras
farmácias locais, para um conjunto total de registros. de 7.800. A partir desses
registros, os pacientes foram selecionados aleatoriamente. A randomização
garante que os participantes serão incluídos e tiveram resultados desfavoráveis e
favoráveis com o LDN.
Estudo 2006
O Dr. Lenz contratou estagiários de farmácia da Universidade da Flórida
para coletar os dados da pesquisa desse subconjunto por meio de entrevistas
telefônicas com pacientes. A experiência do paciente ocorreu durante um período
de tempo compreendido entre 1º de dezembro de 2000 e 30 de junho de 2005. O
número de pacientes pesquisados foi de 242 (p = v0,5); destes, 207 pacientes
apresentavam EM.
Na Conferência LDN de 2006, a pesquisa apresentada mostrou a avaliação

dos pacientes sobre a eficácia do LDN no tratamento de sua EM:
• melhorado 107 (52%)
• no change 86 (42%)
• piorou 12 (6%)
• resultados mistos 2 (1%)
T ABELA 9,2 D R . L ENZ ' S 2006 P HARMACY P aciente S URVEY

Tipo de MS PPMS CPMS RRMS SPMS Desconhecido Total
Número de pacientes 13 8 79 35 72 207
(6%) (4%) (38%) (17%) (35%) 207
Avaliações Subjetivas:
Melhorado 10 1 48 17 31 107
(77%) (13%) (61%) (49%) (43%) (52%)
No Change 3 6 27 17 33 86
(23%) (74%) (34%) (49%) (46%) (42%)
Piorou 3 1 8 12
(4%) (2%) (11%) (6%)
Misturado 1 1 2
(13%) (1%) (1%)
Apresentação da Pesquisa de 2006—
Recidivas e efeitos colaterais do LDN para MS
Na conferência da LDN em 2007, o Dr. Lenz relatou mais resultados do
projeto de pesquisa em andamento, que agora cresceu para 278 pacientes
randomizados da lista de clientes. A definição do paciente do que constitui uma
exacerbação foi invocada, uma vez que a pesquisa não envolveu registros
médicos. Os dados são muito promissores e mostram que:
• 83 por cento das pessoas com EM não relataram exacerbação
• nenhum paciente relatou mais de uma recaída
• 71% acham que sua vida foi melhorada pela LDN
• 74 por cento não tiveram efeitos colaterais (em todos os tipos de EM)
• 20 por cento tiveram um efeito colateral (principalmente perturbação do sono)
• 6 por cento tiveram dois efeitos colaterais (distúrbios do sono mais rigidez ou
outro efeito colateral menor).
A primeira conferência da LDN

A primeira conferência da LDN foi realizada na cidade de Nova York, na
primavera de 2005. Desde então, as conferências continuam anualmente, e as
apresentações estão disponíveis on-line em ldninfo.org. O parceiro de Bernard
Bihari, Dr. David Gluck, organi-
iz a primeira conferência, e ele me convidou para falar em um painel de

defensores e apresentar os resultados da minha pesquisa. Eu não estava ciente de
que a farmácia de Skip estava conduzindo uma pesquisa de pacientes com LDN
também, então foi interessante ver que ambas as pesquisas encontraram
resultados positivos similares na EM.
Cientistas interessados em pesquisas sobre LDN vieram de todo o mundo,
vários pesquisadores apresentaram trabalhos e médicos praticantes descreveram o
sucesso que estavam vendo com LDN em seus pacientes. O Dr. Mir, da Evers
Clinic, na Alemanha, apresentou seu teste de LDN para MS. Antes da
conferência, recebi uma prévia quando ele me pediu para ajudá-lo com a tradução
em inglês de seu relatório. A Dra. Maira Gironi, da Itália, descreveu suas
observações de níveis anormalmente baixos de endorfinas em pacientes com EM.
Mais tarde, ela conduziria uma avaliação dos efeitos do LDN na EM primária
progressiva.
Muitos dos oitenta participantes eram amigos que eu havia desenvolvido na
comunidade online da LDN. Robert Lester, um voluntário do Projeto de
Aceleração da Cura para MS (ACP) relatou em sua entrevista com Yash Agrawal
após a publicação da hipótese do Dr. Agrawal.
Pesquisa de LDN do fundo dos pacientes

Na conferência da LDN, Rob Lester me apresentou a outro apresentador,
Art Mellor, CEO da ACP. Formamos um comitê, com o Dr. Agrawal como nosso
consultor médico, e montamos o LDN para o MS Research Fund. O objetivo
original era arrecadar US $ 20.000 para financiar pesquisas básicas de
laboratório os estudos com animais necessários antes de testes em humanos Os
laboratório, os estudos com animais necessários antes de testes em humanos. Os
membros do comitê fizeram doações iniciais para dar o pontapé inicial. Os
doutores Bihari e Gluck publicaram um endosso de nosso esforço, contribuíram

com seus próprios fundos e se ofereceram para contribuir com as taxas de
participação da segunda conferência da LDN. Skip Lenz, da Skip's Pharmacy,
enviou uma mensagem sobre o nosso fundo, com todos os seus recibos de receita
da LDN pedindo aos clientes que doassem. Todos nos sentimos apaixonados pelo
fundo e sabíamos que aqueles que se beneficiaram dessa droga também o fariam.
Então, contatamos a comunidade LDN.
Os “LDNers” que tinham os meios para contribuir responderam ao nosso
chamado. Os fundos foram enviados por meio de contribuições on-line dos
visitantes do meu site. À medida que a notícia se espalhou, eventos espontâneos
de arrecadação de fundos surgiram em todo o país. No Colorado, a mãe de
Shannon Doherty encontrou alívio da esclerose múltipla com o LDN. Para ajudar
nos nossos esforços, Shannon recolheu promessas e caminhou pela trilha do
Colorado. Bill Roberts, um ex-bombeiro que saiu de sua cadeira de rodas com a
LDN, juntou-se à causa e “passou a bota de bombeiros” no Alabama por doações.
Por esta altura, fui contactado por uma paciente com EM da Califórnia,
Vicki Finlayson. LDN tinha parado sua dor neuropática grave. Uma defensora da
LDN, ela estava em uma missão para compartilhar sua história e ajudar os outros.
Ela organizou um benefício de gala em seu clube de campo em Auburn,
Califórnia. Aqui, Vicki e eu contamos nossas histórias da LDN para o encontro
de mais de 200 pessoas. Mary Anne Bradley, autora de Up
o Creek com um Paddle veio da Costa Leste e falou sobre a ajuda da LDN para
estabilizar a esclerose múltipla progressiva de seu marido. Ela também descreveu
a LDN melhorando a doença de Parkinson do seu tio e ajudando sua mãe a
combater o câncer.
Em uma noite, o benefício que Vicki organizou elevou a maioria de nossas
contribuições totais e conseguimos atingir nossa meta de US $ 25.000. Agora
tudo o que precisávamos era de um pesquisador interessado em conduzir um teste
clínico. Quando voltei para casa, fui contatado por um cavalheiro que
compareceu ao evento de arrecadação de fundos de Vicki. Ele tinha uma dica
para nós. Desde que começou a LDN, ele recuperou a habilidade de andar de
bicicleta por longas distâncias e alcançou a remissão. (Ele ainda está nisso; ele
registrou 3.000 milhas em 2007.) Essa pessoa me disse que seu neurologista, Dr.
Bruce Cree, do MS Center da Universidade da Califórnia, San Francisco (UCSF),
havia mencionado que estava considerando estudo humano de LDN para MS.
O comitê sabia que isso daria um salto à frente da prática científica padrão,
mas também sabíamos que a National MS Society havia concedido ao Dr. Zagon
financiamento da Penn State para um estudo animal sobre LDN e MS. Sentimos
que isso ajudaria nosso esforço de conscientização do paciente se um teste
humano também fosse iniciado. A falta de um estudo humano é o maior
problema que os pacientes enfrentam quando procuram uma receita para um
novo tratamento. Cadê a ciência? Se os médicos pudessem ver um teste em
andamento na UCSF, decidimos que isso ajudaria na credibilidade da LDN.
Liguei e falei com o Dr. Cree na UCSF. Ele disse que com a adição de
nossos fundos, o estudo poderia começar imediatamente. Dr. Cree projetou um
estudo cruzado duplo-cego com placebo controlado para oitenta indivíduos,
usando um questionário simples de qualidade de vida para acompanhar os
resultados. O principal objetivo era identificar efeitos positivos suficientes para
justificar um estudo plurianual maior que incluiria a lista completa de testes
necessários para investigar completamente os efeitos do LDN. Os resultados do
ensaio estão incluídos no capítulo 3.
Acompanhamento
Embora eu esteja muito feliz e ainda impressionado com a minha melhora,
não pretendo fazer um discurso de vendas para o LDN. Sua verdadeira eficácia
precisa ser comprovada cientificamente com ensaios clínicos.
Estudos piloto iniciais e estudos de fase 2 de LDN já estão mostrando
promessas em condições como MS e doença de Crohn, bem como câncer. Meu
objetivo e o de Vicki Finlayson, Mary Bradley e outros defensores de pacientes
para a LDN, que de bom grado continuam compartilhando suas experiências com
a LDN, é encorajar o financiamento de testes clínicos em grande escala . Em
maio de 2008, mais de dez mil pessoas assinaram a petição on-line intitulada
“Assine e Apoie a Campanha de Pesquisa e Ensaios em Naltrexona de Baixa
Dose para Esclerose Múltipla” disponível em
http://www.thepetitionsite.com/takeaction / 110785607.
Escolhendo LDN
Se tentar a LDN para o seu estado de saúde deve ser seriamente
considerado, especialmente porque ela pode ter interações com os regimes
médicos existentes, particularmente se os medicamentos para a dor forem
necessários. Muitas vezes, a escolha é mais fácil para pacientes como eu, que
ficaram sem outras opções.
Não tendo conseguido retardar a progressão da minha doença com quase
todos os medicamentos aprovados pela FDA disponíveis para a EM, incluindo
um horrendo ano de quimioterapia que me deixou com lesões no coração, senti
que estava na categoria “último recurso” e não tinha nada a perder. Mas e se eu
soubesse sobre LDN dois anos antes, quando eu estava tomando a decisão de
tentar a quimioterapia? Meu neurologista me disse que a quimioterapia era minha
única opção, embora os riscos incluíssem leucemia e danos ao coração. Ela disse
que eu nunca deveria ter filhos depois de tomar este medicamento de
quimioterapia porque danifica o DNA. Se eu soubesse sobre LDN, então, teria
sido um acéfalo para tentar antes de concordar com a quimioterapia.
Felizmente, devido ao seu baixo risco de efeitos colaterais, o LDN é
considerado como pertencente à categoria “não causar danos”. Fatores a serem
levados em consideração incluem estudos de pesquisa disponíveis e ensaios
clínicos de LDN em sua condição, força de relatos anedóticos, gravidade de sua
condição e taxa de progressão, contraindicações de medicamentos e uma resposta
às suas terapias atuais.
Trabalhando com seu médico

Trabalhando com seu médico
Hoje, mais e mais médicos estão familiarizados com o LDN, e um número

crescente de prescrições é escrito para o LDN a cada ano. No entanto, muitos
médicos ainda não estão familiarizados com o LDN. Esteja preparado para
discutir o LDN com o seu médico se for novo para ele ou ela. Consulte a seção de
recursos deste livro para publicações sugeridas e recursos de farmácia que podem
ajudar você a familiarizar seu médico com o LDN. O LDN envolve uma certa
quantidade de risco e, em alguns casos, como o meu, significa tomar as coisas em
suas próprias mãos e fazer um esforço extra para consultar outro médico.
Sobre o LDN
A naltrexona é um antagonista de opiáceos puro que bloqueia
preferencialmente o receptor de opiáceos mu. Baixas doses de naltrexona são
aproximadamente 0,1mg / kg / dia. A naltrexona é eliminada principalmente
pelos rins, embora uma pequena quantidade seja reciclada pelo fígado.
A naltrexona é irremediavelmente absorvida depois de ingerida,
principalmente no trato gastrointestinal. Os níveis plasmáticos máximos de
naltrexona ocorrem cerca de uma hora após a dose, e o efeito da naltrexona dura
de vinte e quatro a setenta e duas horas quando são usadas doses de 50 a 300 mg
por dia. Doses mais baixas de naltrexona
(usado no protocolo LDN) efetivamente bloquear o receptor de opiáceo por

quatro a sete horas. A meia-vida (tempo em que a dose original é reduzida em
50%) de naltrexona é de aproximadamente três horas. A naltrexona é
metabolizada em 6-naltrexol, que é um antagonista mais fraco, mas tem uma
meia-vida mais longa de aproximadamente treze horas.
Na ausência de drogas opiáceas, a naltrexona causa poucos efeitos
colaterais, especialmente quando baixas doses são usadas. A naltrexona pode
aumentar a secreção de libertadora de gonadotropina hormona e
de libertação de corticotropina hormona e elevar as concentrações de plasma de
várias hormonas, incluindo hormona adrenocor- ticotrophic (ACTH).
Quando tentar LDN

Para pacientes que não respondem a terapias convencionais ou que têm
condições para as quais não há tratamento eficaz disponível, o LDN pode ser uma
boa opção. Para aqueles recém-diagnosticados com condições que têm terapias
disponíveis, tais como MS e Crohn, pode ajudar a selecionar um regime de
drogas compatível com LDN (ver o parágrafo abaixo intitulado “Terapia
Combinada”). Esteja ciente de que pode haver maiores riscos de desenvolver
anticorpos para sua medicação se você iniciar e interromper uma droga como
Remicade for Crohn. À luz dos promissores testes piloto de LDN na doença de
Crohn, pode ser benéfico tentar LDN primeiro.
Resumo de pesquisa
As doenças específicas para as quais LDN e antagonistas de opiáceos
relacionados foram estudados, ou nos quais estudos estão atualmente em
andamento, incluem câncer pancreático, carcinoma de células escamosas da
cabeça e pescoço, HIV, Esclerose Múltipla, fibromialgia, Crohn e Síndrome do
Cólon Irritável (IBS). Veja o Apêndice A para uma listagem completa com
informações de contato.
Os resultados de vários ensaios clínicos estão sendo publicados, pois isso
vai para a imprensa. Se você tem uma das condições em que o uso de LDN está
sendo investigado, os resultados dos estudos clínicos podem estar disponíveis
para ajudá-lo em sua decisão. Veja o Apêndice A para estudos concluídos até a
data.
E se sua doença
Não foi estudado?
Se não houver resultados de ensaios clínicos disponíveis para sua condição,
revise os estudos disponíveis para condições mais semelhantes às suas. Muitas
condições autoimunes crônicas respondem aos mesmos medicamentos. Se houver
um estudo indicativo
Como o LDN ajuda a doença de Crohn, isso será de interesse para qualquer
médico que trate outras condições autoimunes, como colite ulcerativa, lupus,
artrite reumatóide ou doença autoimune da tireóide.
O que esperar da terapia LDN

O período de tempo necessário para saber se o LDN está funcionando varia
muito, com melhora observada imediatamente até nove meses depois. O principal
objetivo da terapia LDN é retardar ou interromper a progressão da doença. Além
disso, os sintomas podem melhorar. As melhorias observadas no cancro incluem
diminuições no tamanho do tumor, remissão da doença, diminuição dos
resultados dos testes de marcadores tumorais e extensão da vida para além da
norma esperada para a condição particular. Melhora registrada no ensaio clínico
piloto da doença de Crohn incluiu diminuição nos escores do índice de doença,
melhora dos sintomas e incidência de remissão da doença.
Endorfinas Aumentadas
O LDN causa um aumento nas endorfinas que resulta em um efeito de
bem-estar . A elevação do humor tem sido observada nos ensaios em humanos de
LDN, especialmente em estudos nos quais os escores de qualidade de vida são
monitorados. Sentir-se bem pode aliviar o estresse, reduzir a depressão e induzir
a cura. Isto é especialmente verdadeiro para condições como MS, onde o estresse
pode levar a exacerbações.
Reabilitação
Reabilitação
Aqueles com uma condição neurodegenerativa ou fisicamente debilitante

devem consultar o médico sobre a participação em um programa de reabilitação
física e um programa de suporte nutricional. O LDN pode ter impedido a
progressão da doença, mas não conseguiu restaurar as capacidades físicas e a
força que perdi. À medida que você começa a experimentar melhorias com o
LDN, há dois conceitos importantes para restaurar o equilíbrio e o tônus
muscular: “Não exagere” e “Use ou perca”.
Quando comecei a me sentir melhor, senti que tinha uma nova vida e muito
mais para me atualizar. Eu me sobrecarregaria, porque ainda não sabia quais eram
meus novos limites. Enquanto o exercício é necessário para restaurar o tônus
muscular, descansar adequadamente e dar tempo para curar.
Após nove anos lutando contra a esclerose múltipla, eu estava em um estado de
declínio físico, com músculos atrofiados e nervos que haviam perdido contato com os
músculos. Conforme minha energia aumentava, eu era capaz de iniciar um programa de
fisioterapia. As seguintes terapias foram úteis para indivíduos que se recuperam de
doenças neurodegenerativas (os Recursos possuem informações sobre como localizar um
profissional em sua área):
• fisioterapia
• massage
• yoga
• terapia craniossacral
• terapia Feldenkrais e exercícios
• quiropraxia que
Segurança
Conforme descrito no capítulo 1, a naltrexona foi inicialmente testada
quanto à segurança no nível de dose de 50 a 100 mg. Estudos mais recentes,
como o estudo de Crohn e o italiano PPMS estudo avaliaram naltrexona
administrada em dose baixa para a segurança e não encontraram problemas até à
data. Além disso, existem outros antagonistas do receptor opióide mu,
semelhantes ao LDN, em revisão pelo FDA para o tratamento de condições
gastrointestinais. Esses estudos também podem ser usados para avaliar a
segurança de LDN. Por exemplo, a Wyeth Research está buscando a aprovação
da metilnaltrexona em formato de baixa dose para tratar a constipação causada
por opioides (ver apêndice).
Efeitos colaterais
Os médicos que consultamos para este livro acham que o LDN é inofensivo
nas baixas doses usadas em protocolos de baixa dose. Em estudos de LDN, não
houve relatos de toxicidade hepática. No entanto, devido à possibilidade de
ocorrer toxicidade hepática quando doses altas são utilizadas (50 a 300 mg de
naltrexona diariamente) e devido às alterações metabólicas que podem ocorrer
em pacientes com doença hepática, pacientes com condições hepáticas ou renais
pré-existentes usando LDN devem ter suas funções metabólicas monitoradas por
seus médicos.
Outra preocupação é a falta de pesquisas sobre os efeitos a longo prazo do
bloqueio intermitente de opiáceos por LDN. A naltrexona tem efeitos diferentes
quando usada em altas doses (ver capítulo 7), e não se sabe se o uso prolongado
de LDN poderia ter efeitos similares aos da naltrexona em altas doses (HDN).
Consequentemente, o LDN deve ser abordado com cautela por aqueles que não
têm uma doença grave ou estão pensando em tomá-lo como medicação
preventiva até que testes de segurança de longo prazo sejam conduzidos.
Contra-indicações
LDN pode ser tomado com outros medicamentos ou suplementos, desde que
eles não contenham opiáceos ou narcóticos sintéticos, exemplos dos quais
incluem meperidina, fentanil, tramadol (Ultram), morfina, Oxy-Contin, Vicodin,
Percoset). A naltrexona bloqueia os receptores opiáceos do corpo. Portanto
medicação para dor
As informações serão bloqueadas e poderão levar a problemas de retirada.

Verifique com o seu médico e farmacêutico para se certificar de que nenhum dos
seus medicamentos está contra-indicado. Eles também podem aconselhá-lo sobre
a suspensão de analgésicos que possam interferir com o LDN e oferecer
conselhos sobre a quantidade de tempo que deve ser permitida entre parar os
opiáceos e iniciar o LDN.
Depois de iniciar o LDN, se você tiver uma cirurgia programada ou um
procedimento que possa exigir analgésicos, consulte o seu médico para
determinar a quantidade de tempo necessária para limpar o LDN do seu sistema
para que ele não interfira na anestesia ou analgésicos. LDN também deve ser
interrompido se o seu médico planeja prescrever medicamentos à
base de opiáceos para uso pós-operatório . O tempo necessário para eliminar a
naltrexona do organismo pode variar com base na dosagem e no peso corporal.
Os estudos em animais de Ian Zagon revelaram que uma dose de 0,1 mg / kg
produzia um bloqueio de opiáceos que durava de seis a oito horas; isto é
ligeiramente superior à dose humana padrão de 4,5 mg / 60 kg.
Terapia combinada
O LDN regula o sistema imunológico e ajuda a restaurar a homeostase.
LDN não estimula o sistema imunológico. No entanto, é recomendado que o
LDN não seja usado com drogas imunossupressoras. Para MS, o LDN é
considerado incompatível com os interferões (Beta Seron, Avonex ou Rebif).
Nenhuma reação adversa foi relatada ao usar combinações dessas terapias
“incompatíveis”, mas elas podem cancelar a eficácia umas das outras. Observe
que, se você estiver em Copaxone para EM, isso não é um problema, pois não é
imuno- supressivo e é considerado compatível com LDN.
Efeitos colaterais
Quaisquer efeitos colaterais potenciais devem diminuir à medida que o
corpo se ajusta ao LDN e aumenta os níveis de endorfina. Os efeitos colaterais
são menos prováveis de ocorrer quando uma pequena dose inicial é usada e
aumentada gradualmente. Especialistas aconselham sempre errar do lado do
cuidado e reduzir a dose se você notar um aumento nos sintomas.
Dormir
Distúrbios do sono, incluindo insônia e sonhos vívidos, são os efeitos
colaterais mais comumente associados ao LDN. Distúrbios do sono podem levar
à fadiga no dia seguinte. Dr. Zagon recomenda tomar LDN pela manhã se
interferir com o sono quando usado à noite.
Rigidez
Nos casos de EM, o LDN pode causar um aumento inicial dos sintomas da
EM durante a primeira ou segunda semana, especialmente rigidez, espasticidade
ou espasmo muscular. A rigidez também é um sintoma comum do mal de
Parkinson. O Dr. Zagon recomenda reduzir a dose se a rigidez muscular ocorrer
como um novo sintoma ou se aumentar.
Compostos e Dosagem
Como a naltrexona é aprovada pela FDA e está disponível em doses de
50 a 300 mg, as prescrições de naltrexona em baixas doses devem ser preparadas
por uma farmácia especializada em manipulação. Como alternativa, você pode
receber uma receita para comprimidos de 50 mg e dissolver e diluir os
comprimidos para fazer a dose baixa prescrita.
Devido às diferenças nas farmácias de manipulação e nos preenchedores,
sugere-se que os pacientes utilizem uma das farmácias de manipulação listadas
na seção Recursos, que inclui farmácias conhecidas por terem experiência com
LDN. A maioria das farmácias combinadas listadas opera por correspondência , e
o custo médio de LDN com frete nos Estados Unidos é inferior a US $ 30 por
mês. Algumas farmácias americanas também enviam LDN internacionalmente.
Há também grupos de usuários da Internet LDN em vários idiomas que fornecem
informações sobre farmácias de composição disponíveis em outros países. Além
disso, os grupos de usuários dos EUA LDN mantêm listas de farmácias dos EUA
e internacionais, juntamente com uma lista de médicos prescritores.
Para localizar uma farmácia local, ligue para farmácias em sua área e
pergunte se eles estão familiarizados com a baixa dose de naltrexona. Além disso,
peça-lhes que especifiquem que tipo de preenchimento eles usam. Se eles não
estiverem familiarizados com o LDN, use os que não são recomendados ou
indique que eles moem os comprimidos de 50 mg para colocar na cápsula, ligue
para outra farmácia. Se possível, selecione uma farmácia antes de consultar o seu
médico para que ele ou ela saiba onde enviar a prescrição ou quem consultar caso
p q p ç q
surja alguma dúvida.
Enchimentos
Para o LDN, a farmácia não deve usar um
preenchimento de liberação programada ou qualquer coisa que faça com que o
medicamento seja liberado lentamente em seu sistema. O tipo de enchimento
também pode ser importante por causa das sensibilidades alimentares.
A lactose é comumente usada como um preenchedor, mas pode causar
transtornos para pessoas com intolerância à lactose ou alergias ao leite. Eu prefiro
usar um preenchimento de marca chamado Avicel®, composto de um material de
celulose vegetal. Questões foram levantadas sobre o preenchimento do carbonato
de cálcio, uma vez que ele pode conter muito, diminuindo a liberação da droga.
Se houver suspeita de reações aos preenchedores, seu farmacêutico poderá
preparar uma suspensão líquida de LDN. Um adesivo ou creme transdérmico é às
vezes prescrito
para crianças autistas, embora essas preparações possam resultar em um tempo de

absorção mais longo do que o recomendado para o LDN. Preparações orais são
recomendadas porque sua absorção é mais previsível. Discuta sua prescrição com
seu médico e peça a ele que especifique o preenchimento.
Ao preencher sua receita, verifique se a farmácia está usando o mesmo
preenchimento que você usou. Alguns pacientes em LDN relatam que
experimentaram uma mudança na eficácia quando sua formulação foi alterada
sem o seu conhecimento.
Preparando Liquid LDN

Cápsulas compostas são o método preferido para facilidade de uso. Para
pacientes alérgicos a preenchedores de cápsula, uma preparação líquida pode
valer a pena discutir com seu médico e farmacêutico. Ou os pacientes podem
preferir diluir seu próprio LDN, que geralmente é menos caro. Aqui está um
método sugerido para fazer uma preparação à base de líquido a partir de
comprimidos, usando os suprimentos que podem ser encontrados na maioria das
farmácias:
Suprimentos
• prescrição de comprimidos de naltrexona 50 mg
• seringa de 5 ml ou conta-gotas para lactentes
• Frasco de vidro de 4 onças de âmbar com uma tampa hermética
• água destilada
Método
1. Usando a seringa ou conta-gotas, adicione 5 ml de água destilada ao
frasco de 4 onças .
2. Repita dez vezes para obter 50 ml no total.

3. Marque a jarra no nível de 50 ml (com um marcador permanente) para a
próxima vez.
4. Adicione o comprimido ou, se for uma cápsula, abra e solte na água.

5. Agite até dissolver e cada vez antes de tomar uma dose.
6. Use a seringa ou o conta-gotas para medir a dose desejada.
7. Lembre-se que 1 ml contém 1 mg (1 mg / ml); por exemplo, para uma
dose de 3 mg , use 3 ml.
8. Mantenha refrigerado e longe da luz direta; é estável por trinta dias.
Protocolo de Bihari
Em sua pesquisa inicial com o LDN, o Dr. Bihari prescreveu doses de 1,5 a
4,5 mg tomadas na hora de dormir. O cronograma de administração da hora de
dormir evoluiu a partir das teorias de Bihari sobre o LDN, causando um pico de
aumento de endorfina durante as horas antes da madrugada.
No entanto, estudos mostram que tomar LDN à noite não é necessário. No

protocolo que ele aderiu, Bihari não prescreveu quantidades superiores a 4,5 mg e
não levou em conta o peso corporal. Ele recomendou a redução da dose se os
efeitos colaterais ocorressem e enfatizava que em pacientes com EM com
espasticidade, uma dose diária de 3,0 mg de LDN era geralmente mais bem
tolerada do que uma dose de 4,5 mg .
Protocolo de Peso Corporal

Ian Zagon recomenda usar uma dose que varia de 3 a 10 mg por dia. Ele
sugeriu começar com uma dose de 4,5 mg por 60 kg (150 lbs), ajustada ao peso
do paciente. Isto é baseado na dose usada na pesquisa com animais na
Universidade Estadual da Pensilvânia, extrapolada do peso corporal do rato para
o humano. Essa fórmula serve como a dose alvo, mas isso pode variar, com
alguns pacientes fazendo melhor tomando LDN em dias alternados ou a cada três
dias. A experiência do paciente e os resultados dos testes mostraram que a
eficácia e os efeitos colaterais menores são surpreendentemente responsáveis por
pequenas alterações de 1 a 2 mg por dose. Além disso, o ajuste inicial do
medicamento, especialmente seu impacto nos padrões de sono, é facilitado por
um cronograma de titulação gradual.
Peso corporal 1º mês 2º mês em progresso

100 1 mg 2 mg 3 mg
150 1,5 mg 3 mg 4,5 mg
200 2 mg 4 mg 6 mg
250 2,5 mg 5 mg 7,5 mg
Programa de três meses em peso corporal em libras, dose diária total em miligramas
Uma prescrição inicial de 180 cápsulas de 1,5 mg compostas é suficiente

para cobrir esse protocolo para a maioria das pessoas. Aqui, uma pessoa pesando
150 libras começa usando uma cápsula e adiciona outra cápsula no segundo e
terceiro meses até que a dose alvo seja alcançada. Uma vez determinada a dose
ideal, ela pode ser solicitada como uma única cápsula.
dea , e a pode se so c tada co o u a ú ca cápsu a.
A abordagem mais comum na prática é parar o aumento da dose em 4,5 mg.
Esta tabela é incluída como uma sugestão para pacientes com pesos variados,
então eles têm opções de dose para explorar se não estiverem alcançando os
resultados esperados. A experiência do paciente mostrou que a melhor
abordagem não é seguir um cronograma de tamanho único , em vez de manter
um registro da dose, resposta e efeitos colaterais, ajustando gradualmente a dose
com base nos resultados.
E se você não puder encontrar

um médico que prescreve LDN?
Se você não puder encontrar um médico em sua área que esteja
familiarizado com a LDN, talvez deseje consultar por telefone com um médico
com experiência na prescrição de LDN. Você pode perguntar aos membros dos
vários fóruns de discussão sobre referências na sua área. Você pode encontrar
uma lista de fóruns de LDN para várias doenças na seção de recursos do
LDNers.org. Os médicos a seguir fornecem consultas por telefone e concordaram
em publicar suas informações de contato. Entre em contato com seus escritórios
para obter informações sobre taxas e para saber quais registros médicos você
precisa enviar por fax para estabelecer seu diagnóstico.
Dr. John M. Sullivan

1001 Rua S. Market, Suite B, Mechanicsburg, PA 17055
Telefone: 717-697-5050
Fax: 717-591-0920
Ardis Fish, MD
192 Main St., Lee, MA 01238
Telefone: 413-822-2096
Fax: 413-243-8227
Jeffrey Dach, MD
4700 Sheridan, Suite T., Hollywood, FL 33021
Telefone: 954-983-1443
Dr. Steven G. Ayre

322 Burr Ridge Parkway
Burr Ridge, IL 60527
Telefone: 630-321-9010
Farmacêuticos também podem ser úteis quando se trata de encontrar

médicos em sua área que prescrevem LDN.
10
Os benefícios potenciais
e futuro da LDN
Estudos em animais, ensaios clínicos em humanos e histórias de casos até o

momento sugerem que, em doses baixas, o naltrexone, antagonista de opiáceos,
pode interromper a progressão da doença e oferecer benefícios em várias doenças
autoimunes, infecciosas e neurodegenerativas e em vários tipos diferentes. de
câncer. Uma grande quantidade de evidências, muitas das quais estão disponíveis
on-line, sugere que a baixa dose de naltrexona (LDN) pode beneficiar uma ampla
gama de distúrbios, essencialmente qualquer condição que se encaixe nas
categorias de doenças listadas acima.
A baixa dose de naltrexona é relatada como exercendo seus efeitos
principalmente pelo aumento dos níveis de compostos opióides endógenos. Em
particular, o aumento da produção de [Met5] -enfalefina (fator de crescimento
opióide) e seu receptor são responsáveis pelos efeitos mais significativos
associados ao LDN. Em virtude desses efeitos, o LDN inibe a proliferação
celular, reduz a inflamação e promove a homeostase, permitindo que o corpo
envolva seus sistemas na restauração da saúde. Além disso, a baixa dose de
naltrexona é suspeita de ter propriedades próprias que promovem a cura e
aumenta a sensação de bem-estar relacionada ao aumento da produção de
endorfina.
Este capítulo descreve as várias teorias que foram propostas para explicar
como a baixa dose de naltrexona atua nos níveis celular e bioquímico. Além
disso, descreve o status atual do LDN como uma terapia médica, iniciativas
globais de LDN, o papel das políticas de drogas, contribuições da Internet e
expectativas de LDN no futuro.
Baixa dose de naltrexona

Ian Zagon explica que a baixa dose de naltrexona é um equívoco, já que o
protocolo denominado LDN refere-se a terapias envolvendo baixas doses de
qualquer um dos antagonistas adversos (naloxona, naltrexona, nalmefeno e
outros) ou fator de crescimento opiáceo (OGF). metabolitos e análogos.
No protocolo LDN, os antagonistas de opiáceos são tomados uma vez por dia em doses
baixas.
148
10 - Os benefícios potenciais e o futuro da LDN 149
Para a naltrexona, as doses recomendadas são de 3 a 10 mg por dia, dependendo

, gp , p
do peso corporal e de outros fatores. Como as doses são baseadas no peso
corporal, pequenas crianças podem usar doses tão baixas quanto 1 mg por dia.
O OGF (metenkephalin), que é usado principalmente em câncer e em
estudos precoces de infecção por HIV (para o estudo de Bihari e Plotnikoff de
metenkepalina em pacientes com complexo relacionado à AIDS , ver capítulo 8),
deve ser administrado em intervalos regulares. No câncer, os diferentes esquemas
de dosagem do OGF são habitualmente usados, dependendo da estimativa da
“carga tumoral” presente no corpo.
Ian Zagon
Ian Zagon é o principal pesquisador do país no que diz respeito ao uso de
antagonistas de opiáceos em outras condições além do abuso de álcool e
opiáceos. Zagon enfatiza que o próprio sistema imunológico pode não
desempenhar um papel importante nos efeitos atribuídos ao LDN no câncer e em
outras condições. Por exemplo, o LDN pode inibir o crescimento de células
tumorais em culturas de tecidos, um cenário em que as células do sistema
imunológico não existem. O LDN também pode inibir o crescimento de células
tumorais em camundongos nus, que possuem sistemas imunológicos deficientes.
Em estudos em que Zagon e sua equipe eliminaram o receptor do fator de
crescimento de opióides (OGF) (OGFr), o LDN não tem efeito. Nos
experimentos em que eles introduziram mais receptores de OGF e OGF, a
inibição do tumor é mais robusta. Zagon provou que os efeitos do LDN no câncer
estão relacionados ao sistema ou complexo formado pela OGF e seu receptor,
Entretanto, aumentos nas células NK e outros componentes do sistema
imune relacionados ao aumento de endorfinas sugerem que os níveis aumentados
de endorfina resultantes da LDN têm efeitos significativos sobre a função imune.
Conseqüentemente, o LDN tem a capacidade de restaurar a homeostase.
Endorfina
As endorfinas são opiáceos endógenos naturais produzidos pela glândula
supra-renal, pela glândula pituitária e pelo hipotálamo. As endorfinas são
neurotransmissores e também citocinas e são importantes reguladores da resposta
imune. As endorfinas têm efeitos comumente chamados de “alto do corredor” por
causa de suas propriedades analgésicas e eufóricas, que causam uma sensação de
bem-estar.
Quatro grupos distintos de endorfinas foram identificados, incluindo alfa-
endorfina; beta-endorfina, gama-endorfina e sigma-endorfina. Esses diferentes
tipos de endorfinas, como outros hormônios polipeptídicos, são sintetizados na
forma “prepro”, que é um polipeptídeo gigantesco que pode amadurecer em
qualquer uma das endorfinas. Por exemplo, o precursor multi-hormônio
hipofisário denominado proopiomelanocortina (POMC) contém as seqüências
para beta-lipotropina, hormônio estimulador de melanócito (MSH), endorfinas,
encefalinas,
e hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Após a síntese, este peptídeo é clivado

na pituitária para gerar ACTH e beta-lipotropina, enquanto o processamento
adicional dentro do sistema nervoso central produz endorfinas e encefalinas.
Em um estudo interessante conduzido por Maira Gironi e sua equipe na
Universidade de Milão, os pesquisadores descobriram que os níveis de
beta-endorfina em pacientes com esclerose múltipla eram significativamente
menores do que aqueles encontrados em controles saudáveis. Além disso, entre
os subtipos de SM, os níveis mais baixos de beta-endorfina foram observados em
pacientes com as formas mais progressivas de SM. As concentrações mais
elevadas foram encontradas em pacientes com formas remitentes, benignas e
clinicamente recidivantes de EM.
Os resultados do estudo sugerem que as beta-endorfinas podem
desempenhar um papel protetor na restauração do equilíbrio das citocinas. Sabe-
se que as endorfinas deslocam o equilíbrio Th1, Th2 para Th2, que é mediado
pela diminuição da produção de interleucina 12 (Il-12) pelos macrófagos. Isso foi
demonstrado em pacientes em uso de terapia com LDN. 1

A produção de [Met-5] -enfalina, uma metenkepalina também conhecida
como fator opióide de crescimento (OGF), aumenta em resposta ao bloqueio do
receptor de opiáceo causado pelo LDN. Acredita-se que o aumento na produção
de OGF seja responsável pela maioria dos efeitos benéficos associados ao LDN.
Crescimento celular
Antagonistas de opiáceos podem inibir e acelerar o crescimento celular,
dependendo da dose usada e da duração em que o receptor de opiáceos é
bloqueado. Com o bloqueio constante, o crescimento celular é estimulado. No
bloqueio intermitente, o crescimento celular é inibido. O LDN inibe o
crescimento celular, causando um bloqueio intermitente do receptor, tornando-o
um tratamento particularmente eficaz para o câncer e a infecção.
Homeostase
A homeostase é um mecanismo no qual vários sistemas corporais trabalham
juntos para manter a saúde. Um exemplo é a tolerância que ocorre quando o
corpo é exposto a doses excessivas de opiáceos. A própria dor causa a liberação
de encefalinas. Este é um mecanismo homeostático destinado a ajudar o corpo a
lidar com a dor.
Ao ligar-se aos receptores da encefalina, os opiáceos como a morfina
aumentam os efeitos analgésicos dos neurónios da encefalina. A liberação de
encefalinas suprime a transmissão de sinais de dor. Através de outra resposta
homeostática, a sensibilidade do sistema neural a opiáceos diminui com a
uso contínuo. Além disso, quando a droga é interrompida, o sistema deixa de ser
tão sensível quanto inicialmente aos efeitos calmantes dos neurônios da
encefalina. Em vez disso, a dor da retirada é produzida.
Dano oxidativo
O dano oxidativo é causado pela produção de espécies reativas de oxigênio
e nitrogênio. Normalmente, o corpo tem reservas suficientes de antioxidantes
para evitar danos oxidativos Em certas doenças como esclerose múltipla
para evitar danos oxidativos. Em certas doenças, como esclerose múltipla,
espécies reativas de oxigênio, como superóxido, óxido nítrico e peroxinitrito,
aumentam dramaticamente e contribuem para a ativação da microglia. Microglia
são células do sistema imunológico que residem no sistema nervoso central. A
ativação microglial é a marca da inflamação do cérebro.
Em vários tipos de câncer, doenças auto-imunes e neurodegenerativas, os
recursos antioxidantes do organismo são esgotados por doenças. Isso leva ao
aumento dos níveis de estresse oxidativo não resolvido. Além de causar ativação
microglial, o estresse oxidativo não resolvido pode danificar os lipídios, proteínas
e ácidos nucléicos das células e suas estruturas de armazenamento de energia , as
mitocôndrias. O DNA mitocondrial é particularmente vulnerável aos efeitos do
estresse oxidativo. 2
Ao reduzir a atividade de enzimas que levam à produção de radicais livres,
o LDN reduz o dano oxidativo, incluindo degeneração e desmielinização
neuronal. Ao fazer isso, o LDN é capaz de deter a progressão da doença em
condições neurodegenerativas, como a EM e a doença de Parkinson.
Sinalização Celular e Citocinas

O sistema imunológico e o cérebro se comunicam através de caminhos de
sinalização. O cérebro e o sistema imunológico são os dois principais sistemas
adaptativos do corpo. Durante uma resposta imune, essa comunicação entre o
cérebro e o sistema imunológico é essencial para manter a homeostase. As
principais vias dessa comunicação são o eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal
(eixo HPA) e o sistema nervoso simpático.
As células do sistema imunológico e do sistema nervoso liberam moléculas
conhecidas como citocinas que ajudam a modular a resposta imune. As citocinas
pró-inflamatórias incluem interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6),
interleucina-10 (IL-10), interleucina-12 (IL-1), interferon-gama (IFN-gama) e
fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Células do sistema imunológico
conhecidas como macrófagos, que se movem rapidamente para o local afetado
durante a lesão ou infecção, criam citocinas e também micróglia e astrócitos
(células imunes do sistema nervoso), que desencadeiam uma resposta de doença.
As citocinas ajudam a modular a resposta imune, enviando sinais para
outras células. Por exemplo, quando os macrófagos apresentam antígenos
estranhos às células T, são liberadas citocinas que enviam sinais para as células B
se multiplicarem. As células B, por sua vez, enviam sinais que resultam na
produção de anticorpos. As citocinas também podem
provocar inflamação e causar efeitos citotóxicos que contribuam para a

degradação celular se persistirem. O LDN induz a produção de endorfinas que
ajudam a modular ou regular a resposta imune, reduzindo a inflamação e os
danos celulares associados.
Estudos de Bihari
O neurologista Bernard Bihari é responsável por iniciar os primeiros estudos
clínicos de LDN. Antes de fazer isso, Bihari revisou os estudos de Ian Zagon e
teorizou que os resultados de Zagon poderiam se aplicar em um ambiente clínico.
Como os primeiros estudos da naltrexona no abuso de drogas já haviam
estabelecido a segurança dessa droga em doses mais altas, e porque o uso da
naltrexona já era aprovado pelo FDA como um tratamento para o abuso de

drogas, Bihari foi capaz de prescrever LDN off- line. etiqueta para outras
condições.
O Impulso do Sistema Imune?

Em seus primeiros relatos, Bihari escreveu que o LDN impulsionou o
sistema imunológico. Desde então, os estudos mostraram que os efeitos do LDN
levam à modulação, e não à estimulação do sistema imunológico. Muitos
pesquisadores descrevem a capacidade da LDN em aumentar a produção de
endorfina. Sabe-se que as endorfinas modulam ou regulam a resposta imunitária.
Em seu livro sobre psiconeuroimunologia, Jorge Daruna, da Universidade
de Tulane, escreve que a beta-endorfina e outros peptídeos opioides parecem
capazes de suprimir ou melhorar a responsividade imunológica. “Por exemplo,”
ele diz, “a produção de anticorpos em resposta à estimulação antigênica pode ser
modulada em
uma maneira dependente da linha de base . A beta-endorfina aumentou a
produção de anticorpos quando a resposta inicial era baixa e diminuía quando era
alta. Assim, os peptídeos opióides têm sido considerados como
imunomoduladores de sintonia fina. ” 3
The Internet
Com a ajuda de seu amigo de infância, o Dr. David Gluck e o filho de
Gluck, Bihari conseguiu compartilhar os resultados de seu sucesso clínico com a
LDN em um site informativo. Desde a sua criação, a Internet tem sido um veículo
popular para a disseminação de informações médicas. Pesquisadores, médicos,
estudantes e pacientes, todos confiam na Internet para ler sobre as últimas
descobertas médicas. Assim, numerosos pacientes e, em menor medida, médicos
e pesquisadores, puderam aprender sobre o sucesso relatado por Bihari com LDN
em uma variedade de condições diferentes. Mesmo sem ensaios clínicos ou
estudos revisados por pares para confirmar seus achados, esses relatos parecem
destinados a atrair atenção.
Cada ano, mais e mais pessoas começam a usar a Internet. Conse-
Depois que o site de Bihari foi introduzido, um número crescente de pacientes

começou a usar LDN, seja por meio de consultas com Bihari ou por encontrar
médicos locais que o prescrevessem. Alguns desses pacientes iniciaram grupos
de bate-papo ou sites da Web para compartilhar suas informações, e muitos
outros pacientes participaram desses painéis ou se ocultaram on-line, absorvendo
todas as informações que puderam encontrar. Essa explosão da Internet não foi
confinada aos Estados Unidos. Os sites dedicados à LDN começaram a se
originar no exterior, e o número de pesquisadores estrangeiros que estudam LDN
também continuou a crescer.
O NCI toma conhecimento

Movimentos de saúde na Internet também são percebidos por órgãos
Movimentos de saúde na Internet também são percebidos por órgãos
governamentais e órgãos de imprensa. Não demorou muito para que os
pesquisadores da divisão do Núcleo Nacional de Medicina Complementar e
Alternativa (NCCAM) do National Institutes of Health (NIH) aprendessem que
Bernard Bihari estava tratando um número significativo de pacientes com câncer
com LDN. Tanto o NCCAM quanto o Instituto Nacional do Câncer (NCI)
estavam muito interessados em confirmar os resultados do Dr. Bihari e em seguir
seus estudos. A NCCAM contratou a Rand Corporation para estudar os arquivos
de Bihari como parte de um estudo para a Agência de Qualidade e Pesquisa em
Saúde (AHQR).
Como muitos dos pacientes com câncer de Bihari foram vistos pela primeira
vez e diagnosticados por outros médicos, seus registros foram considerados
incompletos. No entanto, vários departamentos do NIH têm estado de olho no
papel dos antagonistas de opiáceos. A maioria dos ensaios e estudos nos Estados
Unidos sobre antagonistas de opiáceos foi parcial ou totalmente financiada por
doações do NIH. Além disso, o NIH patrocinou uma conferência em abril de
2007, na qual pesquisadores líderes, incluindo Jill Smith e Ian Zagon, da Penn
State, e Jau-Shyong Hong, do Instituto Nacional de Ciências da Saúde Ambiental
(NIEHS) compartilharam suas descobertas.
Atualização do estudo clínico

Ensaios clínicos nos Estados Unidos envolvendo estudos de antagonistas de
opiáceos em outras condições além do abuso de álcool e drogas estão
aumentando constantemente, com os ensaios ocorrendo na Penn State, na
Universidade da Califórnia, em São Francisco e na Universidade de Stanford.
Um número maior de ensaios foi conduzido ou está em andamento usando
antagonistas de opiáceos em doses moderadas a altas para cessação do tabagismo,
perda de peso, abuso de drogas, cleptomania, jogo patológico, adicção sexual
(incluindo dependência de pornografia na Internet), transtornos bipolares,
transtornos alimentares e transtornos obsessivo-compulsivos . Eles ocorreram em
Harvard, Yale, na Universidade de Minnesota e em outras universidades dos
Estados Unidos, além de universidades em Tel Aviv, Cairo, Londres e outros
lugares no exterior.
Segurança e Eficácia
A segurança da naltrexona e de outros antagonistas de opiáceos tem sido
estudada principalmente nas doses mais elevadas utilizadas em
toxicodependências e perturbações compulsivas. Nestes estudos, os antagonistas
de opiáceos revelaram ser geralmente seguros. A segurança da naltrexona em
baixas doses foi confirmada em estudos de esclerose múltipla na Itália e em
ensaios em humanos de LDN na doença de Crohn e em estudos animais de
encefalomielite auto-imune alérgica na Pennsylvania State University.
Políticas de aprovação de medicamentos

A atual política de aprovação de medicamentos da Administração de
atua po t ca de ap ovação de ed ca e tos da d st ação de
Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) torna difícil que a LDN seja
aprovada em condições médicas diferentes do abuso de drogas e álcool. Para
aprovação da FDA para o novo uso de um medicamento previamente aprovado,
cada uso específico de LDN requer testes clínicos dispendiosos. Os problemas
com a aprovação de medicamentos off-label são repetidamente discutidos pelos
críticos das políticas atuais do FDA e citados como um obstáculo para uma boa
assistência médica. Em particular, o uso bem-sucedido da aspirina para reduzir a
mortalidade de vítimas de ataque cardíaco foi implementado por muitos anos
antes que o FDA finalmente aprovasse isso. 4
Drogas off-label
A venda de novos medicamentos é proibida, a menos que esses
medicamentos tenham passado por testes de segurança e eficácia. Esta lei é uma
disposição da emenda de 1962 da Lei de Alimentos, Drogas e Cosméticos de
1938. Os médicos, no entanto, podem prescrever um medicamento aprovado pela
FDA para usos off-label . No geral, estima-se que para cada paciente internado
em um hospital dos EUA, pelo menos um medicamento off-label é prescrito. Em
alguns casos, não é incomum que um medicamento seja prescrito com mais
frequência fora do rótulo do que no rótulo. Por exemplo, embora a talidomida
seja aprovada para o tratamento de hanseníase, ela é mais comumente usada para
tratar doenças do mieloma múltiplo e da AIDS.
A economia do preço dos medicamentos prescritos

O uso off-label de um medicamento barato aprovado pela FDA para
condições médicas para as quais existem outros medicamentos
aprovados pela FDA (o caso quando o LDN é usado na esclerose múltipla e
AIDS) é desaprovado pela indústria farmacêutica. empresas e médicos que têm
laços com a indústria farmacêutica. As empresas farmacêuticas que investiram
tempo e dinheiro desenvolvendo novas drogas podem perder uma grande
quantidade de dinheiro se a eficácia da LDN for comprovada nas condições
médicas discutidas neste texto. Compres farmacêutica
presas têm muito maior capacidade de definir os preços nos Estados Unidos do
que em outros países industrializados .5 .
A maior quantidade de dinheiro gasto com medicamentos prescritos na
última década está relacionada principalmente ao aumento do uso de
medicamentos prescritos e, em menor medida, ao aumento do custo desses
medicamentos. Os economistas descobriram que o aumento do uso de drogas está
relacionado ao aumento dos benefícios de medicamentos prescritos disponíveis
tanto pelo governo quanto pelo seguro privado.
O baixo custo da naltrexona genérica não é favorável aos lucros dos
fabricantes de medicamentos que, de outra forma, poderiam implementar ensaios
clínicos para seu uso em condições para as quais medicamentos caros já estão
disponíveis. Alguns fabricantes farmacêuticos tentaram desenvolver metabólitos
ou análogos de antagonistas de opiáceos, em um esforço para produzir drogas
semelhantes à LDN, que seriam diferentes o suficiente para patentear e gerar
custos mais altos. Várias empresas de biotecnologia mostraram interesse em
estudar e fabricar LDN, mas até hoje nenhuma dessas empresas iniciou testes.
Um artigo de um estudante da Columbia University no Columbia Spectator
descreve a frustração dos pacientes com EM que entendem os motivos
financeiros das empresas farmacêuticas para manter a LDN fora dos holofotes. 6
Iniciativas do governo estadual

Em alguns estados, os pacientes com EM juntaram-se às suas agências
locais de esclerose múltipla para apelar aos seus funcionários eleitos para ajudar a
gerar financiamento para ensaios clínicos em LDN.
Vermont
A pedido dos membros locais da Sociedade de MS, em 2006 foi apresentado um
projeto de lei pelo deputado Michael Obuchowski, de Rockingham, Vermont, para o
apoio do estado ao estudo de LDN no tratamento de MS. A legislatura resolveu que a
Assembléia Geral exortasse tanto a FDA quanto a Sociedade de Esclerose Múltipla a
“conduzir testes clínicos cientificamente válidos para avaliar a eficácia e ramificação de
naltrexona de baixa dose como medicamento para tratar a esclerose múltipla”, que
congregue fundos apropriados. para apoiar a pesquisa federal, e que cópias desta
resolução sejam enviadas ao Comissário em exercício da FDA, Dr. Lester Crawford,
Presidente e Chefe Executivo Executivo da Sociedade Nacional de Esclerose Múltipla
Michael Dugan, e aos membros da Delegação do Congresso de Vermont. 7
Califórnia
Em março de 2008, pacientes com esclerose múltipla recorreram à
legislação estadual da Califórnia para aprovar uma lei semelhante à lei proposta
pelos cidadãos de Vermont.
Iniciativas Globais
O LDN foi escolhido como a droga de escolha para o estudo Mali AIDS /
HIV depois que os ministros da saúde na África estudaram todas as evidências
disponíveis sobre a naltrexona (para mais informações, veja o capítulo 8). Na
Irlanda, o irmão de Mary Boyle Bradley, Dr. Phil Boyle, está vendo excelentes
resultados usando o LDN em sua prática. (A história de Mary de obter LDN para
seu marido é descrita em seu livro de 2005, Up the Creek with a Paddle ). Na
Iugoslávia, uma equipe de pesquisadores do Centro de Pesquisa em Imunologia
mostrou como os antagonistas de opiáceos envolvem vários subtipos de
receptores opióides na imunomodulação. 8
Na Escócia, o LDN Research Trust, que foi criado na Inglaterra, levantou £
9500 através de doações de caridade de pacientes para ajudar a pagar por um
julgamento e planeja apoiar o projeto LDN escocês. O Dr. Tom Gilhooly também
fez um passeio de bicicleta de montanha patrocinado por 30 milhas para
arrecadar dinheiro extra para a caridade. Ele disse que 50 mil libras eram
necessárias para financiar o julgamento e que ele pretendia se candidatar ao
p j g q p
Departamento Científico Chefe da Escócia para obter mais assistência. Gilhooly
disse: “Eu vi com meus próprios olhos em minha própria prática, nos últimos três
anos, as melhorias significativas em pessoas que realmente não têm muitas
opções.” 9
Em um estudo de 1998 na Croácia, pesquisadores examinaram os efeitos da
metencefalina (Peptid-M) em linfócitos humanos. Mais importante, eles
mostraram que a metenkepalina causa a normalização de descobertas celulares
anormalmente cromossômicas em pacientes que sofrem de diferentes doenças
imunomediadas . 10
O futuro da LDN
nos Estados Unidos
Dr. Jarred Younger, investigador chefe do Ensaio Clínico LDN em
Fibromialgia na Universidade de Stanford (ver capítulo 3), relata que a Síndrome
da Guerra do Golfo (ou Doença da Guerra do Golfo) compartilha uma série de
sintomas sobrepostos com fibromialgia e síndrome de fadiga crônica. A
Síndrome da Guerra do Golfo é um distúrbio visto em veteranos de combate da
Guerra do Golfo Pérsico em 1991, com sintomas de fadiga, dor nas articulações e
músculos, condições dermatológicas e dispepsia. 11 Sintomas adicionais, como
suores noturnos, dores de cabeça e problemas de raciocínio e memória, também
são frequentemente relatados. 12 Meta-análises recentes confirmaram o aumento
do risco de dor 13 e outros sintomas 14 em indivíduos mobilizados para a Guerra
do Golfo de 1991.
A Síndrome da Guerra do Golfo se assemelha a outras doenças
multissintomáticas, que podem ser coletivamente referidas como síndromes de
sensibilidade central. 15 Devido à possível sobreposição nos mecanismos
fisiopatológicos, os tratamentos bem-sucedidos em desordens como fibromialgia e
síndrome da fadiga crônica também podem
ser útil para aqueles com Síndrome da Guerra do Golfo. O Dr. Younger planeja
realizar um teste de LDN na Síndrome da Guerra do Golfo no futuro próximo. 16
Na Penn State, Ian Zagon continua seus estudos de LDN no câncer
pancreático e EM e planeja estudar LDN na doença de Parkinson. Ele está
particularmente empolgado com os elegantes estudos de sua equipe, que
incluíram o uso de siRNAs para eliminar o receptor de OGF e os estudos de
cinase celular que ele vem conduzindo para demonstrar os efeitos do crescimento
celular no nível molecular da perturbação. Zagon atualmente está realizando
estudos sobre câncer de cabeça e pescoço, câncer de pâncreas, cicatrização de
feridas e esclerose múltipla.
Como Yash Agrawal diz no prefácio deste livro, milhares de pessoas em
todo o mundo estão experimentando benefícios da LDN. Pode tantas pessoas
estarem erradas? No entanto, serão necessários muito mais ensaios clínicos antes
que os verdadeiros benefícios da LDN sejam totalmente conhecidos.
Notas do capítulo
Drogas Comercializadas, Biológicos e
Capítulo 1 Dispositivos Médicos ”, Orientação para
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50 (Nova York: Houghton Mifflin, 1992). dose para Esclerose Múltipla”, http:
3. Jerome Jaffe, "Prefácio", em //www.ldners.org (acessado em 13 de maio de
Demetrios e Renault, vi. 2008).
4. Paracelso escreveu: "Todas as coisas
são veneno e nada sem veneno; mas a dose
faz uma coisa que não é um veneno "(Todas Capítulo 2
as coisas são veneno e não veneno; 1. Jorge H. Daruna, Introdução à
5. Demetrios Julius, 8. Psiconeuroimunologia (Boston: Elsevier
6. Monique Braude e J. Michael Morryson,
Academic Press, 2004), 165.
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159
160 Notas - Capítulo 3
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Glossário
ACTH: Veja hormônio adrenocorticotrófico .

Acetilcolina: Um neurotransmissor que parece estar envolvido no aprendizado e na
memória, severamente diminuído no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer.
Síndrome Adquirida Immunode fi ciência (SIDA): Um risco de vida, a doença
causada pelo vírus humano immunode fi ciência (HIV) e caracterizada por colapso das
defesas imunes do corpo.
Glândulas supra-renais: glândulas localizadas acima de cada rim que secretam
hormônios que ajudam o corpo a suportar o estresse e a regular o metabolismo.
Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) : Hormônio secretado pela glândula
pituitária anterior que estimula as glândulas supra-renais a produzir cortisona.
Afinidade: A força da interação entre um ligante e um receptor. Quando dois ligantes
existem em igual concentração, o ligante cuja afinidade é maior tenderá a deslocar o
outro de um receptor, assumindo que o ligante de baixa afinidade está ligado
reversivelmente ao receptor.
Agonista: Uma molécula que ativa um receptor celular e desencadeia uma resposta biológica.
AIDS: Veja Síndrome de Imunodeficiência Adquirida .
Doença de Alzheimer : Transtorno neurodegenerativo crônico, progressivo,
caracterizado por comprometimento da memória, do pensamento, do comportamento e
da emoção; a causa mais comum de demência e a quarta principal causa de morte nos
Estados Unidos.
Proteína beta amilóide : um nome genérico para uma classe de proteínas pegajosas
encontradas no cérebro de pacientes com doença de Alzheimer; também conhecida
como proteína beta-amilóide, beta ou beta-amilóide .
Anergia: Um estado de falta de responsividade, induzido quando o receptor de antígeno
das células T é estimulado, que efetivamente congela as respostas das células T até um
“segundo sinal” da célula apresentadora de antígeno (co-estimulação).
Angiogênese: A formação de novos vasos sanguíneos. A angiogênese é essencial para o
crescimento de tumores. As células tumorais liberam produtos químicos para estimular
o crescimento de vasos sanguíneos.
Modelo animal: Um animal de laboratório útil para pesquisa médica porque possui
características específicas que se assemelham a uma doença ou distúrbio humano. Os
cientistas podem criar modelos animais, geralmente ratos de laboratório, transferindo
novos genes para eles.
Antagonista: Uma molécula que bloqueia a capacidade de um determinado químico se
ligar ao seu receptor, impedindo uma resposta biológica.
Anticorpo: Proteína produzida e secretada pelas células B em resposta a um antígeno
estranho, como parte da defesa do organismo contra a doença; neutraliza o antígeno
ligando-se a ele.
167
168 Glossário
Citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos (ADCC): Resposta

imune na qual os anticorpos, ao revestirem as células alvo, os tornam vulneráveis ao
ataque de células imunológicas.
Antígeno: Qualquer substância que, quando introduzida no corpo, é reconhecida pelo
sistema imune. Os antígenos mais estranhos (ao corpo) são proteínas, como pólen ou
agentes infecciosos.
Células apresentadoras de antígenos: células B, células da linhagem de monócitos
(incluindo macrófagos e células dendríticas) e várias outras células do corpo que
“apresentam” o antígeno em uma forma que as células T podem reconhecer.
Afasia: Uma condição de incapacidade de usar a linguagem causada pela destruição das
células cerebrais que governam a linguagem.
Apoptose: morte celular programada (“suicídio”); diferentes tipos de células são
programados para morrer em horários específicos em um processo de apoptose.
Ácido araquidônico: Ácido graxo que ajuda a formar as paredes celulares, que é
metabolizado em eicosanóides, uma família de substâncias altamente ativas em
respostas imunes e inflamatórias.
Astrócitos: Grandes células gliais em forma de estrela encontradas no cérebro, que
regulam a composição dos fl uidos que circundam as células nervosas; Estes também
podem formar tecido cicatricial após lesão.
Ataxia : A falta de coordenação e instabilidade que resulta da falha do cérebro em
regular a postura do corpo e a força e direção dos movimentos dos membros. Ataxia é
mais frequentemente causada por atividade da doença no cerebelo.
Doença autoimune : Doença na qual o organismo produz uma resposta imunogênica
(sistema imunológico) a algum constituinte de seu próprio tecido; o sistema
imunológico perde sua capacidade de reconhecer algum tecido ou sistema dentro do
corpo como “eu” e alveja e o ataca como se fosse estrangeiro.
Autonômica: A parte do sistema nervoso que controla os tecidos, órgãos e sistemas sem
pensamento consciente; preocupado com o controle reflexo das funções corporais (por
exemplo, batimento cardíaco e pressão arterial); uma divisão funcional baseada no papel
que as vias neurais autonômicas desempenham, independentemente de elas
atravessarem o SNC ou o SNP (as duas divisões: simpática e parassimpática).
Células B: Pequenas células brancas do sangue cruciais para as defesas imunitárias.
Também conhecidos como linfócitos B, são derivados da medula óssea e se
desenvolvem em células plasmáticas que são a fonte de anticorpos.
Beta-endorfinas: Neuropeptídeos que se ligam a receptores opióides (como um
agonista) no cérebro e têm capacidade analgésica potente (analgésico).
Modificadores de resposta biológica: Substâncias, naturais ou sintetizadas, que
impulsionam, direcionam ou restauram as defesas imunológicas normais. Os BRMs
incluem interferons, interleucinas, hormônios tireoares e anticorpos monoclonais.
Blastogênese: Transformação de pequenos linfócitos em células maiores capazes de
sofrerem mitose.
Sangue-cérebro barreira: protege o cérebro de “substâncias estranhas” no sangue que
pode causar danos ao cérebro, protege de hormônios e neurotransmissores no resto do
corpo, e mantém um ambiente de constante para o cérebro. É semi-permeável; isto é,
permite que alguns materiais se cruzem, mas impede que outros se cruzem.
Medula óssea: Tecido mole localizado nas cavidades dos ossos. A medula óssea é a
fonte de todas as células sanguíneas.
Glossário 169
CD: consulte Designação do cluster .

Células CD4 T: Células T com moléculas chamadas CD4 em sua superfície. Essas
células “auxiliares” iniciam a resposta do corpo a microorganismos invasores, como
vírus.
Células CD8 T: Células T supressoras com moléculas chamadas CD8 em sua
superfície. As células CD8 destroem as células que foram infectadas com
microorganismos invasores estrangeiros. As células CD8 também produzem substâncias
antivirais (anticorpos) que ajudam a combater invasores estrangeiros.
CNS: Veja o sistema nervoso central
Caspase: qualquer um de um grupo de proteases que medeiam a apoptose.
Células : Os blocos básicos de construção do tecido humano que podem desempenhar
todas as funções do tecido correspondente, como sinalização e crescimento.
Imunidade celular: Proteção imunológica proporcionada pela ação direta de células
imunes (distintas de moléculas solúveis, como anticorpos).
Sistema nervoso central : Representa a maior parte do sistema nervoso, incluindo o
cérebro e a medula espinhal.
Quimiocina: moléculas solúveis que atraem quimicamente linfócitos e outras células.
Colestase: Comprometimento do fluxo de bile devido à obstrução em pequenos ductos
biliares (colestase intra-hepática) ou obstrução em grandes ductos biliares (colestase
extra-hepática).
Cromossomos: Estruturas físicas no núcleo da célula que abrigam os genes. Cada célula
humana tem vinte e três pares de cromossomos.
In fl amação crônica: A superprodução de radicais livres pelo sistema imunológico
resulta em doenças relacionadas à inflamação , como artrite, arteriosclerose, ataque
cardíaco, diabetes tipo II, lúpus, esclerose múltipla, asma e doença inflamatória
intestinal.
Clone: Uma população geneticamente homogênea derivada de uma única célula
Designação de Cluster: Nomenclatura internacional para moléculas de superfície
celular (número CD).
Colágeno: A principal proteína fibrosa estrutural que confere à pele e à resistência e à
resiliência de outros tecidos conectivos.
Complemento: Uma série complexa de proteínas sanguíneas cuja ação complementa o
trabalho dos anticorpos. O complemento destrói bactérias, produz inflamação e regula
reações imunes.
Cortisona: Hormônio esteróide glicocorticoide, produzido pelas glândulas supra-renais
ou sinteticamente, que possui propriedades antiinflamatórias e supressoras do
sistema imune . A prednisona e a prednisolona também pertencem a esse grupo de
substâncias.
Citocina: moléculas de sinalização secretadas que permitem a comunicação entre os
linfócitos e outras células. As citocinas incluem linfocinas produzidas por linfócitos e
monocinas produzidas por monócitos e macrófagos.
Citólise: A dissolução ou destruição de uma célula.
Receptores delta: Os receptores d-Opióides são uma classe de receptores opióides com
encefalinas como seus ligantes endógenos, e que possuem características não presentes
nos receptores mu ou receptores kappa. A ativação dos receptores delta produz alguma
analgesia, embora menor que a dos agonistas mu-opióides , e efeitos antidepressivos.
Doença desmielinizante : Doença que causa perda ou dano à bainha protetora de
mielina que cobre as fibras nervosas; os sintomas são determinados pelas funções
normalmente contribuídas pelos neurônios afetados.
170 Glossário
Dendritos: Extensões ramificadas do corpo da célula nervosa que recebem sinais de

outras células nervosas. Cada célula nervosa geralmente tem muitos dendritos.
Células dendríticas: Células imunológicas que processam material antígeno e o
apresentam a outras células do sistema imunológico, funcionando assim como
células apresentadoras de antígenos. Eles normalmente usam tentáculos como fios para
enredar antígenos.
Dopamina: Um precursor da epinefrina e norepinefrina, é um neurotransmissor
importante presente em regiões do cérebro que regulam o movimento, a emoção, a
po ta te p ese te e eg ões do cé eb o que egu a o ov e to, a e oção, a
motivação e a sensação de prazer.
Dopaminérgicos: Significado "relacionado ao neurotransmissor dopamina." Uma

sinapse é dopaminérgica se usa a dopamina como neurotransmissor. Uma substância é
dopaminérgica se for capaz de produzir, alterar ou liberar dopamina.
Dynorphins: Uma classe de peptídeos opióides, que preferem os receptores
kappa-opióides e foram mostrados para desempenhar um papel como transmissores do
sistema nervoso central. Outros péptidos opióides incluem beta-endorfina e
metencefalina.
Distonia : Distúrbio neurológico do movimento em que as contrações musculares
sustentadas provocam movimentos torcionais ou repetitivos ou postura anormal.
EPA DHA: Ácidos graxos essenciais (ácido eicosapentaenóico e ácido
docosahexaenóico), gorduras omega-3 poliinsaturadas de cadeia longa encontradas em
peixes de água fria, comumente usados como complemento. Essenciais para o
crescimento e função do cérebro, eles são convertidos em substâncias semelhantes a
hormônios chamadas prostaglandinas, que regulam a atividade das células.
Eicosanóides: Família de poderosos compostos semelhantes a hormônios derivados da
oxidação de ácidos graxos essenciais (EFAs). Esses compostos incluem prostaglandinas,
leucotrienos e tromboxanos, os quais são responsáveis por muitos dos efeitos benéficos
dos óleos essenciais de ácidos graxos.
Célula Efetiva: Célula que desenvolveu funções imunológicas completas (por exemplo,
uma célula citotóxica / assassina).
Sistema Endócrino: Sistema de glândulas endócrinas que regulam as funções
corporais por meio de hormônios secretados na corrente sanguínea.
Endógena: Produzido pelo próprio corpo.
Opiáceos endógenos: Substância semelhante à da morfina produzida internamente
(dentro do cérebro ou de outros tecidos do corpo) que resulta em uma sensação de
euforia. Inclui endorfinas, encefalinas e dinorfinas.
Endorfinas: Opioides endógenos naturais fabricados no cérebro que reduzem a
sensibilidade à dor e ao estresse.
Encefalinas: Ligantes endógenos, ou opióides específicos, que são derivados
internamente e se ligam aos receptores delta-opióides do corpo para regular a dor.
Ambos são produtos do gene da proenkephalin.
Enzimas: Proteínas feitas pelo organismo que provocam uma reação química; por
exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino para ajudar na digestão.
Epidemiologia: O estudo dos fatores que afetam a saúde e doença das populações,
serve como base e lógica de intervenções feitas no interesse da saúde pública e medicina
preventiva.
Ácidos Graxos Essenciais (AGE): Ácidos poliinsaturados de cadeia longa (linoléico,
linolênico e araquidônico) das famílias ômega-6 e ômega-3 , essenciais para a
manutenção da saúde; eles não podem ser sintetizados pelo corpo, mas devem ser
ingeridos. EFAs são
Glossário 171
um componente importante das membranas celulares e tem funções vitais em quase

todas as funções metabólicas do corpo.
Eukaryote: Uma célula com um núcleo ligado à membrana . A grande maioria das
espécies (plantas, animais, protozoários) é eucariótica. Veja também Procariota .
Exacerbação : agravamento dos sintomas ou progressão da doença; ataque ou sintomas.
Excitotoxinas: Substâncias químicas do cérebro (neurotransmissores) que estimulam os
neurônios a serem incendiados; em quantidades excessivas, as excitotoxinas podem
danificar os neurônios.
Exógeno: originado ou produzido fora do corpo.
Fibrose: O crescimento de tecido cicatricial fibroso, possivelmente devido a infecção,

inflamação, lesão ou mesmo cicatrização.
FoxP3: Um gene mestre para controlar as funções das células T reguladoras.
Células gliais: incluindo micróglia e astrócitos, estas são as células do sistema imune
residentes no sistema nervoso central.
Glutamato: Neurotransmissor de aminoácidos normalmente envolvido na
aprendizagem e memória. Em excesso, pode ser uma excitotoxina e parece causar a
morte de células nervosas em uma variedade de distúrbios neurodegenerativos.
Hormônio do crescimento : Um hormônio polipeptídico secretado pelo lobo anterior
da glândula pituitária que promove o crescimento do corpo.
HIV: Ver Vírus da Imunodeficiência Humana .
Histamina: Amina depressora encontrada em tecidos de plantas e animais, derivada da
histidina e liberada de mastócitos no sistema imune como parte de uma reação alérgica.
É um poderoso estimulante da secreção gástrica, constritor da musculatura lisa
brônquica e vasodilatador.
Homeostase: A capacidade ou tendência de um organismo ou célula de manter o
equilíbrio interno ajustando seus processos fisiológicos.
Hormônio: Produto químico ou proteico, secretado pelas glândulas do sistema
endócrino e liberado na corrente sanguínea, que regula as funções corporais agindo
como um sinal mensageiro ou estimulador, transmitindo instruções para interromper ou
iniciar certos processos fisiológicos.
Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) : Um retrovírus que causa a AIDS

infectando as células T auxiliares do sistema imunológico.
IL-10: interleucina-10; uma citocina que regula negativamente as respostas antivirais.
IL-2: Interleucina-2; uma linfocina requerida pelas células T ativadas para o crescimento.
IL-2R: Receptor de interleucina-2 expresso em linfócitos T e B ativados.
IL-4: interleucina-4; uma citocina produzida por células T para ajudar nas respostas de anticorpos.
Idiotipo: A aparência única de um sítio de ligação do anticorpo ao sistema imunológico.
Imunoglobulina: Termo geral para anticorpos produzidos por células B, que se ligam a
organismos invasores, levando à sua destruição.
In Vitro: Literalmente “em vidro”; um estudo realizado em um vaso (recipiente de
vidro ou célula de difusão) utilizando tecidos excisados, preparações enzimáticas ou
microorganismos.
In Vivo: literalmente "na vida"; um estudo conduzido usando organismos vivos e intactos.
Resposta inflamatória: um processo normal (em oposição à inflamação crônica),
172 Glossário
causada por uma explosão de radicais livres produzidos pelo sistema imunológico em
resposta a uma lesão. Funções para prevenir a infecção e promover a cura em um local
de lesão.
Interferon: Uma resposta biológica modificadora da citocina que interfere na divisão
das células cancerígenas com o potencial de retardar o crescimento do tumor. Existem
vários tipos de interferons, incluindo interferon-alpha, -beta e -gamma
Interleucina: As interleucinas são um grupo de citocinas que foram vistas pela primeira
vez como sendo expressas por leucócitos (leucócitos, daí a ileucina ) como um meio de
comunicação ( inter ).
Receptores kappa: Os receptores κ-opioides são uma classe de receptores opióides
com dinorfins como os principais ligantes endógenos, que possuem características não
co d o s co o os p c pa s ga tes e dóge os, que possue ca acte st cas ão
presentes nos receptores mu ou nos receptores delta. As funções incluem a mediação
dos efeitos colaterais alucinógenos de opioides, sedação e miose.
Leucócito: Qualquer um dos vários glóbulos brancos que juntos formam o sistema
imunológico. Neutrófilos, linfócitos e monócitos são todos subtipos de leucócitos.
Leucotrienos: Mediadores lipídicos eicosanóides produzidos naturalmente, liberados
por mastócitos durante uma resposta alérgica ou ataque de asma, e geralmente
envolvendo a produção de histamina. Produzido no corpo a partir do ácido
araquidônico.
Ligando: Molécula que se liga especificamente a um receptor para formar um
complexo (as encefalinas são os ligantes que se ligam aos receptores delta-opioides ).
Lipodistrofia: Distúrbio do metabolismo da gordura que envolve a ausência de gordura
e / ou a distribuição anormal de gordura no corpo. O termo é comumente usado para se
referir a qualquer tipo de redistribuição de gordura corporal, incluindo acúmulos de
tecido adiposo visceral, abdominal e mamário.
Baixa dose de naltrexona (LDN) : dose reduzida de naltrexona em uma faixa de cerca
de 4,5 mg, que exerce seus efeitos primários, aumentando a produção da endorfina
met-5- encefalina.
Linfonodo: Tecidos drenantes de órgãos de linfa distribuídos amplamente por todo o
corpo e ligados por vasos linfáticos. É aí que as respostas imunológicas são iniciadas,
incluindo as dos linfócitos B e outras células do sistema imunológico.
Linfocina: Poderosas substâncias químicas secretadas pelos linfócitos. Essas moléculas
solúveis ajudam a direcionar e regular as respostas imunológicas.
Linfoma: Qualquer um dos vários tumores geralmente malignos, como o linfoma de
Hodgkin, que surgem nos linfonodos ou outros tecidos linfáticos, geralmente se
manifesta por aumento indolor de um ou mais linfonodos.
MBP: Veja proteína básica de mielina.
Macrófagos: Uma célula imune ampla e versátil que atua como um fagocito
devorador de micróbios, uma célula apresentadora de antígenos e uma importante fonte
de secreções imunes.
Mastócitos: células que sintetizam e armazenam histaminas, são encontradas na maioria
dos tecidos do corpo e desempenham um papel importante na resposta alérgica do
corpo.
Hormônio estimulante dos melanócitos (MSH): Classe de hormônios peptídicos
produzidos pelas células do lobo intermediário da glândula pituitária. MSH estimula a
produção e liberação de melanina (melanogênese) por melanócitos na pele e cabelo.
Também produzido por uma subpopulação de neurônios no núcleo arqueado do
hipotálamo; quando liberado no cérebro por esses neurônios, o MSH afeta o apetite e a
excitação sexual.
Memória: A base da imunidade adaptativa, tal que as respostas dos linfócitos T ou B
aos antígenos previamente encontrados são mais vigorosas nas exposições subsequentes.
Glossário 173
Metencefalina: Endorfina com potentes propriedades antivirais e antitumorais devido à

sua capacidade de aumentar a produção de interleucina-2, linfócitos NK, linfócitos CD4
e linfócitos CD8. Produzido a partir de seu próprio precursor, proenkephalin.
Metadona: Um opióide sintético, usado medicamente como analgésico, antitussígeno e
um anti-vício de manutenção para uso em pacientes com opioides (previne a síndrome
de abstinência e bloqueia o “alto”). Embora quimicamente, diferentemente da morfina
ou da heroína, a metadona também atua nos receptores opióides e, portanto, produz
muitos dos mesmos efeitos.
Microglia: Células imunológicas especializadas, relacionadas aos macrófagos, que
protegem o sistema nervoso central.
Mitogênio: Um químico, geralmente alguma forma de proteína, que estimula uma
g q , g g p , q
célula a começar a divisão celular, provocando a mitose.
Anticorpo monoclonal: Um anticorpo com uma única especificidade produzida por

uma linhagem celular imortal B.
Monócitos: Um grande glóbulo branco que pode deixar os vasos sangüíneos e entrar no
tecido corporal, quando então se torna um macrófago.
Fibras motoras: As fibras motoras são fibras nervosas eferentes que transmitem
impulsos do sistema nervoso central para os músculos, fazendo com que se contraiam;
produzido no corno cinzento anterior da medula espinhal.
Receptores mu: Classe de receptores opioides com alta afinidade por encefalinas e
beta-endorfinas, mas baixa afinidade por dinorfinas. Sabe-se que os alcaloides dos
opiáceos morfina e codeína se ligam a esse receptor, causando euforia ou uma droga
“alta”. A depressão respiratória é a principal forma de overdoses matar; As overdoses de
opioides podem ser rapidamente revertidas com antagonistas de opióides (como
naloxona ou naltrexona).
Proteína básica de mielina (MBP): O principal constituinte da bainha de mielina
protetora que cobre os axônios nervosos; A MBP também é expressa no sistema nervoso
em outras localizações, e pode ser vista no tecido linfático e no timo.
Fitas nervosas mielinizadas: fibras nervosas envolvidas por bainhas de mielina; A
mielina é produzida por células de suporte conhecidas como oligodendrócitos no
sistema nervoso central e células de Schwann no sistema nervoso periférico.
Naive: O estado dos linfócitos antes da primeira exposição ao seu antígeno específico
Naloxona: Antagonista opióide, semelhante à naltrexona, mas com baixa biodisponibilidade
quando tomado sublingualmente. Marca: Narcan
Naltrexona: Antagonista do receptor opióide usado principalmente no manejo da
dependência de álcool e dependência de opióides. É comercializado sob a forma
genérica como seu sal hidrocloreto, cloridrato de naltrexona (NTX), e também é
comercializado usando o nome comercial Revia como um comprimido de 50 mg .
Célula natural killer (NK): linfócitos AT que desativam respostas imunes específicas
Narcótico: literalmente “ agente indutor de sono ou estupor ”; um termo aplicado
indiscriminadamente para descrever qualquer composto exógeno com um perfil
sedativo. O uso do termo com referência aos opiáceos não é recomendado, devido à sua
ambiguidade.
Neurites : Processos de fibra nervosa, incluindo axônios e dendritos, que se estendem
do corpo celular dos neurônios; responsável por receber e transmitir informações.
Neutrófilos: O tipo predominante de glóbulos brancos.
Neuroblastoma: Tumor maligno composto por neuroblastos (células das quais se
desenvolvem células nervosas), originários do sistema nervoso autônomo ou da medula
supra-renal e que ocorrem principalmente em lactentes e crianças pequenas.
174 Glossário
Neurodegeneração: Perda progressiva da estrutura ou função dos neurônios, incluindo

morte de neurônios.
Neuroendócrino: Tem a ver com as interações entre o sistema nervoso e o sistema
endócrino. Neuroendócrino descreve certas células que liberam hormônios no sangue
em resposta à estimulação do sistema nervoso.
Neurogastroenterologia: Uma área de pesquisa no campo da gastroenterologia que
estuda as interações do sistema nervoso central (cérebro) e do intestino - o chamado
eixo cérebro-intestino . A pesquisa se concentra em conexões neurais ascendentes
(sensoriais) e descendentes (motoras e regulatórias) e influências endócrinas na função
intestinal. Outra área de estudo é o sistema nervoso entérico em si. A pesquisa clínica
lida principalmente com distúrbios da motilidade e distúrbios funcionais do intestino
(por exemplo, síndrome do intestino irritável).
Neuromodulador: Ao contrário da transmissão sináptica direta na qual um neurônio
Neuromodulador: Ao contrário da transmissão sináptica direta na qual um neurônio
influencia diretamente outro neurônio, os transmissores neuromoduladores secretados
por um pequeno grupo de neurônios se difundem através de grandes áreas do sistema
nervoso, tendo um efeito sobre múltiplos neurônios. Exemplos de neuromoduladores
incluem dopamina, serotonina, acetilcolina e histamina.
Neurônios: Células do sistema nervoso que consistem em um corpo celular, o soma,
que contém o núcleo e o citoplasma circunvizinho, várias projeções curtas,
semelhantes a fios (dendritos), e um longo fi lamento (o axônio).
Neuropeptídeo: Qualquer um da variedade de peptídeos encontrados no tecido neural
(por exemplo, nerurotransmissores, endorfinas, encefalinas), que funcionam como
neuromoduladores no sistema nervoso e como hormônios no sistema endócrino.
Neurotransmissor: Qualquer composto endógeno que desempenha um papel na
transmissão nervosa sináptica.
Neurotrófico: Ter uma afinidade seletiva para o tecido nervoso.
Sistema nervoso: Componentes da anatomia macroscópica (partes que são grandes o
suficiente para serem vistas a olho nu) e microanatomia (o sistema em nível celular) que
são subdivididas em duas partes: sistema nervoso central (SNC) e sistema nervoso
periférico (PNS).
Óxido Nítrico: Um gás de radical livre produzido endogenamente por uma variedade de
células. É sintetizado a partir de arginina por uma reação complexa, catalisada pela
óxido nítrico sintase (NOS). O óxido nítrico é um fator relaxante derivado do endotélio .
Complexo OGF-OGFr : Repara o tecido e ajuda o corpo a se curar ou retornar a um
estado ostostático; baixa dose de naltrexona aumenta a produção deste complexo.
Oligodendrócitos: Suporte neuronal ou célula glial que produz mielina isolante.
Oligopéptido: Consiste em um pequeno número ( oligo- , “poucos”) de aminoácidos
ligados Gether a-, em oposição a um poliptido ( poli- , “muitos”).
Ômega 3: Nome dado a uma família de ácidos graxos essenciais poli-insaturados dos
quais o DHA e o EPA são membros, encontrados em grandes quantidades em peixes de
água fria. Recomendado para ser consumido em equilíbrio com Omega 6, na proporção
de 1-2: 1 (ômega 3: ômega 6).
Ômega 6: O nome dado a uma família de ácidos graxos essenciais poliinsaturados,
derivados do ácido linoleico (LA). Abundante em óleos vegetais, como óleos de flor e
girassol.
Opiáceos: Uma classe importante de drogas altamente viciantes que deprimem o
sistema nervoso central e são usadas medicamente para aliviar a dor, mas são
frequentemente maltratadas e traficadas ilicitamente. Exemplos incluem morfina,
heroína, fentanil, metadona e codeína.
Glossário 175
Opioide: Um peptídeo endógeno ou composto exógeno (droga), que possui alguma

afinidade por qualquer um ou todos os subtipos de receptores opióides (delta, kappa,
mu).
Fator de crescimento opióide (OGF): Um nome designado para o pentapeptídeo
endógeno metionina encefalina, [Met5] -encafalina, por Ian Zagon da Penn State
University, quando sua equipe descobriu sua função como um fator de crescimento.
Receptor do fator de crescimento opióide (OGFr): Identi fi cado por Ian Zagon como
o receptor ativado pelo OGF.
Receptor opioide: Estruturas moleculares nas células que respondem ou são
influenciadas por moléculas de opiáceos e endorfinas, e que ocorrem nas células do
cérebro e da medula espinhal, nas células do sistema imune, no trato gastrointestinal,
bem como na maioria das células tumorais cancerígenas.
Opioidérgico: tendo propriedades semelhantes a opiáceos .
O it i Ah li tídi t C H N O S lib t d ti d
Oxitocina: A hormona polipeptídica curto, C 43 H 66 N 12 O 12 S 2 , libertada a partir do
lobo posterior da glândula pituitária, que estimula a contracção do músculo liso do útero
em trabalho de parto e facilita a ejecção de leite da mama durante a amamentação .
Pentapeptídeo: Polipeptídeo que contém cinco resíduos de aminoácidos .
Peptídeos: Polímeros curtos formados a partir da ligação de aminoácidos. A ligação
entre um resíduo de aminoácido e o seguinte é conhecida como uma ligação amida ou
uma ligação peptídica. Peptídeos se combinam para produzir proteínas, incluindo
antígenos.
Sistema nervoso periférico (SNP): Consiste em todas as outras estruturas nervosas que
não estão dentro do SNC, que servem aos membros e órgãos; dividido no sistema
nervoso somático e no sistema nervoso autônomo.
Peroxinitrito: Oxidante potente sintetizado pela célula durante o seu metabolismo
normal, formado pela reação de dois radicais livres, óxido nítrico (NO) e superóxidos.
Estes podem danificar uma ampla gama de moléculas nas células.
Fagócito: Uma célula do sistema imunológico que pode cercar e matar
microorganismos e remover células mortas. Os fagócitos incluem macrófagos.
Polipeptídeo: Uma cadeia de aminoácidos conectados por ligações peptídicas. Um
polipéptido é mais longo que um oligopéptido e pode constituir uma proteína inteira.
Prião: Uma molécula de proteína que não possui ácido nucléico (não possui DNA ou
RNA), muitas vezes considerada a causa de várias doenças infecciosas do sistema
nervoso, como a doença de Creutzfeldt-Jakob ou a doença da vaca louca, e o tremor
epizoótico. Estes são muito resistentes, não são fáceis de matar.
Procarionte: Organismo (micoplasma, alga verde-azulada , bactéria), cujas células não
contêm núcleo ligado à membrana ou outras organelas membranosas. Veja também
Eukary ote .
Prolactina: hormônio hipofisário que estimula e mantém a secreção de leite.

Proopiomelanocortina (POMC): Complexo hormonal sintetizado pela glândula
pituitária anterior, hipotálamo, tronco encefálico e melanócitos na pele. Metabolizado
em quatro hormônios separados: hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), hormônio
estimulante dos melanócitos (MSH), metencefalina e beta-endorfina.
Prostaglandinas: Quaisquer de uma classe de moléculas reguladoras hormonais,
solúveis em gordura, feitas a partir de ácidos graxos como o ácido araquidônico; As
prostaglandinas têm efeitos fisiológicos fortes, como a constrição ou relaxamento do
músculo liso vascular, a agregação de plaquetas e a dor nos neurônios espinhais. A sua
produção é bloqueada por NSAID (non-steroidal anti-em inflamatória drogas).
176 Glossário
Prurido : Comichão na pele, por vezes acompanhada de uma erupção cutânea, que pode
estar associada a vários tipos de cancros, tratamentos de cancro e outros medicamentos.
Psiconeuroimunologia (PNI): O estudo da interação entre os processos psicológicos e
os sistemas nervoso e imunológico do corpo humano. O principal interesse do PNI é a
interação entre os sistemas nervoso e imunológico, e a relação entre os processos
mentais e a saúde.
Espécies reativas de oxigênio (ROS ): Moléculas danificadoras, incluindo radicais de
oxigênio e outras formas altamente reativas de oxigênio, que são fontes potenciais de
danos.
Retrovírus: Um vírus que precisa de células de um “host” para fazer mais cópias de si
mesmo (replicação). No caso do HIV, as células CD4 são as células hospedeiras que
auxiliam o HIV na replicação.
Seletividade: A relação entre a afinidade de um composto por um receptor particular e
sua afinidade por outros tipos de receptores de opióides. Por exemplo, um composto que
se liga com alta afinidade aos receptores mu, mas com baixa afinidade aos receptores
kappa e delta, possui alta seletividade para mu.
Serotonina: Um neurotransmissor que regula muitas funções, incluindo humor,
comportamento, coordenação física, apetite, temperatura corporal, sono e percepção
sensorial.
Somático: Componente do sistema nervoso responsável por coordenar os movimentos
do corpo e também por receber estímulos externos. É o sistema que regula as atividades
que estão sob controle consciente.
Somatostatina: Hormona polipeptídica, produzida principalmente pelo hipotálamo, que
inibe a secreção de vários outros hormônios, como a somatotropina, o glucagon, a
insulina, a tirotropina e a gastrina.
Substantia nigra ; Área pigmentada de substância cinzenta dentro da porção anterior do
mesencéfalo que separa o tegmento da crus cerebri; a substantia nigra é um grande
núcleo motor composto de neurônios de tamanho médio com muitos processos; esses
neurônios contêm grânulos de inclusão de pigmento de melanina.
Superóxido: Um radical livre altamente tóxico que é implantado pelo sistema
imunológico para matar microorganismos invasores e pode contribuir para a patogênese
de muitas doenças. É continuamente removido pela enzima superóxido dismutase.
Superóxido dismutase (SOD): A SOD supera as reações danosas do superóxido,
protegendo assim a célula da toxicidade do superóxido. É uma importante defesa
antioxidante em quase todas as células expostas ao oxigênio.
Supressor de células T: linfócito AT que suprime (desativa) respostas imunológicas
específicas
Sinapse: Onde dois neurônios ou um neurônio e um músculo esquelético se aproximam
e se comunicam, a comunicação ocorre em um local ou ponte conhecida como sinapse.
A fenda sináptica refere-se à lacuna ou espaço entre os axônios e dendritos dos
neurônios, onde ocorre a comunicação funcional. As sinapses podem ser químicas ou
elétricas. A perda sináptica ocorre em algumas doenças neurodegenerativas e impede a
comunicação celular.
Sintético: Produzido por uma síntese de elementos ou materiais, especialmente não de
origem natural; feito por humano.
Receptor de célula T : o receptor em uma célula T que se liga ao antígeno + MHC e
sinaliza o reconhecimento.
Th1: Linfócitos T que produzem citocinas para ajudar na inflamação e nas respostas antivirais.
Glossário 177
Th2: linfócitos T produzindo citocinas para auxiliar nas respostas de anticorpos.

Th3: Linfócitos T que produzem predominantemente TGF (e auxiliam nas respostas de anticorpos IgA).
Linfócito T: Um glóbulo branco nucleado produzido no timo.
Tr1: Linfócitos T que regulam as respostas Th1 (podem estar relacionados a Th3).
Fator de crescimento transformador (TGF): Citocina que regula negativamente a
apresentação do antígeno.
Tromboxanos: Como os leucotrienos, os tromboxanos são eicosanóides também
formados a partir do ácido araquidônico, mas usando uma via bioquímica separada.
Seus efeitos incluem agregação plaquetária, vasoconstrição e contração do músculo liso
brônquico.
Timo: O órgão que gera linfócitos T, encontrado logo acima do coração.
Tolerância: Um estado não agressivo do sistema imunológico, normalmente associado
ao auto-reconhecimento.
Treg: Linfócitos T CD4 + CD25 + de ocorrência natural que regulam as respostas aos
autoantígenos e inibem a autoimunidade.
Fator de necrose tumoral (TNF): Citocina que induz a morte celular programada em
células com um receptor.
Vasopressina: Hormônio secretado pelo lobo posterior da glândula pituitária que
Vasopressina: Hormônio secretado pelo lobo posterior da glândula pituitária, que
obstrui os vasos sanguíneos, aumenta a pressão sanguínea e reduz a excreção de urina.
Também chamado de hormônio antidiurético.
Apêndice
Ensaios Clínicos de
LDN e Compostos
Relacionados
UM UTISMO
Condição: Transtorno global do desenvolvimento (PDD)
Tipo de estudo: Humano, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, crossover as-
signment, estudo de segurança / eficácia
Status: Ainda não está aberto para recrutamento de participantes, a partir de março de 2008
# Assuntos: Cinqüenta crianças de três a seis anos (estimativa de matrícula)
Medicação: LDN
Onde: Instituto de Jerusalém para o Desenvolvimento da Criança, Jerusalém, Israel
Pesquisadores: David S Wilensky
Local na rede Internet:http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00318162
Contato: David S Wilensky, Telefone:
97227828142, e-mail:
davidvil@012.net.il
Título oficial: Ensaio duplo-cego randomizado de baixa dose de naltrexona para crianças
Com PDD
Primário Observação de brincadeira, questionário Autism Behavior Checklist (ABC)
Resultado
Resultado
Medidas:
UM UTISMO
Tipo de estudo: Crianças humanas, trinta dias, duplo-cego, controlado por placebo
Status: Concluído 1995
# Assuntos: Não especi fi cado
Medicação: LDN, oral, 0,5 mg / kg / dia
Onde: Serviço de Psicopatologia de Bebés e Adolescentes, Robert
Debre Hospital, Paris, France
Pesquisadores: MP Bouvard, M. Leboyer, JM Launay, et al.
Título oficial: Efeitos de baixa dose de naltrexona na quimioterapia plasmática e no
toms em autismo: um estudo duplo-cego, controlado por placebo [artigo em
Francês]
Primário Avaliações clínicas e bioquímicas conjuntas de efeitos terapêuticos
Resultado
Medidas:
Publicados: Bouvard, MP, M. Leboyer, JM Launay e outros, " Naltrex-
Efeitos sobre a Química Plasmática e Sintomas Clínicos no Autismo:
Um estudo duplo-cego, controlado por placebo , ” Psychiatry Research 58
(1995) 191–201
179
180 Apêndice
Resultados Marginalmente melhor benefício clínico geral após tratamento com

drocloreto, o grau de melhora parece estar relacionado ao
perfis químicos. Os melhores respondedores clínicos exibiram a m
normalização das químicas elevadas do plasma, especialmente em
minal-beta-endorfina e serotonina
Conclusão: Os resultados sugerem que o cloridrato de naltrexona só beneficia
grupo de crianças autistas, que podem ser identificadas pela presen
certas anormalidades plasmáticas; Estes resultados sugerem uma p
entre os bioquímicos anormais do plasma, especialmente aqueles r
sistema de opiomelanocortina e sintomas autistas
UM UTISMO
Tipo de estudo: Crianças humanas, ensaio aberto
# Assuntos: Dois, femininas, crianças
Medicação: Naltrexona, oral, 1 mg / kg / dia
Onde: Serviço de Psicopatologia de Bebés e Adolescentes, Robert
Debre Hospital, Paris, France
Pesquisadores: M. Leboyer, MP Bouvard, JM Launay, et al.
Título oficial: Hipótese de opiáceos no autismo infantil? Ensaios Terapêuticos com Na
um [artigo em francês]
Fundamentação: A hipótese dos opióides sugere que o autismo infantil pode resulta
atividade excessiva de opioides no cérebro durante o período neon
constitucionalmente inibe a motivação social, gerando isolamento
indiferença (Panksepp, 1979)
Primário Avaliações clínicas de efeitos terapêuticos
Resultado
Medidas:
Publicados: Leboyer, M., P. Bouvard, J. Launay, C. Rescasens, M. Plumet, D. Waller
Perotte, Hipótese dos Opiáceos no Autismo Infantil? Ensaios Tera
com naltrexona, ” Encephale 19 no. 2 (março-abril de 1993), 95–1
Resultados Uma redução imediata de hiperatividade, comportamento autolesiv
agressividade, enquanto a atenção melhorou; além disso, comporta
sorrindo, comportamentos de busca social e interações de jogo aum
C ANCER
Condição: Câncer
Tipo de estudo: Estudos em animais usando ovos de galinha
Status: Concluído
Medicação: Fator de crescimento opióide (OGF)
Onde: Faculdade de Medicina da Universidade Estadual da Pensilvânia
Pesquisadores: Ian S. Zagon e colegas
Local na rede Internet:http://fred.psu.edu/ds/retrieve/fred/investigator/isz1
Contato: Telefone: 717-531-8650
Publicados: J. Blebea, J. Mazo, T. Kihari, JH Vu, PJ McLaughlin, RG Atnip, I.
S. Zagon, “Fator de Crescimento Opioide Modula a Angiogênese”
Cirurgia Vascular 32 no. 2 (agosto de 2000), 364-373.
Resultados: O número de vasos sanguíneos e o comprimento dos vasos sanguín
vivo
Ensaios Clínicos de LDN e Compostos Relaciona
Conclusão: O fator de crescimento opióide tem um efeito inibitório significati

sis
P ANCREÁTICO C ANCER
Tipo de estudo: Humana, fase 1, para estabelecer a dose máxima tolerada (MTD),
determinar a segurança e a toxicidade do OGF
Status: Concluído
# Assuntos: Pacientes com adenocarcinoma pancreático não ressecável
Medicação: Tratamento com fator de crescimento de opióides (OGF), administ
Publicados: JP Smith, RI Conter, SI Bingaman, HA Harvey, DT Mauger,
M. Ahmad, LM Demers, WB Stanley, PJ McLaughlin e IS
Zagon, “Tratamento do Câncer de Pâncreas Avançado com Crescim
Fator: Fase I, ” Anticancer Drugs 15 no. 3 (março de 2004), 203–2
Resultados: Dois sujeitos tiveram resolução de metástases hepáticas e um mos
lesão do tumor pancreático; média de sobrevivência a partir do mo
sis foi de 8,7 meses (intervalo 2-23 meses) no grupo iv e 9,5
meses (intervalo 1-18 meses) no grupo sc.
Efeitos colaterais: Nenhum evento adverso foi relatado
Conclusão: Concluímos que o OGF pode ser administrado com segurança a pa
câncer pancreático avançado; mais estudos são necessários para de
eficácia do OGF sozinho ou em combinação com os modos atuais
apy para o tratamento do câncer pancreático
P ANCREÁTICO C ANCER
Tipo de estudo: Humano; tratamento intervencionista de fase 2 com rótulo aberto
Status: Em progresso; data de início outubro de 2003; ainda se matricular
# Assuntos: Cinquenta
Medicação: Tratamento com factor de crescimento de opiáceos (OGF), iv mais
semanal.
Título oficial: Tratamento do Câncer de Pâncreas Avançado com Facilidade de C
tor (OGF): Fase 2
Fundamentação: O fator de crescimento opióide pode parar o crescimento do cânce
bloqueando o fluxo de sangue para o tumor
Primário Este estudo de fase 2 está estudando o quão bem o fator de crescim
Resultado tratamento de pacientes com câncer pancreático avançado que não
Medidas: removido por cirurgia
C ROHN ' S D ISEASE

Tipo de estudo: Ensaio experimental piloto , humano, com rótulo aberto , doze sem
# Assuntos: Dezessete, média da pontuação CDAI de 356 +/- 27
182 Apêndice
Medicação: 4,5 mg de naltrexona / dia, administração noturna

Pesquisadores: Jill P. Smith e colegas
Status: Concluído
Local na rede Internet:http://www.hmc.psu.edu/colorectal/research/naltrexone.htm
Contato: Sandra Bingaman, RN; Telefone: 717-531-8108
Apresentado: " Naltrexona de baixa dose como tratamento para a doença de Cro
23 de maio de 2006, Conferência da Semana de Doenças Digestiv
Publicados: Jill Smith, Estoque De Urze, Sandra Bingaman, David Mauger, M
Rogsnizky, e Ian Zagon, “a terapia de baixa dosagem de naltrexon
Doença de Crohn ativa, ” American Journal of Gastroenterology 102, no
(2007), 1–9
Resultados: Os escores CDAI diminuíram significativamente (P = 0,01) com L
inferior à linha de base quatro semanas após o término da terapia;
pacientes apresentaram resposta à terapia e 67% obtiveram remiss
<0,001); melhoria foi registrada em ambos os inquéritos de qualid
LDN comparado com a linha de base
Efeitos colaterais: Nenhuma anormalidade laboratorial foi observada; efeito colateral
distúrbios do sono, ocorrendo em sete pacientes
Conclusão: A terapia LDN parece eficaz e segura em indivíduos com doença d
doença; mais estudos são necessários para explorar o uso desse co
C ROHN ' S D ISEASE

Tipo de estudo: Ensaio clínico humano, fase 2, controlado por placebo
# Assuntos: Quarenta
Medicação: 4,5 mg de naltrexona / dia
Pesquisadores: Jill P. Smith e colegas
Status: Em progresso; O recrutamento começou em meados de 2007, com
De março de 2008
Local na rede Internet:http://www.hmc.psu.edu/colorectal/research/naltrexone.htm
Contato: Sandra Bingaman, RN, Telefone: 717-531-8108
HIV, AIDS
Tipo de estudo: Humano; estudo de nove meses envolve três grupos de estudo: trat
apenas LDN mais drogas anti-retrovirais, e apenas drogas anti-retr
Status: Em progresso; data de início setembro de 2007; ainda se inscreven
# Assuntos: 250 adultos
Medicação: LDN
Onde: Hospital Universitário em Bamako, Mali
Pesquisadores: Jaquelyn McCandless, Abdel Framework
Local na rede Internet:http://www.ldnafricaaids.org
Contato: Jaquelyn McCandless, e-mail: jmccandless@prodigy.net
Apresentado: Status em andamento disponível em http://www.ldnafricaaids.org
Tít l fi i l A I i i ti M li HIV + AIDS LDN
Título oficial: A Iniciativa Mali HIV + AIDS LDN
Fundamentação: A segurança, bem como a eficácia potencial do LDN na prevenção
descoberto por Bernard Bihari, MD, em 1985; desde então Dr. Bih
tratou mais de 350 pacientes, 94% dos quais permaneceram com H
Ensaios Clínicos de LDN e Compostos Relacionados
positivo sem progressão para AIDS por até dezoito anos ou mais
tão longe
ResultadoOs participantes devem ter contagens de CD4 reduzidas na faixa de 275 a 475 c
Medidas: no começo; Os estudos laboratoriais serão reavaliados em intervalos de 12 sem
falso.
Objetivo: Evitar a progressão do HIV para a AIDS
AIDS
Tipo de estudo: Humano; três meses, duplo-cego, controlado por placebo, crossove
# Assuntos: Trinta e oito pacientes com AIDS; vinte e dois aleatoriamente desi
trexona e dezasseis para placebo; depois de três meses, os paciente
foram mudados para naltrexona
Medicação: 1,75 mg de LDN por via oral administrados na hora de dormir
Onde: Downstate Medical Center, Brooklyn, NY
Pesquisadores: Bernard Bihari, Finvola M. Drury, Vincent P. Ragone, et al.
Local na rede Internet:http://www.lowdosenaltrexone.org/ldn_aids_1988.htm
Contato: email@lowdosenaltrexone.org
Apresentado: Conferência Internacional de AIDS em Estocolmo, Suécia, 1988
Título Ofi cial: Naltrexona de Baixa Dose no Tratamento da Deficiência Imune Adquirid
Síndrome
Fundamentação: À luz de evidências recentes sugerindo que o sistema endorfinérgi
tem um papel importante na regulação homeostática da imunidade
função, desenvolvemos e testamos um tratamento imunorreante
abordagem usando baixa dose de naltrexona; a informação já dispo
sobre a fisiologia e fisiopatologia do IFN alfa sugere que
sua redução é o fator crucial na estabilização do paciente em nosso
Resultado Diminuição dos níveis séricos de IFN alfa, número de infecções op
Medidas: estabilização do paciente.
Objetivo: Avaliar o efeito da baixa dose de naltrexona como agente imunorre
no tratamento da AIDS
Efeitos colaterais: Nenhuma reação adversa significativa.
Resultados: Os resultados indicam que 61% (23/38) dos pacientes com AIDS n
tratados com doses baixas de naltrexona respondem com uma dim
níveis séricos de IFN alfa. Essa diminuição parece resultar em mudanças
função mune que fornecem proteção relativa a este grupo de
gressão e morte (no período de tempo deste estudo) e / ou é um ma
para tais mudanças de proteção; a proteção clínica ainda não foi
acompanhada por um aumento nos números absolutos de T4 ou no
Conclusão: Nossos resultados reforçam a possibilidade de que o nível de alfa I
bom marcador para seguir o curso da AIDS e para avaliar o pacien
resposta a novas abordagens de tratamento; nossos resultados tamb
Outros estudos sobre a função endorfinérgica e a disfunção na AIDS
podem fornecer uma compreensão mais ampla da fisiopatologia da
doença e o desenvolvimento de abordagens eficazes de tratamento
imunomodulador.
184 Apêndice
I RRITABLE B OWEL S YNDROME (IBS)

Tipo de estudo: Humano, com rótulo aberto, quatro semanas
# Assuntos: Quarenta e dois, com diagnóstico de SII baseado nos critérios de R
Medicação: PTI-901 baixa dose de naltrexona (0,5 mg por dia)
Onde: Departamento de Doenças Gastrointestinais e Hepáticas, Universidade d
Tel Aviv, Israel
Pesquisadores: R. Kariv e colegas
Status: Concluído
Local na rede Internet:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17080248
Publicados: Kariv R, Tiomny E, Grenshpon R, e outros, Naltrexone de dose ba
tratamento da síndrome do intestino irritável: um estudo piloto, Do
Sciences, 2006 Dec; 51 (12): 2128–33.
Título oficial: Baixa dose de naltrexona para o tratamento da síndrome do intesti
Um estudo piloto
Fundamentação: Estudos pré-clínicos demonstraram que uma dose muito baixa de n
drocloreto (NTX), um antagonista dos opióides, pode bloquear o o
receptores sem afetar os receptores opioides inibitórios, resultando
Potência analgésica sem efeitos colaterais
Primário Número de dias sem dor e alívio global dos sintomas, avaliados po
Resultado pontuação de avaliação global
Medidas:
Objetivo: Avaliou a eficácia e segurança do PTI-901 (baixas doses de naltrex
drocloreto) em pacientes com síndrome do intestino irritável (SII)
Efeitos colaterais: Nenhuma reação adversa significativa
Resultados: Durante o tratamento, o número semanal médio de dias sem dor au
de 0,5 +/- 1 a 1,25 +/- 2,14 (P = 0,011)
Conclusão: PTI-901 (baixa dose de naltrexona) melhora a dor e a sensação ger
bem tolerado por pacientes com SII; um grande, randomizado, dup
estudo controlado por placebo é justificado
I RRITABLE B OWEL S YNDROME

Tipo de estudo: Humano, fase 3, randomizado, duplo-cego, multicêntrico
# Assuntos: 600 mulheres com IBS documentada
Medicação: PTI-901 naltrexona baixa dose (0,5 mg por dia)
Onde: Pain Therapeutics, Inc., São Francisco
Pesquisadores: Pain Therapeutics, Inc.
Status: Concluído
Local na rede Internet:http://www.paintrials.com
Contato: Pain Therapeutics, Inc., 650-624-8200
Publicados: Kariv, R., E. Tiomny, R. Grenshpon, et al., "Baixa dose de naltrexo
o tratamento da síndrome do intestino irritável: um estudo piloto, ”
Ciências das Doenças 51, no. 12 (dezembro de 2006), 2128-33.
Título oficial: Baixa dose de naltrexona para o tratamento da síndrome do intesti
Um estudo piloto
Fundamentação: Estudo piloto bem-sucedido na Universidade de Tel-Aviv com nalt
para IBS
Primário Alívio significativo dos sintomas da SII no terceiro mês de tratame
Resultado
Medidas:
Objetivo: Avaliar a eficácia do tratamento com PTI-901 (baixa dose de naltr
pacientes com síndrome do intestino (IBS)
Ensaios Clínicos de LDN e Compostos Relacionados
Efeitos colaterais:Perfil de segurança favorável

Efeitos colaterais:Perfil de segurança favorável
Resultados: Os pacientes relataram alívio estatisticamente significativo dos sintomas
segundo mês de tratamento (p <0,02), mas a droga não demonstrou
um benefício significativo no terceiro mês de tratamento, que foi de fi n
como o endpoint primário
Conclusão: Em dezembro de 2005, a empresa descontinuou todos os outros
atividades de desenvolvimento com PTI-901 (baixa dose de naltrexona)
Nota: A comunidade de pacientes e profissionais de LDN observou que a naltrexona nos níveis baixos
usados nos ensaios terapêuticos da dor (0,5 mg por dia) não é alta o suficiente para ser um nível
de dose eficaz para o tratamento da SII ou qualquer outra condição para a qual o LDN tenha sido
encontrado para ser benéfico. Muitos pacientes relataram sucesso para condições gastrintestinais,
como SII, ulceração e doença de Crohn no nível terapêutico de 4,5 mg por dia. Veja a seção de
testes da doença de Crohn.
F IBROMIALGIA
Condição: Fibromialgia Primária
Tipo de estudo: Humano; doze semanas, controlado por placebo, simples-cego, pré-
tentativas
Status: Em progresso; data de início: junho de 2007; ainda se inscrevendo
# Assuntos: esta
Medicação: Dose baixa de naltrexona
Onde: Universidade de Stanford, Stanford Systems Neurociência e Labora
Pesquisadores: Jarred Younger e Sean Mackey
Local na rede Internet:http://snapl.stanford.edu/ldn
Contato: Jarred Younger, E-mail: LDN_Younger@stanford.edu
Título oficial: Efeitos da baixa dose de naltrexona na fibromialgia
Fundamentação: Naltrexona de baixa dose (LDN) foi relatada de forma anedótica pa
sintomas de fibromialgia; a droga pode funcionar através da regulaç
sistemas de redução da dor
Resultado dor, fadiga, qualidade do sono
Medidas:
Primário:
Secundário: sensibilidade à dor mecânica, sensibilidade à dor térmica
Objetivo: Neste estudo, o LDN e o placebo serão administrados a um pequen
grupo de indivíduos com fibromialgia para avaliar a eficácia da dro
tratando a condição
H ultiple S CLEROSIS
Condição: Esclerose múltipla (não diferenciada por tipo)
Tipo de estudo: Humano; randomizado, controlado por placebo, crossover, grupo pa
estude
Status: Concluída em novembro de 2007, aguardando apresentação e publi
# Assuntos: Oitenta
Medicação: 4,5 mg de naltrexona / dia, administração noturna
Onde: MS Center, Universidade da Califórnia, São Francisco
Pesquisadores: Bruce Cree e colegas
Local na rede Internet:http://ucsf.edu/msc/research.htm
Apresentação: Resultados positivos pendentes, Academia Americana de Neurolog
186 Apêndice
Primário Efeitos da baixa dose de naltrexona na qualidade de vida da esclerose m

Resultado inventário (MSQLI54)
Medidas:
Condição: Esclerose múltipla (PPMS, segundo os critérios de McDonald)

Tipo de estudo: Humano; estudo terapêutico de seis meses piloto multicêntrico aberto
Tipo de estudo: Humano; estudo terapêutico de seis meses, piloto, multicêntrico, aberto
Status: Concluído em dezembro de 2007, aguardando apresentação e publicaçã
# Assuntos: Quarenta
Medicação: Dose baixa de naltrexona
Onde: Departamento de Neurologia da Universidade de Milão, Itália
Pesquisadores: Maira Gironi, and colleagues
Apresentação Dados de quatro meses apresentados no Congresso Europeu dos EM em
Outubro de 2007; resultados fi nais de seis meses na American Academ
rologia, abril de 2008
Título oficial: Estudo Multicêntrico Piloto de Naltrexona em Baixa Dose no Progres-
Esclerose Múltipla Sive
Primário Avaliações clínicas e bioquímicas; níveis séricos de beta-endorfina, ava
Resultado da segurança e eficácia do LDN na espasticidade, dor e fadiga
Medidas:
Efeitos colateraisAnormalidades hematológicas transitórias (aumento de enzimas hepátic
às quatro hipercolesterolemia), agitação moderada e distúrbios do sono foram os
Meses: eventos adversos mais comuns; apenas dois desistentes ocorreram (um p
violação de tocol e um para aumento grave de hipertonia)
Conclusão em LDN mostrou, até agora, ser um tratamento seguro em PPMS; melhora
da vida; Fase 2 ensaios recomendados
EXPERIMENTAL AUTOIMMUNE
E NCEFALOMIELITE (EAE; UM MODELO QUE MIMICS MS)
Tipo de estudo: Animal
Status: Concluído em agosto de 2007; aguardando publicação
Medicação: Este estudo tratará um modelo animal de EM diariamente com um
dose elevada de naltrexona ou uma dose baixa de naltrexona para
se a naltrexona in fl uencia o curso da doença
Título oficial: Papel dos Péptidos e Receptores Opióides no EM
Fundamentação: Evidência para o envolvimento de opioides endógenos e receptore
em MS abrirá um novo campo de pesquisa relacionado à patogêne
doença e contribuir para o desenvolvimento de estratégias de tratam
mentação
Primário As expectativas são de que o bloqueio contínuo dos receptores opi
Resultado reduzir a progressão do MS, enquanto que uma dose baixa de naltr
Medidas: atrasar o curso desta doença
H ultiple S CLEROSIS ( NÃO distinguidos por TIPO )

Tipo de estudo: Humano; dezesseis semanas, duplo-cego, randomizado, controlado
crossover-design
Ensaios Clínicos de LDN e Compostos Relacionados 187
Status: Financiamento pendente em março de 2008

Número de assuntos: Trinta e seis
Medicação: baixa dose de naltrexona
Onde: Summa Health System, Akron, Ohio
Pesquisadores: David Pincus
Local na rede Internet:http://www.mindbrainconsortium.com
Contato: Telefone: 330-379-TMBC
Primário O estudo examinará a gravidade dos sintomas, bem como quaisquer alterações na qu
Resultado de vida, padrões de sono e estados afetivos
Medidas
Um UTOIMMUNE D ISEASES ( UVEÍTE , B EHÇET ' s Disease , ALÉRGICA
Conjuntivite / RINITE , neurite óptica , Esclerose Múltipla ,
SÍNDROME DE SLE / OVERLAP , ARTRITE REUMATOIDE ,
E VANS SÍNDROME / anemia hemolítica )
Tipo de estudo: Humano; observacional
# Assuntos: Trinta e oito pacientes
Medicação: Met-encefalina (peptídeo-M, LUPEX) foi administrada sc dissolvido em
2 ml de soro fisiológico, 0,2 a 0,3 mg / kg cinco vezes por semana durante quatro
semanas. Então dose semanal gradualmente reduzida a cada quatro semanas até 5 mg
semanal
Onde: Instituto Croata de Pesquisa do Cérebro, Escola de Medicina da Universidade de Zagreb
icine, Departamento de Neurologia, Zagreb, Croácia
Pesquisadores: N. Stambuk, V. Brinar, Z. Brzovic et ai.
Contato: Nikola Stambuk, Instituto Rugjer Boskovic, Bijenicka 54, HR-10001 Za-
greb, Croácia, E-mail: stambuk@rudjer.irb.hr
Apresentado: 2º Congresso Internacional de Autoimunidade, Tel Aviv, 7 de março de 1999
Publicados: Stambuk, N., V. Brinar, Z. Brzovic, et al., “Met-enkephalin Therapy for
Doenças Auto-Imunes: Imunomodulação Seletiva e Extensão de
Terapia com Esteróides ”, Journal of Autoimmunity , Sppl. Resumos da 2ª In-
Congresso Internacional da Autoimunidade , editado por JF Bach. Londres:
Academic Press, 1999, 86.
Título oficial: Met-encefalina Terapia de Doenças auto-imunes: Selective Im-
munomodulação e extensão da terapia com esteróides
Fundamentação: Metencefalina é um pentapeptídeo presente em diferentes tecidos; esta neu-
o ropeptídeo exerce vários sinais modulatórios em diferentes tipos de células,
o que levou à sua aplicação na medicina clínica
Resultado Parâmetros clínicos, incluindo EDSS, potenciais evocados, campo visual, ressonância m
Medidas: e achados ultra-sonográficos foram observados e avaliados
Objetivo: Definir protocolos de tratamento para imunoterapia combinada de
encefalina e corticosteróides ou IgG iv (7S, 5S + 7S)
Efeitos colaterais:Nenhuma toxicidade ou efeitos colaterais foram observados durante a metencefalina
terapia variando de seis meses a mais de três anos
Resultados: Durante a terapia com metencefalina , as recidivas foram raras, leves e na maioria
casos não necessitaram de terapia adicional com corticosteróides, ou seja, apenas
aumento da Met-encefalina dose foi su fi ciente; no entanto, a ação sinérgica
ção de Metencefalina e corticosteróides é discutida considerando a
fato de que é uma parte da molécula precursora de ACTH; Em adição ao
efeitos clínicos benéficos e redução signi fi cativa do número e
188 Apêndice
gravidade das recaídas, o peptídeo modulado IFN sérico, IFN-gama,

Funções de fagócitos, NK e linfócitos
Conclusão: Este estudo enfatiza que em doenças auto-imunes graves, paralelament
A ministração de Metencefalina e corticosteróides possibilita
redução da dose de esteróides (para 2-4 mg de dexametasona por dia, p
amplo, durante recaída); finalmente, reavaliamos a hipótese clássica de
da ação da metencefalina , considerando as interações da metencefalina
seu provável sítio receptor de calpastatina, que foi recentemente definido
da Teoria do Reconhecimento Molecular
O PIOID I NDUCED C ONSTIPATION (OIC)

Tipo de estudo: Humano; duplo-cego, aleatorizado, controlado por placebo julgamento
# Assuntos: Vinte e dois (nove homens e treze mulheres) matriculados em uma met
programa de manutenção e ter constipação induzida por metadona
Medicação: Metilnaltrexona em baixas doses até 0,365 mg / kg
Onde: Escola de Medicina Pritzker, Universidade de Chicago
Pesquisadores: Chun-Su Yuan, Joseph F. Foss e colegas
Status: Concluído
Contato: Chun-Su Yuan, E-mail: cyuan@uchicago.edu
Publicados: Yuan, Chun-Su, Joseph F. Foss e outros, “Methylnaltrexone for Revers
Constipação Devido ao Uso Crônico de Metadona ”, Journal of the Am
Associação Médica Americana 283 (2000), 367-372, http: //jama.ama-
assn.org/cgi/content/full/283/3/367
Título oficial: Metilnaltrexona para Reversão da Constipação Devido a Crônica
Uso de metadona
Fundamentação: A constipação é o efeito adverso crônico mais comum da dor opióide
medicamentos em pacientes que necessitam de administração a longo p
como pacientes com câncer avançado, mas medidas convencionais par
a melhora da constipação geralmente é insuficiente
Primário Resposta de laxação, tempo de trânsito oral-cecal e troca de opioides ce
Resultado sintomas de retirada foram comparados entre os grupos placebo e drog
Medidas:
Objetivo: Para avaliar a eficácia da metilnaltrexona, a primeira cirurgia periférica
antagonista do receptor OID, no tratamento crónica induzida por metad
apinhamento dos
Efeitos colaterais:Não foi observada abstinência de opioides em nenhum indivíduo, e não
efeitos adversos foram relatados pelos sujeitos durante o estudo
Resultados: Os onze indivíduos do grupo placebo não apresentaram resposta de lax
e todos os onze indivíduos do grupo de intervenção tiveram resposta de
após administração intravenosa de metilnaltrexona (P <0,001). O oral-
tempos de trânsito cecal no início do estudo para indivíduos na metilna
os grupos placebo tiveram uma média de 132,3 e 126,8 minutos, respec
A mudança de erage (SD) no grupo tratado com metilnaltrexona foi de
(37,2) minutos, signi fi cativamente maior que a variação média no
grupo placebo (-1,4 [12,0] minutos; P <0,001)
Conclusão: A metilnaltrexona de baixa dosagem pode ter utilidade clínica no contr
constipação induzida por opióides
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“My Story” (SammyJo Wilkonson), http://www.ldners.org/mission.htm (acessado em
21 de maio de 2008)
A jornada do mistério - Esclerose Múltipla, http://www.freewebs.com/lovelaugh
Fóruns de discussão sobre LDN

Todas as condições
Comunidades do BrainTalk (use a função de pesquisa para “baixa dose de naltrexona”
ou LDN), brain.hastypastry.net/forums (acessado em 21 de maio de 2008)
Suporte LDN, groups.yahoo.com/group/ldnsupport (acessada 21 de maio de 2008)
LDN_Users, groups.yahoo.com/group/LDN_Users (acessada 21 de maio de 2008)
LowDoseNaltrexone (grupo de discussão com mais de 4.600 membros), groups.yahoo
.com/group/lowdosenaltrexone (accessed May 21, 2008)
Autismo
Autism_LDN, groups.yahoo.com/group/Autism_LDN (acessado em 21 de maio de 2008)
Recursos 201
Câncer
LDNforCancer ( grupo de e-mail moderado por Dudley Delany), groups.yahoo.com/
group / ldnforcancer (acessado a 21 de maio de 2008)
HIV, AIDS
LDN em HIV + AIDS, groups.yahoo.com/group/LDN_HIVAIDS (acessado em 21 de maio de 2008)
E l últi l
Esclerose múltipla
Suporte à Esclerose Múltipla Australiana, Ozms, http://www.ozms.org (acessado em 21

de maio de 2008)
Histamina, LDN e Terapias Alternativas de MS, http://disc.server.com/Indices/148285.
html (acessado em 21 de maio de 2008)
Low Dose Naltrexone Forum, http://dn.proboards3.com/index.cgi (acessado em 21 de
maio de 2008)
Fórum de baixa dose de naltrexona, este é MS, http://www.thisisms.com/forum-10.html
MSWatchers, groups.yahoo.com/group/MSWatchers (acessado em 21 de maio de 2008)
Spotlight LDN para MS, groups.yahoo.com/group/Spotlight_ldn (acessado em 21 de
maio de 2008)
Composto LDN
Informação Farmácia
Academia Internacional de Farmacêuticos Compostos, http://www.iacprx.org (acessado
"LDN Q & A com o Dr. Skip", http://www.skipspharmacy.com/ldn.php (acessado em
21 de maio de 2008)
Esclerose Múltipla - Informações sobre Naltrexona , O Composto, http://www.thecom-
pounder.com/msnaltrexone.php (acessado em 21 de maio de 2008)
C OMPOUNDING P HARMACIES K Nown

PARA SER R eliable LDN S uppliers
Farmacia telefone Fax
The Apothecary, UT, OH, AZ, NV;
fim-mail de envio disponíveis 800-330-2360 602-277-3148
A Farmácia Compounder, Aurora, IL 630-859-0333 630-859-0114
800-679-4667
Drogas de Gideon, Nova Iorque 212-575-6868 212-575-6334
Farmácia Composta do Vovô,
Placerville, CA 530-622-2323 530-622-2011
Irmat Pharmacy, Nova Iorque;
fim-mail de envio disponíveis 212-685-0500 212-532-6596
800-975-2809
Maayan Haim, Beit Dagan, Israel 972-(0)3-960-1993 972-(0)3-542-6628
The Medicine Shoppe, Canandaigua, 585-396-9970 585-396-7264
Nova Iorque 800-396-9970
202 Recursos
Farmacia telefone Fax

Farmácia de Skip, Boca Raton, FL 561-218-0111 561-218-8873
800-553-7429
Farmácia de Smith, Toronto, Canadá 416-488-2600 416-484-8855
800-361-6624
IMPORTANTE: Certifique-se de especificar que você NÃO deseja o LDN em um

formulário de liberação programada ou liberação lenta (SR) .
Conselho do paciente de LDN para nomeações do doutor

Além dos outros recursos do LDN, relatórios médicos e ensaios clínicos descritos
neste livro, os pacientes podem encontrar os seguintes artigos úteis para mostrar aos
édi li it i ã d LDN
seus médicos, ao solicitar uma prescrição de LDN:
Clinical Trials for LDN, http://ldninfo.org/ldn_trials.htm (acessado em 21 de maio de
2008) “Entrevista com o pesquisador da LDN, Dr. Agrawal,”
http://www.bostoncure.org:8080/arti-
cle.pl?sid=05/01/27/1748256 (acessado em 21 de maio de 2008)
“Low Dose Naltrexone”, de Elaine Moore, http://autoimmunedisease.suite101.com/
print_article.cfm / low_dose_naltrexone (acessado em 21 de maio de 2008)
Ensaios Clínicos com Naltrexona de Baixa Dose, http://ldners.org/research.htm
“Terapia com baixa dosagem de naltrexona na esclerose múltipla”, por Yash Agrawal,
http: // ldners.org/Articles/LDN_Medical_Hypotheses.pdf (acessado em 21 de maio
de 2008)
Recursos do fator de crescimento opióide

MedInsight Research Institute, http://www.medinsight.org (acessado em 21 de maio de 2008).
Fontes de OGF
1) Biofactor GMBH na Alemanha, http://www.biofactor.de (acessado em 21 de maio
de 2008). O OGF é vendido sob a marca Lupex, destinado ao uso humano em câncer,
AIDS e doenças autoimunes. Este material não é de grau cGMP e, portanto, é adequado
apenas para injeção subcutânea, não para infusão intravenosa. E-mail:
info@biofactor.de; telefone: +49 5322 96 0514; fax +49 5322 30 17
2) Netzah Israel Pharmacy em Tel Aviv, Israel, http://www.medinisrael.com
(acessado em 21 de maio de 2008). Netzah Israel Pharmacy OGF é grau cGMP e,
portanto, adequado para administração subcutânea e intravenosa. E-mail: pharmacy @
medinisrael. com
Fontes de livros em
Loughlin, Sandra E. e James H. Fallon. Fatores Neurotróficos . San Diego, CA:
Academic Press, 1993.
Morstyn, George, MaryAnn Foote e Graham J. Lieschke. Agentes de Crescimento
Hematopoiético em Oncologia: Ciência Básica e Terapêutica Clínica . Totowa, NJ:
Humana Press, 2004.
Recursos 203
Terapias restaurativas
para pacientes com
Doenças crônicas
Quiropraxia
Terapia de Quiropraxia destina-se a restaurar a função normal do sistema nervoso por
manipulação e tratamento. Geralmente é coberto pelo seguro e Medicare; verifique com
seu provedor.
Encontre um praticante: Associação Americana de Quiropraxia,
http://www.amerchiro.org/ search / memsearch.cfm (acessado em 21 de maio de 2008).
Terapia CranioSacral
A terapia craniossacral é uma técnica manipulativa suave, realizada por um praticante
A terapia craniossacral é uma técnica manipulativa suave, realizada por um praticante
treinado, destinada a encontrar e corrigir desequilíbrios cerebrais e espinais ou bloqueios
que possam causar disfunção tecidual, emocional e postural.
Encontre um profissional: Associação Internacional de Profissionais de Saúde, http:
//www.iahp.com/pages/search (acessado em 21 de maio de 2008).
Massagem
Massagem médica está disponível na maioria dos hospitais; massagens profundas
também estão disponíveis em muitos spas. A massagem ajuda a aumentar a circulação
nos músculos e ajuda a relaxar os músculos tensos e com nó. Isto não requer receita
médica e é ocasionalmente coberto pelo seguro; verifique com seu provedor. Procure
por massagistas médicos certificados.
Encontre um profissional: Associação Americana de Massagem Terapêutica, http:
//www.amtamas-age.org/ fi ndamassage / locator.aspx (acessado em 21 de maio de
2008).
Fisioterapia ou
Fisioterapia
Os cuidados de saúde relacionados com a prevenção e gestão de perturbações do
movimento decorrentes de condições ou doenças, através da utilização de exercícios
guiados para ajudar a condicionar os músculos e restaurar a força, movimento e função
neurológica, requerem tipicamente uma receita do seu médico. Geralmente é coberto
pelo seguro e Medicare; verifique com seu provedor.
Feldenkrais
O Feldenkrais é uma forma de recondicionamento neuro-motor através de aulas de
“Conscientização Através do Movimento” e exercícios em casa , bem como técnicas
manipulativas gentis por um praticante treinado que promovem a recuperação de
condições neurodegenerativas e fisicamente devastadoras.
Encontre um praticante: O Método Feldenkrais de Educação Somática, http: //
www.felden krais.com/practitioners/fdd (acessado em 21 de maio de 2008).
204 Recursos
Saúde geral
Recursos de Informação
Informação de Saúde do Governo dos EUA e Pesquisa Médica
Informações sobre saúde do consumidor em muitos idiomas Recursos,
www.nnlm.gov/out- reach / consumer / multi.html (acessado em 22 de maio de 2008)
Este site da Rede Nacional de Bibliotecas de Medicina inclui links para informações
médicas em árabe, cambojano / khmer, chinês, francês, alemão, hmong, coreano,
laociano, russo, somali, espanhol, tailandês e vietnamita.
DIRLINE, Diretório de Organizações de Saúde, http://dirline.nlm.nih.gov (acessado em
22 de maio de 2008)
Compilado pela Biblioteca Nacional de Medicina, este site contém informações
descritivas sobre uma variedade de organizações de saúde.
Drug Information Portal, Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA, http: // druginfo.
nlm.nih.gov (acessado em 22 de maio de 2008)
O NLM Drug Information Portal (Portal de Informações sobre Medicamentos do NLM)
oferece aos usuários uma porta de entrada para informações selecionadas sobre
medicamentos. “Orientação para os Comitês de Revisão Institucional e Investigadores
Clínicos” Atualização de 1998 Administração de Alimentos e Medicamentos dos
Clínicos , Atualização de 1998, Administração de Alimentos e Medicamentos dos
EUA, http://www.fda.gov/oc/ohrt/irbs/offlab.html
Health.gov, http://www.health.gov (acessado em 22 de maio de 2008) “Um portal para
os sites de várias iniciativas e atividades de saúde de várias agências do Departamento
de Saúde e Serviços Humanos dos EUA (HHS). e outros departamentos e agências
federais. ”Healthfestder, http://www.health fi nder.gov (acessado em 22 de maio de
2008) O projeto Health fenners é coordenado pelo Departamento de Saúde e Serviços
Humanos de Prevenção de Doenças e Promoção da Saúde. É um recurso para encontrar
o melhor governo
informações sobre saúde e serviços humanitários e não lucrativos na Internet. Health
for Seniors, http://www.usa.gov/Topics/Seniors/Health.shtml (acessado em 22 de maio
de
2008)
Este site é um portal para informações e serviços oficiais do governo dos EUA sobre
doenças, medicamentos controlados, Medicare e Medicaid, além de médicos e
instalações de saúde para idosos.
MEDLINEplus, http://www.medlineplus.gov (acessado em 22 de maio de 2008) Da
Biblioteca Nacional de Medicina, o MEDLINEplus tem ampla informação sobre mais
de 500 doenças e condições. Há também listas de hospitais e médicos, uma
enciclopédia médica e dicionários, informações de saúde em espanhol, informações
abrangentes sobre prescrição e medicamentos sem receita médica e links para
milhares de ensaios clínicos.
Centro Nacional de Medicina Complementar e Alternativa (NCCAM), http: //
www.nccam.nih.gov (acessado em 22 de maio de 2008)
O site do NCCAM inclui resultados de pesquisas e informações sobre ensaios clínicos.
PubMed.gov, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (acessado em 22 de maio de
2008) O PubMed é um arquivo digital gratuito de publicações de periódicos
biomédicos e de ciências da vida.
Tox Town, http://www.toxtown.nlm.nih.gov (acessado em 22 de maio de 2008)
Este site da National Library of Medicine é uma introdução aos produtos químicos
tóxicos e aos riscos para a saúde ambiental que você pode encontrar no dia a dia.
Serviços de Informação de Saúde da Universidade dos EUA

Universidade Emory, Comunidade MedWeb, http://www.medweb.emory.edu/SPT—
Home.php (acessado em 22 de maio de 2008)
Recursos 205
MedWeb é "um catálogo de sites biomédicos e de saúde relacionados mantido pela

equipe da Biblioteca do Centro de Ciências da Saúde Robert W. Woodruff na
Universidade Emory." Harvard Medical School Informações de Saúde e Informações
Médicas, http: //
www.health.harvard.edu (acessado em 22 de maio de 2008)
Mayo Clinic, http://www.mayoclinic.com (acessado em 22 de maio de 2008)
Inclui informações sobre doenças e condições específicas, medicamentos prescritos e
de venda livre, bem como ferramentas interativas, como planejadores de exercícios e de
controle do estresse.
NetWellness, Consumer Health Information, http://www.netwellness.org (acessado em
22 de maio de 2008)
Este site sem fins lucrativos, em funcionamento há mais de dez anos, fornece
informações “criadas e avaliadas pelo corpo docente de profissionais médicos e de
saúde da Universidade de Cincinnati, da Case Western Reserve University e da Ohio
State University.
Carta da Tufts University Health & Nutrition, http://www.healthletter.tufts.edu
O conteúdo deste boletim informativo é “baseado substancialmente na pesquisa e
experiência da Escola Gerald J. e Dorothy R. Friedman de Ciência e Política de
Nutrição.” Universidade da Califórnia, São Francisco, Centro de Esclerose Múltipla,
http: // ucsf.edu / msc
/resources.htm (acessado em 22 de maio de 2008)
Esta página fornece links extensivos para organizações e serviços de MS e
incapacidade. Escola de Saúde Pública de Yale, Saúde do Consumidor,
http://www.info.med.yale.edu/
biblioteca / consumidor (acessado em 22 de maio de 2008)
Este site de Yale é um portal para os recursos de informação de saúde do consumidor.
Biblioteca da Escola de Saúde Pública de Yale, www.info.med.yale.edu/eph/phlibrary
Este site fornece links para bancos de dados de pesquisa médica.
Serviços Internacionais de Informação em Saúde

Bibliografia Científica Croata (CROSBI), http://bib.irb.hr/index.html?lang=EN (acedido
A CROSBI “armazena documentos científicos publicados no período de 1997 até o
presente”, cobrindo todas as publicações científicas na Croácia (algumas em inglês).
Portais de Informação em Saúde

(Não-governamental, não acadêmico)
Aetna InteliHealth, http://www.intelihealth.com (acessado em 22 de maio de 2008)
Em parceria com a Harvard Medical School, a InteliHealth inclui notícias de saúde e
acesso a “ferramentas interativas” e avaliações de risco.
Associação Americana de Aposentados, Saúde, http://www.aarp.org/health (acessado
Este site é uma fonte de informações sobre bem-estar e aptidão para pessoas com
mais de cinquenta anos. Familydoctor.org, http://www.familydoctor.org (acessado
Famildoctor.org oferece informações escritas e revisadas por médicos e profissionais
de educação de pacientes na Academia Americana de Médicos de Família. Os tópicos
incluem saúde e bem-estar, informações sobre medicamentos, remédios fitoterápicos e
alternativos e autocuidado. Baú de Remédios, Revolução da Saúde,
http://www.revolutionhealth.com/drugs-treat-
Inclui classificações de pacientes sobre medicamentos, incluindo naltrexona (http:
//www.revolutionhealth.com/drugs-treatments/rating/naltrexone ).
206 Recursos
PatientsLikeMe.com, http://www.patientslikeme.com (acessado em 22 de maio de 2008)

Neste site interativo, os pacientes com EM que usam LDN relatam seu progresso,
com gráficos e avaliações (http://www.patientslikeme.com/treatments/show/64).
WebMD, http://www.webmd.com (acessado em 22 de maio de 2008)
Este site oferece uma variedade de notícias e informações médicas e de saúde.
Organizações e Recursos Nacionais de Saúde

Essas organizações que se concentram na assistência ao paciente, bem como na pesquisa.
American Parkinson Disease Association, http://www.apdaparkinson.org (acessado em
22 de maio de 2008) Telefone: 800-223-2732
Autism Research Institute, http://www.autism.com (acessado em 22 de maio de 2008)
Telefone: 866-366-3361
Rede de Informação Autoimune, http://www.aininc.org (acessado em 22 de maio de
2008); Telefone: 877-246-4900
Fundação Crohn e Colitis of America, http://www.ccfa.org (acessado em 22 de maio de
2008); Telefone: 800-932-2423
Fórum sobre a Síndrome da Guerra do Golfo,
http://www.gulfweb.org/fusetalk/categories.cfm?catid=7 (acessado em 22 de maio de
2008)
Multiple Sclerosis Foundation, http://www.msfocus.org (acessado em 22 de maio de
u t p e Sc e os s ou dat o , ttp://www. s ocus.o g (acessado e de a o de
2008); Telefone: 888-MS-FOCUS (“linha de ajuda” composta por assistentes sociais
e conselheiros de pares)
Federação Internacional de Esclerose Múltipla (MSIF), http://www.msif.org (acessado

Corpo internacional que liga as sociedades nacionais de MS ao redor do mundo.
Diretório de sociedades locais de MS, notícias de pesquisa
National Cancer Institute, http://www.cancer.gov (acessado em 22 de maio de 2008)
Informações abrangentes sobre o câncer da principal agência do governo dos EUA para
Pesquisa sobre câncer; Telefone: 800-422-6237
Associação Nacional de Síndrome de Fadiga Crônica e Fibromialgia (NCFSFA),
http://www.ncfsfa.org (acessado em 22 de maio de 2008); Telefone: 816-737-1343
Associação Nacional de Fibromialgia, http://www.fmaware.org (acessado em 22 de
maio de 2008); Telefone: 714-921-0150
Sociedade Nacional de Esclerose Múltipla, http://www.nationalmssociety.org (acessado
em 22 de maio de 2008); Telefone: 800-344-4867
Fundação da Tireóide da América, http://www.tsh.org (acessado em 22 de maio
de 2008) Telefone: 800-832-8321
Recursos Alternativos de Saúde

The Alternative Medicine Homepage, http://www.pitt.edu/~cbw/altm.html (acessado em
22 de maio de 2008) Este site, um portal para “fontes de informação não
convencionais, não ortodoxas, não comprovadas ou alternativas, terapias
complementares, inovadoras e integrativas ”, é mantido pelo bibliotecário médico
Charles B. Wessel, da University of Pittsburgh.
CPNhelp.org, http://www.CPNhelp.org (acessado em 22 de maio de 2008) Este site é
dedicado à compreensão e tratamento da Chlamydia pneumoniae , uma espécie de
bactéria infecciosa implicada em várias doenças humanas, incluindo a esclerose
múltipla, fadiga crônica, doença cardíaca, cistite intersticial, prostatite, doença de
Crohn, doença inflamatória intestinal, doença de Alzheimer, asma, artrite,
fibromialgia, sinusite refratária crônica e degeneração macular.
HonestMedicine.com, http://www.honestmedicine.com (acessado em 22 de maio de 2008) Julia
Recursos 207
Schopick, que diz que ela está “empenhada em trabalhar com outros para fazer signi
fi mudanças signifi à forma como as pessoas pensam sobre e interagir com o sistema
médico”, usa seu site para destacar nova (e muitas vezes ainda-não-aceitos) médica
idéias e tratamentos.
"Síndrome de Hughes", Centro de Recursos de Esclerose Múltipla, http://www.msrc.co.
uk / index.cfm / fuseaction / show / pageid / 736 (acessado em 22 de maio de 2008)
Esta página apresenta artigos e informações sobre “a doença do sangue que mimetiza
a EM - Síndrome de Hughes ”.
"Doença de Lyme diagnosticada como Esclerose Múltipla", LymeInfo.net,
http://www.lyme info.net/multiplesclerosis.html (acessado em 22 de maio de 2008)
Esta página contém links para resumos que fornecem informações sobre a doença de
Lyme sendo diagnosticada erroneamente como EM.
Escritório de Medicina Complementar e Alternativa contra o Câncer (OCCAM),
Instituto Nacional de Saúde, http://www.cancer.gov/cam (acessado em 22 de maio de
2008) O site da OCCAM inclui informações sobre ensaios clínicos.
SavvyPatients.com, Medicina Integrativa na Internet, http://www.savvypatients.com
(acessado em 22 de maio de 2008) Este site oferece informações sobre abordagens
alternativas para muitas doenças diferentes e inclui links para mais informações sobre
o LDN.
Rocky Mountain MS Center, http://www.ms-cam.org (acessado em 22 de maio de 2008)
O site oferece informações sobre medicina complementar e alternativa (CAM) e
esclerose múltipla.
Diretórios de Ensaios Clínicos

Projeto de cura acelerada para a Esclerose Múltipla, Centro de Recursos de Ensaios
Clínicos, http://www.acceleratedcure.org/msresources/trials.php (acessado em 22 de
maio de 2008)
Este site inclui acesso a informações sobre “ensaios clínicos nos EUA e internacionais
que recrutam ativamente pacientes para esclerose múltipla”.
Serviço de Listagem de Ensaios Clínicos do CenterWatch, http://www.centerwatch.com
Você pode usar este site para encontrar “informações sobre pesquisa clínica, incluindo
mais de 25.000 listagens de estudos clínicos (tanto patrocinadas pela indústria quanto
patrocinadas pelo governo), novas terapias medicamentosas em pesquisa e aquelas
recentemente aprovadas pela FDA”. ensaios e para profissionais de pesquisa.
ClinicalTrials.gov, http://www.clinicaltrials.gov
O ClinicalTrials.gov é um “registro de estudos clínicos patrocinados federal e
privativamente, realizados nos Estados Unidos e em todo o mundo”.
Clinical Trials for LDN, ldinfo.org, http://www.ldninfo.org/ldn_trials.htm (acessado em
22 de maio de 2008)
Instituto Nacional do Câncer, Ensaios Clínicos, http://www.cancer.gov/clinicaltrials
Este site inclui resultados de testes clínicos e uma lista de ensaios aceitando
participantes. Centro Nacional de Medicina Complementar e Alternativa (NCCAM),
Clinical Tri-
als, http://nccam.nih.gov/clinicaltrials (acessado em 22 de maio de 2008)
Este site fornece acesso a informações sobre pesquisa em saúde fora do âmbito da
medicina convencional.
Sociedade Nacional de Esclerose Múltipla, http://www.nationalmssociety.org (acessado
Procure por “ensaios clínicos” neste site para obter informações sobre ensaios e recrutamento de EM.
208 Recursos
Recursos para ajudar a avaliar os benefícios e os riscos de

Participando de um estudo clínico
"Clinical Cancer Trials: The Basic Workbook", do National Cancer Institute,
http://www.cancer.gov/clinicaltrials/resources/basicworkbook/page3 (acessado em 22
de maio de 2008)
“Ensaios Clínicos”, US Food and Drug Administration, http://fda.gov/oashi/clinicaltri-
als (acessado em 22 de maio de 2008)
“Drug Safety”, MedLine Plus, http://nlm.nih.gov/medlineplus/drugsafety.html
"Você deve participar de ensaios clínicos?" The Body, http://thebody.com/content/
art12698.html (acessado em 22 de maio de 2008)
“Understanding Clinical Trials”, ClinicalTrials.gov,
http://clinicaltrials.gov/ct2/info/unstand (acessado em 22 de maio de 2008)
Índice
Projeto de cura acelerada para EM 47–48 Baclofen 52, 129

Síndrome da imunodeficiência adquirida bactérias 105
(AIDS) 7, 20, 108, Bayer Pharmaceutical Company 13
121–125 Ader, Robert 118 Berkson, Burton 9, 28, 43-44, 87, 88
Glândula Adrenal 117-118 Hormona Bernard, Claude 22
Adrenocorticotrófica (ACTH) 97, Endorfinas beta 101, 117, 121, 122, 152; veja
98, 101, 117–118, 120 também endorfinas endógenas; Endorfina
afro-americanos 32 Antibióticos
Agência de Pesquisa e Qualidade em beta-lactâmicos 74–75
Assistência à Saúde (AHRQ) 93–94 Betaseron 49, 50
Agrawal, Yash Pal 8, 35, 51, 74–75, Bihari, Bernard 39, 42, 43, 73-74, 88, 130, 152;
132–133, 137 estudos de câncer 93-94, 153; estudos de herpes
AIDS dementia 62, 63, 65 104; Estudos de HIV 7, 16, 20, 109,
Complexo relacionado com SIDA 121-124; estudos de esclerose múltipla 43,
(ARC) 9, 16, 104, 124-125 50-51, 137
Alcoolismo 19 Borrelia 48, 105
Resposta alérgica 37 Universidade Estadual Bowling
Doença de Alzheimer 34, 35, 61, 63, 65, Green 96 Bradley, Mary 45, 76,
67, 73 137
Amantidina 52 Câncer de Mama 90, 93
Academia Americana de Neurologia 55 Fundação de Pesquisa Médica Ampla
Esclerose lateral amiotrófica (ELA) 43, 38 Cloridrato de buprenorfina 23
61–62, 63, 67, 74 Tratamento de queimados 103
Relatos informais 29, 50, 52, 75, Butorfanol 23
91–93, 128–130, 148
Angiogênese 83, 85, 86 Espondilite Câncer 25, 28, 79–84, 84–94
anquilosante 31, 32, 42 Anticorpos Cannon, Walter 22
113–114, 121, 152 Antioxidantes 34, Caseína 97
61, 65, 72, 151 Estudos com receptores Ceftriaxona 74-75
OGF antissenso 94, 157 Apoptose 34, Doença celíaca 31,
54 43
Ácido araquidônico 69 Crescimento celular 16, 25, 72, 78, 150;
Escala de Ashworth 59 ciclos 81-82; efeitos de LDN em 80-81,
Aspartato 68–69 85, 88, 102-104; fatores 80, 82
Síndrome de Asperger Celso, Aulus Cornelius 79
95 Astrócitos 63, 64, 65, Câncer cervical 90
114 Ataxia 61 Charcot, Jean Martin 46
Atkinson, David 44 China, guerras do ópio 13
Atenção déficit disorder (ADD) de 96 Colestase 106
doenças auto-imunes 29-44 doenças da Síndrome de fadiga crônica (SFC) 43, 55
tiróide auto-imune (DAT) 30, 37, Doença pulmonar obstrutiva crônica
43, 44, 48 (DPOC) 43
Instituto de Autismo Cleveland Clinic 76
97 Ensaios clínicos 9, 26, 52-60, 87-94,
Transtorno do espectro do 121-124 Codeína 12
autismo 95–101 Avicel 27, 144 Colite 39; ver também Colite
Avonex 49, 131 ulcerativa Colagénio 103
Câncer de cólon 28, 89, 91
Complementar de proteínas 63
Conferências, LDN 28, 52-53, 88,
136-137
209
210 Índice
Afecções dos tecidos conjuntivos Fibromialgia 42, 156

41–42 Copaxone 49, 128 Finlayson, Vicki 137–138
Distúrbios da córnea 84, Folkman Judah 83
103-104 Coronavírus 104 Food and Drug Administration (FDA)
Food and Drug Administration (FDA)
Hormônio Liberador de Corticotropina 26–27, 80, 154
(CRH) 101, 118
Coyle, Patricia 49 Cree, Fundação para Pesquisa Integrativa 7

Bruce 55–58, 138 Radicais Livres 33, 63, 71
Universidade Creighton
44 Galeno 79
Doença de Crohn 8, 33, 38, 43, 84; Câncer gastrointestinal 89, 91
índice de atividade (CDAI) 38 Gemcitabina 87
Quinases dependentes de ciclina 81, 85 Gilhooly, Tom 156
Citocinas 37, 42, 60, 63, 65, 72, Gironi, Maira 51, 55, 58-60, 150
Acetato de Glatiramer 49, 57,
151-152 Citomegalovírus 104 58 Células Gliais 63, 114
Daruna, Jorge 152 Glioblastoma 91
Estimulação cerebral profunda 74, 75-76 Gluck, David 8, 137, 152
Delta opiate receptor 22–23 Glutamato 35, 57, 64, 66, 67, 74, 115; receptivos
Desmielinização 34, 45–46, 54 68-69; transportadores 35, 57, 64, 70, 74
Projeto das Nações em Desenvolvimento 108 Glutationa 72
Dextromethorophan 69 glúten 97 Gordon,
Diabetes 103; see also Insulin dependent Glen 132
diabetes mellitus (IDDM) Doença de Graves 30, 33, 37; veja também
DNA (ácido desoxirribonucleico) 65, Autoimune da doença da tireoide
81-82 Doherty, Shannon 137 Hormônio de crescimento 118
Dopamina 23, 71, 115 Downstate síndrome de Guillain-Barré 31, 33, 36
Medical Center 7 Droga Abuso e síndrome da guerra do Golfo (GWS)
Tratamento Act 14 doses de
drogas 16-17 55, 156-157
Empresa DuPont 17, 19 Lei de Narcóticos Harrison 13
Dynorphins 12 Tireoidite de Hashimoto 30; veja também
Eczema 42 Auto-distúrbios da tireóide
Edelson, Stephen 96 Câncer de cabeça e pescoço 28, 88,
Ehrlich, Paul 30 89, 91 Heliobacter pylori 37
Enfisema 43 Encefalopatia Hepática 120
Encefalomielite 45, 51 Hepatite B 104, 120
Endo 1639A 17 Hepatite C 37, 104, 120
Endo Laboratories 17 Sistema Heroína 11, 12–14, 18, 25, 102
Endócrino 117–118 Herpes 43, 104; gestationis 31
Endometriose 43 Naltrexona em altas doses (HDN)
Endorfinas 7, 12, 23, 25, 141; no autismo 72–73, 78, 102–104, 106, 107
97; efeitos de LDN em 44, 59-60, 150; Terapia antiretroviral altamente ativa
produção 38, 149-150; veja também (HAART) 124
endorfinas beta; Endorfinas endógenas Hilgers, Thomas 44
Enkephalins 12, 23 Hipócrates 79
Acionadores ambientais 31, 47-48, 100, Homeostasis 21–22, 85, 88, 95, 108, 111,
110 vírus Epstein-Barr (EBV) 37, 48 150–151
eucariotas 105 Hong, Jau-Shyong (João) 35, 72, 73, 133,
Congresso Europeu da MS 59 153 Hughes, João 22
Clínica Evers 52-53 Vírus da imunodeficiência humana (HIV) 7,
Resultados potenciais evocados 47 28, 43, 108-110, 113, 121
Excitotoxinas 8, 35, 67, 69-70, 71 Doença de Huntington
Opioides exógenos 12 74 Hidromorfona 23
Expanded Disability Status Scale (EDSS) 47, Hiperplasia 82
52 131 Modulação imunológica 44, 60, 114,
Experimental autoimmune encephalomyelitis 121, 152 Resposta imune 37, 114
(EAE) 51, 53–55 Sistema imunológico 30, 110, 113–115
Escala de gravidade de fadiga 59 Agentes infecciosos 31, 33, 36–37, 48,
Distúrbio do crescimento fetal 99 105 Infertilidade 44
In fl amação 36, 46, 62–63, 65, 110
Índice 211
Doença intestinal in fl amatória (DII) 72-73, 75; efeitos fisiológicos 7, 8, 20–

39–41 Inflimaximab 38 21, 25, 29–33, 35, 53–55, 95, 114; prepara-
INNO-105 87 tions 27, 135, 140, 144, 147; side effects
Instituto de Cérebro e Distúrbios Imunes, 100, 110, 142-144; estudos 28, 52, 60,
Minneapolis 123 74–84, 102–107, 120–125; pesquisas 133,
Instituto Científico San Raffaele 55 135–136
Diabetes Mellitus Insulinoso (IDDM) 33, 48 Câncer de Pulmão 91–92, 93
Interferon 37 Doença de Lyme 36, 44, 48, 74, 105, Linfócitos
Interferão alfa (IFN-α) 123 37, 11-12, 113, 119; Células T CD4
Interferão beta (IFN-β) 49 88, 108, 109, 110, 112, 121, 123; Cï¿½ulas T
Interferon gama (IFN-γ) 104 CD8 88, 93, 109, 112; Subtipos T e B 11-12,
Interleucina 37 121, Th1 e Th2 subtipos 90, 98-99, 112

Interleucina 1 (IL-1) 112 Linfoma 7, 20, 43, 83, 88, 91, 93
Interleucina 1beta (IL-1β) 57, 63
Interleucina 2 (IL-2) 88, 90 Mali HIV / AIDS trial 28, 109–110, 125,
Interleucina 4 (IL-4) 98 156 Melanoma maligno 91
Interleucina 6 (IL-6) 60 Marquez, Destiny 74
Interleucina 10 (IL-10) 98 Martin, William 15
Interleucina 12 (IL-12) 60 McCandless, Jaquelyn 98, 99, 109,
Internet e LDN 27, 29, 445, 50–51, 126, 125 McLaughlin, Patricia 7, 84, 105
130, 152 McQuillain, Annabel 100
Farmácia Irmat 109 Instituto de Pesquisa Medsight
Síndrome do intestino irritável (IBS) 90 Melatonina 90
40-41, 43 Federação Italiana de MS 59 Melhor Art 2, 137
Saúde Mental Resumo do status Scale 58 [Met-5]
Doença de Jakob-Creutzfeldt 49 Encefalina ver o crescimento opióide fator
Jaffe, Jerome 14 metionina encefalina (metenkephalins) 25,
Dor nas articulações 41-42 84, 102, 104, 108; efeitos de 88, 93, 110,
119, 124–125
Sarcoma de Kaposi 7, 91, 121 Microglia 34, 63, 65, 114
Receptor de opiáceos kappa 22, 23 Ativação microglinal 34, 57, 62-63, 64-67,
Fitness, Aproximadamente 121 72-73
Koita, Ousmane 109 Consórcio Mind Brain 55
Kosterlitz, Hans 22 Mitoxantrone 49, 128
Agonistas-antagonistas de opiáceos
Lanford, Sandi 44 mistos 23–24 Mimetismo molecular
Fundação Lanford 44 36–37
Láudano 16 Fármacos direcionados
Lawrence, Robert 51 moleculares 79 Molloy, Cynthia
LDN veja baixa dose de naltrexona 98–99 Glutamato monossódico
LDN para MS Research Fund 55 (MSG) 68 Morphinans 69–70
Confiança de pesquisa de LDN 156 Morfina 12–13, 22
Lenz, salte 135-136 MS ver esclerose múltipla
Lester, Rob 137 Inventário de Qualidade de Vida
Leucemia 91, 93, 111 MS 57, 58 Receptor de opiáceos Mu
Leucócitos ver glóbulos brancos 22, 23 Mieloma múltiplo 83, 94
Corpos de Lewy 71 Esclerose múltipla (MS) 28, 32, 43,
Peroxidação lipídica 65 45-60; provoca 32, 47-48, 62-63, 67, 70;
Lipodistrofia 124 ensaios clínicos 27, 52-60; diagnóstico 47;
Câncer de fígado 93 processo de doença 34, 45-46, 62-63, LDN
Doença hepática 120 em 45, 49-60, 61, 70, 115-116; subtipos
Baixa dose de naltrexona 8, 16, 22, 35, 112, 46 a 47, 51; sintomas 46, 48; tratamentos
139-140, 151; no autismo 97-101; em câncer
48–50
84-94, 149; efeitos de crescimento celular 16, Miastenia grave (MG) 30
25, 78, 88, 102-104; na doença de Crohn 8, 38; Mielina 34, 35, 45-46, 61, 70
doses 8, 43, 52, 76, 100, 107, 146; na infecção N-metil-D-aspartato (NMDA) 68-69
pelo HIV 108–109, 112, 121–125; in fl uências
Naloxona 15, 66, 72, 73, 106
em 29, 33; na esclerose múltipla 45, 49-60, 61,
Naltrexona 17-20, 29, 154-155; desenvolvimento
75; em doenças neurodegenerativas 61, 66-67, 7, 15-16; preparações 19, 85; veja também
70, naltrexona em altas doses; dose baixa de
naltrexona
Derivados do metabolito da naltrexona
85, 155 Natalizumab 49
212 Índice
Instituto Nacional do Câncer (NCI) 8, 28, Doença de Parkinson 34, 61, 62, 70-73,
79-80, 85, 93, 153 117; faz com que 65, 67, 70–71
Centro Nacional de Medicina Complementar Patel, Priti 66-67
e Alternativa (NCCM) 80, 153 Pênfigo 43
Instituto Nacional de Abuso de Drogas Universidade Estadual da Pensilvânia
(NIDA) 14, 17 7, 38, 51, 53–54, 87, 157
Instituto Nacional de Distúrbios Peptídeo M 156
Neurológicos e Derrame (NINDS) 95 Anticorpos citoplasmáticos
Institutos Nacionais de Saúde (NIH) 38, 69, antineutrofílicos perinucleares
72, 109, 153 (p-ANCA) 39
Sociedade Nacional de Esclerose Múltipla Peroxinitritos 35, 57, 65, 66
(NMSS) P t C d 22 116
(NMSS) Pert, Candace 22, 116
53, 155 Transtorno global do desenvolvimento não
especificado de outra forma
Linfócitos natural killer (NK) 88, 109, 111 (PDD-NOS) 95-96
Sistema nervoso 114–115 Pincus, David 55 -
Neuroblastoma 89, 91, 94 glândula pituitária 117,
Doenças neurodegenerativas 34, 35, 55, 118
61-77, 115–116 Plotnikoff, Nicholas 9, 88, 104,
Sistema neuroendócrino 37, 107, 124–125 Polimialgia reumática 32
119 Distúrbios neurológicos 61 Planta papoula 12
Neurônios 34, 45, 61, 62, 114 Tomografia por emissão de pósitrons
Neuropeptídeos 115 (PET) 116 Transtorno de estresse
Fatores neurotóxicos 63, 65 pós-traumático 100 Esclerose lateral
Neurotransmissores 21, 22, 23, 35, 67-68, primária (PLS) 74 Esclerose múltipla
115–116, 118 Fator primária progressiva
Neurotrófico 64, 65 (PPMS) 47, 50, 51, 56, 58-60
Nichols, Trent 44 Leucoencefalopatia multifocal progressiva 49
Óxido nítrico 33, 55, 57, 63-64, 66; sintase Esclerose múltipla recidivante progressiva
35, 57, 64-66, 70 (PRMS) 47, 56 Prolactina 118
Nixon, Richard 14, 17 Proopiomelanocortina 117, 118, 120,
Oak Clinic para o tratamento da EM 55 149 Câncer de próstata 43, 91, 93
Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) Fatores de proteção 64
100 Uso off-label de drogas 26-27, 61,
152, 154 Complexo OGF-OGFr 25, 54, Dobragem de proteínas 67 Proteína quinase
85, 102, 105 Bandas oligoclonais 47 C 69 Prurido 106, 107 Psoríase 42, 43
Oligodendrócitos 34-35, 46, 48, 70 Psiconeuroimunologia (PNI) 89, 108, 118,
Oncogene 81 152
Opiáceos 12–13, 15, 23, 96; agonistas 22, 23, PTI-901 41
116, 120, 148; antagonistas 14, 15, 22,
24-25, 54, 66, 84, 85, 101, 120; receptores Gliose reativa 65
20, 22-24, 93, 116 Espécies reativas de
Opioides 12, 53, 121; hipótese no autismo nitrogênio 65 Espécies
96-97; factor de crescimento (OGF) 8, 25, reativas de oxigênio 48
54, 84-94, 103, 150; receptor do factor de Rebif 49, 50
crescimento (OGFr) 25, 54, 84-85; bloqueio Reichert, Kalle 97
do receptor 53–54, 78, 102, 120–121 Esclerose múltipla remitente-recorrente
Neurite óptica 46 (EMRR) 47, 48, 51, 56, 134
Medicamentos órfãos Câncer renal 90, 91, 93
20 Câncer de ovário síndrome de Rett 95
91, 93 ReVia 19 Revolução
Estresse oxidativo 8, 33, 35, 48, 72, 110, Saúde 44
151 Oxicodona 23 Artrite reumatóide 41-42, 43, 44, 110
Roberts, Bill 137
Oximorfona 23
Rogosnitzky 38, 92
Proteína P16 85 Rose, Noel 36
Proteína P21 81, 85
Proteína P53 81 St. Universidade de John, Queens, NY 99
Câncer de pâncreas 28, 86-87, 89, Sarcoidose 43
91 Panskepp, Jaak 96 Esquizofrenia 100
Paracelso 16 Esclerodermia 31, 43
Parkin 67 Esclerose Múltipla Progressiva
Secundária (SPMS) 47, 51, 56
Índice
Comportamento autolesivo 100 Universidade de Minnesota, M

Shaer, Winston 91–93 Faculdade de Medicina da Univers
Sherman, Fred 4 quem 129
Singleton, Ken 48 Centro de Esclerose Múltipla da U
síndrome de Sjogren 30 129
Farmácia de Skip 109, 135-136, 137 Câncer uterino 91
Smith, Jill 8, 38-39, 143 Uveíte 30
Escritório de Ação Especial para Prevenção do Abuso de Drogas
14, 17 Veterinários 91
Câncer de cabeça e pescoço de células escamosas 84 Infecções virais 104, 108
Universidade de Stanford 42 Visual analog scale (VAS)
Estresse 37, 8
Radicais superóxido 33, 63, 72 Guerra às drogas 14
Lúpus eritematoso sistêmico (LES) 30, 42, Granulomatose de Wegener
43 44 B T 61 75 77
43, 44 Branco, Tony 61, 75-77
Glóbulos brancos 110-113
Câncer de garganta 91 Wikler, Abraham 15
Doença da tireoide ver Tireóide auto-imune Wilkinson, Samantha 45, 76, 12
doença (AITD) Wolfe, Frederick 42
Doença do olho da tiróide 44 Cicatrização de feridas42, 84, 9
Câncer de língua 91 Wyban, James 123
Toxicologia 16–17
Mielite Transversa 43 Mais jovem, Jarred 5, 42, 15
Traore, Abdel Kdel 109
Trexan 18 Zagon, 5, 16, 25, 78, 83-84, 121, 1
Universidade de Tulane 109 estudos mal 51, 53-55, 138, 143
Fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) 63, 110 LDN / OGF 7, 70, 73, 84-85
Tumores 83, 89-90 148-149; pesquisa 18, 51, 73, 7
149, 157
Colite ulcerativa 39-40, 43 Zimmerman, Jack 109, 125
Universidade de Aberdeen 22 Zvonko, Mir 52
Universidade da Califórnia, São Francisco 55, 58

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A promessa de baixa dose

Hepatite: Causas, Tratamentos e Recursos (2006)

Enciclopédia de Doenças Sexualmente Transmissíveis (2005)

Enciclopédia da Doença de Alzheimer; com diretórios

Doenças auto-imunes e seus gatilhos ambientais (2002)

Doença de Graves: Um Guia Prático (2001)

A promessa de baixa dose

McFarland & Company, Inc., Publishers

ISBN 978-0-7864-3715-3 capa

¡. Naltrexona I. Wilkinson, Samantha, 1965 - II. Título.

Os dados de catalogação da British Library estão disponíveis

© 2009 Elaine A. Moore. Todos os direitos reservados

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Arte da capa: estrutura química de naltrexona (wikimedia commons.com)

Fabricado nos Estados Unidos da América

McFarland & Company, Inc., Editora Box

Os autores desejam dedicar este livro a seus maridos, Rick

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Nossos mais sinceros agradecimentos também ao Dr. Ian Zagon, Ph.D., da

Jaquelyn McCandless por sua ajuda e apoio, e gostaríamos de agradecer a Moshe

Além disso, gostaríamos de agradecer às nossas famílias, Rick, Brett e Lisa

2. LDN em Doenças Auto-Imunes 29

Notas do capítulo 159

Óleo de cobra ou droga maravilhosa? Essa é a questão. Quando Elaine

submetidos a todos os tipos de terapia padrão, incluindo a quimioterapia, e nada

Prefácio de Yash Pal Agrawal 3

Neste momento, é apropriado reconhecer e elogiar Elaine Moore por juntar

Esta página foi intencionalmente deixada em branco

A naltrexona é um medicamento antagonista de opiáceos desenvolvido na

A droga naltrexona foi desenvolvida na década de 1970 em resposta à

começaram a estudar a naltrexona para ver se ela poderia oferecer benefícios em

Ao pesquisar o LDN, a Zagon descobriu que seu principal efeito é o

O Dr. Nicholas Plotnikoff, da Faculdade de Farmácia da Universidade de

A guerra contra as drogas

A naltrexona foi inicialmente desenvolvida como um tratamento estratégico

América dos anos 60

Heroína, ópio e a planta de papoula

12 A promessa de terapia de baixa dosagem de naltrexona

péptidos opióides endógenos. Endógeno é um termo que significa dentro daquilo

1 - A guerra contra as drogas 13

Papoulas foram cultivadas nos Estados Unidos e forneceram alguns opiáceos

O problema dos opiáceos

Heroína nas décadas de 1940 e 1950

14 A promessa de terapia de baixa dosagem de naltrexona

Embora a posse e distribuição de heroína fossem ofensas criminais, o comércio

O papel federal nas décadas de 1960 e 1970

T HE W AR SOBRE D TAPETES . Em 1971, o presidente Richard Nixon

Em março de 1972, o Congresso aprovou o Ato de Combate ao Uso de

1 - A guerra contra as drogas 15

Antagonistas de opiáceos e naltrexona

A busca por um antagonista narcótico

naltrexona pode ser administrada oralmente e tem um modo de ação bastante

Decidindo uma dose

16 A promessa de terapia de baixa dosagem de naltrexona

foi usado em ensaios clínicos destinados a estudar a eficácia da droga. Talvez os

Toxicologia e Doses de Drogas

1 - A guerra contra as drogas 17

são geralmente considerados ineficazes, enquanto níveis acima da faixa estão

18 A promessa de terapia de baixa dosagem de naltrexona

Ensaios Clínicos da Naltrexona

Aprovação da FDA da Naltrexona

o cumprimento da medicação. Além disso, os efeitos desejados (contrariando o